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Pharmakologie und Toxikologie für Studierende der Medizin
Opioide
08.01.2019HannesSchihada
Physiologische Grundlagen (I)
Nozizep=on=AufnahmevonReizen,diedenOrganismusschädigenkönnenàSchmerzempfindungØ AkuterSchmerz=biologischeWarnfunk=ondesKörpers
Ø ChronischerSchmerz(>3Monate)=eigenständigesKrankheitsbild;keinZusammenhangmehrzwischenauslösenderUrsacheundSchmerzentstehung(Bsp.RheumatoideArthri=s,bösar=geTumore)
Nozizep=onüberperiphereNervenendigungenderprimärafferentenAδ-undC-FasernEndogeneSchmerzhemmungüberan=nozizep=vesSystem
Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG
Physiologische Grundlagen (II)
a) Aufsteigendesnozizep=vesSystem:TriggeràBildung/FreisetzungvonSchmerzmediatorenwieH+,K+,Bradykinin,Histamin,Prostaglandine(insbes.PGE2)àTransmiierfreisetzungausnozizep=venNervenendigungen:SubstanzP,CGRP,GlutamatàHinterhorndesRückenmarks:synap=scheTransmissionderSchmerzinforma=onzuZellkörpernglutamatergerBahnenàWeiterleitungderSchmerzinforma=onzumThalamus
b) Absteigendesan=nozizep=vesSystem:
àEndogeneSchmerzhemmungwich=gsteNeurotransmiier:Noradrenalin,Serotonin&Opioidpep=de
Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG
Schmerzformen
a. Nozizeptorschmerz=FolgederErregungvonNozizeptorendurchTrauma,Entzündung,IschämieoderthermischeReize- Soma=scherNozizeptorschmerz:Knochen,Bänder,Gelenke- ViszeralerNozizeptorschmerz:innereOrgane
b. Neuropathischer(neuralgischer)Schmerz=FolgevonVerletzung,EntzündungodermetabolischeSchädigungperiphererundzentralerNervenoderdurchFunk=onsverlustabsteigenderan=nozizep=verNeuronen- Verletzungen:QuetschungenoderDurchtrennung- Entzündung:z.B.durchHerpeszoster,Polyradikuloneuri=sbeimGuillain-Barré-SyndromoderMeningoradikuli=sbeiBorreliose- MetabolischeSchädigung:Diabetesmellitus,Alkohol
OpioidpepBde
VorläuferpepAd OpioidpeAd Primärstruktur Rezeptor-Affinität
Proenkephalin Met-EnkephalinLeu-Enkephalin
Tyr-Gly-Gly-Phe-MetTyr-Gly-Gly-Phe-Leu δ>µ
Proopiomelanocor=n β-Endorphin Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-26weitereAS δ=µ
Prodynorphin
DynorphinADynorphinBα-Neoendorphin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-12weitereASTyr-Gly-Gly-Phe-Met-8weitereASTyr-Gly-Gly-Phe-Met-5weitereAS
κ>µκ>µ=δκ>µ=δ
=endogeneNeuropep=demitTransmiierfunk=on
3Klassen:Enkephaline,Endorphine&Dynorphine
EntstehenausgroßenVorläuferpep=dendurchposJranslaAonaleProzessierungvorwiegendinZNS&PNS,aberauchinMakrophagen,LymphozytenundperipherenNervenendigungen
Signalkaskaden der Opioidrezeptoren
=G-protein-gekoppelteRezeptoren(GPCRs):Subtypenµ-OR(MOR),δ-OR(DOR)&κ-OR(KOR)
Vorkommen:
a. ZNS:v.a.prä-&postsynap=schexprimiertinspinalenundsupraspinalenSynapsendesnozizep=venundan=nozizep=venSystems
b. Peripherie:• andenNozizeptorenàSchmerzperzep=on↓• InpostganglionärenNeuronendesautonomenNSàTransmiierfreisetzung↓
• Lymphozyten&Makrophagenà?
ZelluläreSignalkaskade:
OR-Ak=vierungàS=mula=oninhibitorischerG-ProteineGi&GoàGα:AC-Inhibi=onàcAMP↓àveränderteGenexpressionàGβγ:a)SchließungspannungsabhängigerN-TypCa2+-Kanäleb)ÖffnungvoneinwärtsgleichrichtenderK+-Kanälen(GIRKs) Kasperetal.,HarrisonsInnereMedizin,
©2016GeorgThiemeVerlagKG
Mechanismus der zentralen Analgesie durch Opioidrezeptoren
Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG
SynapsedesaufsteigendennozizepAvenSystems:
TransmiierfreisetzungaushemmendenInterneuronen
Ø PräsynapAscheNeuronen:Gi-vermiielteBlockadespannungsabhängigerN-TypCa2+-KanäleàCa2+-Einstrom↓àintrazelluläreCa2+-Spiegel↓àu.a.Glutamat-Exozytose↓
Ø PostsynapAscheNeuronen:Gi-vermiielteAk=vierungvonGIRK-KanälenàK+-Ausstrom↑àZellhyperpolarisa=on
VermiEelte Wirkungen der Opioidrezeptoren
µ-OR δ-OR κ-OR
Analgesie(hauptsächlich) Anxiolyse Dysphorie
Anxiolyse Sedierung Miosis
Sedierung Euphorie Diurese
Euphorie Obs=pa=on Analgesie(untergeordnet)
Atemdepression Analgesie(untergeordnet)
Miosis
Plasma-Prolak=nspiegel↑
An=diurese
ObsApaAon
Ø Zentraleanalge=scheWirkungv.a.überAgonismusanµ-ORimThalamus,denAmygdalae&spinalenSynapsendesaufsteigendennozizep=venSystems
Opioide
Papaversomfiferum(Schlafmohn)
Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG
=SammelbegrifffürStoffemitmorphinar=gerWirkung
Opium=getrockneterMilchsazvonPapaversomniferumInhaltsstoffe=„Opiate“
Morphin=wich=gsterInhaltsstoffdesOpiums(≈10%)
4KlassenanOpioidanalgeAka
Einteilung der OpioidanalgeBka (I)
NachAk=vität:
a. VolleAgonisten:u.a.Morphin,Fentanyl,Oxycodon,Methadon,Pethidin,Sufentanil,Remifentanil,Alfentanilàgleicheninanalge=scherMaximalwirkungderReferenzsubstanz
b. ParAalagonisten:Buprenorphin,Codein,Tilidin,Tramadolàgeringereanalge=scheMaximalwirkung(Ceiling-Effekt!)
c. GemischteAgonisten/Antagonisten:BuprenorphinalseinzigerVertreteràAgonismusanµ-OR+Antagonismusanκ-OR
Graefe,DualeReihePharmakologieundToxikologie,©2016GeorgThiemeVerlagKG
Einteilung der OpioidanalgeBka (II) NachPotenz:
=DosisdesOpioidanalge=kums,daszumErreicheneinesbes=mmtenanalge=schenEffektsnö=gist
à ablesbaralsEC50derDosis-Wirkungskurve;rela=vzuMorphinausgedrückt:Substanz RelaAvePotenz
HochpotenteOA(RP>1)
SufentanilRemifentanilFentanylAlfentanil
BuprenorphinHydromorphon
100030010010255
ÄquipotenteOA(RP≈1)
MorphinMethadonPiritramid
110,7
NiedrigpotenteOA(RP<1)
TilidinDihydrocodein
CodeinTramadol
0,10,10,10,1
à StarkwirksameOpiodanalgeAka=allevollenAgonisten+hochpotenterPar=alagonistBuprenorphin
à SchwachwirksameOpioidanalgeAka:Par=alagonistenwieCodein,Dihydrocodein,TilidinundTramadol.
Nicht-analgeBsche zentrale Opioidwirkungen (I)
SedaAv-hypnoAscheundanxiolyAscheWirkung:µ-OR-S=mula=oninForma=ore=cularisàgehemmteImpulsausbreitungàWachheitundAufmerksamkeit↓,KomabeiÜberdosierung
Anästhesiologie:NutzungdesSynergismusmitanderenSeda=veundNarko=ka(AusnahmePethidin:zusätzlichzentralerregendeWirkungdurchAntagonismusanmuskarinischenAcetylcholin-Rezeptoren)
EuphorisierendeWirkung:erstbeideutlichhöherenOpioidspiegelndurchAk=vierungdermesolimbischendopaminergenBelohnungsbahn:HemmungderinhibitorischenWirkungGABAergerInterneuroneimMiielhirndurchµ-OR-undδ-OR-AgonistenàvermehrteDopamin-FreisetzungausNucleusaccumbensVerantwortlichfürAbhängigkeitspoten=alderOpioide
DysphorisierendeWirkung:Durchκ-OR-AgonismusaufNervenbahnenderBelohnungsbahn;klinischkaumrelevant,datherapeu=schgenutzteOpioidenurschwacheκ-OR-Agonisten
Nicht-analgeBsche zentrale Opioidwirkungen (II)
AtemdepressiveWirkung:µ-OR-AgonismusinMedullaoblongataàEmpfindlichkeitdesAtemzentrumsfürCO2↓àAtemzugvolumen&Atemfrequenz↓
TödlichbeiOpioid-Intoxika=on!(geringeresRisikobeiPar=alagonisten)
AnAtussiveWirkung:BeteiligungvonORungewiss
Morphin:analge=sch≈an=tussiv;Codein:an=tussiv>analge=sch;Dextromethorphan:ausschließlichan=tussiveWirkung;keineBindunganOR
MioiAscheWirkung:µ-OR-&κ-OR-Agonismusimparasympath.KerngebietdesNervusoculomotoriusàparasympathischeinnerva=ondesM.sphincterpupillae
stecknadelkopfgroßePupillealstypischesAnzeicheneinerMorphin-oderHeroinvergizungausPrometheus,LernAtlasderAnatomie;Kopf,HalsundNeuroanatomie,Thieme,2015
Nicht-analgeBsche zentrale Opioidwirkungen (III)
EmeAscheWirkung:DirekteS=mula=onderchemorezep=venTriggerzoneinAreapostrema;beteiligteRezeptorenunklar;BehandlungmitD2-AntagonistenwieMetoclopramid
EndokrinologischeWirkung:• µ-OR-S=mula=onhemmtDopamin-FreisetzungimHypothalamusàgeringereDopaminspiegelàProlak=nfreisetzungausHypophyse↑àFrau:AusbleibendesEisprungsundderMenstrua=on,GalaktorrhöàMann:Libido-&Potenzverlust
• µ-OR-S=mula=onàADH-Freisetzung↑àAn=diurese• κ-OR-S=mula=onàADH-Freisetzung↓àDiurese• Morphin:CRH&GRHSekre=onausHypothalamus↓
KardiovaskuläreWirkung:Vagotonus↑àBradykardieSympathikotonus↓àHypotoniedurchu.a.SenkungderVorlast&HemmungdesBaroreflexesàsehrgutzurBehandlungderSchmerzenbeimHerzinfarktgeeignet
Periphere Opioidwirkungen
AnalgeAscheWirkung:µ-OR-&κ-OR-Agonismusanafferentennozizep=venNervenendigungenàlokaleApplika=onvonz.B.BuprenorphinbeiGelenkentzündungenlindertneuralgischeSchmerzen
SpasmogeneWirkung:OpioidebewirkenTonussteigerungderglaienMuskulaturà• GIT:Hemmungderpräsynap=schenTransmiierfreisetzung(v.a.Acetylcholin)imDarmnervensystemdurchµ-OR-S=mula=onàhäufigspas=scheObs=pa=ondurchMinderungderpropulsivenPeristal=k&SphinkterspasmenAußerdem:verminderterAbflussvonGalleundPankreassekret(MusculussphincterOddi)àOpioidenurbedingtzurSchmerzbehandlungbeiGallenkolikenundPankrea==sgeeignet!
• Harnblase:Mik=onsreflex↓&MuskeltonusimBlasenhals↑àMik=onsstörungen,evtl.Harnverhaltàrela=veKIderOpioidebeiMännernmitBPH
HistaminfreisetzendeWirkung:OR-unabhängigeHistaminfreisetzungausMastzellenàPruritus,RR↓,Bronchokonstrik=on
PharmakokineBk der Opioide
à hauptsächlichhepa=scheMetabolisierungundElimina=on
à MetabolitehäufigselbstmitAk=vitätanOR!(z.B.MorphinàMorphin-6-Glucuronid;Heroin,CodeinàMorphin,PethidinàNorpethidin)
à TypischeMetabolisierungsschriie:Ø Glucuronidierungderalkoholischenoder
phenolischenOH-Gruppe(Morphin,Hydromorphon)
Ø oxida=veN-DemethylierungdurchCYP3A4(Pethidin,Fentanyl,Tilidin,Methadon)
Ø oxida=veO-DemethylierungdurchCYP2D6(Codein,Oxycodon,Tramadol)
Ø EsterhydrolysedurchunspezifischeGewebsesterasen(HeroinàMorphin)
àAchtung:Wechselwirkungspoten=almitCYP3A4/2D6-Induktoren/Inhibitoren(Carbamazepin,Phenytoin,Barbiturate/Makrolide,Azol-An=myko=ka,SSRI) NadineFrölich,Analysederμ-Opiatrezeptorak=vierungund
Signaltransduk=oninlebendenZellenmiielsFRET-Mikroskopie
Opioide als AnalgeBka – Akute Schmerzen
• Morphin,Fentanyl,Pethidin&PiritramidalsMiield.Wahlbeiposirauma=schen&postopera=venSchmerzen,HerzinfarktundHarnleiter-&Gallenkoliken(vorzugsweisePethidinoderKombina=onmitButylscopolamin)
• Applika=onvorübergehendundparenteral;DosierungnachBedarf• Präven=vinAnästhesiologie• Morphin&Piritramid:häufigalsPCA-Pumpepostopera=v,inTumorschmerztherapieoderPallia=vmedizin
ausSchulteamEschetal.,DualeReiheAnästhesie,Thieme,2011
Opioide als AnalgeBka – Chronische Schmerzen
• z.B:beiTumorschmerzen,Osteoporose,rheumatoideArthri=s&neuropathischeSchmerzen;meistinKombina=onmitan=pyre=schenAnalge=ka
• Applika=onv.a.oral(Morphin,Hydromorphon,Oxycodon)odertransdermal(Buprenorphin,Fentanyl)nachfestemZeitschema;Retard-ArzneiformenfürkonstantePlasmaspiegelundgeringeresToleranz-&Abhängigkeitspoten=al!
• BeiSchmerzspitzen:Fentanylsublingual(100–200µg)• PethidinbeichronischenSchmerzennichtgeeignetwegenAkkumula=ondestoxischenMetabolitenNorpethidin
• Tilidin:inFixkombinaAonmitNaloxonzurVermeidungmissbräuchlicheri.v.-Anwendung(OR-AntagonistNaloxonwirdbeiMagenpassageweitgehendinak=viert)
• Codein:wirkterstnachMetabolisierungzuMorphinanalge=schàAchtung:Slow(analge=scheWirkung↓↓)&RapidMetabolizer(toxischeMorphinspiegelmöglich)durchCYP2D6Polymorphismen;WechselwirkungenmitSSRIundanderenCYP2D6-Induktoren/Inhibitoren!
Häufigkeit von CYP2D6 Polymorphismen
DAZ2012ArzneimiielundCYP2D6;NachCascorbi2003,Pharmacogene=csofcytochromeP4502D6:gene=cbackgroundandclinicalimplica=on
àZursymptoma=schenBehandlungdesunproduk=venHustens• Substanzen:
• CodeinundseineAnalogaHydrocodon&Dextrometorphan• Opium-AlkaloidNoscapin• Pentoxyverin(Selbstmedika=on)
• GenauerMechanismusderzentralenHemmungdesHustenreflexunklar;keineBeteiligungperiphererWirkungen
• Antagonisierungderan=tussivenEffektebeiCodein&AnalogamitNaloxonmöglich• Pharmakokine=k: Hydrocodon Hydromorphon
Dextrometorphan Dextrorphan O-Demethylierung
• KI:Asthmabronchiale&COPD• Dextromethorphan:WWmitMAO-Hemmern(Hyperpyrexie)&zentral-dämpfendenAM(Wirkung↑)
Opioide als AnBtussiva
CYP2
D6
DextromethorpanHydrocodon
• DiarrhöàLoperamidalseinzigesOpioid-An=diarrhoikum:geringeResorp=onbeioralerApplika=on+SubstratfürABC-EffluxtransporterP-GPanBlut-Hirn-Schrankeàprak=schnurimDarmwirksamüberAgonismusanµ-&δ-ORWich=g:nichtbeiinfek=ös-bedingtemDiarrhö
• KardialesLungenödemàMorphin:
EntlastungdeslinkenHerzensdurchSenkungderVor-&NachlastàschnelleBesserungderSymptoma=k
• OpioidgestützteEntzugstherapie&Heroin-Subs=tu=onàMethadon(oral15–30mg/d)&Buprenorphin(s.l.4–8mg/):
LanganhaltendeUnterdrückungderEntzugssymptomeüberµ-OR-AgonismusohneselbstOpioidrauschhervorzurufenKombina=onmitClonidinàmindertentzugsbedingteSympathikusak=vierung
• AnalgosedierungàAlfentanil,RemifentanilundSufentanilinKombina=onmitPropofolinAnästhesie
Weitere OpioidindikaBonen
Loperamid
Funk=onsweisevonABC-EffluxtransporternachDavidson2002,MechanismofCouplingofTransporttoHydrolysisinBacterialATP-BindingCasseieTransporters
• Atemdepression:§ Risikoi.v.>>p.o.;schnelleToleranzentwicklunggegenatemdepressiveWirkung§ StrengeÜberwachungbeiNeugeborenen&Säuglingen(Blut-Hirn-Schrankenichtvollausgebildet)§ OpioidesindplazentagängigàBehandlungderNeugeborenen-AsphyxiemitNaloxon§ VorsichtOpioidepostopera=v:VerstärkungderatemdepressivenNachwirkungenvonNarko=ka&BZD§ VorsichtbeiCOPD-Pa=entenundSchädel-Hirn-Trauma
• Sedierung:§ Häufigdosislimi=erendbeiambulanterBehandlungchronischerSchmerzen§ Beista=onärenPa=entensedierendeNebenwirkungozerwünscht
• Übelkeit&Erbrechen:§ HäufigzuBeginnderTherapie,insbesonderebeii.v.-ApplikaAon(Tramadol!)
• Spas=scheObs=pa=on:§ SowohlbeiakuteralsauchchronischerAnwendung§ Prak=schkeineToleranzentwicklung!
Unerwünschte Wirkungen der Opioide (I)
• Harnverhalt:§ SeltenerundwenigerstörendalsObs=pa=on§ HäufigToleranzentwicklung
• Orthosta=scheHypotension:§ AlsFolgedesvermindertenSympathikustonusv.a.beiambulantenPa=enten
• Pruritus:§ AlsFolgederHistaminfreisetzungdurchOpioide§ HäufigToleranzentwicklung
Unerwünschte Wirkungen der Opioide (II)
• Risiko:parenteraleApplika=on>>PeroraleRetardfomulierungen/TransdermalePflaster
• Überdosierung&ToleranzreinpharmakodynamischerNaturàKreuztoleranzenmitdeutlichenUnterschiedenzwischeneinzelnenWirkungen:
§ Seda=ve,atemdepressive&eme=scheWirkung:Toleranzinnerhalbvon5–10Tagen§ Analge=scheWirkung:meistnurgeringfügigeToleranzentwicklung§ Obs=pierende&mio=scheWirung:pak=schnie
§ EntscheidendfürAbhängigkeitspoten=al:euphorisierendeWirkungbeihohenOpioidspiegelnimZNSànurbeistarklipophilenSubstanzennachintravenöseroderinhala=verApplika=on
§ Heroin:BesondersstarkeuphorisierenddasehrguteZNS-Gängigkeit(lipophileralsMorphin)imZNS:Metabolisierungzu6-Acetylmorphin&Morphin
§ Entzugssymptoma=k:Schmerzen,zentraleErregung,Diarrhö,massiveSympathikusak=vierung
§ PsychischeAbhängigkeit:durchAk=vierungdermesolimbischendopaminergenBelohnungsbahnà„Craving“
Toleranzentwicklung und Abhängigkeit
Kontraindika=onenderOpioide§ Opioidabhängigkeit,ZustandnacherfolgreichemEntzug§ COPD,Statusasthma=cus,Ateminsuffizienz§ Ileus§ BehandlungmitMAO-Hemmern(Serotoninsyndromv.a.mitPethidin)
WechselwirkungenderOpioide§ Seda=va(Alkohol,BZD,sedierendeNeurolep=ka)àseda=ve&atemdepressiveWirkung↑§ TrizyklischeAn=depressivaàAnalgesie↑§ Curarear=geMuskelrelaxan=enàMuskelrelaxa=on↑§ CYP2D6-Inhibitoren(u.a.SSRI,Amiodaron,Terbinafin)àAnalge=scheWirkungvonCodein&Dihydrocodein↓
§ CYP3A4-Induktoren(u.a.Hyperforin,Carbamazepin,Glucocor=coide,Phenytoin)àverstärkterAbbauvonz.B.MethadonwährendSubs=tu=onstherapieàOpioidentzugssymptoma=k
Opioidrezeptor-Antagonisten - Naloxon & Naltrexon
=Kompe==veAntagonistenanallenOR
Affinität:µ-OR>δ-OR>κ-OR
Naloxon:ausschließlichi.v.-Applika=on,kurzeWirksamkeit(HWZ=1h)
Naltrexon:p.o.,längereWirkdauerdurchHWZ=4h&ak=veMetabolite(v.a.6β-Naltrexol)
WirkungensindabhängigvonAusgangssitua=ondesPa=enten:
a) OpioidnaivePa=enten:kaumWirkungen(geringeendokrinologischeEffekte)
b) MitOpioidenbehandelte,nichtabhängigePa=enten:AntagonisierungderOpioidwirkung,z.B.Atemdepression
c) OpioidabhängigeàEntzugssyndrom(inkl.Tachykardie&Hypertonie)
UnerwünschteWirkung:Entzugssymptoma=k
ZumVergleich:Hydromorphon=vollerOR-Agonist
IndikaBonen der Opioidrezeptor-Antagonisten
• OpioidintoxikaAon:SymptomtriasausMiosis,Atemdepression+KomaàNaloxoni.v.+künstlicheBeatmung- DosierungbeimNicht-Süch=gen:ini=al0,04mg;Verdoppelungalle2-3Minutenbismaximal15mg- DosierungbeimSüch=gen:langsamereDosissteigerungzurFindungderDosis,dieAtemdepressionreduizertohneEntzugssymptoma=khervorzurufen
• PostoperaAveAtemdepression:àInjek=onenvon0,2mgNaloxonalle2–4minbisausreichendeSpontanatmung
• KombinaAonmitOR-Agonisten:àTilidin/Naloxon&Oxycodon/Naloxon-Fixkombina=onenp.o.inAnalgesiezurVermeidungmissbräuchlicheri.v.-Applika=on
• „kalterEntzug“:àini=al5-10mgNaloxon(i.v.),anschließend0,4–0,8mg/hwährendVollnarkoseinKombina=onmitClonidin;Nachbehandlungmit50mg/dNaltrexonp.o.
• RückfallprophylaxenachOpioidentgigungbeiSuchtkranken:à50mg/dNaltrexonp.o.
