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Pharmakovigilanz von Impfstoffen - Aufgaben der Zulassungsbehörde - Paul-Ehrlich-Institut Di k M t Dirk Mentzer Paul-Ehrlich-Str. 51-59 63225 Langen GERMANY +49 6103 77-1010 +49 6103 77-1263 [email protected] http://www.pei.de

Pharmakovigilanz von Impfstoffen -Aufgaben der ... · Allgemeine Aspekte der Impfstoffe Pharmakovigilanz von Impfstoffen Nutzen der Schutzimpfungen • Schutz vor schweren, kausal

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Pharmakovigilanz von Impfstoffen- Aufgaben der Zulassungsbehörde -

Paul-Ehrlich-InstitutDi k M tDirk Mentzer

Paul-Ehrlich-Str. 51-5963225 Langen

GERMANY

+49 6103 77-1010 +49 6103 77-1263

[email protected]://www.pei.de

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Vortragsinhalt

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVortragsinhalt

• Allgemeine Aspekte zu Nutzen und Risiko

• Meldewege und Verpflichtung

• Verdacht auf Impfreaktion

• Methoden der Arzneimittelsicherheit

PEI D t b k I f kti• PEI Datenbank zu Impfreaktionen

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Nutzen der SchutzimpfungenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe

• Schutz vor schweren, kausal nicht therapierbaren Infektionserkrankungen

• Schutz vor schweren Komplikationen insbesondere auch b i b ti t G d k kbei bestimmten Grunderkrankungen

• Schutz in der Schwangerschaft vor schwerenSchutz in der Schwangerschaft vor schweren Infektionserkrankungen des ungeborenen Kindes

• Bei Erreichen hoher Durchimpfungsraten können Infektionsketten unterbrochen und Krankheitserreger weltweit ausgerottet werden.weltweit ausgerottet werden.

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Risikobewertung von ImpfstoffenAllgemeine Aspekte der Impfstoffe

• Für Impfungen besteht eine sehr niedrige Risikotoleranz, da in der Regel gesunde Menschen geimpft werdender Regel gesunde Menschen geimpft werden.

• Impfkohorten besten häufig aus mehreren Millionen Personen• Impfkohorten besten häufig aus mehreren Millionen Personen

• Impfungen sind Präventionsmaßnahmen, so dass höhere Impfungen sind Präventionsmaßnahmen, so dass höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen im Vergleich zu anderen Arzneimitteln gefordert sind.

• Das verbleibende individuelle Restrisiko steht dem Nutzen der Impfung für die Gesamtheit gegenüber. p g g g

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Nutzen und Risiko

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenNutzen und Risiko

Impfprogramm und Impfpopularität Quelle R.T. Chen. Vaccine 1999; 17:S41-S46Keine ansteigende Vertrauens- erneute

Impfung Impfraten verlust Impfbereitschaft

Erkrankung

denz

Stopp derImpfungen

Inzid

AusbruchDurch-

impfungs-rate

Eradikation

Zeitunerwünschte Nebenwirkungen

Eradikation

Zeitunerwünschte NebenwirkungenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Impfstoff-spezifische invasive Pneumokokkenerkrankungen in den USA vor und nach Einführung von PCV7

Allgemeine Aspekte der Impfstoffe

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Meldewege und Meldepflicht

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Meldepflicht nach IfSGMeldewege und Meldepflicht

Paul- Ehrlich- Institut

§ 6 IfSG

§ 11 IfSG

Arzt Gesundheitsamt§

§ 63b AMG

Pharmaindustrie

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Meldewege und Meldepflicht

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenMeldewege und Meldepflicht

• Eine nach der Impfung auftretende Krankheitserscheinung, die in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht in einem ursächlichen Zusammenhang mit der Impfung steht und die gesundheitliche Schädigung das übliche Ausmaß einer Impfreaktion überschreitet. p

• Die namentliche Meldepflicht besteht durch eine(n) Ärztin/ Arzt bzw. Heilpraktiker/in und erfolgt an das Gesundheitsamt nach p g§ 6 Abs. 1, Nr. 3 IfSG

• Die Gesundheitsämter sind nach § 11 Abs. 2 IfSG verpflichtet, e Gesu d e tsä te s d ac § bs SG e p c tet,die gemeldeten Verdachtsfälle der zuständigen Landesbehörde und der zuständigen Bundesoberbehörde in pseudonymisierter Form zu melden.

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Verdacht auf Impfreaktion 2001 2009

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVerdacht auf Impfreaktion 2001 - 2009

2500Gesamt Gesamt schwerwiegend

2000

IfSG IfSG schwerwiegend

1500

1000

500

0

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Liste der gemeldeten Reaktionen (alle Impfungen seit 2001)

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Anzahl gemeldete Reaktion Anzahl gemeldete Reaktion1816 Fieber 326 Generalisierte Myalgie

Liste der gemeldeten Reaktionen (alle Impfungen seit 2001)

1064 Abdominalschmerz 303 hochfieberhafte Impfreaktion951 Erythem 282 Asthenie926 Lokalreaktion an der Einstichstelle 270 Entzündung an der Injektionsstelle800 Cluster-Kopfschmerz 263 General malaise800 Cluster Kopfschmerz 263 General malaise570 Armschwellung 221 Allergie vom Soforttyp I503 Allergisches Exanthem 215 Diarrhoe463 Ausstrahlung in Schulter und Finger 205 Augenjucken444 Allergie 199 Acinetobacter-Infektion395 Faziale Sensibilitätsstörung 196 Belastungsdyspnoe388 Azetonaemisches Erbrechen 173 Anhaltendes Schreien378 Nausea 171 Großflächige Rötung und Schwellung378 Nausea 171 Großflächige Rötung und Schwellung377 Ödem 169 Blässe369 Schhüttelfrost 166 Husten347 Benommenheit 161 Augenentzündung343 S k 158 F i li i343 Synkope 158 Fazialisparesis341 chronisches Ermüdungssyndrom 156 Guillain Barre Syndrom337 Arthralgia 154 Gesichtshypaesthesie334 Akute Urtikaria 142 akute demyelinisierende Encephalitisy p

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Verdacht auf Impfreaktion

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

DefinitionVerdacht auf Impfreaktion

Impfreaktionz.B. eine Lokalreaktion an der Einstichstelle, wird mit einer Häufigkeit im P tb i h b b ht t d d h h i d kli i h P üf f tProzentbereich beobachtet und daher auch in den klinischen Prüfungen erfasst.

Impfkrankheitz.B. Impfmasern durch abgeschwächten Lebendimpfstoff, wird mit einer Häufigkeit im Prozentbereich angegeben und im allgemeinen in den klinischen Prüfungen erfasst.

Impfkomplikation (vorübergehende therapiebedürftige Erkrankung)z.B. eine Thrombozytopenie nach Masern-Mumps-Röteln Impfung. Ferner können unter Impfkomplikation auch Erkrankungen mit bleibenden Schäden zusammengefasst werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens liegt im Promillebereich und kann mit der Studienpopulation in der Regel nicht sicher erfasst werden.der Studienpopulation in der Regel nicht sicher erfasst werden.

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Lokalreaktion nach Impfung

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Symptom Intervall p.v. Dauer Bemerkung/ weiteres Vorgehen

Lokalreaktion nach Impfung

y p p g gRötung, Schmerzen

6 – 48 h 1 d Typ III-Reaktion auf AntigenAntikörpertiter kontrollieren

Röt 6 48 h 1 3 dRötung, Schwellung, Schmerzen

6 – 48 h 1 – 3 dTyp III-Reaktion plus Fremdkörperreaktion durch Adsorbens/ Impfantigen kompleAdsorbens/ Impfantigen-komplexTief i.m. weiter Impfen, Adsorbens darf nicht in Subcutis gelangen

Umschriebenes Knötchen, Zyste, Granulom

6 – 48 h Wochen

Abszess Stunden - Tage Bakterielle Kontamination, Steril arbeiten

Rötung Juckreiz 1 – 3 d 3 – 7 d Typ IV Allergie z B auf Rötung, Juckreiz, Schmerzen

1 3 d 3 7 d Typ IV Allergie z.B. auf Konservierungsmittel Thiomersal-freie Impfstoffe verwenden

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Verdacht auf systemische Reaktion

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Reaktion Intervall p.v. Pathomechanismus und Häufigkeit

Verdacht auf systemische Reaktion

Fieber über 38° C 48 h(7 – 14 d)

Ausschüttung von Interleukinen, Reaktion auf Endotoxine der Bakterienwand

Krampfanfall bei Fieber s o Fieberanstieg (Häufigkeit 0 1 1%)Krampfanfall bei Fieber s.o. Fieberanstieg (Häufigkeit 0,1 – 1%)Anaphylaxie Minuten - 2 h Exposition mit Hühnereiweiß, Hilfsstoffe,

Konservierungsmittel, Impfantigen oder Stabilisatoren der ImpfstoffeStabilisatoren der Impfstoffe

Anaphylaktische Reaktion (Schock)

Minuten Mediatoren aus Mastzellen, akzidentielle i.v. Gabe von Impfstoffen

Atemstillstand, (Apnoe), Zyanose

Stunden Frühgeborene im Prozentbereich nach DTP, Pn, DTPa-IPV-HIB-HB (? genetische Disposition)

schrilles Schreien Stunden ? Hirnödem Häufigkeit > Promillebereichschrilles Schreien Stunden ? Hirnödem, Häufigkeit > PromillebereichHHE Minuten - h Vermehrtes Ansprechen auf Interleukine (?)

1: 10000 – 1: 100 000

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Erkrankungen nach Impfungen (allgemein)

Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Erkrankungen Häufigkeit Ursache / Pathomechanismus

Erkrankungen nach Impfungen (allgemein)

g gArthritis, Arthralgie

Je nach Impfung Rötelnimpfung (13 – 15 %) oder Hepatitis B Impfung (bis 1 %) durch Immunkomplexe

Thrombopenie ca 1: 30 000 MMR Impfung durch Immunkomplexe Thrombopenie ca. 1: 30 000 MMR- Impfung durch Immunkomplexe Vaskulitis Einzelfälle DTPa-IPV-HIB-HB MMR oder Influenzaimpfung,

Befall der Haut, möglicherweise ImmunkomplexeNephrotisches Syndrom

Einzelfälle Meningokokken C Impfung als immunologische Spätreaktion

Guillian-Barré 1-3: 1 000 000 Zerstörung der Myelinscheide durch aktivierte Guillian Barré Syndrom

1 3: 1.000.000 Zerstörung der Myelinscheide durch aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen

Poliomyelitis 1 : 4.000.000 Lyse der Neuronen durch Polioviren, kommt bei dem inaktivierten Impfvirus nicht vorinaktivierten Impfvirus nicht vor

Meningitis 1 : 1.000.000 Zellschädigung bzw. Reaktion durch das Impfvirus hervorgerufen, z.B. nach Mumps Impfung

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Pharmakovigilanz von Impfstoffen

FrüherMethoden der Arzneimittelsicherheit

FrüherPassiver Prozess

S l d l i D tSammeln und analysieren von Daten

HeuteHeuteReaktiver Prozess

M ß h i K i it tiMaßnahmen in KrisensituationenRisikoreduzierung

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Pharmakovigilanz von Impfstoffen

• Klinische Studien und NebenwirkungenMethoden der Arzneimittelsicherheit

• Falldefinition für unerwünschte Ereignisse • Subgruppen mit möglicherweise erhöhtem Risiko fehlen meist in

klinische Studien vor der Zulassung eingeschlossen• Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer ist sehr

variable• Höhere Standards hinsichtlich der Sicherheit von Impfstoffen p• Impfung eines großen Teils der Bevölkerung• Möglicherweise variables individuelles Risiko• Möglicherweise variables individuelles Risiko

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Hepatitis B und Multiple Sklerose/ demyelinisierende Erkrankung

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenHepatitis B und Multiple Sklerose/ demyelinisierende Erkrankung

Autor Studie N Ergebnis

ll ll ll /Fälle Kontrolle Intervall p.v.

RR/OR(95 % CI)

Zipp 1999 Kohorte USA Ca. 27000 Ca.107000 bis 6 Mo 1,3(0,4 –4,8) Fourrier 1999 Fall-Kontr. Fr 242 407 bis 2 Mo 1,4(0,4 – 4,5) , ( , , )Abenheim 1999

Fall-Kontr. UK 520 2505 bis 2 Mo 1,4(0,8- 2,4)

Ascherio 2001 Kohorte USA > 300 >1600 beliebig 0,9(0,5-1,6) VACCIMUS Case series Fr Geimpft Ungeimpft 2 Mo 0 67(0 2 2 17)VACCIMUS 2001

Case-series Fr

Geimpft 0.6 %

Ungeimpft0,9 %

2 Mo 0,67(0,2-2,17)

DeStefano 2003

Fall-Kontr. USA 440 950 <1 Jahr 1-5 Jahre

0,8(0,4,1,8) 1,6(0,8,3,0)

H 2004 F ll K UK 163 160 3 J h 3 1(1 5 6 3)Heran 2004 Fall-Kontr. UK 163Geimpft 6,7 %

160Geimpft 2,4 %

≤ 3 Jahre 3,1(1,5-6,3)

Mikaeloff 2008

Fall-Kontr. Fr 349 2941 > 3 Jahre 0,74(0,54–1,02) Complient: 1,5

(0,93-2,43)

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Pharmakovigilanz von Impfstoffen

RisikobewertungMethoden der Arzneimittelsicherheit

• Maßnahme der Prävention

• Die niedrigere Risikotoleranz bei gesunden Impflineng g p

• Evaluierung auch seltenster unerwünschter Ereignisse und möglicher Langzeitschädenmöglicher Langzeitschäden

• Validierung der Spontanerfassung

• observed versus expected Analyse

• Ad hoc „Post Marketing Safety“ Studien

• Surveillanz zur Untersuchung von LangzeitwirkungenSurveillanz zur Untersuchung von LangzeitwirkungenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Pharmakovigilanz von Impfstoffen

Anzahl der notwendigen Fälle zur Entdeckung der Differenz

Methoden der Arzneimittelsicherheit

B k d RR t b D t t d

g geines erhöhten Risiko im Vergleich zur Hintergrund Inzidenz.

Background Rate

RR to be Detected(Verhältnis von exponiert zu nicht exponiert ist 1:1)

2 5 10 202 5 10 20

1/100 2 319 285 100 401/100 2,319 285 100 401/1000 23,518 2,935 1,060 4511/10,000 235,500 29,433 10,656 4,5621/100,000 2,355,235 294,411 106,615 45,666, , , , , ,

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Pharmakovigilanz von ImpfstoffenMethoden der Vaccinovigilance

Signaldetektion Ei lf llb t S t b i ht• Einzelfallbewertung von Spontanberichten

• Observed versus Expected Analyse• Statistische UAW-Datenbankauswertung (z.B. PRR)

Untersuchung eines Signals- Klinische Studien Phase IVKlinische Studien Phase IV

• Vergrößerung der Sicherheitsdatenbank• Prospektive Überwachung von bestimmten unerwünschten ReaktionenK t lli t E id i l l i h St di- Kontrollierte Epidemiolologische Studien• Fall-Kontroll-Studie• Self-controlled case series design• Kohortenstudie

- Register- Auswertung großer medizinischer DatenbankenAuswertung großer medizinischer Datenbanken

• z.B. VersichertendatenbankenDirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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PEI Datenbank zu Impfreaktionen www pei de/db verdachstfaelle

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zu Impfreaktionen – www.pei.de/db-verdachstfaelle

www.pei.de/db-verdachtsfaellepNeu: Sera, Immunglobuline, monklonale AK Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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PEI Datenbank zu Impfreaktionen

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zu Impfreaktionen

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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PEI Datenbank zur Online UAW Meldung

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenPEI Datenbank zur Online UAW Meldung

Dirk Mentzer, Arzneimittelversorgung, Dortmund, 2010

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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Pharmakovigilanz von ImpfstoffenVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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