ARCHIV DER PHARMAZIE U N D B E R I C H T E D E R DEUTSCHEN P H A R M A Z E U T I S C H E N G E S E L L S C H A F T

290./62. BAND AugustlSeptember 1957 Heft 819

1594. H.-W. Bersch, K.-H. Fischer u. A. v. Mletzko

Phenanthrenbildung durch Hofmann-Abbau 3. Mitteilung : Carboeyclen durch Hofmann-Abbau*)

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie und Lebensmittelchemie

(Eingegangen am 17. Juni 1957)

der Technischen Hochschule Braunschweig

Die recht glatte Entstehungl) 2, des 3,4-Diphenyl-1,2 ;5,6-dibenzo-cycloocta- diens-1,5 (111) beim Hofmann-Abbau von o-Benzyl-benzyl-trimethylammonium- hydroxyd (I) veranlal3te die Prufung des Hofmann-Abbaues von o-Methyl-benzyl- trimethyl-ammoniumhydroxyd (11), das analog in 1,2 ; 5,6-dibenzo-cyclooctadien- 1,5 (IV) iibergehen konnte.

R R 1 I

I R=C,H, I1 R=H

I11 R=C,H, IV R=H

V

I V konnte jedoch nicht gefafit werden. Es entstand aufier o-Xylyl-dimethylamin an stickstofffreien Produkten fast ausschliefilich o-Methyl-benzylalkohol neben einer recht geringen Menge einer zahen Masse, deren C-H-Werte nur noch einen Sauerstoffgehalt zulieDen, der unterhalb des Sauerstoffgehaltes von o,o'-Dimethyl- dibenzyl-ather, dessen Bildung durch Alkylierung des zunachst entstandenen o-Methyl-benzylalkohols durch die quartare Ammoniumbase vermutet werden konnte, lag. Der zahe Ruckstand durfte daher ein durch sauerstoffhaltige Kom- ponenten verunreinigter polymerer Kohlenwasserstoff sein, der aich aus dem bei einem normalen Hofmann-Abbau zu erwartenden Olefin V bilden konnte, zumal auch bei dem recht glatten Abbau von I neben I11 als Hauptprodukt stets sehr geringe Mengen polymerer Kohlenwasserstoffe anfielen. Diese Deutung erfahrt eine Stiitze durch eine Molekulargewichtsbestimmung nach Rast, die einen Wert von ca. 600 ermitteln liefi.

Ebenso erfolglos waren die Versuche, aus der quartaren Ammoniumbase VI einen Carbocyclus zu erhalten. Falls in untergeordnetem MaDe ein Olefin VII bzw. seine mesomeren Formen sich bilden wurden, sollte ein RingschluD zum Dihydro- phenanthren eintreten konnen.

*) Herrn Prof. Dr. phil. Dr. med. h. c. 0. KeZZer zum 80. Geburtstag. 1) H.-W. Bersch und R. Meyer, Angew. Chem. 64, 596 (1952), Arch. Pharmaz.'Ber. dtsch.

2) H.- W. Bersch, A . v. Mletzko, K.-H. Fischer und H . Vogel, Angew. Chem. 68, 617 (1956). pharmaz. Ges. 287, 613 (1954).

Archiv ZSO./SZ. Heft 8/9 24

354 Bersch , F i scher und v. M l e t z k o Archiv der Pharmazie

CH, CH,N(CH,),]+OH- I

VI

OC/O\CO I I

VIII

CH, CH,R

XI R=N(CHJ, XI1 R=OH

VII

COOH ( ON(CH,), CH,OH CH,N(CH>), I I

/\ ; """I \/ \/

' 1 1 1 1 \/ \/

IX X

XI11 x=c1 XIIIs x=OH

XIV

Der Aufbau der quartaren Base V I erfolgte aus Diphensaureanhydrid VIII, das mit Dimethylaniin das Mono-dimethylamid I X lieferte. Durch Lithiumalanat entstand X, das sich durch Natrium in Athanol nur in mal3iger Ausbeute, da- gegen durch Natrium in Butanol zu 800/, in XI verwandeln lieI3.

Die iiber das Jodmethylat von XI mit Silberoxyd erhaltliche waBrige quartare 3asenlosung von V I entwickelte nach dem Einengen beim Verkoehen mit 40% Natronlauge zwar Trimethylarnin, doch wurde nach beendigter Trimethylamin- entwicklung beim Aufarbeiten etwa 300/, an zuruckgebildeter tertiarer Base X I isoliert . An nichtbasischen Spaltprodukten konnte nur o-[o-(Methyl)-phenyll- benzyl-alkohol (XII) aufgefunden werden. Anscheinend ist demnach die Weiter- leitung des aktivierenden Effektes der quartaren Ammoniumgruppierung durch die beiden Benzolkerne auf den Methylwasserstoff nicht moglich, so da13 die Pro- tonabspaltung an der Methylgruppe nicht erfolgen kann und die Bildung einrs Carbocyclus unterbleibt.

Bevor die glatte Umwandlung von X zu XI durch Natrium in Butanol gefunden worden war, veranlaSten die schlechten Ausbeuten an X I bei der Behandlung von X mit Natrium in Athanol die Erprobung eines naheliegenden anderen Reduk- tionsweges. Aus X wurde durch Einwirkung von Phosphortrichlorid die quartare Yerbindung XI11 hergestellt, die durch Emde-Abbau leicht in X I verwandelt merden kann. Unterwirft man dagegen XI11 dem Hofmann-Abbau, so entsteht Phenanthren.

290.;62. Bd. 1957, Nr. 8/9 Phenarzthrerzbildung durch Hofrnann-Abbau 355

gus der gleichen Substanz XIIT (x = Br) hat schon Wittiy3) durch Ejnwirken von Kaliumamid in flussigem Ammoniak direkt Phenanthren erhalten und den Reaktionsmechanismus iiber eine Stevens-Umlagerung zu XIV rnit nachfolgender L4bspaltung von Kaliumdimethylamid gedeutet . Ganz analog diirfte der Hofmann- Abbau uber XIV mit anschlieliender Abspaltung von Dimethylamin, das bei der Reaktion entmeicht, zum aufgefundenen Phenanthren gefuhrt haben.

Der Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemie wird fur Sachbeiliilfen gedankt .

H o f m a n n - A b b a u v o n o-Methyl-benzyl-trimethylammoniumhydroxyd (11) 18 g frisch destilliertes o-Xylylbromid wurden in 50 ml Ather gelost und zu einer eis-

gekiihlten atherischen Losung von 10 g Trimethylamin gegeben. Das sofort sich aus- scheidende weiBe Brommethylat wurde nach 2stiindigem Stehen schnell abgesaugt und mit Ather gewaschen. Das hygroskopische Brommethylat wurde in Wasser gelost und rnit iiberschussigem Silberoxyd 1 Stunde auf ca. 80' erwarmt, filtriert, das .Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt und der erhaltene Ruckstand im Vakuum thermisch zer- setzt. Unter starker Trimethylaminentwicklung ging ein farbloses 01 iiber, das nach seinem Kp,, 113" o-Methyl-benzylalkohol war. Da am Ende der Destillation bei hoherer Temperatur Zersetzungsdampfe auftraten, wurde der ca. 0,5 g Destillationsriickstand mit 50%iger KOH zur Vervollstiindigung des Abbaues verkocht, doch konnte keine nennenswerte Trimethylaminentwicklung beobachtet werden. Die auf der Lauge schwim- mende zahe Masse wurde nach dem Erkalten abgehoben, rnit Salzsaure und Wasser aus- gekocht, und nach dem Trocknen fein zerrieben, mit Ather und anschliel3end mit Ligroin jeweils 3 Tage extrahiert, ohne da13 erkenntliche Mengen sich losten. Das verklebte extra- hierte Pulver war in Benzol oder Tetrahydrofuran loslich und lie13 sich durch Zusatz von Ligroin, Ather, Alkohol oder Chloroform aus diesen Losungen wieder ausfallen. Von einer aus Tetrahydrofuran durch Ligroin erhaltenen Fallung, die iiber P,O, im Vakuum bei 200' getrocknet war, wurden nachfolgende analytische Befunde ermittelt :

Beschreibung der Versuche

Mol. Gew. n. Rust ca. 600; C 87,65 H 7,39.

D i p h e n s ii u r e - m o no - dime t h y 1 a m i d (IX) : 3 g Diphensaureanhydrid wurden mit iiberschiissiger 3O%iger wLBriger Dimethylamin-

losung Stunde erhitzt. Nach Abkiihlen und Ansauern wurde das ausgefallene Diphen- saure-mono-dimethylamid aus verd. Alkohol umkristallisiert. F. 160,5". Ausbeute : 3,l g.

C,,H1,03N (269,37) Ber.: C 71,36 H 5,61 Gef.: ,, 71,53 ,, 5,59.

0 - [ o - ( Oxymethy1)-phenyll-benzyl-dimethylamin (X): 10 g Diphensaure-mono-dimethylamid wurden allm&hlich zu einer Suspension von

4,l g Lithiumalanat in absolutem Ather gegeben und nach beendeter Eintragung 8 Stun- den unter RiickfluB im Sieden gehalten. Nach Zersetzen mit wenig Eis wurde der Ather abgetrennt und der Riickstand noch mehrfach rnit Ather ausgezogen. Nach Trocknen der vereinigten atherischen Losungen und Abdestillieren des Losungsmittels konnte die Alkoholbase als farbloses Kristallisat in ejner Ausbeute von 91% der Theorie erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmolz die Substanz bei 79,5". I n gleicher Reinheit konnte sie durch Vakuumdestillation erhalten werden, wobei das Destillationsgut beim Abkiihlen augenblicklich zu einer locker kristallinen Masse erstarrte (Kpo,5 129").

C,,H,,ON (241,32) Ber.: C 79,64 H 7,93 Gef. : ,, 79,90 ,, 7,92.

3, G. Wittig und H . Zimmermann, Ber. dtsch. chem. Ges. 86, 629 (1953). 24 *

356 Bersch , Fischer und v. M l e t z k o Archiv der Pharmazie

o-[o-(Methyl)-phenyll-benzyl-dimethymamin (XI) u n d s e i n J o d m e t h y l a t : 9 g o-[o-(Oxymethy1)-phenyll-benzyl-dimethylamin wurden in n-Butanol, das iiber

Calciumoxyd getrocknet war, gelost, mit 5 g Natrium versetzt und erhitzt. Nach Be- endigung der lebhaften Wasserstoffentwicklung wurden nach kurzem Abkiihlen weitere 3,6 g Natrium zugesetzt und erneut erhitzt, bis sich das Natrium gelost hatte. Nach zwei- maligem Ausschiitteln der Butanolschicht niit Wasser wurden die vereinigten wal3rigen Phasen ausgeathert, der abgetrennte Ather zum Butanol gegeben und getrocknet. Nach Entfernung der Losungsmittel bei Wasserstrahlvakuum ergab der Riickstand 7,3 g (87% d. Th.) o-[o-(Methyl)-phenyll-benzyl-dimethylamin als farbloses (11 (Kp,,, 87-89"). Durch Reduktjion mit Natrium in Athano1 war das o-[o-(Methyl)-phenyll-benzyl-dimethyl- amin nur in sehr schlechter Ausbeute zuganglich.

7,3 g o-[0-(Methyl)-phenyll-benzyl-dimethylamin wurden in trockenem Aceton auf- genommen, mit 5,3 g in Aceton gelostem Methyljodid versetzt und auf dem Wasserbade erwarmt. Nach kurzem.Erw5rmen kristallisierte das Jodmethylat (10,3 g) aus, das nach Umkristallisieren aus Athanol bei 216' (Zersetzung nach vorheriger Rotung) schmolz.

C,,H,,NJ (367,27) Ber.: C 55,59 H 6,04 Gef.: ,, 55,54 ,, 5,97.

Ho f m a n n - A b b a II d e s o - [ o - (Met h y I ) - p h e n y 11 - be n z y 1 - t r i me t h y 1 a m m o n i u m - h y d r o x y d s (VI): 3,4 g o-[o-(Methyl)-phenyl]-benzyl-trimethylammoniumjodid wurden in heil3em Wasser

gelost, mit Silberoxyd in die freie quartare Base iiberfiihrt und die filtrierte Losung in1 Vakuum eingeengt. Beim anschliel3enden Verkochen .pit 4O%iger Kalilauge schied sich unter Trimethylaminentwicklung ein 61 ab, das in Ather aufgenommen wurde. Dieser atherkchen Losung konnten 0,7 g zuriickgespaltene tertiare Base (XI) durch Ausschiitteln mit Salzsaure entzogen werden. Die Identifizierung erfolgte durch Uberfiihren in das Jod- methylat F.216'. Nach Trocknen und AbdestiUieren des Athers blieb l g eines gelb- braunen ales zuriick, das durch Hochvakuumdestillation in einem Knierohrchen gereinigt sich als o-[o-(Methyl)-phenyll-benzylalkohol (XII) erwies (F. 81-82').

C I ~ H I ~ O (198925) Ber.: C 84,81 H 7,12 Gef.: ,, 84,80 ,, 7,08.

E m de ~ A b b a u d e s D i p h e n y 1 e n - (0 ,o' ) - t e t r a m e t h y l - a m m o n i u ni h y d r o x y ds (XI11 a) : 8 g o-[o-(Oxymethy1)-phenyll-benzyl-dimethylamin wurden in absolutem Ather gelost,

mit einer atherischen Losung von 1,7 g Phosphortrichlorid versetzt und bei Zimmer- temperatur stehen gelassen. Nach 48 Stunden wurde 30 Minuten zdm Sieden erhitzt, abgekiihlt, mit Wasser versetzt und nach Zusatz von Ammoniak nicht umgesetzte tertiare Alkoholbase mit Ather ausgeschiittelt . Dabei konnten 1,9 g Ausgangsmaterial zuriick- gewonnen werden. In die animoniakalische Losung der quartaren Base wurden in mehreren Anteilen 105 g 3%iges Natriumamalgam eingetragen und das Reaktionsgemiech geg,en Ende der Umsetzung erhitzt. Nach Ansauern mit Salzsaure wurde die saure Losung.aus- geiithert und nach Abtrennen und Alkalisieren die..w(iarige Phase mehrfach mit Ather ausgeschiittelt. Nach Trocknen und Verjagen des Athers blieben 5,4 g eines hellgelben Oles zuriick, das durch Uberfiihren ins Jodmethylat (F. 216") als o-[o-(Methyl)-phenyll- benzyl-dimethylamin identifiziert wurde.

H o f m a n n - A b b a n d e s Diphenylen-(o,o')-tetramethyl-ammoniumhydroxgds (XIIIa) : 5 g o-[o-(0xymethyl)-phenyll-benzyl-dimethylamin wurden mit 1 g Phosphortri-

chlorid in das Diphenylen-(o,o')-tetramethyl-ammoniumchlorid iibergefiihrt (9.0.) und nicht umgesetzte tertiiire Base (1,5 g) nach Zusatz von Ammoniak mit Ather ausgeschiit- telt. Nach Einengen der wahigen Phase wurde diese mit Silberoxyd behandelt, das Filtrat

290. 62. Bd. 1957, Nr.8ig Uber die Spallung dea Berbamina mit Chlorkohlensaureeater 357

niit Kaliunihydroxyd bis zur 50yoigen Konzentration versetzt und auf 160" erhitzt. Unter Dimethylaminentwickng schied sich ein 01 ab, das nach Erkalten in Ather aufgenommen werden konute. Nach Behandeln der iitherischen Losung mit Salzsiiure, Trocknen und Abdestillieren des Athers blieb ein 61 zuruck, das sofort kristallin erstarrte. Nach Um- kristallisieren aus Athano1 entstanden farblose, gliinzende Schiippchen vom Schmelz- punkt 99". Der Mischschmelzpunkt mit Phenanthren zeigte keine Depression.

Anschrift : Prof. Dr. H.-W.Bersch, Inst. f.Pharmaz. Chem. u. Lebensniittelchem. der T.-H. Braunschweig.

1595. F r i e d r i c h v. B r u c h h a u s e n und Chris toph S c h a f e r *)

Uber die Spaltung des Berbamins mit Chlorkohlensaureester **)

Bus dein Institut fur Pharmazeutische Chemie und Lebensmittelchemie der Technischen Hochschule Braunschweig

Die von Gudamer und KnocV) erstmals durchgefuhrte Spaltung von Tetra- h ydroisochinolin-Alkaloiden mi t Chlorkohlensaureathylester (CKE) verlauft am Berbamin anomal, wie bereits v. Bruchhausen und Knabe2) berichteten. Die Au- toren hat ten versucht, die Methinbase A des Berbaminmethylathers durch A d - spaltung der Tetrahydroisochinolinringe mit CKE (Ia) und durch anschliefiende Reduktion mit Lithiumalanat zu erhalten (Ib), da der Hofmann-Abbau nur in sehr geringen Ausbeuten die gewiinschte Bis-Stilbenbase ergibt.

*) Herrn Professor Dr. Dr. h. c. 0. Keller zuin 80. Geburtstag gewidmet. * *) Teil der Diplomarbeit, Chr. Schufer : nber den Chlorkohlensaureester-Abbau des Berb-

amins und Oxyacanthins und uber Xonstitution nxd Lichtabsorption von Biscoclaurin- Allia- loiden, T. H. Braunschweig 1957.

J . Gudamer und F. Knoeh, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 259, 148 (1921). a) F. v. Bruchhausen u. J . Knabe, Arrh. Pharmaz. Ber. dtseh. pharmaz. Ges. 287,601 (1954).