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1 Pharmakologie Zahnmedizin I J. Donnerer, A. Heinemann 2009 Pharmakologie befasst sich mit - Prüfung von Arzneistoffen am Tier und am Menschen - Verbesserung bekannter Pharmaka - Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen - Aufklärung der Pharmakokinetik und Wirkmechanismen (Pharmakodynamik) der Arzneistoffe Toxikologie befasst sich mit - Erkennung, Behandlung und Verhütung von Vergiftungen Pharmazie befasst sich mit - den Eigenschaften der Pharmaka, deren Verarbeitung, Analyse und Vertrieb Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dienen. (Solche Stoffe können chemische Verbindungen, aber auch Pflanzenextrakte, menschliches Plasma, oder auch abgetötete Viren oder Bakterien sein.) Arzneimittel sind die zur Anwendung beim Menschen bestimmten Zubereitungsformen von Arzneistoffen. (z.B. Injektionslösungen, Tabletten, Salben u.a.) [Der Ausdruck Pharmakon ist gleichbedeutend mit Arzneistoff oder Arzneimittel] „Droge“ meist pflanzlicher Rohstoff für Arzneimittel oder Stimulanzien; kann aber auch Arzneimittel oder Rauschgift bedeuten. Rezept „Arzneispezialität“ vs. „Magistraliter Rezeptur“ Generika Fertigarzneimittel, die unter einem nicht geschützten Freinamen (z.B. Diclofenac) im Handel sind (nach Ablauf des Patentschutzes für einen bestimmten Arzneistoff möglich); bei gängigen Arzneimittel üblich z.B. vom Antirheuma-Wirkstoff Diclofenac gab es zuerst nur ein Arzneimittel mit dem Handelsnamen Voltaren R , heute gibt es mindestens 12 weitere Arzneimittel mit verschiedenen Handelsnamen, aber demselben Wirkstoff (eben Diclofenac)! Nachschlagewerke: - Austria Codex Fachinformation - Vidal Arzneimittelkompendium Die staatliche Registrierung, die Herstellung und der Vertrieb der Arzneimittel sind geregelt durch: - Arzneimittelgesetz 1983 + Novellierungen - Fachinformationsverordnung 1998 - Suchtgiftverordnung 1997 - Rezeptpflichtgesetz 1972 + Novellierungen PHARMAKOLOGIE Pharmakodynamik Pharmakokinetik was macht das Arzneimittel mit dem Organismus ? was macht der Organismus mit dem Arzneimittel ?

Pharmakologie Zahnmedizin I 2009 - medunigraz.at · Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.ä. H2-Antagonist Cimetidin Und viele andere Arzneistoffe Elimination renal

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1

Pharmakologie Zahnmedizin I J. Donnerer, A. Heinemann

2009

Pharmakologie befasst sich mit

- Prüfung von Arzneistoffen am Tier und am Menschen - Verbesserung bekannter Pharmaka- Verhütung und Bekämpfung von Vergiftungen - Aufklärung der Pharmakokinetik und Wirkmechanismen (Pharmakodynamik) der Arzneistoffe

Toxikologie befasst sich mit

- Erkennung, Behandlung und Verhütung von Vergiftungen

Pharmazie befasst sich mit

- den Eigenschaften der Pharmaka, deren Verarbeitung, Analyse und Vertrieb

Arzneistoffe sind Wirkstoffe, die zur Vorbeugung,

Linderung, Heilung oder Erkennung von

Erkrankungen dienen.

(Solche Stoffe können chemische Verbindungen, aber auch

Pflanzenextrakte, menschliches Plasma, oder auch abgetötete

Viren oder Bakterien sein.)

Arzneimittel sind die zur Anwendung beim Menschen

bestimmten Zubereitungsformen von

Arzneistoffen. (z.B. Injektionslösungen,

Tabletten, Salben u.a.)

[Der Ausdruck Pharmakon ist gleichbedeutend mit Arzneistoff

oder Arzneimittel]

„Droge“ meist pflanzlicher Rohstoff für Arzneimittel oder Stimulanzien; kann aber auch Arzneimitteloder Rauschgift bedeuten.

Rezept „Arzneispezialität“ vs. „Magistraliter Rezeptur“

Generika Fertigarzneimittel, die unter einem nicht geschützten Freinamen (z.B. Diclofenac) im Handel sind (nach Ablauf des Patentschutzes für einen bestimmten Arzneistoff möglich); bei gängigen Arzneimittel üblich z.B. vom Antirheuma-Wirkstoff Diclofenac gab es zuerst nur ein Arzneimittel mit dem Handelsnamen VoltarenR, heute gibt es mindestens 12 weitere Arzneimittel mit verschiedenen Handelsnamen, aber demselben Wirkstoff (eben Diclofenac)!

Nachschlagewerke: - Austria Codex Fachinformation- Vidal Arzneimittelkompendium

Die staatliche Registrierung, die Herstellung und der Vertrieb der Arzneimittel sind geregelt durch:

- Arzneimittelgesetz 1983 + Novellierungen - Fachinformationsverordnung 1998 - Suchtgiftverordnung 1997 - Rezeptpflichtgesetz 1972 + Novellierungen

PHARMAKOLOGIE

Pharmakodynamik Pharmakokinetik

was macht das Arzneimittel mit dem Organismus ?

was macht der Organismus mit dem Arzneimittel ?

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TOXIKOLOGIE

beschäftigt sich mit den unerwünschten, schädlichen Effekten von Arzeimitteln

Wirkungsmechanismen von Arzneistoffen

Reaktion mit definierten Rezeptoren

- Rezeptorstimulation durch Agonisten- Rezeptorhemmung durch Antagonisten

(z.B. Acetylcholin-, Noradrenalin-, Histamin-, Opioidrezeptoren)

Beeinflussung von Enzymen

(z.B. Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, des „angiotensin converting enzyme“)

Interferenz mit spezifischen Transportvorgängen oder

Ionenkanälen

z.B. Diuretika interferieren mit Transportproteinen in der Niere; Lokalanästhetika hemmen Na+-Kanäle; Ca2+-Antagonisten hemmen Ca2+-Kanäle

Bindung an essentielle Zellbestandteile oder an

Substanzen des Zellstoffwechsels

z.B. Zytostatika binden an DNA oder Mitosespindelproteine; Antibiotika binden an Bakterienzellbestandteile

Unspezifische Membraneffekte

z.B. bei Narkosemittel, aber auch hier werden spezifische Proteininteraktionen erkannt

Nähere Erläuterungen zu den Wirkungen an Rezeptoren:

Rezeptoren sind Proteinmoleküle, die sich meist an der Zelloberfläche befinden. Bindet sich ein Agonist an den Rezeptor, so wird der Rezeptor aktiviert, die betroffene Zelle ändert ihren Funktionszustand. z.B. eine Muskelzelle kontrahiert sich, eine Nervenzelle ändert ihre Erregbarkeit, eine Drüsenzelle sezerniert Sekret.

Bindet sich ein Antagonist an den Rezeptor, so ändert sich am Rezeptorzustand und am Zustand der betroffenen Zelle nichts; der Antagonist verhindert aber, dass sich ein Agonist binden kann [= „Verschiebung der Dosis-Wirkungskurve nach rechts“].

Köpereigene Stoffe sind immer Agonisten (z.B. Adrenalin, Acetylcholin, Histamin, Serotonin), Arzneistoffe können Antagonisten, aber auch Agonisten sein.

Beispiele: Blutdrucksenkende Mittel = Antagonisten des körpereigenen Adrenalins Antiallergika sind Antagonisten des körpereigenen Histamins

Muskelrelaxantien sind Antagonisten des körpereigenen AcetylcholinsSchlafmittel sind Agonisten am BenzodiazepinrezeptorInsulin ist ein Agonist am Insulinrezeptor Starke Schmerzmittel = Opiate sind Agonisten am Opiatrezeptor

Arten von Rezeptoren [Einteilung nach Art der Signaltransduktion]:

- ligand-gesteuerter Ionenkanal - G-Protein-gekoppelter Rezeptor - Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität- Steroidhormonrezeptoren

Ligand-gesteuerter Ionenkanal

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Rezeptor mit Tyrosinkinase-Aktivität

Steroidhormonrezeptor

G-Protein gekoppelter Rezeptor Wirkungen der Adenylatcyclase

Phospholipase C

Bei allen pharmakologischen Wirkungen gibt es eine strikte Dosis-Wirkungs-Beziehung = Dosis-Wirkungs-Kurve

Abszisse – Konzentration/Dosis logarithmischOrdinate – % des max. möglichen Effektes, wobei die

ED50 = effektive Dosis, die 50% der Wirkung verursacht, eingezeichnet werden kann.

Wie bereits oben erwähnt, verschieben Antagonisten die Dosis-Wirkungs-Kurve des Agonisten nach rechts!

Unterschiede zwischen kompetitiven und nicht-kompetitivenAntagonisten Da die meisten Pharmaka auch irgendwelche Nebeneffekte oder toxischen Effekte haben können, kann man auch für diese unerwünschten Effekte Dosis-Effekte-Beziehungen erstellen

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(Definition der toxischen Dosis 50 = TD50 oder experimentell früher LD50).

Für ein gutes Medikament sollte der Abstand zwischen ED50

und TD50 groß sein, dann spricht man von einer „Großen Therapeutischen Breite“.

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Pharmakokinetik

Befasst sich mit den zeitlichen Änderungen der Pharmakon-Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten des Organismus Speicherung Bindung an Rezeptoren Biologische

Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

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Für das pharmakokinetische Verhalten eines Stoffes ist es wichtig, ob er Zellbarrieren zu überwinden vermag

Biologische Membranen und Diffusion

lipophile Substanzen

hydrophile Substanzen

Carrier-vermittelter Transport

A

A

AminosäurenMonosaccharide

Applikationsarten

AugentropfenkonjunktivalKonjuktiva

Aerosoleper inhalationemBronchialepithel

Tropfen, SpraysnasalNasenschleimhaut

SuppositorienrektalRektumschleimhaut

Tabl., Kapseln, Dragees, Lösungen

(per)oral, enteralMagen/Darm

Tabletten, Lösungensublingual, bukkalMundschleimhaut

auf Schleimhäute

Salben, Pflasterepikutanauf die Haut

Ort Art Beispiel

Ort Art Beispiel

Injektionslösungintraperitonealin die Bauchhöhle

Injektionslösungintramuskulärin den Muskel

Injektionslösung, Implantate

subkutanunter die Haut

Injektionslösungintralumbalin den Lumbalsack

Injektionslösung, Infusionslösung

intravenösin eine Vene

in das Körperinnere, parenteral

resorbierende Oberflächen (GI-Trakt)

Mundhöhle Magen Dünndarm

Dickdarm Rectum

0,02 m² 0,1–0,2 m²

100–200 m²

0,5–1,0 m² 0,04–0,07 m²

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pulmonale ResorptionTransdermale Applikation:

Matrixpflaster

Fentanyl (Durogesic®) Buprenorphin (Transtec®)

Klebeschicht mit Arzneistoff-Matrix

Trägerschicht

Polsterschicht Sperrschicht

nasale Applikation

~100 cm2

Lokaler Effekt (z.B. Oxymetazolin - Nasivin® bei Rhinitis)

oder Absorption und systemischer Effekt: Desmopressin (IND: Diabetes insipidus)

parenterale Applikation

intravenös

intramuskulär

subkutan

intraperitoneal

sofortige Verfügbarkeit

verzögerte Verfügbarkeitgeringe AustauschflächenSteuerbarkeit durch Änderung der LipophilitätCAVE: lokale Reizungen,

versehentliche Injektion ins Fettgewebe,lokale Veränderungen der Durchblutung

beeinflussen Absorption

selten

Injektionsorte:

i.c.

s.c.

i.v.

i.m.

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Resorption: präsystemische Elimination (First-pass-Effekt) nach peroraler Gabe

enterale Resorption: CYP3A4 und P-Glykoprotein

Darmlumen

Blutseite

Enterozyt

A

A A A

A

A

AA A

A

M

M

Arzneimittel

MMM

M

Metabolit

CYP3A4

A

A

P-GlykoproteinA

A

präsystemische Elimination (Beispiele)

Griesbacher, 2000

Substanz „first-pass“-Effekt

gastrointestinal hepatisch

Acetylsalicylsäure + +

5-Aminosalicylsäure + +

Ciclosporin + +

Isosorbitdinitrat +

Midazolam + +

Propranolol +

Verapamil + +

Substanz „first-pass“-Effekt

gastrointestinal hepatisch

Acetylsalicylsäure + +

5-Aminosalicylsäure + +

Ciclosporin + +

Isosorbitdinitrat +

Midazolam + +

Propranolol +

Verapamil + +

Verteilung: Verteilungsräume

Griesbacher, 2000

5 %

15 %

40 %

3 %

7 %

30 %

Plasma

Interstitium

intrazellulärer Raum

Körperflüssigkeiten

inakzessibles Wasser

Trockenmasse

Körperfett ∼15 %

Verteilung

Übersicht über mögliche „Aufenthaltsorte“ eines Pharmakon (grün)

Plasmaeiweißbindung

PLASMA

proteingebundenerWirkstoff

freierWirkstoff

GEWEBE

proteingebundenerWirkstoff

freierWirkstoff

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Plasmaeiweißbindung

Substanz EW-Bindung (%)

Phenprocoumon 99

Diazepam 98

Phenylbutazon 90–98*

Digitoxin 95

Propranolol 95

Phenytoin 90

Chinidin 75

Disopyramid 28–68*

Phenobarbital 50

Digoxin 25

Gentamicin 10

Substanz EW-Bindung (%)

Phenprocoumon 99

Diazepam 98

Phenylbutazon 90–98*

Digitoxin 95

Propranolol 95

Phenytoin 90

Chinidin 75

Disopyramid 28–68*

Phenobarbital 50

Digoxin 25

Gentamicin 10

* konzentrationsabhängig

Akkumulation in Geweben

lipophile SubstanzenChlorfenotan (DDT)

kalziumähnliche SubstanzenPb, Sr

ChelatbildnerTetrazyklineBisphosphonate

iodähnliche SubstanzenRadioiod

Thiamazol

Fettgewebe:

Knochen:

Schilddrüse:

scheinbares Verteilungsvolumen

Dosis [mg / kg]—————————— = Verteilungsvolumen [l / kg]Plasmakonz. [mg / l]

Heparin

Insulin

Tolbutamid

Warfarin

Ampicillin

Theophyllin

Isoniazid

Phenytoin

Ethanol

Paracetamol

0,06

0,08

0,1

0,2

0,3

0,4

0,6

0,6

0,65

1,0

Pentobarbital

Procainamid

Morphin

Chinidin

Propranolol

Lidocain

Meperidin

Digoxin

Imipramin

Chlorpromazin

1,8

2,0

2,0

2,3

3,0

3,0

3,5

7,0

15,0

20,0

Beispiele

Das Verteilungsvolumen eines Arzneistoffs

Scheinbares, „apparentes“ Verteilungsvolumen: eine fiktive Größe!

errechnet sich aus der Gesamtmenge an Arzneistoff im Körper dividiert durch die Plasmakonzentration

Verteilungsvolumen < 0,1: Substanz befindet sich haupsächlich imBlut/Plasma

Verteilungsvolumen um 1,0: Substanz befindet sich gleichmäßig verteiltim Blut/Plasma und im Gewebe

Verteilungsvolumen 2 ~ 100: Substanz akkumuliert im Gewebe

Metabolismus (Biotransformation) eines Arzneistoffes:

Nur selten wird ein Arzneistoff unverändert wieder ausgeschieden, meist wird er in der Leber (oder in anderen Organen) chemisch umgewandelt – metabolisiert:

Die Metabolisierung hat den Zweck, die an sich lipophilen Arzneistoffe hydrophiler zu machen, damit sie dann leichter,z. B. über die Niere, ausgeschieden werden können. Metabolite sind auch meist nicht mehr wirksam.

Metabolismus, Biotransformation

Arzneistoff

Phase-I-Metabolit

Phase-II-Metabolit

Phase-II-Reaktion

• Konjugation mit

GlucuronsäureSchwefelsäureEssigsäureAminosäuren (Gly, Gln)S-Adenosylmethionin

Phase-I-Reaktion

• Oxidation

• Reduktion

• Hydrolyse

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Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum

Cytochrom P 450 Glucuronyl-

transferase

An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in

weiterer Folge an diesen -OH Gruppen Konjugation mit

Glucuronsäure (Phase II)

Metabolismus von Triazolam

Cytochrom-P-450-Isoformen

Griesbacher, 2001

Σ = 120Σ = 100

3~24andere

252CYP2D6

14CYP2A6

87CYP2E1

1113CYP1A2

2020CYP2C

5230CYP3A4

Anteil der meta-bolisierten AM* (%)

Vorkommen in der Leber (%)

CYP-Isoform

modif. n. Gugeler & Klotz, 2000

* Werte basierend auf ca.170 charakterisierten Arzneimitteln

Enzyminduktoren (Beispiele)

Barbiturate

Primidon

Phenytoin

Carbamazepin

Rifampicin

Johanniskrautextrakt

Typische Enzymhemmer:

Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.ä.

H2-Antagonist Cimetidin

Und viele andere Arzneistoffe

Elimination

renal

biliär / intestinal

pulmonal

Milch

Speichel

Schweiß

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renale Elimination

tubuläreRÜCKRESORPTION

glomeruläreFILTRATION

tubuläreSEKRETION

pH und tubuläre Rückresorption

alkalischer Harn saurer Harn

COOH

OH

CH2 CH

CH3

NH3+

SalicylsäureSalicylsäure

CH2 CH

CH3

NH2

COO−

OH

Amphetamin Amphetamin

zyklische pharmakokinetische Prozesse

Blut

tubuläreReabsorption

Niere

Primärharn

Exkretion

Blut

Intestinal-trakt

Leber

Galle

Exkretion

Blut Magenwandzellen

MageninhaltIntestinal-trakt

Exkretion

Blut

Gastrointe-stinaltrakt

Speicheldrüsen

Speichel

Exkretion

Plasmaspiegel und therapeutische Wirkung

therapeutischer Bereich

toxischer Bereich

unwirksamer Bereich

maximale Wirkspiegel

minimale Wirkspiegel

Pla

sm

aspie

gel

I.v.-Injektion / Einkompartment-Modell

lineare Darstellung

1

5

10

[C]

[t] [t]

halblogarithmische Darstellung

[log C]

0

0,7

1

Kinetik 1. Ordnung

V1

Dosis = 1

Dosis = ½

I.v.-Injektion / Zweikompartment-Modell

lineare Darstellung

1

5

10

[C]

[t] [t]

halblogarithmische Darstellung

[log C]

0

0,7

1

ß-Phase

α - Phase

α-Phase ∼∼∼∼ Verteilung

ß-Phase ∼∼∼∼ Elimination

V1

V2

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P.o.-Gabe / Zweikompartment-Modell

lineare Darstellung

1

5

10

[C]

[t] [t]

halblogarithmische Darstellung

[log C]

0

0,7

1

V1VE

t½(Abs.)

t½(Elim.)

(Absorption)

(Elimination)

I.v. Infusion

Griesbacher, 2000

lineare Darstellung

[C]

[t]

1 2 3 4 5 t½

Steadystate

Kinetik 0. Ordnung

0 1 2 3 4 5 6 h

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

0,4 g / kg

0,8 g / kg

1,2 g / kg

Ethanol

Area Under the Curve (AUC)

Griesbacher, 2000

[C]

[t]

mg · h————

l

AUC

Area Under the Curve(Fläche unter der Plasmaspiegelkurve)

Deskriptive Kurvenparameter zur Beurteilung von Blutspiegelkurven

Area Under the Curve (AUC)

[C]

[t]

i.v.

p.o.

AUCi.v. = AUCp.o.

���� Bioverfügbarkeit = 1 (100%)

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Bioverfügbarkeit

AUC:

D:

area under the curve

Dosis

absolute Bioverfügbarkeit

relative Bioverfügbarkeit

F = AUCp.o. Referenz

AUCp.o. Test . 100 [%]

F = AUCi.v.

Di.v.

Dp.o.

AUCp.o. . . 100 [%]

Sättigungsdosis und Erhaltungsdosis

Griesbacher, 2000

DS = c • VD DE / t = c • CL

Sättigungsdosis Erhaltungsdosis

DSE

VDE

DEE

CLE

cE

Sättigungsdosis

Verteilungsvolumen

Erhaltungsdosis

Clearance

Plasmakonzentration

Dosis und Wirkungsintensität

DOSIS

PLASMA-KONZENTRATION

Gewebepenetration

Diffusion

aktiver Transport

Plasmaproteinbindung

WIRKORT-KONZENTRATION

Zustand der Rezeptoren

Up-/Down-Regulation

andere Arzneimittel

Funktionsstörungen

WIRKUNGSINTENSITÄT

Bioverfügbarkeit

Verteilungsvolumen

Metabolisierung

Elimination

Generika

Arzneispezialitäten mit gleichem(n) Wirkstoff(en)

und Wirkstoffgehalt, gleicher (praktisch gleicher)

Darreichungsform und Dosierung.

Üblicherweise: 90 % Konfidenzintervalle für AUC und

Cmax im Vergleich zum Originärpräparat 80-125 %.

Nebenwirkungen – Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

„Wenn eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht

der Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat“

Hauptursache für Nebenwirkungen: die spezifischen

Rezptoren, an denen das Arzneimittel wirken soll, gibt es eben

nicht nur im gewünschten Organ (z.B. Herz bei

Herzerkrankungen), sondern auch in anderen Geweben! Die

Effekte in den anderen Geweben sind dann die

Nebenwirkungen.

Die häufigsten Nebenwirkungen allgemein:

- zentralnervöse Störungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheit)

- Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Gastritis, Ulkus, Obstipation)

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-Leber- u. Nierenschäden (Leberenzyme steigen an)

-Blutbildveränderungen (Abnahme der Zahl der Blutzellen, Blutungen)

Eine Sonderform der Arzneimittelnebenwirkungen: Allergische

Reaktionen

Das Arzneimittel als Halbantigen verbindet sich mit

körpereigenen Proteinen zum Vollantigen; es kann zur

Sensibilisierung kommen (Bildung spezifischer Antikörper) und

in der Folge (z.B. beim zweiten oder mehrmaligem Kontakt mit

dem Arzneimittel) kommt es zu einer allergischen Reaktion.

Äußert sich in - verschiedenste Hautreaktionen

(Exantheme u.a.)

- Schock, Ödembildung an Haut u.

Kehlkopf

- Zerstörung von Blutzellen

- Organentzündungen (Lunge, Niere)

Sehr oft allergische Reaktionen: z.B. bei Penicillinen u.a.

Antibiotika.

Nebenwirkungen in der Schwangerschaft:

Die Plazenta ist für die meisten Arzneistoffe durchlässig;

besonders empfindlich reagiert der Embryo zw. der 3.-12.

Schwangerschaftswoche (es kann zu Missbildungen kommen).

- Arzneimittel nur bei zwingender Indikation anwenden, vor

allem keine Selbstmedikation! (Die meisten embryonalen

Schädigungen erfolgen aber durch Alkohol).

Stillperiode: Arzneimittel treten in die Muttermilch über,

ebenfalls Medikamente sehr restriktiv verwenden oder bei

Einnahme abstillen.

Arzneimittelabhängigkeit

Gewohnheitsbildung: z.B. bei Schlaf- oder Beruhigungsmittel,

Kopfschmerzmittel. Psychische Abhängigkeit, Dosis muss

nicht oder nur leicht erhöht werden. Aber für die Patienten

bedeutet das Absetzen ein großes Problem.

- Es gibt fließende Übergänge -

Sucht: z.B. Opiate, Cocain, Alkohol, Lösungsmittel

= periodische oder chron. Vergiftung; psychische u./o.

körperliche Abhängigkeit, Zwang, Dosissteigerung.

Pharmakogenetik

Griesbacher, 2000Zeilhofer, 1999

„schnelle Acetylierer“ „langsame Acetylierer“

( Polymorphismus der N-Acetyl-Transferase NAT2 )Europa: ∼ 50:50Asien: ∼ 90:10

Pharmakologie des vegetativen Nervensystems

• Sympathomimetika

• Sympatholytika

• Parasympathomimetika

• Parasympatholytika

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Überträgerstoffe im vegetativen u. motor. Nervensystem

N- und M-Rezeptoren im ZNS

Noradrenerge autonome Innervation

Mydriasis

Vasokonstriktion

Tachykardiepos.inotrop

Noradrenerge autonome Innervation

Bronchodilatation

Vasokonstriktion

Glykogenolyse

Peristaltikhemmung

Noradrenerge autonome Innervation

Miktionshemmung

Vasokonstriktion

Synthese der Katecholamine (Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin)

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Schicksal des Noradrenalin nach seiner Freisetzung aus Nervenendigungen

Beeinflussung adrenerger Rezeptoren

Herzfrequenz

Blutdruck

Peripherer Widerstand

Wirkungen der KatecholamineNoradrenalin/Adrenalin/Isoprenalin

Blutgefäße: durch Vasokonstriktion Blutdruckanstieg [α1]; in niedriger Dosis durch [β2] auch Vasodilatation

Herz: [β1] Frequenz steigt – positiv chronotropErregbarkeit erhöht – positiv bathmotropLeitungsgesch. gesteigert – positiv dromotropKontraktionskraft gesteigert – positiv inotrop(Allgemein Sauerstoffverbrauch stark erhöht, Gefahr von Arrhythmien)

Bronchialmuskulatur: [β2] Bronchodilatation

Darm u. a. glatte Muskulatur: Tonussenkung, Pendel-bewegugen vermindert, graviderUterus wird ruhiggestellt [β2]

Zentralnervensystem: Adrenalin bewirkt motor. Unruhe, innere Ruhelosigkeit, Tremor(injiziertes

Adrenalin geht aber kaum durch die Blut/Hirn-Schranke)

Stoffwechselwirkungen: [β2] Glykogenolyse, Lipolyse –Anstieg der Glucose – u. Fettsäurespiegel im Blut

Anwendung von Adrenalin: Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin bei vasodilatorisch bedingtem Schock, z.B. bei AnaphylaxieKontraindikationen: Hyperthyreose, Hypertonie, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien

α- und β1-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika

Anwendung: bei asympathikotoner Hypotonie und bei neurogenem Schock

-Etilefrin [α1, β1] peroral (EffortilR) -Norfenephrin [α1] parenteral

diese Substanzen werden langsamer abgebaut als die natürlichen Katecholamine; Nebenwirkungen am Herzen: Tachykardie, Extrasystolen.

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alpha-Mimetika werden auch lokal zur Abschwellung der Schleimhäute (z.B. bei Rhinitis, Konjunktivitis) verwendet:

Oxymetazolin: NasivinR

Xylometazolin: OtrivinR

Cocain und Amphetamine wirken indirekt, indem sie die Wiederaufnahme von Noradr. / Adr. hemmen oder diese freisetzen (vornehmlich im ZNS).

β2-Sympathomimetika = Bronchodilatatoren

lokale Anwendung bei Asthma bronchiale oder bei Bronchokonstriktion im Rahmen allergischer Erkrankungen –Inhalation als Pulver oder Spray (dadurch weniger NW auf das Herz)

Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol: Wirkdauer 4 – 6 h Salmeterol, Formoterol: Wirkdauer 12 h

Erwünschte Wirkung

= Neben-wirkung; auch durch ß2-Vasodilat. kommt es zur Reflextachykardie

• Einschub: Arzneimittel bei Asthma bronchiale

ß2-Mimetika (siehe vorne) = bei Bedarf; nur inhalativ

Anticholinergika: Ipratropium ,Tiotropium – wirksam nur bei COPD [‚chron. obtruct. pulmon. disease‘] = bei Bedarf, inhalativ

Glucocorticoide: Beclometason, Budesonid; sind entzündungshemmend wirksam = Dauertherapie, inhalativ

Hemmer der Mediatorfreisetzung: Cromoglycinsäure, Nedocromil– prophylaktische Anwendung – inhalativ

AntitussivaCodein, Dihydrocodein; hemmen den Hustenreflex

α1-Rezeptorenblocker zur Blutdrucksenkung

Vermindern den peripheren Widerstand in den Gefäßen; Terazosin, Doxazosin (längere t½). Nebenwirkung: orthostatische Dysregulation = Schwindel, Ohnmacht beim Aufstehen

Zweite Indikation für α1 Antagonisten: bei benignerProstatahyperplasie – zur Miktionserleichterung

Tamsulosin

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β-Rezeptorenblocker

sehr häufig verwendete Arzneimittel; schützen das Herz vor

übermäßiger sympathischer Erregung (physisch oder psychisch

ausgelöst), senken den Blutdruck – deshalb sind sie bei den

meisten Herzerkrankungen indiziert, und bei den

„Zivilisationskrankheiten“. Eine selektive Blockade nur der β1-

Rezeptoren ist meist erwünscht, aber nicht immer realisierbar!

Denn die β2-Blockade könnte Asthmaanfälle auslösen, die

Blutzuckerregulation bei Hypoglykämie stören, die

Hautdurchblutung vermindern.

Weitere allgemeine NW: zu starke Bradykardie,

Überleitungsstörungen, Einschränkung der Leistungsfähigkeit

Substanzen:- Propranolol: unspezifisch β1 / β2 Blockade

- Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol: β1 selektiv!

- Pindolol: hat zusätzlich noch eine intrinsische sympathomimetische Aktivität (verhindert zu starke Ruhebradykardie)

- Carvedilol: zusätzlich α-blockierend

Propranolol

Pindolol

Atenolol

Cholinerge autonome Innervation

Miosis

Drüsen-

sekretion

Bradykardie

Cholinerge autonome Innervation

Sekretion,

Bronchospasmus

Sekretion,

Motilität steigt

Peristaltik wird

angeregt

Cholinerge autonome Innervation

Vasodilatation

Miktion

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Ach nach seiner Freisetzung aus Nerven-endigungen

Pharmakologie des cholinergen Systems

Rezeptoren:Nikotinische R. = ligand-gesteuerter Ionenkanal

(NM) – Neuromuskulär – Antag. Curare u.ä. (NN) – Ganglien, ZNS

Muskarinische R. = G-Protein Rez. (Antagonist überall Atropinu.ä.)

M1 – Ganglien, ZNS

M2 – Herz

M3 – glatte Muskulatur, Drüsen

Pharmaka:

Muskarin-R.-Agonisten = Parasympathomimetika: von Acetylcholin abgeleitet – Carbachol, Betanechol [Indikation: bei postoperativer Darmatonie, bei Blasenatonie] Naturstoffe = Alkaloide: Muskarin, Pilocarpin (keine therapeutische Verwendung)

Cholinesterasehemmer (sind indirekteParasympathomimetika): Alkaloid Physostigmin, abgeleitetdavon Neostigmin, Pyridostigmin, Distigmin [Indikationen: Myasthenia gravis, zur Aufhebung der Wirkung von Muskelrelaxantien]. neue Substanz: Donepezil, Galanthamin, Rivastigmin (gehen gut ins ZNS, bei Mb. Alzheimer wirksam)

Direkte

Parasympatho-mimetika

Indirekte Parasympatho-mimetika

= Cholinesterase-hemmer

ZNS-gängige Cholinesterasehemmer; Anwendung bei Mb. Alzheimer; Donepezil, Galantamin, Rivastigmin

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Muskarin-Rezeptor-Antagonisten = Parasympatholytika: Alkaloid Atropin [Indikation: Drüsensekretionshemmung; um das Herz vor Vagusstimulation oder Bradykardie zu schützen]

Quartäre Verbindungen: gehen nicht durch die Blut-Hirn-Schranke; für periphere Wirkungen ideal und bevorzugt verwendet; ansonsten Indikationen wie bei Atropin

Ipratropium, Tiotropium (auch bei COPD geeignet) N-Butylscopolamin (auch als Spasmolytikum geeignet) Tropicamid: zur diagnostischen Pupillenerweiterung

Nebenwirkung bei allen: „anticholinerge NW“ = Mundtrockenheit, Schweißsekretionshemmung, Akkomodationsstörungen (Auge), ev. Obstipation, Harnverhaltung

Neuromuskulär blockierende Stoffe = periphere Muskel-relaxantien

Indikation: zur Muskelrelaxation der quergestreiften Muskulatur im Rahmen von Narkosen, da auch die Atemmuskulatur gehemmt wird – immer beatmen! Alle Substanzen müssen injiziert werden!

Nicht-depolarisierende, stabilisierende Substanzen

(sind kompetitive Antagonisten des Ach am nikotinischenRezeptor der neuromuskulären Endplatte) = Curaregruppe

Curare wird aber heute nicht mehr verwendet; Mivacurium – Wirkdauer kurz = 10 - 15 min Alcuronium – Wirkdauer 30 - 40 min Rocuronium – wirkt rasch

Depolarisierende Substanzen (durch Dauerstimulation des

nikotinischen Rezeptors an der neuromuskulären Endplatte

kommt es letztendlich auch zur Muskelrelaxation)

Suxamethonium – Wirkdauer kurz = 6-8 min