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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter
Pharmakokinetik III Analyse von Harndaten
Lorenz Isert
Seminar Biopharmazie
WS 2017/2018
Modellbetrachtung
Verwendung von Harndaten, wenn Erhebung
häufiger Plasmadaten nicht möglich ist:
• Säuglinge und Kleinkinder
• zu großes Verteilungsvolumen
SS 2017 Dennis Krieg- Pharmakokinetik III 2
ke
i.v. Bolus Dosis
Plasma
Me
cP VD
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
Aufgrund der Massenbilanz gilt:
Dosis D = Masse im Plasma Mp + Masse im Urin Mu
Differentialgleichung:
mit und folgt:
Integration:
Mathematische Betrachtung
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 3
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
)1(tk
u
eeDM
tk
e
u eekDdt
dM
0C
DV
Dtk
p
eeCC
0
pDepe
uCVkMk
dt
dM
DppVCM
0 2 4 6 8
0
200
400
600
800
1000
Arz
neis
toff
[m
g]
Zeit t [h]
Menge im Harn MU
Menge im Plasma MP
Geschwindigkeitsgleichung:
Mathematische Betrachtung
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 4
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
0 2 4 6 8
0
200
400
600
800
1000
Arz
ne
isto
ff [
mg
]
Zeit t [h]
Menge im Harn MU
Menge im Plasma MP
tk
p
eeDM
)1(tk
u
eeDM
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 5
Ausscheidung und Metabolisierung
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
i.v. Bolus Dosis
Plasma
MU
cP VD
MM MG
Metabolisierung Galle Harn
Es gilt: ...gmue
kkkk
km kg ku
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 6
Ausscheidung und Metabolisierung
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
Differentialgleichungen: pe
Mkdt
p
dMmit
pdM
( ) ( )
( )
u p m p g p
u p m p g p P u m g
k M k M k Mdt
k M k M k M M k k k
pdC
( )u p m p g p p u m g
k C k C k C C k k kdt
Geschwindigkeitsgleichungen: Plasma
tkkk
p
gmu
eDM)(
tkkk
p
gmu
eCC)(
0
...gmue
kkkk
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 7
Ausscheidung und Metabolisierung
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
pDupuCVkMk
dt
udM tk
p
eeCC
0
tk
u
tk
Dupu
ee eDkeCVkMkdt
0
udM
Integration: )1(tk
e
u
u
eeDk
kM
Geschwindigkeitsgleichungen: Renal/Urin
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 8
Ausscheidung und Metabolisierung
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 9
Anteile der Wirkstoffelimination
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
)1(tk
e
u
u
eeDk
kM
t →∞ D
k
kM
e
u
u
1. Anteil der durch renale Elimination ausgeschiedenen Menge:
2. Anteil der metabolisierten Menge:
e
uu
uk
k
D
Mf
e
mm
mk
k
D
Mf
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 10
Rate Plot - Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
tk
u
eeDkdt
udM
Differentialgleichung (siehe Folie 7)
Logarithmieren:
tkDkeDkeDkdt
eu
tk
u
tk
u
ee
)ln()ln(lnln)ln()dM
ln(u
tkDkdt
eu )ln()
dMln(
u Geradengleichung: y = c - mx
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 11
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 12
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 13
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 14
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 15
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 16
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
x-Werte y-Werte
t-Wert
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 17
Ausscheidungsrate
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
pDupuCVkMk
dt
udM
tk
p
eeCC
0
tk
u
eeDkdt
udM
2 1
2 1
y ym
x x
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 18
Rate-Plot
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
Rate-Plot
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 19
Zeit [h] 0,25 0,50 1,0 2,0 4,0 6,0 ∞
Arzneistoffmenge [mg] 160 300 500 750 938 984 1001
Ein Antibiotikum wird intravenös einem 55 Jahre alten, männlichen Patienten verabreicht. Die kumulative Menge des unverändert renal ausgeschiedenen Arzneistoffes ist in der Tabelle wiedergegeben. Die Plasmakonzentration des Antibiotikums wurde 4h nach der Injektion mit 6,25 mg/l bestimmt. Insgesamt wurden 40% der verabreichten Dosis durch Metabolisierung eliminiert.
Berechnen Sie mittels Rate Plot die Geschwindigkeitskonstante ke und ku
sowie die verabreichte Dosis.
Rate-Plot
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 20
t [h] Augesch. Menge Mu [mg]
Ausgesch. Menge Δ Mu [mg]
Δt [h] t midpoint [h] Ausscheidungsrate ΔMu/Δt [mg/h]
ln(ΔMu/Δt)
0,0 - 0,25 160 160 0,25 0,125 640 6.461
0,25 - 0,5 300 140 0,25 0,375 560 6.328
0,5 - 1 500 200 0,5 0,75 400 5.991
1 - 2 750 250 1 1,5 250 5.521
2 - 4 938 188 2 3 94 4.543
4 - 6 984 46 2 5 23 3.135
Rate-Plot
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 21
0 1 2 3 4 5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
ln(
Mu/
t)
t [h]
Gleichung y = a + b*x
GewichtungKeine Gewicht
ung
Fehler der
Summe der
Quadrate
0,00488
Kor. R-Quadrat 0,99925
Wert Standardfehler
BSchnittpunkt mi
t der Y-Achse
6,54763 0,0206
B Steigung -0,6797 0,0083
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 22
ARE-Plot
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
ARE = Amount Remaining to be Excreted
tk
u
eeDkdt
udM
)1(tk
e
u
u
eeDk
kM
u u
u
e
M kf
D k
)1()1(tk
u
tk
uu
ee eMeDfM
tk
uuu
eeMMM
tk
uuu
eeMMM
tkMMMeuuu
ln)ln( Geradengleichung: y = c - mx
Mu∞: Gesamtmenge, die maximal renal ausgeschieden werden kann
Mu: kumulative Menge, die bis zum Zeitpunkt t renal ausgeschieden wurde Mu
∞-Mu: Menge, die zum Zeitpunkt t noch renal ausgeschieden werden kann
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 30
ARE-Plot
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
y-Werte x-Werte
t-Wert
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 31
ARE-Plot
1-Kompartiment-Modell: Analyse von Harndaten
2 1
2 1
y ym
x x
SS 2017 Dennis Krieg - Pharmakokinetik III 33
Einer 65 kg schweren, gesunden Testperson werden 500 mg eines zu 100%
bioverfügbaren Arzneistoffes peroral verabreicht. Da eine Bestimmung der
Plasmakonzentration experimentell nicht möglich ist, wird von Testbeginn an die
harnmenge gesammelt und auf den Wirkstoff untersucht. Die Arzneistoffmenge
je Harnprobe ist in der Tabelle angeben.
Übungsaufgabe zum ARE Plot
Zeit [h] 0 -
0,25
0,25 -
0,5
0,5 -
1,0
1,0 -
1,5
1,5 -
2,0
2,0 -
2,5
2,5 -
3,5
3,5 -
4,5
4,5 -
6,0
6,0 -
8,0
8,0 -
10,0
10 - ∞
AS je
Probe
[mg]
1,6721 4,3173 13,451 16,579 17,420 17,090 31,244 26,480 31,424 29,755 19,965 40,600
Berechnen Sie mittels ARE-Darstellung die Geschwindigkeitskonstante der
Gesamtelimination!