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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter Pharmakokinetik III Analyse von Harndaten Lorenz Isert Seminar Biopharmazie WS 2017/2018

Pharmakokinetik III - cup.lmu.de · dM 0 C D V D k t p C C e e ... SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 19 Zeit [h] 0,25 0,50 1,0 2,0 4,0 6,0 ∞ Arzneistoffmenge [mg] 160 300

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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter

Pharmakokinetik III Analyse von Harndaten

Lorenz Isert

Seminar Biopharmazie

WS 2017/2018

Modellbetrachtung

Verwendung von Harndaten, wenn Erhebung

häufiger Plasmadaten nicht möglich ist:

• Säuglinge und Kleinkinder

• zu großes Verteilungsvolumen

SS 2017 Dennis Krieg- Pharmakokinetik III 2

ke

i.v. Bolus Dosis

Plasma

Me

cP VD

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

Aufgrund der Massenbilanz gilt:

Dosis D = Masse im Plasma Mp + Masse im Urin Mu

Differentialgleichung:

mit und folgt:

Integration:

Mathematische Betrachtung

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 3

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

)1(tk

u

eeDM

tk

e

u eekDdt

dM

0C

DV

Dtk

p

eeCC

0

pDepe

uCVkMk

dt

dM

DppVCM

0 2 4 6 8

0

200

400

600

800

1000

Arz

neis

toff

[m

g]

Zeit t [h]

Menge im Harn MU

Menge im Plasma MP

Geschwindigkeitsgleichung:

Mathematische Betrachtung

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 4

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

0 2 4 6 8

0

200

400

600

800

1000

Arz

ne

isto

ff [

mg

]

Zeit t [h]

Menge im Harn MU

Menge im Plasma MP

tk

p

eeDM

)1(tk

u

eeDM

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 5

Ausscheidung und Metabolisierung

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

i.v. Bolus Dosis

Plasma

MU

cP VD

MM MG

Metabolisierung Galle Harn

Es gilt: ...gmue

kkkk

km kg ku

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 6

Ausscheidung und Metabolisierung

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

Differentialgleichungen: pe

Mkdt

p

dMmit

pdM

( ) ( )

( )

u p m p g p

u p m p g p P u m g

k M k M k Mdt

k M k M k M M k k k

pdC

( )u p m p g p p u m g

k C k C k C C k k kdt

Geschwindigkeitsgleichungen: Plasma

tkkk

p

gmu

eDM)(

tkkk

p

gmu

eCC)(

0

...gmue

kkkk

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 7

Ausscheidung und Metabolisierung

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

pDupuCVkMk

dt

udM tk

p

eeCC

0

tk

u

tk

Dupu

ee eDkeCVkMkdt

0

udM

Integration: )1(tk

e

u

u

eeDk

kM

Geschwindigkeitsgleichungen: Renal/Urin

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 8

Ausscheidung und Metabolisierung

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 9

Anteile der Wirkstoffelimination

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

)1(tk

e

u

u

eeDk

kM

t →∞ D

k

kM

e

u

u

1. Anteil der durch renale Elimination ausgeschiedenen Menge:

2. Anteil der metabolisierten Menge:

e

uu

uk

k

D

Mf

e

mm

mk

k

D

Mf

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 10

Rate Plot - Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

tk

u

eeDkdt

udM

Differentialgleichung (siehe Folie 7)

Logarithmieren:

tkDkeDkeDkdt

eu

tk

u

tk

u

ee

)ln()ln(lnln)ln()dM

ln(u

tkDkdt

eu )ln()

dMln(

u Geradengleichung: y = c - mx

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 11

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 12

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 13

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 14

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 15

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 16

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

x-Werte y-Werte

t-Wert

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 17

Ausscheidungsrate

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

pDupuCVkMk

dt

udM

tk

p

eeCC

0

tk

u

eeDkdt

udM

2 1

2 1

y ym

x x

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 18

Rate-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

Rate-Plot

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 19

Zeit [h] 0,25 0,50 1,0 2,0 4,0 6,0 ∞

Arzneistoffmenge [mg] 160 300 500 750 938 984 1001

Ein Antibiotikum wird intravenös einem 55 Jahre alten, männlichen Patienten verabreicht. Die kumulative Menge des unverändert renal ausgeschiedenen Arzneistoffes ist in der Tabelle wiedergegeben. Die Plasmakonzentration des Antibiotikums wurde 4h nach der Injektion mit 6,25 mg/l bestimmt. Insgesamt wurden 40% der verabreichten Dosis durch Metabolisierung eliminiert.

Berechnen Sie mittels Rate Plot die Geschwindigkeitskonstante ke und ku

sowie die verabreichte Dosis.

Rate-Plot

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 20

t [h] Augesch. Menge Mu [mg]

Ausgesch. Menge Δ Mu [mg]

Δt [h] t midpoint [h] Ausscheidungsrate ΔMu/Δt [mg/h]

ln(ΔMu/Δt)

0,0 - 0,25 160 160 0,25 0,125 640 6.461

0,25 - 0,5 300 140 0,25 0,375 560 6.328

0,5 - 1 500 200 0,5 0,75 400 5.991

1 - 2 750 250 1 1,5 250 5.521

2 - 4 938 188 2 3 94 4.543

4 - 6 984 46 2 5 23 3.135

Rate-Plot

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 21

0 1 2 3 4 5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

ln(

Mu/

t)

t [h]

Gleichung y = a + b*x

GewichtungKeine Gewicht

ung

Fehler der

Summe der

Quadrate

0,00488

Kor. R-Quadrat 0,99925

Wert Standardfehler

BSchnittpunkt mi

t der Y-Achse

6,54763 0,0206

B Steigung -0,6797 0,0083

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 22

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

ARE = Amount Remaining to be Excreted

tk

u

eeDkdt

udM

)1(tk

e

u

u

eeDk

kM

u u

u

e

M kf

D k

)1()1(tk

u

tk

uu

ee eMeDfM

tk

uuu

eeMMM

tk

uuu

eeMMM

tkMMMeuuu

ln)ln( Geradengleichung: y = c - mx

Mu∞: Gesamtmenge, die maximal renal ausgeschieden werden kann

Mu: kumulative Menge, die bis zum Zeitpunkt t renal ausgeschieden wurde Mu

∞-Mu: Menge, die zum Zeitpunkt t noch renal ausgeschieden werden kann

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 23

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 24

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 25

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 26

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 27

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 28

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 29

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 30

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

y-Werte x-Werte

t-Wert

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 31

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

2 1

2 1

y ym

x x

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 32

ARE-Plot

1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten

SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 33

Einer 65 kg schweren, gesunden Testperson werden 500 mg eines zu 100%

bioverfügbaren Arzneistoffes peroral verabreicht. Da eine Bestimmung der

Plasmakonzentration experimentell nicht möglich ist, wird von Testbeginn an die

harnmenge gesammelt und auf den Wirkstoff untersucht. Die Arzneistoffmenge

je Harnprobe ist in der Tabelle angeben.

Übungsaufgabe zum ARE Plot

Zeit [h] 0 -

0,25

0,25 -

0,5

0,5 -

1,0

1,0 -

1,5

1,5 -

2,0

2,0 -

2,5

2,5 -

3,5

3,5 -

4,5

4,5 -

6,0

6,0 -

8,0

8,0 -

10,0

10 - ∞

AS je

Probe

[mg]

1,6721 4,3173 13,451 16,579 17,420 17,090 31,244 26,480 31,424 29,755 19,965 40,600

Berechnen Sie mittels ARE-Darstellung die Geschwindigkeitskonstante der

Gesamtelimination!

SS 17 Pharmakokinetik I

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