Pharmazeutische/Medizinische Chemie 3 Sommersemester 2020

Teil Vitamine

Dr. Oliver Thorn-Seshold

Folien: Prof. Dr. K.T. WannerDie Unterlagen dürfen nicht vervielfältigt werden. Alle Rechte, auch die des auszugsweisen Nachdrucks, vorbehalten.

Lehrbücher

• Walsh, Tang, The Chemical Biology of Human Vitamins, Royal Society of Chemistry, 1st Edition 2019

• Isler O., Brubacher G. et al.: Vitamine II, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1988.

• Isler O., Brubacher G.: Vitamine I; Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1982.

• Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, 4th Edition, 2015

• Klebe, Wirkstoffdesign, Spektrum Akademischer Verlag, 2. Auflage 2009

• Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke, Allgemeine und speziellePharmakologie und Toxikologie, Urban & Fischer, 12. Auflage 2017

• Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, 6th Edition 2017

• Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wiss. Verlags-Gesellschaft 10. Auflage 2013

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Weitere Lektur (Zeitschriftenaufsätze)

Mutter schmerzfrei, Töchter unfruchtbar, DAZ 158. Jahrg. Heft 9, 2018, S. 33Leopolt, D., Geringeres Krebsrisiko unter Warfarin, DAZ 158. Jahrg. Heft 9, S. 34Schreiber, U., Starke Analgesie zu einem hohen Preis, DAZ 158. Jahrg. Heft 9, 2018, S. 52-56Stahlmann, R. Wie gefährlich ist Metamizol, DAZ 158. Jahrg. Heft 2, 2018, S. 40-42Podlogar, J., Smollich, M., Riboflavin für Alkoholiker, DAZ, 158. Jahrg, Heft 2, 2018, S. 44-47Van den Heuvel, M.; Vitamin C – Das neue Zytostatikum, http://news.doccheck.com/de/184877/vitamin-c-das-neue-zytostatikum/Statine mit Altersbeschränkung, DAZ, 157. Jahrg. Heft 25, 2017, S. 28-29Jungmayr, P., Pregabalin enttäuscht, Velafaxin überrascht, DAZ 157. Jahrg. Heft 21, 2017, S. 38-39Schlenger, R., Zu viel Vitamin D erhöht das Sturzrisiko, DAZ, 156. Jahrg. Heft 3, 2016, S. 28-29Mende, A., Innovation Fehlanzeige, PZ, 161. jahrg. Heft 49, 2016, S. 18-20.Smollich, M.; Vitamin K2 – das neue „Wundervitamin“?, DAZ, 155. Jahrg., Heft 42, 2015, S. 38-40.Said, A., Fluch oder Segen. Antioxidanzien fördern Meastasenbildung, DAZ, 155. Jahrg. , 2015Heft 45, S.33.Herdegen, T., Entwarnung für COX-Hemmer, DAZ, 154. Jahrg. Heft 32, S. 26-27. Thesen, R., Verschiedene Vitamin-E-Isomeren: Gute und schlechte Effekte für die Lunge, PZ, 159. Jahrg. Heft 23, 2014, S. 58.Hanssen, H.-P., Vitamin B3 wirkt gegen MRSA; DAZ, 152. Jahrg. Heft 39, 2012, S. 49.Bischoff-Ferrrari, H., Vitamin D im Alter; DAZ, 152. Jahrg., Heft 32, 2012, S. 50-52.Gröber, U.; Diuretika und Vitamin B1, DAZ, 152. Jahrg., Heft 8, 2012, S. 86-87.Mock, H., Konkurrenz für Phenprocoumon, PZ, 156. Jahrg., Heft 38 Supplement, S. 1-6-Hanssen, H.-P., Erhöhtes Prostatakrebsrisiko durch Vitamin E? DAZ, 151. Jahrg., Heft 42, 2011, S. 43-44.Meyer-Chlond, G., Neues zu Vitamin D; DAZ, 152. Jahrg., Heft 8, 2012, S. 82-84.Gröber, U., Schmidt, J., Vitamin B12 fürs Gehirn; DAZ, 152. Jahrg., Heft 8, 2012, S. 70-77.Jungmayr, P., Folsäuresupplementation mit erhöhtem Krebsrisiko asoziiert, DAZ, 150. Jahrg. Heft 1, S. 36-37.Gröber,U., Vitamin B12 beugt altersbedingter Hirnatropie vor; DAZ, 149. Jahrg., Heft 41, 2009, S. 58-62.Bischoff-Ferrari, H., Vitamin D - das Evidenz-basierte Doppeltalent; DAZ, 149. Jahrg., Heft 20, 2009, S. 66-70.Gröber, U., Antidepressiva und Folsäure; DAZ, 149. Jahrg., Heft 10, 2009, S. 64-66.Hohmann, C., Antioxidantien ohne Nutzen; PZ, 154. Jahrg., Heft 9, 2009, S. 36.Pohl, K., Kleine Menge, große Wirkung; PZ, 154. Jahrg., Heft 8, 2009.Hohmann, C., Supplemente helfen nicht gegen Krebs; PZ, 153. Jahrg., Heft 52, 2008, S. 36.Pietrzik, K., Folat für schwangere und stillende Frauen; DAZ ,148. Jahrg., Heft 47, 2008, S. 129-130.Vitamin D nur gezielt einsetzen; PZ, 153. Jahrg., Heft 41, 2008, S. 20.Gröber, U., Vitamin C (Ascorbinsäure); DAZ, 148. Jahrg., Heft 38, 2008, S. 104-107.Siebenand, S., Alte Bekannte, verborgene Fähigkeiten; PZ, 153. Jahrg., Heft 33, 2008, S. 22-23.Aue, K., Biotin – das Haut- und Haar-Vitamin, DAZ, 148. Jahrg., Heft 23, S. 69-73.Richter, J., Vitamin K für starke Knochen; PZ, 153. Jahrg., Heft 13, 2008, S. 26-27.Folsäure kann vor Schlaganfall schützen; DAZ, 148. Jahrg., Heft 11, 2008, S. 50.Heyn, G., Mit UV-Licht gegen Krebs; PZ, 153. Jahrg., Heft 10, 2008, S. 40.

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Teil Vitamine

• Einleitung

• 1. Wasserlösliche Vitamine• 1.1 Vitamin B - Gruppe

• 1.1.1 Thiamin: B1• 1.1.2 Riboflavin: B2• 1.1.3 Niacin-Gruppe: B3• 1.1.4 Pyridoxin: B6• 1.1.5 Biotin: B7• 1.1.6 Folsäure-Gruppe: B9• 1.1.7 Pantothenat: B5• 1.1.8 Cobalamin: B12• 1.1.9 Pyrrolochinolinchinon: PQQ

• 1.2 Vitamin C

• 2. Fettlösliche Vitamine• 2.1 Retinole: Vitamin A• 2.2 Calciferole: Vitamin D• 2.3 Tocole: Vitamin E• 2.4 Naphthochinone: Vitamin K

• 3. Stoffe mit Wirkung auf dieBlutgerinnung (fällt raus, 2020)

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Einleitung

5

Makronährstoffe

Fette (~30%)Kohlenhydrate (~50%)Eiweißstoffe (~20%)Wasser

Mikronährstoffe

VitamineMineralstoffe

Mengenelemente (K, Ca, Mg, P…)Spurenelemente (Fe, Zn, Se…)

Sekundäre Pflanzenstoffe(Carotinoide, Flavonoide)

und andere (s.o.)

Vitaminenicht biosynthetisierbar in Menschen, organische Moleküleerfüllen im Stoffwechsel hauptsächlich katalytische Funktionen und ermöglichen durch ihr Eingreifen den Auf-und Abbau der Makronährstoffe (auch andere Rolle)

im Regel < 100 mg/Tag benötigt; Mangelkrankheiten lang bekannt, aber Vitamine selbst nur 1910-1948 entdeckt

Bonusfolie: Essentiell, aber nicht Vitamine

6

Val, Ile, Leu, Phe, Trp, Thr, Met, Lys, His

linoleinsäure α-linoleinsäure

Ca2+, K+, Na+, Mg2+, Fe3+, Zn2+, Mn2+, Cu2+, Cl-, I-, PO43-

Einteilung in Vitamingruppen A, B und C eine Folge der historischen Entwicklung

7

akzessorische Nährstoffe/ Wachstumsfaktoren

Vitamin A(1913, Fischöl)

M: NachtblindheitÜ: Hormontox…

Vitamin C(1920, Zitrus)M: Skorbut

Vitamin B

fettlöslichwasserlöslich

Antiskorbut-Faktor

B1(1910, Reiskleie)

M: Beri-Beri

B2(1920, Ei, Fleisch,…)

M: Stomatitis

Grobes Bild

8

Vitamine

Intestinale Resorption

Transport im Blut

Aufnahme in Zellen

Umwandlung zum Coenzym

Assoziation mit Apoenzymliefert Holoenzym

Antioxidanzien Vorstufe für Hormone

Essen (Δ)? Pillen?

chemischeReaktivität

+ Substrat-selektivität

= biologischeRolle

katalytische Aktivität aufMakronährstoffe

Bonusfolie: Vitamine im Handel

9

Bonusfolie: Vitamine in der Geschichte

10

1.1.1 Vitamin B1

Thiamin (thiaminchlorid-hydrochlorid; Aneurin; 1.2 mg/T)

In: Getreide, Hülsenfrüchte, ReiskleieMangelerkrankung (polierte Reis) Þ Beriberi [polyneuritis] (1897)Þ geistige und körperliche Leistungsfähigkeit ↓

11

Wasserlösliche/ B-Gruppe

Darm

Resorpt.

Biotransf.(Darmwand,

Leber)

Wirkform: Thiamin-pyrophosphat (TPP)auch „Thiamin-diphosphat (TDP)“

Mg2+ // PP zur Protein verankert (elektrostatisch)

-> Erinnerung: ADP, GDP… !

thiamin

Vitamin B1

Coenzymfunktionena) Pyruvatdecarboxylase (nur Hefe!)

12

Enzym+ CO2

+

+ CO2

„aktiver Acetaldehyd“

+ TPP

TPP

Natur Mrd.v.C ; Breslow 1957-58; Corey-Seebach 1970s & NHCs

Vitamin B1: Carben

13

bis hier, so geht’s immer…

R1 = CO2-

R2 = CH3irrev.

Pyruvatdecarboxylase(nur Hefe!)

menschlischen PDC gibt AcetylCoAstatt Acetaldehyd (oxidation!)

II? IV?: DOI 10.1016/0307-4412(90)90132-8

Vitamin B1: Carben

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bis hier, so geht’s immer…

transketolase

Kohlenhydratstoffwechsel im Pentosephosphatweggeht in beide Richtungen! (Calvin-zyklus / PPW…)

1 von 5 menschlischen Enzymen die TPP brauchen

3 x mito α-ketosäuren-DCs (>acylCoA)1 x peroxisomal acyl’CoA-DC (

Thiamin: Synthese(1935-6, R.R. Williams)

15

+ NaOEt

EtOH

H2/ Ni

A

NaNO2

H+/ H2O

HBr / HOAc+

Br -

schlechteAbg.gr.

diaz.

12

3A B

+

16

12

3A B

+

B

+ EtOH

Δ 1. SO2Cl2

2. H+ / H2O

Zw.p.

Thiamin: Synthese(1935-6, R.R. Williams)

Chemische Eigenschaften

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Cl-

Mit NaOH sukzessive Neutralisation + Ringöffnung

Thiaminchlorid • HCl Thiaminchlorid

NaOH

HCl

NaOH

HCl

freie Thiamin Baseunbeständig (5-NH2 – siehe unten)

1. Äqu. 2. Äqu.

1

2

3 4

561234 5

OH-

3. Äqui.

NaOH

Pseudobase Thiolformbei pH > 7

2 Cl-

Stabilität optimalbei pH 3 - 4.5

„Alkalische“ Oxidation

Thiaminchlorid • HClOH- Oxid.

Thiochromblaue Fluor.

Ox: K3[Fe(CN)6]H2O2

KMnO4, MnO2

Ph. Eur.

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Thiaminchlorid-hydrochlorid (und Thiaminnitrat)

Identität

A) IR CRSpolymorphe Modifikation!

3336, 3256, (OH), 2730, 2610 (NH)1660, 1650 (δNH3+ , νC=N)1606, 1542, 1520 (Heteroaromat)

B) 1. NaOH (HOAc) Δ2. K3[Fe(CN)6]3. BuOH → Thiochrom ↔ blaue Fluoreszenz

Blindprobe

NaOH

Na2SO3

+

2 Cl-1

2

3 4

561

2

34 5

Alternativen UV pH 7: λm: 239, 236 nmUV pH 2: λm: 246 nm

Gehalt HCO2H, Ac2OHClO4Potent.

pKA ~ 5 weil “quat. ammonium” => relativ gute Abg.g.

1.1.2 Vitamin B2

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Name: Riboflavin (Lactochrom, Lactoflavin)

7,8-Dimethyl-10-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]benzo[g]pteridin-2,4-(3H,10H)-dion

Vorkommen: Milch, Eier

Mangelerkrankungen: selten, Dermatitis, Mund

Tagesbedarf: 1.5 - 2 mg (kur: 10-20 mg)

Biofunktion: Flavinenzyme = Redoxkatalysatoren; freies Riboflavin (im GI) → Zelle → Coenzym

Enzymproteine mit FMN / FAD (nicht-kovalent und kovalent gebunden) katalysieren Redoxreaktionen

8 101

7 6

7,8,10-TrimethylisoalloxazinLumiflavin (! B2 photodegrad. / Verunreinig.)

810 1

76

7,8-Dimethylalloxazin

Alloxan (vgl.ox. Barbitursäure)

Pteridin

810 1

76

1'

5'

RF

Von Riboflavin abgeleitete Coenzyme

20

ATP ADP

FMNRF

ATPvgl. echtes nucleotid!

Flavinmononucleotidnucleotid = aromat-(glykosid)-zucker-phosphat

diese ist aber ein Alkohol…

8 101

7 6

1'

5´

8 101

7 6

1'

5´

ATP PPi

FADFlavinadenindinucleotid

8 10

1

76

1'

5´

Flavin-katalysierte Reaktionen(Enzymklassen – Oxidoreduktasen, EC1)

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• Dehydrogenasen

a) Pyridinnucleotide (Atmungskette, u.a.)

b) „aktivierte“ Substrate (z.B. β-Oxidation der Fettsäuren)

+ H2

DH2 + Acc à D + AccH2

• Monooxygenasen (!viel; FMO; non-CYP450 & non-heme)D-H + O2 + NADPH + H+ à D-OH + H2O + NADP+

z.B.

• Oxidasen (zB MAOs; brauchen kein NAD(P)H, oft reicht FAD)DH2 + O2 à D + H2O2 (oder, H2O)

+ H+ + 2 e-

donor FMN ist e-Akkzeptor

• Dioxygenasen (wenig, oft mit Hilfe, norm. Fe/Cu)F + NADPH + H+ à FH2 + NADP+

FH2 + O2 à F-O-OH ; + D à „DOO“ + F

Chemische Eigenschaften

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1

4

H

H

+ e-, H++ e-, H+

pKA ~ 0

pKA = 10

pKA = 6.7

pKA < 0FAD/FMN„Chinon“

FADH•/FMNH•

„Semichinon“

FADH2/FMNH2„Hydrochinon“„Leukoflavin“

(immer: oder NADPH)

(oder O2…)

(oder O2…)

Flavoproteine:U‘° ~ -0,2 bis -0,3 Vwegen Prot. env.

Biochemische Mechanismen

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PyridinnucleotideDehydrogenasen

+ H+

+ +

FettsäurenOxidation von Acyl-S-CoA

+ H+

+ +

+

aromatisiert

Biochemische Mechanismen

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Sauerstoffaktivierung (Monooxygenasen)

NADPH NADP+

“ “+

+ H+

Synthese

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Bu-OH/HOAc

Δ

C6H5-N2+

2) H2/ Pd

1)

1)

810 1

76

1'

5'

+ PhNH2

Alloxan (ox. Barbitursäure)

Analytik

26

Ident.

A) [α]D = -115 - (-135°) in 0.05M NaOH; pH! pH > 7 (-), pH < 7 (+)B) DCC) Fluoreszenz in H2O; Säure oder Lauge à Anion oder Kation à Fluoreszenz¯

GehaltUV: λm = 444 nm, A 1%

1cm = 328 (A = A 1%1cm • c´ • d)

USP: Fluoreszenz 530 nm (Anreg. 444 nm – Stokes shift)

1.1.3 Niacingruppe

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NicotinamidPyridin-3-carboxamidUSA: Niacinamid

NicotinsäurePyridin-3-carbonsäure,„Picolinsäure“:Niacin

Hypovitaminosen: Pellagra: Dermatitis, Diarrhö, Dementia (3-D-Krankheit)

Vorkommen: Fleisch, Hefeprod., Obst, Gemüse

Tagesbedarf: ~ 20 mg, kurativ (Pellagra) 500 mg

Biologische Funktion: Bestandteil der Coenzyme à NAD+ , NADP+

NAD+ Nicotinamidadenindinucleotid

NADP + Nicotinamidadenindinucleotidphosphat

Biochemische Funktion

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+ H+ + 2 e-

NAD+ (NADP+) NADH (NADPH)U‘0 = -320 mV*

Enzym-Reaktionen

Dehydrogenasen: XH2 + NAD+ ⇆ X + NADH + H+

z.B. Pyruvatdehydrogenase:

CH3COCO2H + NAD+ + HSCoA⇆ CH3CO-SCoA + NADH + H+ + CO2

„NAD+/NADH typ. 30/1 => Oxid.NADP+/NADPH typ. 1/50 => Red.“

redox: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22352/

2’

Synthese

29

H2SO4 + V2(SO4)3 KCN + KOH

Schmelze

NaOH + H2O

Neutr.

180°240°

Neutral.

NaOH + H2O

Bestimmung

30

pKA 4.81

pKA 2.07

Ident.

A) Smp. 234 – 240 °CB) IR à CRS

C) UV, KH2PO4λmax = 262 nm, λmin = 237 nmA237 / A262 = 0,46 - 0.50

Gehalt

NaOH + Phenolphthalein (stoic?) HOAc/ Ac2OHClO4Kristallviolett

pKA 3.35

A) Smp. 128 – 131°CB) IR à CRS

3368, 3160 NH2 (frei, assoziert)1700, 1678, 1620 CONH2 (d NH)1594, 1576, 1468 Aromat

C) Br-CN, C6H5NH2 è siehe obenD) NaOH -> NH3­ Geruch

Farbreaktion (nach König; gilt für ~alle Pyridine)

31

+ BrCN

+ H+

Polymethin-Farbstoff

gelb

+

1.1.4 Pyridoxin, B6

• benötigt in > 100 Enzymen; insb. Aminosäurestoffwechsels

32

Mangelerkr. seborrhoische Dermatitis, Polyneuritis, epileptiforme Krämpfe (selten)

Vorkommen Fleisch, Gemüse, Kartoffeln

Tagesbedarf 1 - 2 mg (50 - 150 mg prophylaktisch, 100 - 300 mg therapeutisch)

wieder P-Anker

Formen

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Pyridoxal-5‘-phosphat (PLP)

Pyridoxin Hydrochlorid (comm.) Pyridoxal Pyridoxamin

Pyridoxin-5‘-phosphat

Grobes Mechanismus

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kovalent gebundene py:senkt die Energiegrenze gegenCarbanionbildung am a-Position,

à reaktiv & flexible, nach Umgebung

à in a, daher a-Aminosäuren

Stoffwechsel von Aminosäuren

35

+

+ H2O

a) Desaminierungsreaktionen

-H+

+H+

Besonderheit:kovalent gebunden

Stoffwechsel von Aminosäuren

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b) Decarboxylierungsreaktionen

-CO2

+H+

-

+ H2O +

Stoffwechsel von Aminosäuren

37

c) Serin hydroxymethyltransferase (retro-aldol „Dealkylierungsreaktion“; geht auch für Threonin)

- H+

-- CH2O

+ H+ + H2O+

d) Razemisierung von Aminosäuren

nicht “nur” H2CO à wir treffen es wieder bei B9

was mehr könnte mann sich wünschen! Alle Reaktionen ermöglicht.

Synthese nach Kondrat’eva

38

40°

H+

1. Li AlH4

2. H+Pyridoxin

H+

H2O

(1957 Methode > 1961 Anwendung auf Pyridoxin – Roche, Merck, Takeda….)

mal.

Analytik

39

pKA 4,9 pKA 8,8

-H+ -H+

Identität A) UV-Verhalten in HCl und Phopsphat-PufferB) IR à CRSC) DC à CRS Detektion mit 2,6-Dichlorchinon-4-chlorimid (Gibbs Reagenz)

Gehalt HCO2H, Ac2OHClO4Potent. +

Ph.Eur.Pyridoxinhydrochlorid

Nächste Woche – Vitamine Teil 2

• Einleitung

• 1. Wasserlösliche Vitamine• 1.1 Vitamin B - Gruppe

• 1.1.1 Thiamin: B1• 1.1.2 Riboflavin: B2• 1.1.3 Niacin-Gruppe: B3• 1.1.4 Pyridoxin: B6• 1.1.5 Biotin: B7• 1.1.6 Folsäure-Gruppe: B9• 1.1.7 Pantothenat: B5• 1.1.8 Cobalamin: B12• 1.1.9 Pyrrolochinolinchinon: PQQ

• 1.2 Vitamin C

• 2. Fettlösliche Vitamine• 2.1 Retinole: Vitamin A• 2.2 Calciferole: Vitamin D• 2.3 Tocole: Vitamin E• 2.4 Naphthochinone: Vitamin K

• 3. Stoffe mit Wirkung auf dieBlutgerinnung (fällt raus, 2020)

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