Physiologische Insulinsekretion, Blutglukosesekreton · PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 1 von 20 Physiologische Insulinsekretion, Blutglukoseregulation

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 1 von 20

Physiologische Insulinsekretion, Blutglukoseregulation

Glykolyse

Glucokinase

Isomerase

Phospho-Frukto-Kinase

Keto-Enol-

Tautomerie

Pyruvatkinase Bilanz: C6H12O6 + 2NAD+ + 2ADP + 2 PO4

3- 2 Pyruvat + 2 NADH H+ + 2ATP Ethanol + NAD+ Acetaldehyd + 2 NADH H+ Lactat +2 NAD+ Pyruvat + 2 NADH H+

Anaerobe Glykolyse Transport in Mitochondrien +

Gluconeogenese

Metformin

NaDP+/NADPH H+-GG verschiebt sich unter Alkoholeinfluss Antihyperglykämische Wirkung von Alkohol


Pyruvatkinase als Schlüselenzym: PEP, Fructose-1,6-PP Affinität der Pyruvatkinase ATP, Alanain Affinität der Pyruvatkinase Glucagon cAMP PKA

Phosphorylierung der Pyruvatkinase Affinität

Metformin steigert die Fähigkeit von Fructose 1,6-PP zur Modulation der Pyruvatkinase

Verstärkung der physiologischen Aktiverung der Pyruvatkinase vermehrte Pyruvat-Bereitstellung unter Metformin Pyruvat als schneller Energieträger in den Leber-Mitochondrien verstärktüber vagale Efferenzen das Sättigungsgefühl

Unter Metformin vermehrte Bildung von Pyruvat aus Glycerol-3-P Glycerol-3-P fehlt für Triglyceridsynthese Triglyceride unter Metformin


Glukoseinduzierte Insulinsekretion

Glc Glut-2 Glukokinase phosphoryliert Glc Glc-6-P Glykolyse

ATP ATP/ADP-Qotient

Schliessung von ATP-abhängigen K-Kanälen Depolarisation Öffnung spannungsabhängiger Ca-Kanäle Ca-Influx (intrazellulär )

Calcium-Calmodulin-Komplex aktiviert Proteinkinasen Aktivierung, Migration und Exozytose von Insulingranula

KATP-Kanäle Vorkommen an β-Zellen, Herzmuskeln, glatten Muskeln potentielle Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe modulieren die Öffnungswahrscheinlichkeit des K-Kanals „Glucoseähnliche Wirkung“

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 4 von 20 Insulin-Rezeptoren

Rezeptor-Internalisierung Insulin-Rezeptor-Komplex

• „Internalisierung“ in das Zellinnere • Intrazelluläre Insulinabspaltung + „Rezeptor-down-regulation“

• Bindung aktiviert den Rezeptor durch Autophosphorylierung • Aktivierung zu intrazellulärer Tyrosinkinase

• Phosphorylierung von Zielproteinen aktiviert bestimmte

Stoffwechselwege

• Translokation intrazellulärer Reserve-Glucose-Carrier


Physiologische Insulinwirkungen Verbesserte Glucoseaufnahme Glykolyse, oxidativer Glucoseabbau Erhöhte Glykogenbildung

Lipogenese aus Glucose

Aufnahme von FFS (über Lipoproteinlipasen)

Glucagon erhöht Umwandlung von Protein in Glucose Insulin Hemmung der Triglyceridlipase FFS ⇓

Hemmung der LDL-Synthese

Gesteigerte K+-Aufnahme

Wachstumsfaktor (IGF-Wirkung)

Dawn-Phänomen Erhöhter Insulinbedarf in den früher Morgenstunden


Diabetes-Arten

Weltweit ca. 150 Mio Patienten, Durchschnittsalter 67J 90-95% der Betroffenen sind TypII-Diabetiker 4-5% der Deutschen betroffen, Dunkelziffer bis 8%

Typ 1 juveniler (=jugendlicher) Diabetes, IDDM Inselzellantikörper (= ICA) genetische Veranlagung (=Prädisposition) für die Erkrankung, bestimmte

HLA-Strukturen bei fast allen Typ 1-Diabetikern nachweisbar zusätzliche Virusinfektionen tragen zur Entstehung bei: Masern-, Mumps-

und Grippeviren

Symptome: quälender Durst, häufiges Wasserlassen, Gewichtsabnahme Abgeschlagenheit

Wenn ca. 80% der Inselzellen zerstört cave: Remissionsphase bis zu einem Jahr nach den ersten Symptomen “honey-moon“ Phase

Sonderformen

LADA (latent autoimmune diabetes with adult onset)

Sonderform des Typ 1 –Diabetes, späterer Eintritt als Typ I Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile Häufig als Insulinmangeldiabetes, vor dem 25. Lebensjahr ohne Adipositas

MODY (maturity onset diabetes of the young)

Genetischer Defekt der B-Zellen Keine Autoantikörper

Pankreoperativer Diabetes

Bauchspeicheldrüsenentzündung (=Pankreatitis), ausgelöst durch chronischen Alkoholmissbrauch oder Gallensteine Bauchspeicheldrüsengeschwülste (Tumoren), die eine operative

Entfernung der Bauchspeicheldrüse erfordern

Schwangerschaftsdiabetes

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 7 von 20 Typ 2

Wenn >80 - 90% der pankreatischen B-Zellen zerstört (NIDDM), Altersdiabetes Typ 2a ohne Adipositas Typ 2b mit Adipositas

Diabetes-Ursachen

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 8 von 20 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study Dauer: 20 Jahre, 23 Prüfzentren, >50000 TypII-Patienten Ausschlusskriterien: > 65 Jahren Herzinfarkt im letzten Jahr Manifeste KHK, Herzinsuffizienz Mehrere Untergruppen Vergleich ICT, CT Vergleich Glibenclamd, Metformin, Insulin, Diät

• Frage: Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Nicht klinisch relevant, weil Kanal unter physiologischen Bedingungen Kanal bereits geschlossen Öffnung kardialer K-Kanäle unter ischämischen Bedingungen (Infarkt). Während Infarktsituation reichen tyische Dosierungen nicht aus für einen relevante Schliessung der entsprechenden Kanäle Ergebnis kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Glibenclamid Cave: Ausschlusskriterien

• ICT-Patienten hatten eine bessere Blutzuckerkontrolle • HBA1c-Werte steigen bei ICT und CT an (Unterschied HbA1c der zwei

Gruppen: 0,9%-Punkte) • Hypoglykämie und Gewichtszunahme als bedeutendste NW • Insulindosis koreliert nicht mit Spätschäden • HbA1c korreliert mit Spätschäden (cave: postprandiale Spitzen)


Diabetische Spätfolgen

60% der Dialysepatienten, 65% der Amputationen 4000 Erblindungen pro Jahr Glucose als „Zellgift“

HbA1c

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 10 von 20 Mikroangiopathien

1. Verdickung der Basalmembran der Gefäße + verstärkte Kollagensynthese Limitierte Vasodilatation an betroffenen Gefäßen verstärkter präkapillarer Blutfluss

Rheologische Störungen gesteigerte Plättchenaggregation

2. verbrauchtes freiliegendes Endothel

Mangel an EDRF Mangel an Heparansulfat Gestörte „Ladungsbarriere“ der Basalmembran

Hyperfiltration von Protein Gewebshypoxie Erhöhte Thrombozytenaktivierung

3. Sorbitolbildung bei Hyperglykämie

Aldol-Reduktase-Hemmer als therapeutisches Target

Quellung von Linse, Basalmembranen etc. durch Sorbitol, Fructose

Retinopathie

Jährliche Diagnostik, ab 5. Jahr der Erkrankung Verdickung der Basalmembran als primäre Ursache

verschlechterte Versorgungslage führt zu Gefäßneubildung Einfluss der IGF-Wirkung Mikroaneurysmen, Glaskörperblutungen

Kurzzeitige Erblindung bei großen Blutzuckerschwankungen Langsamer „Abbau“ einer Hyperglykämie bei Augenschäden Laser-Fotokoagulation

Neuropathie

Gewebe-Sorbitol und Hyperglykämie stören 2nd messenger System über DAG,IP3

PK C⇓ Na/K-ATPase ⇓ Störung der Reizleitung

Sensorische und motorische Störungen Taubheitsgefühl „Ameisenlaufen“ Schmerzen in Beinen und Füssen


EKG-Veränderungen, Thermoregulationsstörungen, Impotenz, Blasendysfunktion Durchblutungsstörungen, schlechte Wundheilung und Schmerzempfindung

Diabetischer Fuß

Becaplermin-Gel (thrombozytärer Wachstumsfaktor bei diab. Fuß) α-Liponsäure als Infusion bei diab. Neuropathie

• Nephropathie Progressive Schädigung der Nierenglomerula und der versorgenden Gefäße

Senkung der Nierenschwelle Mikroalbuminurie als wichtigster Indikator

Cave: Diabetiker-Schokolade,

Wechselwirkung antidiabetischer Pharmaka

Diabetische Ketoacidose Bei absoluten Insulinmangel Vermehrte Lipolyse, Proteinabbau zu Ketonkörpern (Aceton) Zu 30-50% tödlicher Verlauf

Lactatacidose

Hypoglykämie

Makroangiopathie

(Insulinallergie)


Insuline

Physiologisches Insulin Sekretion posthepatisch unter Umgehung des first-pass Circadiane Rhytmik

Humaninsulin

Tierische Insuline „dead in bed“ Syndrom nach Umstieg von tierischem Insulin auf Humaninsulin


Insulin-Analoga

Insulin glargin

Basische As erhöhen den IEP stabilere Hexamerbildung in der

Subcutis „crystal contact engineering“ Ausfällung bei neutralem pH der

Subcutis

Bei Umstieg auf Lantus ® Dosisreduktion um 20% Steady-state nach 3-4 Tagen Applikation ca. 22:00 abends

Weniger schwere Hypoglykämien während der Nachtzeit Einziges Basalinsulin als klare Lösung!,

nicht mischbar mit anderen Insulinen Weniger interindividuelle Schwankungen

Strukturveränderung bewirkt 6-8fach erhöhte IGF-Wirkung Höhere Inzidenz von Retinophatien unter I. glargin umstritten Schmerzen an der Einstichstelle (6% vs 0,3%) , Lipodystrophie ⇑

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 14 von 20 Insulin aspart, Lispro SEA entfällt Klare Trennung zwischen prandialer und basaler Insulinsubstitution Weniger Zischenmahlzeiten erleichtern die Diät Humalog Mix ® für die konventionelle Therapie als Mischinsulin (NPH) Veränderte IGF-Wirkung

Weitere Verzögerungsinsuline

Zink-Retardierungen

Zinkzusatz führt zu amorphen Ausfällungen bei neutralem pH

NPH

Neutrales Protamin Hagedorn bis zum „isophanen Verhältnis, so dass weder Insulin und Protaminsulfat im Überschuss vorliegen Zusatz bewirkt Kristallisation


Orale Antidiabetika

Sulfonylharnstoffe „K-Kanal-Schliesser“, Insulinsekretagoga NW: Gewichtszunahme Wearing-off-Effekte

Repaglinide, Nateglinide Schneller Wirkungseintritt Adaption der Einnahme an die Ernährung Kappung postprandialer Spitzen Glucoseabhängige Wirkung postuliert Bei manifestem Diabetes TypII kaum wirksam

Metformin

Acarbose, Miglitol Verhinderung der enteralen Glucoseaufnahme NW: Flatulenz, Diarrhoe Bei manifestem Diabetes kaum wirksam Fast nur als „add-on-Therapie“ einsetzbar


Rosiglitazon, Pioglitazon Erste Arzneistoffe, die direkt auf DNA-Ebene eingreifen PPAR-gamma-Agonisten bewirken Genaktivierung Glut2⇑, Insulinwirkung ⇑ Transkripion Glucose- und

Fettstoffwechsel regulierender Proteine⇑ Periphere Insulinresistenz ⇓

Insulinsensitizer alleine können keine Hypoglykämien auslösen Zulassung nur für die Kombinationstherapie Verbesserung der Blutfettwerte: HDL ⇑, LDL⇓, FFS⇓ NW: Hepatotoxizität?

Hypotone Nebeneffekte? Gewichtszunahme Ödeme

KI: Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) Alkoholiker Kombinationstherapie mit Insulin


CT

• Zwei mal täglich Mischinsulin (morgens + abends)

ICT

• 3 mal täglich Normalinsulin präprandial nach Blutzuckerkontrolle • 1-2 mal täglich Basalinsulin (v.a. abends)

Anpassung der Insulindosis an Ernährung, äußere Einflüsse Glykogener Index spielt eine untergeordnete Rolle Vermehrte schwere Hypoglykämien im Vergleich zu CT Schulung notwendig Typ I und jüngere Typ II - Diabetiker


CSII

Kontinuierliche subkutane Insulininfusion Basalrate + Bolus Gerne U40-Insuline, Lispro


Praktikum

Normwert 70-110mg/dl Diabetiker: 2Messwerte über 120mg/dl als Nüchternwert

140-200mg/dl postprandial

stoffwechselgesund: ca. 0,6-0,7 IE Insulin/kg KG (ca. 40Einheiten) Insulinresistenz: 2-3 IE/kg KG

empfohlen ca. 22-24BE/d mit 55% KH entsprechend DGE 1BE =

1 Scheibe Brot 1 Apfel 1 Banane 1 Glas Milch 1 Fl. Pils 0,1l Orangensaft

Aufgabe 4.1; 4.2

Mahlzeit Uhrzeit Was und Wieviel BE/Mahlzeit Insulin (4.2)

1 07:00 1 Apfel 1 06:30 8A/16B

2 9:00 2 Scheiben Brot 25g Diätmarmelade

3

3 13:00 Pizza 4 12:30 8A/16B

4 16:00 Banane Orangensaft

2

5 18:00 20g Schokolade 1

6

20:00 250ml Milch 30g Vollkornbrot 50g Magerkäse 30g Kartoffelchips

3 19:30 5A/10B

7 23:00 60g Kartoffelchips 2

PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 20 von 20 Aufgabe 4.3 Pumpe Basalrate I: ____IE/h von ________ bis _______ Uhr Basalrate II: ____IE/h von ________ bis _______ Uhr Altinsulin ____IE um: _______ Uhr Altinsulin ____IE um: _______ Uhr

Aufgabe 4.4 Beurteilung und Vergleich der Einstellungen

Aufgabe 4.5 Physiologische Regulation

Aufgabe 4.6/ 4.7 gestrichen

Aufgabe 5.1 Pumpenausfall Empfehlung: Wecker, regelmäßige Blutzuckermessung Ersatzpumpe, Ersatzpen Sehr kleine Nachtmahlzeit, zum Arzt

Aufgabe 6.2 10:00 BE: _____ 14:30 BE: _____ 21:00 BE: _____

Aufgabe 6.3; 6.4 Uhrzeit Altinsulin Basalinsulin

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