Frankfurt 02.03.13

Planung, Organisation und

Verantwortlichkeiten in klinischen

Studien

am Beispiel der DSHNHL-Studien

Viola Pöschel

DSHNHL-Studienzentrale Homburg/Saar

Klinik für Innere Medizin I

66421 Homburg

Planung einer klinischen Studie

ist langwierig

manchmal frustrierend

gleicht emotional einer Achterbahnfahrt

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Fragen zu Beginn der Planung

einer Investigator Initiated Trial (IIT)

Welches Patientenkollektiv?

Fragestellung langfristig wissenschaftlich interessant?

Primäres Studienziel?

Sekundäre Studienziele?

Wie viele Patienten sind notwendig, um welchen Unterschied aufzuzeigen ?

Studiendesign?

Rekrutierungsdauer?

Finanzierung? (u.a. Krebshilfe, BMBF, Industriepartner)

Internationale Studiengruppen als Partner?

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Lange bevor das Studienprotokoll

geschrieben wird

Diskussion in der

DSHNHL Studienleitung

DSHNHL Panel

Vorstellung Studientreffen

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Protokoll

mehrfaches Review

zum Schutz der Rechte, Sicherheit und des Wohlergehens der Patienten

ethische Aspekte z. B. Nutzen-Risiko-Verhältnis

gesetzliche und sicherheitsrelevante Vorgaben z. B. SAE-Management

wissenschaftlich-medizinische Aspekte z.B. Berücksichtigung aktuellster wissenschaftlicher Aspekte,

Referenzbeurteilung zur Qualitätssicherung

wissenschaftlich-technische Aspekte z. B. Datenvalidität / -management

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Referenzbeurteilungen in der

Optimal-Studie

Pathologie

Radiologie

Nuklearmedizin

Strahlentherapie

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Konsequenz aus einer deutlich

abweichenden Referenzhistologie

Falls eine Therapieänderung notwendig

ist, wird der Patient

NICHT aus der Studie ausgeschlossen

innerhalb der Studie weiter dokumentiert

und ausgewertet (Intention To Treat)

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Referenzradiologie

Bilder vom

initialen Staging

Restagings

1. Follow-up

Progress/Rezidiv werden überprüft

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Referenznuklearmedizin

FDG-PET Staging

FDG-PET definitives Restaging

Final PET-Panel-Votum: lokaler

Nuklearmediziner sowie 2 Mitglieder der

Referenznuklearmedizin (binäre

Entscheidung)

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Timelines definitives PET

Teilweise zeitkritisch, v.a. bei Favourable Patients

->enger Kontakt zwischen Zentren, NUK lokal, RefNUK

und DSHNHL-Studienzentrale

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Referenzstrahlentherapie

Erstellt bei Bestrahlungsindikation einen

Bestrahlungsempfehlung

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Das alles kostet Zeit & Geld

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Budgetplanung I

Finanzierung: z. B. über Krebshilfeantrag (Bearbeitung

ca. 6 Monate)

Prüfplanerstellung inkl. CRF

Projektmanagement

Referenzbeurteilung zur Qualitätssicherung inkl.

Infrastruktur

Regulatorische Kosten

Versicherung

Monitoring

Personalkosten in der Studienzentrale

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Budgetplanung II

Prüfersuche

Prüferhonorare

Datenmanagement inkl. Queries

SAE-Management

Biometrie

Sachkosten wie Druck, Labor, IT

Archivierung

Bericht

Audit / Inspektionen

Und vieles mehr… Frankfurt 02.03.13

Teilnehmende Zentren Festlegung teilnehmende Zentren, Kooperation mit ausl.

Partnern

- Interesse des Zentrums?

- Prüfer/Stellvetreter

- Ausreichend Patienten in Indikationsgebiet ?

- Ausreichend Mitarbeiter mit ausreichend Erfahrung ?

- Mitarbeiter ausreichend geschult?

- Ausreichend Kapazität (zeitl., räumlich, technisch)?

- Einholung notwendiger Formulare (Eignung des Prüfzentrums, Interessenskonflikt, Lebensläufe, Qualifikationsnachweise)

Abschluss notwendiger Verträge (inkl. Apotheke/NUK):

liegen oft (lange) in der Verwaltung

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Wer wird Prüfer?

Prüfer

Prüfer ist ein für die Durchführung der klinischen Prüfung ... in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf ... für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe.

AMG § 4 (25) modifiziert

Leiter der klinischen Prüfung (LKP):

in multizentrischen Prüfungen benennt der Sponsor einen Prüfer zum Leiter der klinischen Prüfung.

AMG § 4 (25) modifiziert

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Einreichung

Ethik und BOB (eine Auswahl) I

Bestätigung EudraCT

Begleitschreiben

Prüfplan

Sponsor (Vertreter)

Prüfstellen / Prüfer mit Stellvertreter / LKP

Nicht-ärztliche Prüfer

Prüferinformation

Charakterisierung Prüfmedikament

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Einreichung

Ethik und BOB (eine Auswahl) II

Gegenstand & Ziele der Prüfung

Anzahl, Alter & Geschlecht der Patienten

Auswahl der Patienten inkl. statistische Begründung

Begründung Geschlechtsverteilung

Nachbetreuung nach Ende der klinischen Prüfung

Ablehnungen

Bestätigung Aufklärung Datenschutz Frankfurt 02.03.13

→ schrittweise Einreichung

bei der Ethik und der

zuständigen

Bundesoberbehörde

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Optimal>60 Studie

35 Ethikkommissionen, 3. Welle Ethikeinreichung aktuell geplant

81 aktive Zentren -> 133 Zentren

mehr als 1 Tonne Papier, Unmengen an Toner

für jedes Zentrum 3 ISF (Hämatologie, Apotheke, Nuklearmedizin), 4 Ordner ->330 Ordner zu erstellen und verschicken, alle spiegelbildlich in unserer Studienzentrale

tage-/wochenlange Scan- und Kopierarbeiten sowie Telefonate mit den beteiligten Zentren

→ absoluter Ausnahmezustand

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Wir sollten allmählich darüber nachdenken,

Bäume nachzupflanzen, so viele „Wälder haben

wir schon abgeholzt“

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TMF (Trial Master File)

ICH-GCP Kap. 8:

Essentiellen Dokumente: die Unterlagen, die einzeln und zusammen eine Bewertung der Durchführung der klinischen Prüfung sowie der Qualität der erhobenen Daten ermöglichen. Anhand dieser Unterlagen läßt sich die Einhaltung von GCP und aller geltenden gesetzlichen Bestimmungen durch Prüfer, Sponsor und Monitor belegen. Die gesamte Ablage zu einer klinischen Prüfung ist der Trial Master File (TMF).

Auch hier gilt:

„Was nicht dokumentiert ist,

wurde nicht gemacht!“

TrialMasterFile

Beginn Planung

Durchführung

Ende Archivierung

TrialMasterFile

Beginn Planung

Durchführung

Ende Archivierung

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Essential Documents Prüfplan inkl. Amendments

Patienteninformation und -einverständnis

Versicherung

Genehmigungen Ethik, Bundesoberbehörden

Anzeigen Landesbehörden

Unterlagen Prüfer, Stellvertreter

Mitglieder der Prüfgruppe

Verträge mit Sponsor, Firmen, Prüfzentren, Apotheken, NUK

DSMC: Zusammensetzung und Treffen

Muster-CRF

ausgefüllte CRF

Monitoringberichte

Studienbericht

etc

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Investigator Site File (ISF)

Fast alle „Essential Documents“„spiegelbildlich“

im Prüfzentrum (ISF) und beim Sponsor (TMF)

(ICH-GCP Kapitel 8)!

Ausnahmen:

z.B. Patientenidentifikationsliste (ISF),

unterschriebene

Patienteneinverständniserklärung (ISF),

Monitoringberichte (TMF)

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CRF-Erstellung

Medizinisch-inhaltlich

Layout

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Gesetzliche Vorgaben und SOP

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Sponsor

Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung übernimmt.

AMG § 4 (24) modifiziert

Bei uns: Universität des Saarlandes

Verträge: Übernahme der Sponsorschaft und Aufgabendelegation

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Gesetzliche Vorgaben zur Durchführung

einer Studie nach Arzneimittelgesetz

Zum Schutz des Menschen in der klinischen

Prüfung

§ 40 Allgemeine Voraussetzungen

Die klinische Prüfung eines

Arzneimittels darf bei Menschen

nur durchgeführt werden,

wenn und solange ...

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Durchführung einer Studie nach

Arzneimittelgesetz

AMG § 40 (1) (mod.)

Der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Personen … bei der Durchführung der klinischen Prüfung …

die Anforderungen der Guten Klinischen Praxis

… einhalten.

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Patientenaufklärung

und -einwilligung

Gemäß AMG § 40 kann eine klinische

Prüfung nur durchgeführt werden, wenn

und solange

die betroffene Person nach § 40 (2)

aufgeklärt worden ist und schriftlich

eingewilligt hat (soweit es sich

nicht um Minderjährige oder nicht

geschäftsfähige Personen handelt)

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Patientenaufklärung AMG § 40 (2) Satz 1:

Aufklärung durch Prüfer (der Arzt ist) oder ein Mitglied der Prüfgruppe (das Arzt ist) über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der

klinischen Prüfung

sowie über das Recht die Teilnahme jederzeit zu beenden

Aushändigung einer allgemein verständlichen Aufklärungsunterlage

Ausreichend Bedenkzeit

Einwilligung kann jederzeit mündlich oder schriftlich gegenüber dem Prüfer oder einem Mitglied der Prüfgruppe widerrufen werden

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Patientenaufklärung

AMG § 40 Absatz 2a:

die betroffene Person ist über Zweck und Umfang der Erhebung und Verwendung personenbezogener Daten zu informieren, d. h.: Einsichtnahme durch Überwachungsbehörden oder Beauftragte

des Sponsors zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der klin. Prüfung

zur wissenschaftlichen Auswertung pseudonymisiert an die Biometrie

im Falle eines Zulassungsantrags pseudonymisiert an die zuständigen Behörden

im Falle von unerwünschten Ereignissen des zu prüfenden Arzneimittels pseudonymisert an Sponsor und BOB

unwiderruflich ist [Zitat mod.].

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Vorzeitige Beendigung der

Teilnahme eines Patienten an einer

klinischen Studie

Patient selbst

Behandelnder Arzt

Leiter der klinischen Prüfung

Sponsor

Federführende Ethikkommission

Zuständige Bundesoberbehörde

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SOP - Was und warum?

„Standard Operating Procedure“:

Arbeitsanweisung, welche das Vorgehen

innerhalb eines Arbeitsprozesses

beschreibt

Gesetzliche Vorgaben (AMG und GCP-V)

Hilfe bei Einarbeitung neuer Mitarbeiter

Voraussetzung bei Zertifizierungen

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SOP-Pool

Master-SOP – die SOP zur SOP

Qualitätsmanagement

Prüfplanerstellung

Einreichung Ethik- und Bundesoberbehörden

Versicherung

(S)AE/SUSAR-Management

Datenmanagement, Archivierung

Monitoring

Mastervorlagen für Verträge

uvm.

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SOP

umschreiben ihr jeweiliges Umfeld

müssen kontinuierlich überprüft

und ggf. angepasst werden

Cave: Oktober 2012 Änderung der GCP-V am 19.10.12

16. AMG-Novelle trat am 26.10.12 in Kraft

→ SOP sind niemals endgültig

UND müssen vor allem gelebt werden !!!!!

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Danke für Ihre

Aufmerksamkeit!

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