Potts Model

7/30/2019 Potts Model

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S t o c h a s t i c S i m u l a t i o n o f B e n i g n A v a s c u l a r

T u m o u r g r o w t h u s i n g t h e P o t t s M o d e l .

E m m a L . S t o t t

1

, N i c k F . B r i t t o n

D e p a r t m e n t o f M a t h e m a t i c a l S c i e n c e s , U n i v e r s i t y o f B a t h , C l a v e r t o n D o w n , B a t h .

B A 2 7 A Y . E n g l a n d .

J a m e s A . G l a z i e r , M a r k Z a j a c

D e p a r t m e n t o f P h y s i c s , U n i v e r s i t y o f N o t r e D a m e , N o t r e D a m e , I N 4 6 5 5 6 . U . S . A .

A b s t r a c t

W e s i m u l a t e t h e g r o w t h o f a b e n i g n a v a s c u l a r t u m o u r e m b e d d e d i n n o r m a l t i s s u e ,

i n c l u d i n g c e l l s o r t i n g t h a t o c c u r s b e t w e e n t u m o u r a n d n o r m a l c e l l s , d u e t o t h e

v a r i a t i o n o f a d h e s i o n b e t w e e n d i e r e n t c e l l t y p e s .

T h e s i m u l a t i o n u s e s t h e P o t t s M o d e l , a n e n e r g y m i n i m i s a t i o n m e t h o d . T r i a l

r a n d o m m o v e m e n t s o f c e l l w a l l s a r e c h e c k e d t o s e e i f t h e y r e d u c e t h e a d h e s i o n e n e r g y

o f t h e t i s s u e . T h e s e t r i a l s a r e t h e n a c c e p t e d w i t h B o l t z m a n n w e i g h t e d p r o b a b i l i t y .

T h e s i m u l a t e d t u m o u r i n i t i a l l y g r o w s e x p o n e n t i a l l y , t h e n f o r m s t h r e e c o n c e n t r i c

s h e l l s a s t h e n u t r i e n t l e v e l s u p p l i e d t o t h e c o r e b y d i u s i o n d e c r e a s e s : t h e o u t e r

s h e l l c o n s i s t s o f l i v e p r o l i f e r a t i n g c e l l s , t h e m i d d l e o f q u i e s c e n t c e l l s a n d t h e c e n t r e

i s a n e c r o t i c c o r e , w h e r e t h e n u t r i e n t c o n c e n t r a t i o n i s b e l o w t h e c r i t i c a l l e v e l t h a t

s u s t a i n s l i f e . T h e g r o w t h r a t e o f t h e t u m o u r d e c r e a s e s a t t h e o n s e t o f s h e l l f o r m a t i o n

i n a g r e e m e n t w i t h e x p e r i m e n t a l o b s e r v a t i o n . T h e t u m o u r e v e n t u a l l y a p p r o a c h e s a

s t e a d y s t a t e , w h e r e t h e i n c r e a s e i n v o l u m e d u e t o t h e g r o w t h o f t h e p r o l i f e r a t i n g

c e l l s e q u a l s t h e l o s s o f v o l u m e d u e t o t h e d i s i n t e g r a t i o n o f c e l l s i n t h e n e c r o t i c c o r e .

T h e n a l t h i c k n e s s o f t h e s h e l l s a l s o a g r e e s w i t h e x p e r i m e n t .

K e y w o r d s : S i m u l a t i o n o f a v a s c u l a r t u m o u r g r o w t h - P o t t s m o d e l - D i e r e n t i a l

a d h e s i o n - P r o l i f e r a t i o n .

1

T o w h o m c o r r e s p o n d e n c e s h o u l d b e d i r e c t e d . e - m a i l : e l s @ m a t h s . b a t h . a c . u k


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1 I n t r o d u c t i o n

1 . 1 T u m o u r G r o w t h

A t u m o u r i s a n a b n o r m a l m a s s o f t i s s u e , w h o s e g r o w t h r a t e e x c e e d s a n d i s u n c o o r -

d i n a t e d w i t h t h a t o f s u r r o u n d i n g n o r m a l t i s s u e s 1 ] .

T u m o u r s u s u a l l y s t a r t a s a m i l d d i s o r d e r o f c e l l b e h a v i o u r t h a t m a y d e v e l o p

s l o w l y i n t o a f u l l b l o w n c a n c e r . T h e p r o g r e s s i o n f r o m t h e e a r l i e s t i n d u c t i o n e v e n t

t o t h e c l i n i c a l l y r e c o g n i s a b l e t u m o u r c a n t a k e m a n y y e a r s a n d t h e f o r m a t i o n o f a

t u m o u r i s t h e e x c e p t i o n , n o t t h e r u l e f o r t r a n s f o r m e d c e l l s . P a r t o f t h e r e a s o n f o r

t h i s l o n g p e r i o d i s t h a t t h e c e l l s h a v e t o u n d e r g o a n u m b e r o f c h a n g e s b e f o r e t h e y

b e c o m e h y p e r p l a s t i c a n d t h e n t r u l y c a n c e r o u s 2 ] . C a n c e r c e l l s r e q u i r e a p a r t i c u l a r

d e v e l o p m e n t a l p a t h w a y . O n e o f t h e s e r e q u i r e m e n t s i s t o b e c o m e i m m o r t a l a n d

a c q u i r e t h e a b i l i t y t o u n d e r g o a l m o s t u n l i m i t e d d i v i s i o n s 3 ] . T o d o s o t h e c e l l m u s t

i g n o r e e x t r a c e l l u l a r s i g n a l s t o h a l t c e l l d i v i s i o n ( b o t h c h e m i c a l a n d c o n t a c t ) a n d m u s t

a l s o a v o i d t h e n a t u r a l l i m i t t o t h e n u m b e r o f c e l l d i v i s i o n s c a u s e d b y t h e e x h a u s t i o n

o f t e l o m e r e s 4 , 5 ] . N o r m a l c e l l s h a v e a v e r y l i m i t e d c a p a c i t y f o r r e p l i c a t i o n . F o r

e x a m p l e , n o r m a l c e l l s o n a p e t r i d i s h f o r m a m o n o l a y e r , g r o w i n g u n t i l t h e y r e a c h t h e

e d g e s c o n u e n t l y , a n d t h e n s t o p , w h e r e a s c a n c e r c e l l s c a r r y o n p r o l i f e r a t i n g , l y i n g

a c r o s s e a c h o t h e r i n a h a p h a z a r d a r r a n g e m e n t , n o l o n g e r i n a m o n o l a y e r 1 ] .

A p o p t o s i s i s a n e v o l u t i o n a r i l y c o n s e r v e d , i n n a t e p r o c e s s b y w h i c h c e l l s d e s t r o y

t h e m s e l v e s b y s y s t e m a t i c a l l y i n a c t i v a t i n g , d i s a s s e m b l i n g , a n d d e g r a d i n g t h e i r o w n

s t r u c t u r a l a n d f u n c t i o n a l c o m p o n e n t s 6 ] . I n n o r m a l t i s s u e , a p o p t o s i s d e l e t e s u n n e c -

e s s a r y , d a m a g e d a n d p o t e n t i a l l y h a r m f u l c e l l s t o e n s u r e s t r u c t u r a l a n d f u n c t i o n a l

h o m e o s t a s i s . A p o p t o s i s o c c u r s i n n e a r l y e v e r y c e l l t y p e t h r o u g h o u t d e v e l o p m e n t

a n d m a t u r a t i o n . C a n c e r c e l l s a p p e a r t o h a v e d e f e c t s i n t h e r e g u l a t i o n o f g e n e s

( e . g . P 5 3 ) t h a t c o n t r o l a p o p t o s i s . T h e s e d e f e c t s r e n d e r t h e t u m o u r c e l l s r e s i s t a n t t o

t h e i n d u c t i o n o f a p o p t o s i s b y a w i d e v a r i e t y o f s t i m u l i , i n c l u d i n g c h e m o t h e r a p e u t i c

d r u g s a n d r a d i o t h e r a p y 6 ] a n d a l s o a d d t o t h e c e l l s ' a p p a r e n t i m m o r t a l i t y .

T u m o u r s c a n b e d i v i d e d i n t o t w o c l a s s e s , b e n i g n o r m a l i g n a n t , d e p e n d i n g o n t h e i r

m e t h o d o f g r o w t h . B e n i g n t u m o u r s g r o w b y e x p a n s i o n , c o m p r e s s i n g o r d i s p l a c i n g

s u r r o u n d i n g n o r m a l t i s s u e , w h i l e m a l i g n a n t t u m o u r s g r o w b y l o c a l i n l t r a t i o n , d e -

s t r o y i n g t h e t i s s u e w h i c h t h e y i n v a d e . B e n i g n t u m o u r s g r o w a t t h e i r s i t e o f o r i g i n

o n l y , b u t m a l i g n a n t t u m o u r s m a y s p r e a d t o d i s t a n t s i t e s , w i t h c e l l s d e t a c h i n g f r o m

t h e p r i m a r y t u m o u r a n d m i g r a t i n g t o r e m o t e s i t e s v i a t h e b l o o d s t r e a m , i n t h e

l y m p h n o d e s o r a c r o s s c o n n e c t i v e t i s s u e . T h i s p r o c e s s i s k n o w n a s m e t a s t a s i s a n d

t h e s e c o n d a r y t u m o u r s f o r m e d a r e m e t a s t a s e s . T h e m a j o r i t y o f d e a t h s f r o m c a n c e r

a r e d u e t o t h e f o r m a t i o n o f m e t a s t a s e s a t s i t e s r e m o t e f r o m t h e p r i m a r y t u m o u r .

B e n i g n t u m o u r s m a y c a u s e d i s e a s e b y c o m p r e s s i o n o f a d j a c e n t s t r u c t u r e s , o r i n

c e r t a i n c i r c u m s t a n c e s b y s e c r e t i o n o f h o r m o n e s . I n c o n t r a s t , m a l i g n a n t t u m o u r s

a l w a y s h a v e t h e p o t e n t i a l t o c a u s e d e a t h a s a r e s u l t o f t h e i r a g g r e s s i v e g r o w t h a n d

i n v a s i v e n e s s .

T h e g r o w t h o f s o l i d t u m o u r s i n a n i m a l s a l w a y s i n v o l v e s s o m e v a s c u l a r i z a t i o n ,

b u t t h e d i r e c t d i u s i o n o f n u t r i e n t s a n d w a s t e f r o m a n d t o s u r r o u n d i n g t i s s u e r e g -

u l a t e s t h e e a r l i e s t s t a g e s o f t u m o u r d e v e l o p m e n t 7 ] . E x p e r i m e n t s o n t h e g r o w t h

2


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o f n o d u l a r c a r c i n o m a s i n v i t r o 8 , 9 , 1 0 ] , o r i s o l a t e d t u m o u r s i n v i v o 1 1 , 1 2 ] , s h o w

t h a t t h e g r o w t h o f a s o l i d m a l i g n a n c y b y d i u s i o n a l o n e l e a d s a s y m p t o t i c a l l y t o a

d o r m a n t b u t v i a b l e s t e a d y s t a t e . I n t h i s d o r m a n t s t a t e , t h e v o l u m e i n c r e a s e d u e t o

c e l l p r o l i f e r a t i o n b a l a n c e s c e l l d e a t h a n d v o l u m e l o s s i n t h e n e c r o t i c c o r e . I n o u r

s i m p l i e d m o d e l , w e a s s u m e t h a t t h e a v a i l a b i l i t y o f a s i n g l e , s l o w - d i u s i n g n u t r i e n t

i s t h e p r i m a r y l i m i t o n t u m o u r g r o w t h , a n d t h a t o t h e r n u t r i e n t s a n d t h e d i u s i o n

o f w a s t e a r e s u c i e n t l y r a p i d t h a t t h e y d o n o t l i m i t t h e g r o w t h r a t e .

W h e n t h e t u m o u r i s t i n y , e v e r y c e l l r e c e i v e s s u c i e n t n u t r i e n t b y d i u s i o n a n d

t h e g r o w t h r a t e o f t h e p o p u l a t i o n i s e x p o n e n t i a l 1 3 ] . T h e c o n s u m p t i o n o f n u t r i e n t

b y t h e c e l l s m e a n s t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n o f n u t r i e n t d e c r e a s e s t o w a r d s t h e c e n t r e

o f t h e t u m o u r , a s i t i s o n l y s u p p l i e d t o t h e p e r i p h e r y .

A s t h e t u m o u r g r o w s , s u p p l y i n g t h e n u t r i e n t t o t h e c e n t r a l c o r e b y d i u s i o n

b e c o m e s m o r e a n d m o r e d i c u l t , s o t h a t t h e c o r e n u t r i e n t c o n c e n t r a t i o n d i m i n i s h e s .

E v e n t u a l l y , t h e c o n c e n t r a t i o n f a l l s b e l o w t h e c r i t i c a l l e v e l a t w h i c h c e l l s b e c o m e

q u i e s c e n t ; a l i v e , b u t n o l o n g e r p r o l i f e r a t i n g . I f t h e n u t r i e n t l e v e l n e a r t h e s e c e l l s

i n c r e a s e s a b o v e t h e c r i t i c a l l e v e l , t h e y r e e n t e r t h e p r o l i f e r a t i o n c y c l e 1 4 ] . M a n y

s t u d i e s s h o w t h a t m i c r o e n v i r o n m e n t a l f a c t o r s , s u c h a s O

2

a n d n u t r i e n t s u p p l y , a s

w e l l a s a c c u m u l a t i o n o f m e t a b o l i c w a s t e s , g r e a t l y i n u e n c e c e l l m e t a b o l i s m 1 5 ] .

W h e n q u i e s c e n t c e l l s a p p e a r , t h e g r o w t h o f t h e t u m o u r s l o w s d o w n t o b e c o m e l i n e a r

1 6 , 1 7 ] , b e c a u s e p a r t o f t h e t u m o u r v o l u m e i s n o l o n g e r i n v o l v e d i n t h e p r o d u c t i o n

o f n e w c e l l s .

T h e t u m o u r t h e n g r o w s u n t i l i t r e a c h e s a n o t h e r c r i t i c a l s i z e , w h e r e t h e n u t r i e n t

c o n c e n t r a t i o n a t t h e c e n t r e i s n o t h i g h e n o u g h t o s u s t a i n l i f e . A t t h i s s t a g e , a

n e c r o t i c c o r e f o r m s . T h i s c o r e c o n t a i n s c e l l s i n v a r y i n g s t a g e s o f d i s i n t e g r a t i o n .

D e a d c e l l s b r e a k d o w n i n t o c h e m i c a l c o m p o u n d s w h i c h a r e f r e e l y p e r m e a b l e t h r o u g h

c e l l m e m b r a n e s . T h e m a s s o r c e l l v o l u m e l o s t t h i s w a y i s r e p l a c e d b y c e l l s p u s h e d

i n w a r d b y t h e f o r c e s o f a d h e s i o n a n d s u r f a c e t e n s i o n i n t h e t u m o u r . S o m e c e l l s , n e w l y

g e n e r a t e d o n t h e s u r f a c e o f t h e t u m o u r , g r a d u a l l y m i g r a t e t o w a r d t h e c o r e 1 8 ] . C e l l s

c a n a l s o m i g r a t e o u t w a r d b y d i u s i o n d u e t o m e m b r a n e u c t u a t i o n s . T h e g r o w t h

r a t e d e c r e a s e s r a p i d l y w h e n t h e n e c r o t i c c o r e f o r m s b e c a u s e i t b e c o m e s i n c r e a s i n g l y

d i c u l t t o o b t a i n n o u r i s h m e n t a n d d i s p o s e o f w a s t e s o l e l y b y d i u s i o n . A s t h e

t u m o u r c o n t i n u e s t o g r o w a n d d e v e l o p , t h e o u t e r s h e l l o f d i v i d i n g c e l l s b e c o m e s

r o u g h l y c o n s t a n t i n s i z e - a b o u t 1 - 3 c e l l s t h i c k .

E v e n t u a l l y , t h e n e c r o t i c d i s i n t e g r a t i o n , a c c u m u l a t i o n o f m i t o t i c w a s t e s 1 9 ] a n d

m i t o t i c i n h i b i t o r y f a c t o r s 2 0 ] r e d u c e t h e r a t e o f g r o w t h s o m u c h t h a t t h e o v e r a l l

v o l u m e o f t h e t u m o u r r e m a i n s c o n s t a n t 9 , 1 3 , 2 1 ] . A l t h o u g h t h e t u m o u r v o l u m e

i s i n e q u i l i b r i u m , t h e c e l l s i n t h e o u t e r s h e l l s t i l l p r o l i f e r a t e . B u t , t h e v o l u m e l o s t

t h r o u g h n e c r o t i c d i s i n t e g r a t i o n c a n c e l s t h e v o l u m e p r o d u c e d b y m i t o s i s .

T h e t y p i c a l s t e a d y s t a t e c o n g u r a t i o n o f a n a v a s c u l a r t u m o u r i s a s p h e r e , a f e w

m i l l i m e t r e s i n d i a m e t e r , w h i c h h i s t o l o g i c a l e x a m i n a t i o n s h o w s t o c o n s i s t o f t h r e e

d i s t i n c t c o n c e n t r i c a n n u l a r s h e l l s 1 3 , 2 2 , 2 3 ] . I n t h e t h i n , o u t e r m o s t s h e l l , t h e c e l l s

g r o w a n d d i v i d e a s t h e y d o i n t h e e x p o n e n t i a l p h a s e . I n t h e a d j o i n i n g s h e l l , t y p i c a l l y

t h r e e t i m e s a s t h i c k a s t h e p r o l i f e r a t i n g l a y e r , t h e q u i e s c e n t c e l l s e x h i b i t l i t t l e o r n o

p r o l i f e r a t i o n . T h e i n n e r m o s t c o r e c o n s i s t s o f n e c r o t i c d e b r i s 1 8 ] . T h e t u m o u r m a y

r e m a i n i n t h i s d o r m a n t s t a t e f o r m o n t h s o r e v e n y e a r s 2 4 ] .

3


4/28

1 . 2 C e l l S o r t i n g

I n a n u m b e r o f c e l l s o r t i n g e x p e r i m e n t s 2 5 ] - , c e l l s m i g r a t e o v e r d i s t a n c e s m u c h

g r e a t e r t h a n o n e c e l l d i a m e t e r i n o r d e r t o r e s t o r e d i s r u p t e d p a t t e r n s o r f o r m n e w

o n e s . T h e n a t u r a l c o n g u r a t i o n o f m e s o d e r m , e n d o d e r m a n d e c t o d e r m f r o m a m p h i b -

i a n e m b r y o s c a n b e r e c o v e r e d f r o m e x c i s e d t i s s u e s c o m b i n e d i n t h e r i g h t p r o p o r t i o n s

3 5 ] . W h e n m i x e d t o g e t h e r i n s u s p e n s i o n , c h i c k e n e m b r y o n e u r a l a n d p i g m e n t e d

r e t i n a l c e l l s p r e c i p i t a t e t o p r o d u c e a d i s o r d e r e d a g g r e g a t e . T h e i n i t i a l l y i r r e g u l a r

a g g r e g a t e r o u n d s o v e r t i m e . P i g m e n t e d c e l l s c o a l e s c e a t t h e c e n t r e t o f o r m a s p h e r e

w h i l e n e u r a l c e l l s o r g a n i s e t o f o r m a n e n c o m p a s s i n g o u t e r l a y e r . S i g n i c a n t l y , t h e

o u t c o m e o f s o r t i n g e x p e r i m e n t s i s l a r g e l y i n d e p e n d e n t o f t h e i n i t i a l c o n d i t i o n s 3 6 ] .

A n a g g r e g a t e o f n e u r a l c e l l s r o u n d s i n i s o l a t i o n b u t s p r e a d s t o e n g u l f a p i g m e n t e d

c e l l a g g r e g a t e i f t h e t w o a r e p l a c e d i n c o n t a c t . S i m i l a r l y , a n i n t a c t f r a g m e n t o f

c h i c k e n h e a r t v e n t r i c l e w i l l e n v e l o p e a c h i c k e n c a r t i l a g e f r a g m e n t . T h e c o e l e n t e r a t e

a n i m a l H y d r a v u l g a r i s 3 7 , 3 8 , 3 9 ] i s b a s i c a l l y a h o l l o w c y l i n d e r w i t h a n e x t r a c e l l u l a r

m a t r i x s a n d w i c h e d b e t w e e n l a y e r s o f e n d o d e r m a l a n d e c t o d e r m a l c e l l s . W h e n d i s -

m a n t l e d a t t h e c e l l u l a r l e v e l , h y d r a c a n r e c o v e r t h e i r o r i g i n a l s t a t e a n d w h e n t u r n e d

i n - s i d e - o u t t h e y a r e a b l e t o r e - i n v e r t t h e m s e l v e s . M o m b a c h e t a l . 4 0 , 4 1 ] s h o w e d

t h a t t h e r e w a s n o l o n g r a n g e i n t e r a c t i o n i n t h e i r c h i c k e m b r y o e x p e r i m e n t s . T h e s e

a n d o t h e r o b s e r v a t i o n s , s u g g e s t t h a t a n u n d e r l y i n g m e c h a n i s m f o r l o c a l c e l l s o r t -

i n g b a s e d o n i n t r i n s i c c e l l p r o p e r t i e s r a t h e r t h a n c h e m i c a l g r a d i e n t s o r t h e s t a r t i n g

l o c a t i o n s o f c e l l s i n a t i s s u e .

1 . 3 D i e r e n t i a l A d h e s i o n

S t e i n b e r g p r o p o s e d t h e D i e r e n t i a l A d h e s i o n H y p o t h e s i s 2 5 , 2 6 , 2 7 , 4 2 ] t o e x p l a i n

c e l l s o r t i n g a s a m i n i m i s a t i o n o f c o n t a c t e n e r g y a t c e l l i n t e r f a c e s . E x p e r i m e n t s

3 5 , 4 3 , 4 4 ] s h o w t h a t t h e s t r e n g t h o f a t t a c h m e n t b e t w e e n t w o c e l l s w h i c h c o m e i n t o

c o n t a c t d e p e n d s o n t h e t y p e o f c e l l s i n v o l v e d . T h e d i e r e n c e i n a d h e s i o n e n e r g y

r e s u l t s f r o m t h e n u m b e r a n d p a r t i c u l a r t y p e o f s u r f a c e a d h e s i o n m o l e c u l e s p r e s e n t

o n t h e c e l l m e m b r a n e . C l a s s e s o f a d h e s i o n m o l e c u l e s i n c l u d e c a d h e r i n s , N - C A M a n d

m a n y o t h e r v a r i e t i e s , s o m e n o n - s p e c i c a l l y a d h e s i v e , o t h e r s , l i k e N - C A M , e x t r e m e l y

v a r i a b l e i n s e q u e n c e ( a n d h e n c e r e l a t i v e a d h e s i v i t y ) b e t w e e n c e l l t y p e s . M o v e m e n t o f

a c e l l r e q u i r e s w o r k a g a i n s t t h e a d h e s i v e f o r c e s o f i t s n e i g h b o u r s u n d e r t h e c o n s t r a i n t

o n c e l l v o l u m e i m p o s e d b y m e m b r a n e e l a s t i c i t y . T h u s , a n i t y b e t w e e n n e i g h b o u r i n g

c e l l s d e t e r m i n e s t h e e n e r g y o f a c e l l a g g r e g a t e . I n t e r f a c e s b e t w e e n c e l l s w h i c h h a v e

t h e p o t e n t i a l t o f o r m s t r o n g e r a t t a c h m e n t s w i t h m o r e a m e n a b l e c o u p l i n g p a r t n e r s

s t o r e m o r e e n e r g y . C y t o s k e l e t a l m e m b r a n e u c t u a t i o n s a l l o w t h e c e l l s i n a n a g g r e -

g a t e t o e x p l o r e a n a b s t r a c t e n e r g y l a n d s c a p e r a n d o m l y y e t e x h a u s t i v e l y . T h e l o c a l

e n e r g y g r a d i e n t d i r e c t s c e l l m o v e m e n t , l e a d i n g t o a c o n g u r a t i o n w i t h m i n i m u m

e n e r g y . A s j o s t l i n g c a u s e s a d h e s i o n m o l e c u l e s t o u n b i n d a n d r e - b i n d , s t r o n g b o n d s

t e n d t o r e p l a c e w e a k b o n d s , m a k i n g b e s t u s e o f t h e a v a i l a b l e b i n d i n g s u r f a c e a n d

t h e r e b y m a x i m i s i n g t h e w o r k r e q u i r e d t o r e m o v e a c e l l f r o m a n a g g r e g a t e . D i e r e n -

t i a l a d h e s i o n p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n c e l l r e c o g n i t i o n 2 9 ] , g a s t r u l a t i o n 4 5 , 4 6 ] ,

c e l l s h a p i n g 4 7 ] , c o n t r o l o f p a t t e r n f o r m a t i o n 4 8 ] a s w e l l a s c a n c e r m e t a s t a s i s 4 9 ] .

4


5/28

2 C o m p u t e r S i m u l a t i o n s

2 . 1 O v e r v i e w a n d H i s t o r y

A c e l l u l a r a u t o m a t o n s i m u l a t i o n r e p r e s e n t s c e l l s a s o n e o r m o r e d i s c r e t e u n i t s w i t h

r u l e s t o d e s c r i b e t h e i r i n t e r a c t i o n s , e m p h a s i s i n g s u p e r c e l l u l a r p r o c e s s e s . C o n t i n u u m

m o d e l s a r e a n a l t e r n a t i v e t o s o l v i n g t h e m a n y b o d y p r o b l e m r e p r e s e n t e d b y c e l l u -

l a r p a t t e r n s . E m p h a s i s i n g s p a t i a l a n d t e m p o r a l v a r i a t i o n o f e l d s , t h e s e m e t h o d s

d e s c r i b e c e l l u l a r p a t t e r n s i n t e r m s o f d e n s i t y f u n c t i o n s w h i c h s a t i s f y s e c o n d o r d e r

n o n l i n e a r d i e r e n t i a l e q u a t i o n s f o r d i u s i o n a n d w a v e p r o p a g a t i o n . T h e y s t r e s s

t h e i n t e r a c t i o n o f e a c h c e l l w i t h t h e g l o b a l e n v i r o n m e n t , b u t c a n n o t e a s i l y i d e n t i f y

i n d i v i d u a l c e l l s .

M o d e l s i n w h i c h t h e d e g r e e s o f f r e e d o m r e s i d e o n a l a t t i c e a n d i n t e r a c t l o c a l l y

a r i s e i n s e v e r a l a r e a s o f c o n d e n s e d m a t t e r p h y s i c s a n d e l d t h e o r y . T h e s i m p l e s t o f

t h e s e i s t h e I s i n g m o d e l , w h i c h c a n b e t a k e n a s a c r u d e d e s c r i p t i o n o f a m a g n e t i c

m a t e r i a l 5 0 ] . T h e I s i n g m o d e l i s a t w o s p i n v e r s i o n o f t h e P o t t s M o d e l

F o r e x a m p l e , u s i n g t h e m a g n e t i c l a n g u a g e , t h e I s i n g m o d e l c o n s i s t s o f a s e t o f

s p i n d e g r e e s o f f r e e d o m i n t e r a c t i n g w i t h e a c h o t h e r a n d w i t h a n e x t e r n a l m a g n e t i c

e l d . I n a b i o l o g i c a l c e l l s i m u l a t i o n , u s i n g I s i n g o r P o t t s m o d e l s , t h e s p i n s c o r r e s p o n d

t o i n d i v i d u a l c e l l s , w i t h t h e s p i n n u m b e r b e i n g t h e u n i q u e i n d e x n u m b e r o f t h e c e l l .

T h e l a r g e - Q P o t t s m o d e l ( Q i s t h e u n i q u e n u m b e r o f s p i n s a n d c e l l s ) c a n b e e x -

t e n d e d t o c o m b i n e d i s c r e t e a n d c o n t i n u u m m e t h o d s , d e s c r i b i n g m u l t i p l e i n t e r a c t i o n s

b e t w e e n c e l l s a t m u l t i p l e l e n g t h s c a l e s . T h e P o t t s m o d e l w a s o r i g i n a l l y d e v e l o p e d

t o s i m u l a t e s u r f a c e e n e r g y d r i v e n d i u s i o n i n n o n - b i o l o g i c a l p a t t e r n s l i k e t h e i n -

c r e a s e i n m e a n g r a i n s i z e d u r i n g a n n e a l i n g o f p o l y c r y s t a l l i n e a g g r e g a t e s 5 1 , 5 2 ] . I t

a c c u r a t e l y s i m u l a t e s t h e t i m e e v o l u t i o n o f e x p e r i m e n t s i n m e t a l s a n d l i q u i d f o a m s

5 3 , 5 4 ] . I t c a n a l s o s i m u l a t e b i o l o g i c a l p h e n o m e n a l i k e t h e d e v e l o p m e n t o f t h e s l i m e

m o l d , D i c t y o s t e l i u m d i s c o i d e u m 5 5 ] , a n d g r o w t h o f t i s s u e 5 6 , 5 7 , 5 8 ] .

T h e b a s i c P o t t s m o d e l s i m u l a t e s a p u r e m a t e r i a l w i t h a s i n g l e s u r f a c e e n e r g y .

M i s m a t c h e d b o n d s b e t w e e n d i e r e n t c e l l s ( s p i n s ) h a v e e n e r g y 1 a n d b o n d s b e t w e e n

l i k e s p i n s h a v e e n e r g y 0 . T h e H a m i l t o n i a n i s :

H

P o t t s

=

X

n e i g h b o u r s

( i j ) ( i j )

( 1 ?

j )

j )

) ;

w h e r e t h e n e i g h b o u r s , ( i ; j ) a n d ( i

0

; j

0

) , m a y b e o f a n y d e s i r e d r a n g e o n e i t h e r a

s q u a r e o r h e x a g o n a l l a t t i c e .

i s t h e K r o n i c k e r . A t e a c h s t e p , a s i t e i s s e l e c t e d

a t r a n d o m a n d i t s s p i n i s c h a n g e d f r o m t o

0

w i t h B o l t z m a n n p r o b a b i l i t y , f o r a

t e m p e r a t u r e T > 0 ,

P ( ( i ; j ) ! ( i

0

; j

0

) ) =

e x p ( ? 4 H = T ) i f 4 H > 0

1 i f 4 H 0 ;

w h e r e 4 H i s t h e e n e r g y g a i n / l o s s p r o d u c e d b y t h e c h a n g e . T h e s e d y n a m i c s a l l o w

c e l l s t o m o v e s l o w l y , b y g r a d u a l a d j u s t m e n t o f t h e i r b o u n d a r y p o s i t i o n . O n e M o n t e

C a r l o S t e p ( M C S ) i s d e n e d t o b e a s m a n y t r i a l s a s t h e n u m b e r o f l a t t i c e s i t e s .

5


6/28

2 . 2 T h e E x t e n d e d P o t t s M o d e l

T h e E x t e n d e d P o t t s M o d e l 5 9 , 6 0 , 6 1 ] u s e s a t h r e e - d i m e n s i o n a l l a t t i c e w i t h a s m a n y

a s 2 0 0

3

e l e m e n t s p a r t i t i o n e d i n t o c e l l s . C l u s t e r e d a r r a y e l e m e n t s s h a r i n g a c o m m o n

v a l u e d e l i n e a t e r e g i o n s b e l o n g i n g t o d i e r e n t u n i q u e c e l l s . A s e c o n d l a b e l , s h a r e d b y

a l l d o m a i n s o f t h e s a m e t y p e , d i s t i n g u i s h e s c e l l s f r o m d i e r e n t t i s s u e s . C e l l s h a v e

a t y p e d e p e n d e n t v o l u m e c o n s t r a i n t w h i c h m o d e l s m e m b r a n e e l a s t i c i t y s o t h a t n o

s i n g l e c e l l c a n g r o w o r s h r i n k w i t h o u t b o u n d . T h e a r r a y c a n i n c l u d e a b o r d e r o f

n e i g h b o u r i n g s i t e s a s s i g n e d t o a d o m a i n o f u n l i m i t e d v o l u m e . T h i s l a r g e d o m a i n

r e p r e s e n t s a m e d i u m i n w h i c h t h e c e l l s e x i s t . A h o m o g e n e o u s s l a b o f s i t e s i n s e r t e d

a t t h e b a s e o f t h e a r r a y c a n r e p r e s e n t a s u b s t r a t e . W i t h d o m a i n s s u c i e n t l y l a r g e ,

c e l l s a n d t i s s u e s a r e f r e e t o d e f o r m a l m o s t a r b i t r a r i l y a s t h e a r r a y e v o l v e s .

T h e p a t t e r n s f o r m e d b y c e l l s a n d t i s s u e s c o r r e s p o n d t o a n a b s t r a c t s t o r e d e n e r g y .

C o n t r i b u t i o n s t o t h e e n e r g y i n c l u d e a s u m o v e r t h e c o u p l i n g b e t w e e n n e i g h b o u r i n g

a r r a y e l e m e n t s t o g e t h e r w i t h a s u m o v e r c o n t r i b u t i o n s f r o m t h e m e m b r a n e e l a s t i c i t y

o f e a c h c e l l :

H =

X

n e i g h b o u r s

( i ; j ; k ) ( i j k )

J (

( i ; j ; k )

) ; (

( i j k )

) ] ( 1 ?

i ; j ; k )

j k )

)

+

X

a l l d o m a i n s

( ) 6= 0

( ) ( v ( ) ? V )

2

,

w h e r e H i s t h e t o t a l e n e r g y ( t h e H a m i l t o n i a n ) , w h i l e d o m a i n o f t y p e i n c l u d e s

( i ; j ; k )

a s a c o n s t i t u e n t a r r a y e l e m e n t . C o u p l i n g s t r e n g t h s a r e d e n e d f o r e v e r y p o s -

s i b l e p a i r o f d o m a i n t y p e s . T h e c o u p l i n g m a t r i x e l e m e n t s J ;

0

] g i v e t h e e n e r g y

s t o r e d i n a b o n d b e t w e e n a s i t e a n d a n e i g h b o u r . T h e s u m o v e r t h e w h o l e l a t t i c e

e x c l u d e s n e i g h b o u r s w i t h i n t h e s a m e d o m a i n s o t h a t s t o r e d e n e r g y i s l o c a l i s e d a t

b o u n d a r i e s . F o r e a c h c e l l , t h e v o l u m e u n d e r s t r e s s v ( ) m a y d i e r f r o m t h e t a r g e t

v o l u m e V f o r u n d e f o r m e d c e l l s . T h e s u m o v e r d o m a i n s e x c l u d e s d o m a i n s o f u n c o n -

s t r a i n e d v o l u m e f o r w h i c h t h e e l a s t i c i t y

i s z e r o . C e l l e l a s t i c i t y i m p o s e s a g l o b a l

c o n s t r a i n t o n c e l l v o l u m e w h i l e c e l l c o u p l i n g s d e t e r m i n e t h e w o r k r e q u i r e d t o c a u s e

l o c a l m e m b r a n e d e f o r m a t i o n s .

T h e o r g a n i s a t i o n o f c e l l s a n d t i s s u e s d e v e l o p s i n a p r o b a b i l i s t i c m a n n e r u n d e r

M o n t e C a r l o d y n a m i c s . A n a r r a y e l e m e n t i s c h o s e n a t r a n d o m a n d p r o v i s i o n a l l y r e -

a s s i g n e d t o a n e i g h b o u r i n g d o m a i n . A c h a n g e i n e n e r g y r e s u l t s s i n c e a m o d i e d s i t e

c o u p l e s d i e r e n t l y w i t h i t s n e i g h b o u r s a n d v o l u m e t r a n s f e r s b e t w e e n d o m a i n s . T h e

c h a n c e o f a c c e p t i n g r e a s s i g n m e n t s i s t h e s a m e B o l t z m a n n f a c t o r a s i n t h e s t a n d a r d

P o t t s M o d e l . T h e p a r a m e t e r T c o n t r o l s t h e a m p l i t u d e o f c e l l m e m b r a n e u c t u a t i o n s .

T h e p o s s i b i l i t y o f a c c e p t i n g s m a l l e n e r g y g a i n s a l l o w s c e l l s t o e s c a p e f r o m l o c a l l y

s t a b l e c o n g u r a t i o n s t o n d t h e c o n g u r a t i o n o f a b s o l u t e m i n i m u m e n e r g y . E x p e r -

i m e n t s a n d s i m u l a t i o n s 6 2 , 6 3 ] h a v e s h o w n t h a t e p i t h e l i a l c e l l s i n t i s s u e s e x h i b i t

a p p r o x i m a t e l y B r o w n i a n m o t i o n a n d a r o u g h l y M a x w e l l i a n d i s t r i b u t i o n o f v e l o c i t i e s

c o n s i s t e n t w i t h s t a t i s t i c a l m e c h a n i c a l d y n a m i c s . U n d e r r e p e a t e d a p p l i c a t i o n o f t h i s

6


7/28

a l g o r i t h m , m e m b r a n e c u r v a t u r e e v o l v e s r e a l i s t i c a l l y i n r e s p o n s e t o g r a d u a l d i u s i o n

o f d o m a i n b o u n d a r i e s w i t h i n t h e a r r a y .

T h i s m o d e l , w i t h a r e a c o n s t r a i n t s a n d d i e r e n t i a l a d h e s i v i t y , c a n s i m u l a t e e x p e r -

i m e n t a l b i o l o g i c a l c e l l s o r t i n g q u a n t i t a t i v e l y . S o r t i n g s h o w s a c r o s s o v e r b e t w e e n a

r a p i d b o u n d a r y - d r i v e n s t a g e a n d a s l o w e r b o u n d a r y - i n d e p e n d e n t s t a g e a s o b s e r v e d

i n e x p e r i m e n t s u s i n g p i g m e n t e d a n d n e u r a l e p i t h e l i a l c e l l s f r o m t h e e y e s o f s e v e n

d a y c h i c k e m b r y o s 6 4 , 6 5 ] . T h e r a p i d s t a g e l e a d s t o a u n i f o r m l i g h t - c e l l { m e d i u m

s u r f a c e l a y e r a n d p a r t i a l b u l k c e l l s o r t i n g a n d t h e s l o w s t a g e l e a d s t o c o m p l e t e c e l l

s o r t i n g . T h e s i m u l a t i o n a l s o r e p r o d u c e s o t h e r b i o l o g i c a l p h e n o m e n a l i k e c h e q u e r -

b o a r d c e l l p a t t e r n s , c l u m p i n g , e n g u l f m e n t , p a r t i a l s o r t i n g , c e l l d i s p e r s a l a n d v a c a n c y

n u c l e a t i o n 5 9 , 6 0 , 6 1 , 6 4 , 6 5 ] .

2 . 3 O t h e r A p p l i c a t i o n s o f t h e M o n t e C a r l o A p p r o a c h t o

t i s s u e - c e l l p o p u l a t i o n s

D r a s d o e t a l . 5 6 , 5 7 , 5 8 ] d e s c r i b e d t h e s t o c h a s t i c d y n a m i c s o f t i s s u e s o f c e l l s w i t h

e m p h a s i s o n e p i t h e l i a l c e l l s a n d b r o b l a s t s a n d b r o c y t e s o f t h e c o n n e c t i v e t i s s u e .

T h e y i n v e s t i g a t e d p a t t e r n f o r m a t i o n a n d g r o w t h c h a r a c t e r i s t i c s o f s u c h c e l l p o p u -

l a t i o n s i n c u l t u r e n u m e r i c a l l y , u s i n g t w o d i m e n s i o n a l M o n t e C a r l o s i m u l a t i o n s f o r

q u a s i - t w o - d i m e n s i o n a l a g g r e g a t e s o f c e l l s .

T h e i r m o d e l s e m p l o y a s i m p l i e d c o a r s e g r a i n e d d e s c r i p t i o n o f c e l l s , w h i c h t a k e s

i n t o a c c o u n t t h e c e l l s h a p e s o n l y i n a s t a t i s t i c a l s e n s e . E a c h c e l l h a s a c e n t r e l o c a t i o n

a n d a n a t t a c h e d r e g i o n i n s p a c e w h i c h c o n t a i n s t h e c e l l v o l u m e a n d d e n e s t h e c e l l

s h a p e .

T h e y d i s t i n g u i s h t w o c e l l c l a s s e s , i n t e r - p h a s e a n d m i t o t i c . D u r i n g t h e i n t e r -

p h a s e , t h e c e l l g r o w s s t e a d i l y u n t i l i t h a s d o u b l e d i t s m a s s , i t s o r g a n e l l e s a n d D N A

c o n t e n t . T h e n i t e n t e r s m i t o s i s w h e r e i t d e f o r m s u n t i l i t c o m p l e t e s c e l l d i v i s i o n ,

w h e r e u p o n t h e d a u g h t e r c e l l s e n t e r t h e i n t e r - p h a s e . C e l l s m a y a l s o m i g r a t e a n d

r o t a t e .

T h e s t a t e

~

S

i

o f a c e l l i i s d e s c r i b e d b y i t s p o s i t i o n , i t s a g e c l a s s , a n d i t s s h a p e .

T h e c e l l p o s i t i o n i s g i v e n b y t h e v e c t o r ~r

i

o f i t s c e n t r e o f m a s s . F o r a n I c e l l ( c e l l i n

t h e i n t e r - p h a s e ) , t h e s h a p e i s c h a r a c t e r i s e d b y i t s r a d i u s R

i

, w h e r e a s f o r a n M c e l l

( c e l l u n d e r g o i n g m i t o s i s ) , i t i s t h e v e c t o r

~

d

i

, j o i n i n g t h e c e n t r e s o f t h e c o r r e s p o n d i n g

d u m b b e l l w h i c h x e s i t s s h a p e .

C e l l s i n t e r a c t v i a a s h o r t r a n g e p o t e n t i a l , V . F o r a p a i r o f c e l l s i a n d j i n t h e

i n t e r - p h a s e

V

I I

( i ; j ; t ) =

8


8/28

R

d

R(t)

Hard core

/2

Membrane

Cell in M-phaseEpithelial cell

F i g u r e 1 : D i a g r a m o f a t y p i c a l c e l l s h a p e i n t h e I - p h a s e a n d t h e t y p i c a l d u m b b e l l

s h a p e o f a c e l l i n M - p h a s e .

o v e r l a p p i n g s p h e r i c a l c e l l s a n d t h e i n t e r a c t i o n e n e r g y b e t w e e n t w o M - c e l l s i s

V

M M

( i ; j ; t ) =

8

>

>

>

>

>

>

>

>

>

>

>

:

1 f o r ~r

i

( k )

? ~r

j

( l )

R

i

( t ) + R

j

( t )

w i t h k ; l = 1 ; 2

f ( i ; k ; j ; l ; t ) f o r R

i

( t ) + R

j

( t ) ~r

i

( k )

? ~r

j

( l )

R

i

( t ) + R

j

( t ) +

f o r a t l e a s t o n e k 2 f 1 ; 2 g a n d o n e l 2 f 1 ; 2 g

0 f o r ~r

i

( k )

? ~r

j

( l )

> R

i

( t ) + R

j

( t ) +

8 i ; j w i t h i 6= j a n d k ; l = 1 ; 2

H e r e i ; j a r e t h e c e l l i n d i c e s , k ( l ) i s t h e i n d e x f o r t h e t w o o v e r l a p p i n g c i r c l e s f o r m i n g

c e l l i ( j ) , a n d f i s a f u n c t i o n o f t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e 4 c i r c l e s m a k i n g u p t h e

t w o c e l l s . T h e i n t e r a c t i o n b e t w e e n I a n d M c e l l s i s s i m i l a r .

T h e t o t a l H a m i l t o n i a n t h e n i s :

H =

X

a l l c e l l p a i r s

V (

~

S

i

;

~

S

j

)

D u r i n g a s i n g l e u p d a t i n g s t e p , o n l y o n e r a n d o m l y c h o s e n c e l l i s c o n s i d e r e d a s

a c t i v e a n d t r i e s t o p e r f o r m o n e o f t h e f o l l o w i n g a c t i o n s :

( i )

I

2 f m i g r a t i o n , g r o w t h g f o r I c e l l s , ( i i )

M

2 f m i g r a t i o n , r o t a t i o n , d e f o r m a -

t i o n g f o r M c e l l s .

A s i n g l e m i g r a t i o n t r i a l c o n s i s t s o f a s h i f t ~r

i

! ~r

i

( 1 + ) o f c e l l i i n a r a n d o m

d i r e c t i o n w i t h a s t e p l e n g t h w h i c h i s c h o s e n a t r a n d o m f r o m a n i n t e r v a l 0 , r

m a x

A r o t a t i o n t r i a l i s d e n e d s i m i l a r l y . D u r i n g a g r o w t h s t e p , t h e r a d i u s o f a n I c e l l

i n c r e a s e s b y a r a n d o m a m o u n t R 2 0 , R

m a x

] , w h e r e a s d u r i n g a d e f o r m a t i o n s t e p ,

t h e l e n g t h o f

~

d i n c r e a s e s a n d a t t h e s a m e t i m e t h e d u m b b e l l r a d i u s d e c r e a s e s t o k e e p

t h e v o l u m e o f t h e c e l l c o n s t a n t .

T h e t r i a l c h a n g e i s a c c e p t e d w i t h t h e s a m e p r o b a b i l i t y a s i n s t a n d a r d P o t t s

m o d e l 6 6 ] .

T h i s m o d e l \ p e r f o r m s " w o u n d h e a l i n g o f a s k i n c u t a n d t h e s p r e a d o f a s a r c o m a

( c a n c e r o f t h e c o n n e c t i v e t i s s u e ) a c r o s s a n e p i t h e l i a l b o u n d a r y , a n d r e s u l t s a r e g i v e n

f o r t h e s e s i m u l a t i o n s . D r a s d o e t a l . t h e n g o o n t o d i s c u s s v a r i a t i o n s o f t h i s m o d e l ,

e . g . c h a n g i n g t h e m o b i l i t y o f t h e I a n d M c e l l s , a n d g i v e e x a m p l e s o f c e l l s i n v i v o

t h a t b e h a v e i n t h e m a n n e r p r e d i c t e d .

D r a s d o a n d K r e e e x p a n d o n t h e b a s i c m o d e l i n o t h e r l a t e r r e p o r t s 5 6 , 5 7 ] .

8


9/28

3 M a t h e m a t i c a l M o d e l o f A v a s c u l a r T u m o u r G r o w t h

W e n o w m o d e l a t h r e e d i m e n s i o n a l a v a s c u l a r t u m o u r u s i n g a n e x t e n s i o n o f t h e P o t t s

m o d e l u s e d b y G l a z i e r e t a l . 5 9 , 6 0 , 6 1 , 6 4 , 6 5 ] .

3 . 1 T h e M o d e l

T u m o u r s i m u l a t i o n s b a s e d o n t h e E x t e n d e d P o t t s m o d e l i n c l u d e c e l l s w h i c h g r o w

a n d d i v i d e , c e l l s w h i c h s h r i n k a n d d e c a y a n d c e l l s w h i c h m a i n t a i n r e l a t i v e l y c o n -

s t a n t v o l u m e . W e c o n s i d e r n e c r o t i c , q u i e s c e n t a n d p r o l i f e r a t i n g t u m o u r c e l l s a s

d i s t i n c t c e l l t y p e s , i n a d d i t i o n t o h e a l t h y c e l l s , w i t h d i e r e n t g r o w t h r a t e s a n d

v o l u m e c o n s t r a i n t s f o r e a c h t y p e . T a r g e t v o l u m e s f o r h e a l t h y a n d q u i e s c e n t c e l l s

r e m a i n c o n s t a n t i n t i m e . T a r g e t v o l u m e s i n c r e a s e f o r p r o l i f e r a t i n g c e l l s , t o s i m u l a t e

g r o w t h a n d d e c r e a s e f o r n e c r o t i c c e l l s t o s i m u l a t e d e c a y . T h e v o l u m e c o n s t r a i n t s

f o r p r o l i f e r a t i n g , q u i e s c e n t a n d n e c r o t i c c e l l s a r e s u c c e s s i v e l y w e a k e r . A c c o r d i n g l y ,

p r o l i f e r a t i n g c e l l s c a n g r o w a t t h e e x p e n s e o f q u i e s c e n t c e l l s w h i c h , i n t u r n , r e c o u p

t h e i r l o s s e s f r o m d e c a y i n g n e c r o t i c c e l l s .

N o r m a l c e l l s h a v e t h e s t r o n g e s t a d h e s i v e b o n d s w i t h n o r m a l c e l l s a n d t u m o u r -

t u m o u r b o n d s a r e t h e w e a k e s t , w i t h t u m o u r - n o r m a l b o n d s i n b e t w e e n . T h e r e s u l t i n g

s u r f a c e t e n s i o n k e e p s t h e t u m o u r c o m p a c t . T h i s h i e r a r c h y o f b i n d i n g s t r e n g t h s

i s c o n s i s t e n t w i t h b i o l o g i c a l e v i d e n c e , a s t u m o u r c e l l s a d h e r e t o t h e m s e l v e s l e s s

s t r o n g l y t h a n t h e i r c o u n t e r p a r t n o r m a l c e l l s 1 , 6 7 ] . A l t h o u g h g r o w t h a n d d e c a y r a t e s

d i e r f o r p r o l i f e r a t i n g , n e c r o t i c a n d q u i e s c e n t c e l l s , a l l t u m o u r c e l l s h a v e t h e s a m e

b i n d i n g p r o p e r t i e s . T u m o u r c e l l s e x p r e s s f e w e r a d h e s i o n m o l e c u l e s t h a n n o r m a l c e l l s ,

e s p e c i a l l y N - C A M s a n d E - c a d h e r i n s 6 7 , 6 8 , 6 9 ] . I n f u l l y t r a n s f o r m e d c a n c e r c e l l s t h e

e x p r e s s i o n o f c e l l a d h e s i o n m o l e c u l e s i s o f t e n c o m p l e t e l y a b s e n t 7 0 ] . T h e p r o g r e s s i v e

f a i l u r e o f a d h e s i o n d u r i n g t r a n s f o r m a t i o n r e s u l t s i n r o u n d i n g o f i n d i v i d u a l c e l l s a n d

l o o s e n i n g o f c e l l - c e l l b o n d s i n t u m o u r s . T h e i n t e r m e d i a t e v a l u e f o r n o r m a l - t u m o u r

c e l l b i n d i n g i s c o n s i s t e n t w i t h t h e a s s u m p t i o n t h a t n o r m a l a n d t u m o u r c e l l s w e r e

o r i g i n a l l y o f t h e s a m e t y p e a n d h e n c e e x p r e s s t h e s a m e a d h e s i o n m o l e c u l e s , o n l y

i n d i e r e n t q u a n t i t y . I n t h i s c a s e t h e h e t e r o t y p i c a d h e s i o n i s e x p e c t e d t o b e t h e

g e o m e t r i c m e a n b e t w e e n t h e h o m o t y p i c a d h e s i v i t i e s .

P r o l i f e r a t i n g t u m o u r c e l l s g r o w i n r e s p o n s e t o t h e d e m a n d s o f a n i n c r e a s i n g t a r g e t

v o l u m e w i t h m i t o s i s o c c u r r i n g w h e n e v e r t h e r a t i o o f s u r f a c e a r e a t o v o l u m e f o r a

c e l l d r o p s b e l o w a t h r e s h o l d . T h i s c r i t e r i o n f o r c e l l d i v i s i o n r e e c t s t h e f a c t t h a t c e l l

v o l u m e d e t e r m i n e s t h e d e m a n d f o r n u t r i e n t s w h i l e c e l l s u r f a c e a r e a l i m i t s t h e r a t e

o f n u t r i e n t a b s o r p t i o n . S i n c e t u m o u r c e l l s g r o w a n d d i v i d e c o n t i n u o u s l y w i t h o u t

o b s e r v i n g r e g u l a t o r y s i g n a l s , t h e s i m p l e s t a s s u m p t i o n i s t h a t t h e i r g r o w t h r a t e i s

d i r e c t l y p r o p o r t i o n a l t o t h e s u p p l y o f n u t r i e n t s u p t o s o m e s a t u r a t i n g r a t e . M o m b a c h

e t a l . 4 0 , 4 1 ] i n v e s t i g a t e d m i t o s i s i n p l a n t s a n d s h o w e d t h a t t h i s a s s u m p t i o n g a v e

g o o d q u a n t i t a t i v e a g r e e m e n t w i t h e x p e r i m e n t a l l y o b s e r v e d c e l l d i s t r i b u t i o n s i n p l a n t

e p i t h e l i a . T h e c e l l s p l i t s i n a p l a n e t h r o u g h t h e c e n t r e o f m a s s c o r r e s p o n d i n g t o a

m i n i m a l c r o s s s e c t i o n w i t h a l l t h e a r r a y e l e m e n t s o n o n e s i d e o f t h e c e l l a s s i g n e d a

p r e v i o u s l y u n u s e d i n d e x . A f t e r a s p l i t , e a c h d a u g h t e r c e l l s t a r t s w i t h h a l f t h e t a r g e t

v o l u m e o f t h e p a r e n t c e l l s o a s n o t t o b e u n d u l y s t r e s s e d b y a l a r g e d e v i a t i o n f r o m

9


10/28

t h e m a n d a t e d s i z e o f t h e p r o g e n i t o r . S i n c e , e x p e r i m e n t a l l y , m e a n t u m o u r c e l l s i z e

i s c o m p a r a b l e t o m e a n n o r m a l c e l l s i z e , w e a p p l y m i t o s i s a t t w i c e t h e t y p i c a l c e l l

s i z e , w h i c h c o r r e s p o n d s t o a a r e a / v o l u m e r a t i o o f 0 . 6 .

W e d o n o t i n c l u d e t h e g r o w t h o f n o r m a l c e l l s , s i n c e c e l l d i v i s i o n i n n o r m a l t i s s u e

d o e s n o t a e c t t h e t i s s u e v o l u m e . I n h i b i t i o n o f c e l l d i v i s i o n i n n o r m a l t i s s u e k e e p s

t h e r a t e o f c e l l d i v i s i o n i n h o m e o s t a s i s w i t h t h e r a t e o f c e l l d e a t h . T h e m u c h s l o w e r

m i t o s i s o f n o r m a l c e l l s s h o u l d n o t a e c t t h e t u m o u r ' s g r o w t h , b u t c a n b e i n c l u d e d

i n f u t u r e s i m u l a t i o n s .

C e l l s c h a n g e t y p e i n r e s p o n s e t o a n u t r i e n t g r a d i e n t w i t h i n t h e t u m o u r . W e

a s s u m e t h a t t h e n o r m a l t i s s u e i s a h o m o g e n e o u s s o u r c e o f n u t r i e n t . T h e c o n c e n t r a -

t i o n o f n u t r i e n t w i t h i n t h e t u m o u r i s m e a s u r e d a s a f u n c t i o n o f t h e d i s t a n c e o f t h e

c e n t r e o f m a s s o f a p a r t i c u l a r c e l l f r o m t h e p e r i p h e r y o f t h e t u m o u r a n d t h e t o t a l

v o l u m e o f l i v e ( a n d h e n c e n u t r i e n t c o n s u m i n g ) c e l l s w i t h i n t h e t u m o u r . T h e v o l u m e

o f p r o l i f e r a t i n g c e l l s i n t h e t u m o u r r e m a i n s r o u g h l y c o n s t a n t t h r o u g h o u t g r o w t h 1 8 ]

s o w e r e q u i r e t h a t :

v o l u m e o f p r o l i f e r a t i n g c e l l s =

4

3

( R

3

? R

3

q

) = A ( c o n s t a n t ) ;

w h e r e R i s t h e a v e r a g e t u m o u r r a d i u s a n d R

q

i s t h e a v e r a g e o u t e r r a d i u s o f t h e

q u i e s c e n t s h e l l . A c a n b e c a l c u l a t e d f r o m d a t a o n s p h e r i c a l t u m o u r s g r o w n i n v i t r o

2 1 ] . T h e d i s t a n c e o f t h e r s t q u i e s c e n t c e l l f r o m t h e e d g e o f t h e t u m o u r i s R ? R

q

,

s o w e c h o o s e t h e c r i t i c a l d i s t a n c e t o b e D

q

, w h e r e :

D

q

= R ? R

q

= i n t e g e r p a r t o f

3

4

A

( R

2

+ R

2

q

)

T h e d i s t a n c e o f t h e r s t d e a d c e l l f r o m t h e p e r i p h e r y D

d

= 4 D

q

. T h i s a p p r o x i m a t i o n

i s c l o s e t o t h e t r u e , d i u s i o n - d e t e r m i n e d c o n c e n t r a t i o n b u t i s m u c h s i m p l e r a n d

c o m p u t a t i o n a l l y f a s t e r t o i m p l e m e n t .

I n a d d i t i o n t o t y p e c h a n g e s c a u s e d b y s h i f t i n g b o u n d a r i e s b e t w e e n r e g i o n s w i t h i n

t h e t u m o u r , i n d i v i d u a l c e l l s c a n c h a n g e t y p e b y r e l o c a t i n g , a s l o n g a s t h e y a r e a l i v e .

S i n c e c e l l s a r e f r e e t o m o v e b y g r a d u a l l y s h i f t i n g t h e i r b o u n d a r i e s a t r a n d o m , t h e y

o c c a s i o n a l l y m i g r a t e t o a n a d j a c e n t r e g i o n o f t h e t u m o u r . W h e n t h i s m i g r a t i o n h a p -

p e n s , p r o l i f e r a t i n g a n d q u i e s c e n t c e l l s c h a n g e t y p e a c c o r d i n g t o n u t r i e n t a v a i l a b i l i t y .

T h o u g h n e c r o t i c c e l l s m a y u n d e r g o p a s s i v e r e l o c a t i o n , t h e y a r e n o l o n g e r v i a b l e a n d

n e v e r r e v e r t t o q u i e s c e n c e o r p r o l i f e r a t i o n .

T h e g r o w t h r a t e o f p r o l i f e r a t i n g c e l l s a l s o d e p e n d s o n n u t r i e n t c o n c e n t r a t i o n .

T h e g r o w t h r a t e o f t h e c e l l s i s :

g r o w t h r a t e =

8


11/28

d i s t a n c e f r o m t h e c e n t r e o f m a s s o f t h e c e l l t o t h e o u t e r e d g e o f t h e t u m o u r a l o n g

e a c h o f t h e t h r e e o r i e n t a t i o n s o f t h e a r r a y ( i . e . i n t h e x ; y a n d z d i r e c t i o n s ) . T h e

i n c r e a s e i n v o l u m e o f t h e t u m o u r c e l l s i s t h e i n t e g e r p a r t o f t h e g r o w t h r a t e . T h i s

f u n c t i o n f o r g r o w t h r a t e i s t h e s i m p l e s t c o n t i n u o u s l y d i e r e n t i a b l e f u n c t i o n t h a t h a s

a v a l u e o f 0 a t t h e o u t e r e d g e o f t h e q u i e s c e n t c o r e a n d 2 a t t h e t u m o u r ' s e d g e .

T h e s i m u l a t e d d e c a y o f n e c r o t i c c e l l s b y r e d u c t i o n o f t a r g e t v o l u m e a l s o d e p e n d s

u p o n d e p t h w i t h i n t h e t u m o u r . W e a s s u m e t h a t c e l l s n e a r e r t h e c e n t r e o f t h e

t u m o u r w i l l h a v e b e e n d e a d l o n g e r t h a n t h o s e n e a r q u i e s c e n t c e l l s a n d t h e r e f o r e w i l l

b e m o r e l i k e l y t o h a v e b r o k e n d o w n i n t o d i u s i b l e c o m p o u n d s a n d h e n c e w i l l l o s e

v o l u m e m o r e r e a d i l y t h a n t h o s e t h a t h a v e j u s t d i e d . S o w e t a k e t h e r a t e o f r e d u c t i o n

o f v o l u m e t o b e p r o p o r t i o n a l t o t h e i n d i v i d u a l c e l l ' s d i s t a n c e f r o m t h e e d g e o f t h e

n e c r o t i c c o r e , u p t o s o m e s a t u r a t i n g r a t e . N e c r o t i c c e l l s i n t h e o u t e r l a y e r o f t h e c o r e

m a i n t a i n c o n s t a n t v o l u m e w h i l e c e l l s i n t h e f o u r t h l a y e r f r o m t h e e d g e a n d b e y o n d

l o s e t w o u n i t s o f v o l u m e a t e a c h t i m e s t e p w i t h a l i n e a r i n c r e a s e i n t h e d e c a y r a t e

f o r i n t e r v e n i n g l a y e r s .

M o d i c a t i o n s t o t h e E x t e n d e d P o t t s m o d e l f o r t h e p u r p o s e o f m o d e l l i n g t u m o u r s

c a n b e s u m m a r i s e d b y c o n s i d e r i n g c h a n g e s t o t h e f u n c t i o n a l d e p e n d e n c e o f t a r g e t

v o l u m e s , c e l l e l a s t i c i t i e s a n d c e l l t y p e s . C e l l t y p e s a n d e l a s t i c i t i e s b e c o m e a f u n c t i o n

o f n u t r i e n t c o n c e n t r a t i o n , w h i c h v a r i e s s p a t i a l l y w i t h i n t h e t u m o u r :

? ! N ,

? ! ; N ,

w h e r e i s c e l l t y p e , ] t h e m e m b r a n e e l a s t i c i t y a n d N i s t h e n u t r i e n t c o n c e n -

t r a t i o n . T h r o u g h d e p e n d e n c e o n c e l l t y p e , e l a s t i c i t i e s h a v e a n i m p l i c i t d e p e n d e n c e

o n n u t r i e n t c o n c e n t r a t i o n , i n a d d i t i o n t o a n e x p l i c i t d e p e n d e n c e . A l s o , e l a s t i c i t i e s

h a v e a n i m p l i c i t d e p e n d e n c e o n p o s i t i o n t h r o u g h t h e s p a t i a l v a r i a t i o n i n n u t r i e n t

c o n c e n t r a t i o n w i t h i n t h e a g g r e g a t e . T h e t a r g e t v o l u m e s b e c o m e f u n c t i o n s o f t i m e :

V ? ! V ; ; t ,

d V

d t

> 0 i f p r o l i f e r a t i n g ;

d V

d t

= 0 i f n o r m a l , q u i e s c e n t ,

d V

d t


12/28

Define all variables

Read in information

Read in coupling

strength file

Set up exponential

table

Read in neighbour

offsets

Read in initial scene

Measure volumes

of cells

Initialize target

volumes

Calculate cell

surface areas

Calculate centres of mass of

cells and tumour. Calculate

tumour volume.

Nutrient calculations

Split large cancer cells

Increase TVs of cancer cells

Decrease TVs of dead cells.

Write out data files

Pick a site at random.

Pick one of its neighbours at

random

Swap colour of site to that of

its neighbour. Measure E

and accept trial depending on

certain conditions

If trial accepted, update lattice

the two cells

Update volumes and SAs of

Main Loop

Cell so rting loop

F i g u r e 2 : S i m p l e o w d i a g r a m o f c o m p u t e r a l g o r i t h m .

1 2


13/28

b e t w e e n a t t a c h e d m e m b r a n e s . C o n t r a s t i n g l y , t h e l a t t i c e o f t h e E x t e n d e d P o t t s

M o d e l a l l o w s c e l l s i n t h r e e d i m e n s i o n s w i t h a l m o s t a r b i t r a r y s h a p e . E n e r g y i s s t o r e d

a t t h e b o u n d a r i e s b e t w e e n c e l l s i n o r d e r t o m o d e l t h e b i n d i n g p o t e n t i a l o f s u r f a c e

a d h e s i o n m o l e c u l e s m o r e d i r e c t l y . C e l l s t r a n s l a t e a n d r o t a t e i n r e s p o n s e t o g r a d u a l

b o u n d a r y a d j u s t m e n t d r i v e n b y m e m b r a n e u c t u a t i o n s w i t h o u t a n y a d d i t i o n a l r u l e s .

T h e E x t e n d e d P o t t s M o d e l t r e a t s c e l l g r o w t h a n d d i v i s i o n a s o n e c o n t i n u o u s p r o c e s s

g o v e r n e d b y n u t r i e n t a v a i l a b i l i t y .

4 S i m u l a t i o n o f a M u l t i c e l l S p h e r o i d a l A v a s c u l a r

S o l i d T u m o u r

W e s t a r t o w i t h a s m a l l h o m o g e n e o u s a g g r e g a t e o f t u m o u r c e l l s , e m b e d d e d i n

n o r m a l t i s s u e . A l l c e l l s a r e i n i t i a l l y s e t t o b e c u b e s , t o a v o i d p a c k i n g p r o b l e m s , b u t

t h e d y n a m i c s o f t h e m o d e l a l l o w s t h e m t o r o u n d q u i c k l y t o a m o r e n a t u r a l s h a p e .

T h e h o m o g e n e o u s s o u r c e o f n u t r i e n t m o d e l s a m u l t i - c e l l , s p h e r o i d a l , a v a s c u l a r

t u m o u r . T o k e e p t h e p i c t u r e s s i m p l e , w e s h o w a c r o s s s e c t i o n i n t h e X - Y p l a n e ,

w h i c h s l i c e s t h e t u m o u r i n t w o . F i g u r e ( 3 ) s h o w s o n l y t u m o u r c e l l s i n d i v i d u a l l y a n d

r e p r e s e n t s a l l t h e n o r m a l c e l l s b y a b l o c k o f c o l o u r . F i g u r e ( 4 ) s h o w s o n l y i n d i v i d u a l

n o r m a l c e l l s , a n d r e p r e s e n t s t h e t u m o u r a s a s o l i d b l o c k o f c o l o u r i n t h e c e n t r e o f

t h e p i c t u r e .

F i g u r e ( 5 ) s h o w s t h e t u m o u r a t a l a t e r t i m e , w h e n t h e s u r f a c e t e n s i o n h a s r o u n d e d

b o t h t h e c e l l s a n d t u m o u r .

A s t h e t u m o u r g r o w s , t h e d i s t a n c e o f t h e c e l l s a t t h e c e n t r e o f t h e t u m o u r f r o m

t h e p e r i p h e r y b e c o m e s l a r g e e n o u g h t h a t s u c i e n t n u t r i e n t c a n n o l o n g e r d i u s e t o

t h e m . I n a d e q u a t e l y s u p p l i e d c e l l s b e c o m e q u i e s c e n t . F i g u r e ( 6 ) a n d F i g u r e ( 7 ) s h o w

t h e t u m o u r w i t h a q u i e s c e n t c o r e . A g a i n , t h e p i c t u r e s h o w s c r o s s s e c t i o n s t h r o u g h

t h e t u m o u r .

L a t e r , t h e t u m o u r b e c o m e s s o b i g t h a t t h e d i s t a n c e f r o m t h e e d g e o f t h e a g g r e g a t e

t o t h e c e l l s a t t h e c e n t r e i s t o o l a r g e f o r e n o u g h n u t r i e n t t o d i u s e t o t h e m a n d t h e y

d i e . A n e c r o t i c c o r e t h e n f o r m s w i t h i n t h e q u i e s c e n t s h e l l . F i g u r e ( 8 ) s h o w s t h e

p r o l i f e r a t i n g c e l l s a n d t h e p o s i t i o n o f t h e c e l l s t h a t h a v e d i e d . F i g u r e ( 9 ) s h o w s t h e

n o r m a l a n d q u i e s c e n t c e l l s , w i t h a s o l i d b l o c k o f c o l o u r i n t h e c e n t r e t o r e p r e s e n t

t h e n e c r o t i c c o r e , a n d a r i n g o f c o l o u r f o r t h e p r o l i f e r a t i n g c e l l s .

W e m e a s u r e t h e v o l u m e a n d t h e a v e r a g e r a d i u s o f t h e t u m o u r a s i t g r o w s . F i g -

u r e ( 1 0 ) s h o w s t h e t u m o u r v o l u m e v e r s u s s i m u l a t i o n t i m e ( M C S = M o n t e C a r l o T i m e

S t e p s ) . I n i t i a l l y , t h e g r o w t h i s e x p o n e n t i a l , t h e n a t a r o u n d 7 0 0 M C S , w h e n q u i e s -

c e n t c e l l s r s t a p p e a r , t h e g r o w t h s l o w s t o l i n e a r . A t 8 6 0 0 M C S , w h e n t h e n e c r o t i c

c o r e f o r m s , t h e g r o w t h s l o w s a g a i n a n d e v e n t u a l l y e n d s a s t h e t u m o u r r e a c h e s i t s

d i u s i o n l i m i t e d s t e a d y s t a t e . T h i s g r o w t h i s c o n s i s t e n t w i t h t h e e x p e r i m e n t a l e v -

i d e n c e . F i g u r e ( 1 1 ) s h o w s t h e a v e r a g e t u m o u r r a d i u s v e r s u s s i m u l a t i o n t i m e . T h e

w i d t h o f t h e s h e l l o f q u i e s c e n t c e l l s i s r o u g h l y t h r e e t i m e s t h e w i d t h o f t h e s h e l l o f

p r o l i f e r a t i n g c e l l s , w h i c h i s i n g o o d a g r e e m e n t w i t h h i s t o l o g i c a l d a t a 1 8 ] . W e c a n

c h a n g e t h i s r e l a t i v e t h i c k n e s s b y v a r y i n g t h e r a t i o D

q

= D

d

. T h e t o p p i c t u r e i n F i g u r e

( 1 2 ) s h o w s t h e g r o w t h o f t h e o u t e r r a d i u s o f t h e t u m o u r a n d t h e b o t t o m s h o w s t h e

1 3


14/28

20 40 60 80 100 120 140

20

40

60

80

100

120

140

F i g u r e 3 : C r o s s s e c t i o n o f t h e i n i t i a l c o n g u r a t i o n , s h o w i n g c a n c e r c e l l s o n l y .

1 4


15/28

20 40 60 80 100 120 140

20

40

60

80

100

120

140

F i g u r e 4 : C r o s s s e c t i o n o f t h e i n i t i a l c o n g u r a t i o n , s h o w i n g n o r m a l c e l l s o n l y .

1 5


16/28

0 50 100 1500

50

100

150

Time: 300MCS, XY tumour and dead cells.

F i g u r e 5 : C r o s s s e c t i o n o f r o u n d e d c o n g u r a t i o n , s h o w i n g p r o l i f e r a t i n g t u m o u r c e l l s

o n l y .

1 6


17/28

0 50 100 1500

50

100

150 Time: 4000MCS, XY tumour and dead cells.

F i g u r e 6 : C r o s s s e c t i o n o f t u m o u r , s h o w i n g p r o l i f e r a t i n g t u m o u r c e l l s o n l y .

1 7


18/28

0 50 100 1500

50

100

150

Time: 4000MCS, XY: normal and quiescent cells .

F i g u r e 7 : C r o s s s e c t i o n o f t u m o u r , s h o w i n g n o r m a l c e l l s a n d q u i e s c e n t t u m o u r c e l l s

o n l y .

1 8


19/28

0 50 100 1500

50

100

150XY crosssection. Time: 25000MCS

F i g u r e 8 : C r o s s s e c t i o n o f t u m o u r , s h o w i n g p r o l i f e r a t i n g t u m o u r a n d n e c r o t i c c e l l s

o n l y .

1 9


20/28

0 50 100 1500

50

100

150XY crosssection. Time: 25000MCS.

F i g u r e 9 : C r o s s s e c t i o n o f t u m o u r , s h o w i n g n o r m a l a n d q u i e s c e n t c e l l s o n l y .

2 0


21/28

g r a p h o b t a i n e d b y F o l k m a n a n d H o c h b e r g i n t h e i r e x p e r i m e n t s o n t h e g r o w t h o f

m u l t i c e l l u l a r s p h e r o i d s 2 1 ] .

5 D i s c u s s i o n

T h e P o t t s M o d e l h a s p r o v e n u s e f u l i n s i m u l a t i n g c e l l m o v e m e n t . I t i n c l u d e s f e a t u r e s

o f t e n n e g l e c t e d i n t h e s i m p l e s t m o d e l s o f t u m o u r g r o w t h , s u c h a s c e l l - c e l l a d h e s i o n .

H o w e v e r , w e h a v e m a d e m a n y s i m p l i c a t i o n s . O u r m o d e l o f t h e a d h e s i v e p r o p e r t i e s

o f c e l l s w a s a s s i m p l e a s p o s s i b l e . W e c o n c e n t r a t e d o n t h e e s s e n t i a l f e a t u r e s o f t h e

g r o w t h o f a s o l i d a v a s c u l a r t u m o u r i n v i v o . W e a s s u m e d t h a t n o r m a l t i s s u e s u r -

r o u n d i n g a t u m o u r i s h o m o g e n e o u s , t h a t t h e p e r i p h e r y s u p p l i e s n u t r i e n t u n i f o r m l y ,

t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n o f n u t r i e n t i n t h e t u m o u r d e p e n d s o n l y o n t h e d i s t a n c e f r o m

t h e t u m o u r s u r f a c e a n d t h a t a s i n g l e n u t r i e n t l a r g e l y c o n t r o l s t u m o u r g r o w t h . W e

n e g l e c t e d o r i e n t a t i o n d e p e n d e n t m e c h a n i c a l a n d a d h e s i v e p r o p e r t i e s o f c e l l s .

D e s p i t e t h e s e a s s u m p t i o n s , o u r m o d e l s i m u l a t e s a v a s c u l a r t u m o u r g r o w t h w e l l ,

r e p r o d u c i n g e x p e r i m e n t a l r e s u l t s f o r t h e i n c r e a s e o f t u m o u r v o l u m e .

A l s o , a l l o f o u r t u m o u r c e l l s a r e e q u a l l y a g g r e s s i v e i n t h e i r g r o w t h a n d a l l h a v e

t h e s a m e a d h e s i v i t y . I n a r e a l t u m o u r , s o m e c e l l s w i l l b e f u r t h e r d o w n t h e m a l i g -

n a n t d e v e l o p m e n t p a t h w a y t h a n o t h e r s , s o t h e y w i l l v a r y i n t h e i r g r o w t h r a t e a n d

a d h e s i v i t y t h r o u g h o u t t h e t u m o u r . W h e n a t u m o u r c e l l d i v i d e s , i t s d a u g h t e r s d o

n o t a l w a y s h a v e t h e s a m e p r o p e r t i e s a s t h e p a r e n t 6 7 , 1 ] . F o r e x a m p l e , d a u g h t e r

c e l l s m a y b e m o r e a g g r e s s i v e i n t h e i r g r o w t h a n d a l s o a d h e r e l e s s t o o t h e r t u m o u r

c e l l s , t h u s b e i n g m o r e l i k e l y t o b r e a k a w a y f r o m t h e t u m o u r m a s s i n t o t h e n o r m a l

t i s s u e . O u r m o d e l c o u l d b e d e v e l o p e d t o i n c l u d e m e t a s t a s i s b y a l l o w i n g t h e d a u g h -

t e r c e l l s t o h a v e r a n d o m l y u c t u a t i n g g r o w t h r a t e s a n d a d h e s i v i t i e s w i t h r e s p e c t t o

t h e v a l u e s o f t h e i r p a r e n t c e l l , a c c o r d i n g t o a p r o b a b i l i t y m a t r i x . I n t h i s c a s e w e

c o u l d s i m u l a t e t h e e v o l u t i o n o f a t r u e m e t a s t a t i c , t h o u g h a v a s c u l a r c a n c e r .

N o r m a l t i s s u e i s a l s o n o t h o m o g e n e o u s - i t c o n t a i n s e x t r a c e l l u l a r m a t r i x , b r i n ,

c o l l a g e n , b l o o d v e s s e l s e t c . . . , s o n o r m a l t i s s u e i s n o t a h o m o g e n e o u s s o u r c e o f n u -

t r i e n t . W e a r e c u r r e n t l y d e v e l o p i n g t h e m o d e l t o i n c l u d e n u t r i e n t d i u s i n g t o t h e

t u m o u r f r o m n e a r b y b l o o d v e s s e l s , t h r o u g h h e t e r o g e n e o u s t i s s u e .

W h e n a t u m o u r r e a c h e s i t s d i u s i v e e q u i l i b r i u m , i t c a n n o l o n g e r i n c r e a s e i n

s i z e , u n l e s s i t g e t s i t s o w n b l o o d s u p p l y . I t d o e s t h i s b y r e l e a s i n g a c h e m i c a l c a l l e d

T u m o u r A n g i o g e n e s i s F a c t o r i n t o t h e s u r r o u n d i n g t i s s u e , w h i c h c a u s e s n e a r b y b l o o d

v e s s e l s t o f o r m s p r o u t s , w h i c h g r o w i n t o n e w c a p i l l a r i e s . T h e s e e v e n t u a l l y p e n e t r a t e

t h e t u m o u r m a s s a n d s u b s e q u e n t g r o w t h i s e x p o n e n t i a l 8 , 1 1 , 2 1 , 2 4 , 7 1 , 7 2 ] . W e

p l a n t o e x t e n d o u r m o d e l t o i n c l u d e t h e s e f e a t u r e s .

A c k n o w l e d g e m e n t s

E . L . S . a c k n o w l e d g e s t h e s u p p o r t o f a n E P S R C s t u d e n t s h i p f o r t h i s r e s e a r c h .

J . A . G . a n d M . Z . a c k n o w l e d g e s u p p o r t f o r t h i s r e s e a r c h f r o m t h e N a t i o n a l S c i e n c e

F o u n d a t i o n u n d e r g r a n t s , I N T 9 1 - 0 1 3 4 5 , D M R 9 2 - 5 7 0 1 1 , C T S 9 6 - 0 1 6 9 1 , I N T 9 6 - 0 3 0 3 5

a n d I N T 9 8 - 0 2 4 1 7 , a n d f r o m t h e A C S / P R F a n d R o y a l I r i s h A c a d e m y .

2 1


22/28

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

x 104

0

0.5

1

1.5

2

2.5x 10

5

Time, MCS

VolumeofTumour

Volume of cancer cells

Onset of quiescence occurs at time = 700

Onset of necrosis occurs at time = 8600

F i g u r e 1 0 : V o l u m e o f t h e g r o w i n g t u m o u r

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4x 10

4

0

5

10

15

20

25

30

35

40Outer, Quiescent and Necrotic Radii of the Growing Tumour

time, MCS

radii

F i g u r e 1 1 : R a d i i o f t h e g r o w i n g t u m o u r

2 2


23/28

0 50 100 150 200 250 3000

1

2

3

4

Number of days

Sizeo

fspheroiddiameter/mm

Growth curve for V79 spheroids

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

x 104

0

10

20

30

40

Monte Carlo Time Steps

Outerradius

F i g u r e 1 2 : C o m p a r i s o n o f t h e g r o w t h o f t u m o u r R a d i u s w i t h F o l k m a n a n d

H o c h b e r g ' s m e a s u r e m e n t s

R e f e r e n c e s

1 ] A . D . W y l l i e . G r o w t h a n d n e o p l a s i a . I n R . N . M . M a c s w e e n a n d K . W h a l e y , e d i -

t o r s , M u i r ' s T e x t b o o k o f P a t h o l o g y , c h a p t e r 1 0 . E d w a r d A n d e r s o n , ( 1 9 9 2 ) .

2 ] L . W o l p e r t . T h e T r i u m p h o f t h e E m b r y o , c h a p t e r 1 1 - C e l l m u l t i p l i c a t i o n a n d

c a n c e r . O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s , ( 1 9 9 3 ) .

3 ] C . V a n W a e s , D . M . S u r h , Z . C h e n , M . K i r b y , J . S . R h i m , R . B r a g e r , R . B . S e s -

s i o n s , J . P o o r e , G . T . W o l f , a n d T . E . C a r e y . I n c r e a s e i n s u p r a b a s i l a r i n t e g r i n

a d h e s i o n m o l e c u l e e x p r e s s i o n i n h u m a n e p i d e r m a l n e o p l a s m s a c c o m p a n i e s i n -

c r e a s e d p r o l i f e r a t i o n o c c u r r i n g w i t h i m m o r t a l i z a t i o n a n d t u m o r p r o g r e s s i o n .

C a n c e r R e s e a r c h , 5 5 : 5 4 3 4 { 5 4 4 4 , ( 1 9 9 5 ) .

4 ] S . A . M a x w e l l , D . C a p p , a n d S . A . A c o s t a . T e l o m e r a s e a c t i v i t y i n i m m o r t a l i z e d

e n d o t h e l i a l c e l l s u n d e r g o i n g p 5 3 - m e d i a t e d a p o p t o s i s . B i o c h e m i c a l a n d B i o p h y s -

i c a l R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n s , 2 4 1 : 6 4 2 { 6 4 5 , ( 1 9 9 7 ) .

5 ] J . W . S h a y . T e l o m e r a s e i n h u m a n d e v e l o p m e n t a n d c a n c e r . J o u r n a l o f C e l l u l a r

P h y s i o l o g y , 1 7 3 : 2 6 6 { 2 7 0 , ( 1 9 9 7 ) .

2 3


24/28

6 ] S . H . K a u m a n , e d i t o r . A p o p t o s i s : P h a r m a c o l o g i c a l I m p l i c a t i o n s a n d T h e r a -

p e u t i c O p p o r t u n i t i e s , A d v a n c e s i n P h a r m a c o l o g y , v o l u m e 4 1 . A c a d e m i c P r e s s ,

L o n d o n , ( 1 9 9 7 ) .

7 ] R . L a n g e r . I s o l a t i o n o f a c a r t i l a g e f a c t o r t h a t i n h i b i t s t u m o r n e o v a s c u l a r i s a t i o n

a n d g r o w t h . S c i e n c e , 1 9 3 : 7 0 { 7 2 , ( 1 9 7 6 ) .

8 ] J . F o l k m a n . T u m o r a n g i o g e n e s i s : t h e r a p e u t i c i m p l i c a t i o n s . N e w E n g l a n d J o u r -

n a l o f M e d i c i n e , 2 8 5 : 1 1 8 2 { 1 1 8 6 , ( 1 9 7 1 ) .

9 ] W . R . I n c h , J . A . M c C r e d i e , a n d R . M . S u t h e r l a n d . G r o w t h o f n o d u l a r c a r c i n o -

m a s i n r o d e n t s c o m p a r e d w i t h m u l t i c e l l s p h e r o i d s i n t i s s u e c u l t u r e . G r o w t h ,

3 4 : 2 7 1 { 2 8 2 , ( 1 9 7 0 ) .

1 0 ] R . M . S u t h e r l a n d , W . R . I n c h , a n d J . A . M c C r e d i e . G r o w t h o f m u l t i c e l l s p h e r o i d s

i n t i s s u e c u l t u r e a s a m o d e l o f n o d u l a r c a r c i n o m a s . J o u r n a l o f t h e N a t i o n a l

C a n c e r I n s t i t u t e , 4 6 : 1 1 3 { 1 2 0 , ( 1 9 7 1 ) .

1 1 ] J . F o l k m a n , E . M e r l e r , C . A b e r n a t h y , a n d e t a l . I s o l a t i o n o f a t u m o u r f a c t o r

r e s p o n s i b l e f o r a n g i o g e n e s i s . J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l M e d i c i n e , 1 3 3 : 2 7 5 { 2 8 8 ,

( 1 9 7 1 ) .

1 2 ] R . H . T h o m l i n s o n a n d L . H . G r a y . T h e h i s t o l o g i c a l s t r u c t u r e o f s o m e h u m a n

l u n g c a n c e r s a n d t h e p o s s i b l e i m p l i c a t i o n s f o r r a d i o t h e r a p y . B r i t i s h J o u r n a l

o f C a n c e r , 9 : 5 3 9 { 5 4 9 , ( 1 9 5 5 ) .

1 3 ] J . P . F r e y e r a n d R . M . S u t h e r l a n d . R e g u l a t i o n o f g r o w t h s a t u r a t i o n a n d d e -

v e l o p m e n t o f n e c r o s i s i n E M T 6 / R o m u l t i c e l l u l a r s p h e r o i d s b y t h e g l u c o s e a n d

o x y g e n s u p p l y . C a n c e r R e s e a r c h , 4 6 : 3 5 1 3 { 3 5 2 0 , ( 1 9 8 6 ) .

1 4 ] J . P . F r e y e r a n d P . L . S c h o r . R e g r o w t h o f c e l l s f r o m m u l t i c e l l t u m o u r s p h e r o i d s .

C e l l T i s s u e K i n e t i c s , 2 0 : 2 4 9 , ( 1 9 8 7 ) .

1 5 ] K . G r o e b e a n d W . M u e l l e r - K l i e s e r . D i s t r i b u t i o n s o f o x y g e n , n u t r i e n t a n d

m e t a b o l i c w a s t e c o n c e n t r a t i o n s i n m u l t i c e l l u l a r s p h e r o i d s a n d t h e i r d e p e n d e n c e

o n s p h e r o i d p a r a m e t e r s . E u r o p e a n B i o p h y s i c s J o u r n a l , 1 9 : 1 6 9 { 1 8 1 , ( 1 9 9 1 ) .

1 6 ] A . D . C o n g e r a n d M . C . Z i s k i n . G r o w t h o f m a m m a l i a n m u l t i c e l l u l a r t u m o u r

s p h e r o i d s . C a n c e r R e s e a r c h , 4 3 : 5 5 6 { 6 0 , ( 1 9 8 3 ) .

1 7 ] J . P . F r e y e r , E . T u s t a n o , A . J . F r a n k o , a n d R . M . S u t h e r l a n d . I n s i t u o x y g e n

c o n s u m p t i o n r a t e s o f c e l l s i n V - 7 9 m u l t i c e l l u l a r s p h e r o i d s d u r i n g g r o w t h . J o u r -

n a l o f C e l l u l a r P h y s i o l o g y , 1 1 8 : 5 3 { 6 1 , ( 1 9 8 4 ) .

1 8 ] D . L . S M c E l w a i n a n d G . J . P e t t e t . C e l l m i g r a t i o n i n m u l t i c e l l s p h e r o i d s : s w i m -

m i n g a g a i n s t t h e t i d e . B u l l e t i n o f M a t h e m a t i c a l B i o l o g y , 5 5 : 6 5 5 { 6 7 4 , ( 1 9 9 3 ) .

1 9 ] P . W . V a u p e l , S . F r i n a k , a n d H . I . B i c h e r . H e t e r o g e n e o u s o x y g e n p a r t i a l p r e s s u r e

a n d p H d i s t r i b u t i o n i n c 3 H m o u s e m a m m a r y a d e n o c a r c i n o m a . C a n c e r R e s e a r c h ,

4 1 : 2 0 0 8 { 1 3 , ( 1 9 8 1 ) .

2 4


25/28

2 0 ] J . P . F r e y e r . R o l e o f n e c r o s i s i n r e g u l a t i n g t h e g r o w t h s a t u r a t i o n o f m u l t i c e l l

s p h e r o i d s . C a n c e r R e s e a r c h , 4 8 : 2 4 3 2 { 9 , ( 1 9 8 8 ) .

2 1 ] J . F o l k m a n a n d M . H o c h b e r g . S e l f - r e g u l a t i o n o f g r o w t h i n t h r e e d i m e n s i o n s .

J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l M e d i c i n e , 1 3 8 : 7 4 5 { 7 5 3 , ( 1 9 7 3 ) .

2 2 ] J . F . R . K e r r . S h r i n k a g e n e c r o s i s ; a d i s t i n c t m o d e o f c e l l u l a r d e a t h . J o u r n a l o f

P a t h o l o g y , 1 0 5 : 1 3 { 2 0 , ( 1 9 7 1 ) .

2 3 ] J . F . R . K e r r , W y l l i e , a n d A . R . C u r r i e . A p o p t o s i s : A b a s i c b i o l o g i c a l p h e -

n o m e n o n w i t h w i d e - r a n g i n g i m p l i c a t i o n s i n t i s s u e k i n e t i c s . B r i t i s h J o u r n a l

o f C a n c e r , 2 6 : 2 3 9 { 2 5 7 , ( 1 9 7 2 ) .

2 4 ] N . P a w e l e t z a n d M . K n i e r i m . T u m o r - r e l a t e d a n g i o g e n e s i s . C r i t i c a l r e v i e w s i n

O n c o l o g y / H e m a t o l o g y , 9 : 1 9 7 { 2 4 2 , ( 1 9 8 9 ) .

2 5 ] M . S . S t e i n b e r g . O n t h e m e c h a n i s m o f t i s s u e r e c o n s t r u c t i o n b y d i s s o c i a t e d c e l l s ,

I . P o p u l a t i o n k i n e t i c s , d i e r e n t i a l a d h e s i v e n e s s , a n d t h e a b s e n c e o f d i r e c t e d

m i g r a t i o n s . P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l A c a d e m y o f S c i e n c e s U . S . A . , 4 8 : 1 5 7 7 ,

( 1 9 6 2 ) .

2 6 ] M . S . S t e i n b e r g . O n t h e m e c h a n i s m o f t i s s u e r e c o n s t r u c t i o n b y d i s s o c i a t e d c e l l s ,

I I I . F r e e e n e r g y r e l a t i o n s a n d t h e r e o r g a n i z a t i o n o f f u s e d , h e t e r o n o m i c t i s s u e

f r a g m e n t s . P r o c e e d i n g s o f t h e N a t i o n a l A c a d a m y o f S c i e n c e s U . S . A . , 4 8 : 1 7 6 9 ,

( 1 9 6 2 ) .

2 7 ] M . S . S t e i n b e r g . M e c h a n i s m o f t i s s u e r e c o n s t r u c t i o n b y d i s s o c i a t e d c e l l s , I I :

T i m e c o u r s e o f e v e n t s . S c i e n c e , 1 3 7 : 7 6 2 { 3 , ( 1 9 6 2 ) .

2 8 ] P . A r m s t r o n g . C e l l s o r t i n g o u t : T h e s e l f - a s s e m b l y o f t i s s u e s i n v i t r o . C r i t i c a l

R e v i e w s i n B i o c h e m i s t r y a n d m o l e c u l a r B i o l o g y , 2 4 : 1 1 9 { 1 4 9 , ( 1 9 8 9 ) .

2 9 ] M . D a n - S o h k a w a , H . Y a m a n a k a , a n d K . W a t a n a b e . R e c o n s t r u c t i o n o f B i p -

i n n a r i a l a r v a e f r o m d i s s o c i a t e d e m b r y o n i c c e l l s o f t h e s t a r s h , A s t e r i n a -

P e c t i n i f e r a . J o u r n a l o f E m b r y o l o g y a n d E x p e r i m e n t a l M o r p h o l o g y , 9 4 : 4 7 { 6 0 ,

( 1 9 8 6 ) .

3 0 ] A . G i e r e r , S . B e r k i n g , H . B o d e , C . N . D a v i d , K . F l o k , G . H a n s m a n n , H . S c h a l l e r ,

a n d E . T r e n k n e r . R e g e n e r a t i o n o f h y d r a f r o m r e a g g r e g a t e d c e l l s . N a t u r e ,

2 3 9 : 9 8 { 1 0 1 , ( 1 9 7 2 ) .

3 1 ] K . N o d a . . Z o o l . M a g . , 8 0 : 9 9 , ( 1 9 7 1 ) .

3 2 ] P . T o w n e s a n d J . H o l t f r e t e r . . J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l Z o o l o g y , 1 2 8 : 5 3 , ( 1 9 5 5 ) .

3 3 ] J . H o l t f r e t e r . . R e v i e w o f C a n c e r B i o l o g y , 3 : 2 2 0 , ( 1 9 4 4 ) .

3 4 ] H . V . W i l s o n . . J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l Z o o l o g y , 5 : 2 4 5 , ( 1 9 0 7 ) .

3 5 ] J . H o l t f r e t e r . . A r c h . E x p t l . Z e l l f o r s c h . G e w e b e z u e c h t , 2 3 : 1 6 9 , ( 1 9 0 0 ) .

2 5


26/28

3 6 ] M . S . S t e i n b e r g . D o e s d i e r e n t i a l a d h e s i o n g o v e r n s e l f - a s s e m b l y p r o c e s s e s i n h i s -

t o g e n e s i s ? E q u i l i b r i u m c o n g u r a t i o n s a n d t h e e m e r g e n c e o f a h i e r a r c h y a m o n g

p o p u l a t i o n s o f e m b r y o n i c c e l l s . J o u r n a l o f E x p e r i m e n t a l Z o o l o g y , 1 7 3 : 3 9 5 ,

( 1 9 7 0 ) .

3 7 ] U . T e c h n a u a n d T . W . H o l s t e i n . C e l l s o r t i n g d u r i n g t h e r e g e n e r a t i o n o f h y d r a

f r o m r e a g g r e g a t e d c e l l s . D e v e l o p m e n t a l B i o l o g y , 1 5 1 : 1 1 7 { 1 2 7 , ( 1 9 9 2 ) .

3 8 ] M . P . S a r r a s , Z . X i a o m i n g , J . K . H u , M . A . A c c a v i t i , P . L . S t J o h n , a n d D . R .

A b r a h a m s o n . E x t r a c e l l u l a r - m a t r i x ( m e s o g l e a ) o f h y d r a - v u l g a r i s . 3 . f o r m a t i o n

a n d f u n c t i o n s d u r i n g m o r p h o g e n e s i s o f h y d r a c e l l a g g r e g a t e s . D e v e l o p m e n t a l

B i o l o g y , 1 5 7 : 3 8 3 { 3 9 8 , ( 1 9 9 3 ) .

3 9 ] S . E . F r a s e r , C . R . G r e e n , H . R . B o d e , a n d N . B . G i l u l a . S e l e c t i v e d i s r u p t i o n o f

g a p j u n c t i o n a l c o m m u n i c a t i o n i n t e r f e r e s w i t h a p a t t e r n i n g p r e c e s s i n h y d r a .

S c i e n c e , 2 3 7 : 4 9 { 5 5 , ( 1 9 8 7 ) .

4 0 ] J . C . M . M o m b a c h , R . M . C . D e a l m e i d a , a n d J . R . I g l e s i a s . M i t o s i s a n d g r o w t h i n

b i o l o g i c a l t i s s u e s . P h y s i c s R e v i e w E , 4 8 : 5 9 8 { 6 0 2 , ( 1 9 9 3 ) .

4 1 ] J . C . M . M o m b a c h , R . M . C . D e a l m e i d a , a n d J . R . I g l e s i a s . 2 - c e l l c o r r e l a t i o n s i n

b i o l o g i c a l t i s s u e s . P h y s i c s R e v i e w , 4 7 : 3 7 1 2 { 3 7 1 6 , ( 1 9 9 3 ) .

4 2 ] F . G r a n e r . C a n s u r f a c e a d h e s i o n d r i v e c e l l r e a r r a n g e m e n t ? P a r t I : b i o l o g i c a l

c e l l - s o r t i n g . J o u r n a l o f T h e o r e t i c a l B i o l o g y , 1 6 4 : 4 5 5 { 4 7 6 , ( 1 9 9 3 ) .

4 3 ] R . A . F o t y , G . F o r g a c s , C . M . P e g e r , a n d M . S . S t e i n b e r g . L i q u i d p r o p e r t i e s

o f e m b r y o n i c t i s s u e s - m e a s u r e m e n t o f i n t e r f a c i a l t e n s i o n s . P h y s i c a l R e v i e w

L e t t e r s , 7 2 : 2 2 9 8 { 2 3 0 1 , ( 1 9 9 4 ) .

4 4 ] A . M o s c o n a . D e v e l o p m e n t o f h e t e r o t y p i c c o m b i n a t i o n s o f d i s s o c i a t e d e m b r y o n i c

c h i c k c e l l s . P r o c e e d i n g s o f t h e S o c i e t y f o r E x p e r i m e n t a l B i o l o g y a n d M e d i c i n e ,

9 2 : 4 1 0 { 4 1 6 , ( 1 9 5 6 ) .

4 5 ] D . M c C l a y a n d C . E t t e n s o h n . C e l l a d h e s i o n i n m o r p h o g e n e s i s . A n n u a l R e v i e w

o f C e l l B i o l o g y , 3 : 3 1 9 { 3 4 5 , ( 1 9 8 7 ) .

4 6 ] M . R o b e r t s o n , J . A r m s t r o n g , a n d P . A r m s t r o n g . A d h e s i v e a n d n o n - a d h e s i v e

m e m b r a n e d o m a i n s o f a m p h i b i a n e m b r y o c e l l s . J o u r n a l o f C e l l S c i e n c e , 4 4 : 1 9 {

3 1 , ( 1 9 8 0 ) .

4 7 ] K . N u b l e r - Y u n g a n d B . M a r d i n i . I n s e c t e p i d e r m i s - p o l a r i t y p a t t e r n s a f t e r

g r a f t i n g r e s u l t f r o m d i v e r g e n t c e l l a d h e s i o n s b e t w e e n h o s t a n d g r a f t t i s s u e .

D e v e l o p m e n t , 1 1 0 : 1 0 7 1 { 1 0 7 9 , ( 1 9 9 0 ) .

4 8 ] S . N e w m a n a n d W . C o m p e r . G e n e r i c p h y s i c a l - m e c h a n i s m s o f m o r p h o g e n e s i s

a n d p a t t e r n f o r m a t i o n . D e v e l o p m e n t , 1 1 0 : 1 { 1 8 , ( 1 9 9 0 ) .

4 9 ] M . T a k e i c h i . C a d h e r i n c e l l - a d h e s i o n r e c e p t o r s a s a m o r p h o g e n e t i c r e g u l a t o r .

S c i e n c e , 2 5 1 : 1 4 5 1 { 1 4 5 5 , ( 1 9 9 1 ) .

2 6


27/28

5 0 ] S . E . K o o n i n a n d D . C . M e r e d i t h . C o m p u t a t i o n a l P h y s i c s : F O R T R A N v e r s i o n ,

c h a p t e r 8 - M o n t e C a r l o M e t h o d s , p a g e s 1 9 7 { 2 2 0 . A d d i s o n - W e s l e y , ( 1 9 9 0 ) .

5 1 ] F . H a e s s n e r . R e c r y s t a l i z a t i o n o f m e t a l l i c m a t e r i a l s , p a g e 3 . R i e d e r e r V e r l a g ,

S t u t t g a r t , ( 1 9 7 8 ) .

5 2 ] M . P . A n d e r s o n , D . J . S r o l o v i t z , G . S . G r e s t , a n d P . S . S a h n i . C o m p u t e r s i m u l a -

t i o n o f g r a i n g r o w t h - I . k i n e t i c s . A c t a M e t a l l i c a , 3 2 : 7 8 3 { 7 9 1 , ( 1 9 8 4 ) .

5 3 ] J . A . G l a z i e r , M . P . A n d e r s o n , a n d G . S . G r e s t . C o a r s e n i n g i n t h e 2 - d i m e n s i o n a l

s o a p f r o t h a n d t h e l a r g e Q - P o t t s - m o d e l - a d e t a i l e d c o m p a r i s o n . P h i l o s o p h i -

c a l M a g a z i n e B - P h y s i c s o f C o n d e n s e d M a t t e r S t r u c t u r a l E l e c t r o n i c O p t i c a l a n d

M a g n e t i c P r o p e r t i e s , 6 2 : 6 1 5 { 6 4 5 , ( 1 9 9 0 ) .

5 4 ] D . W e a i r e , B . B o l t o n , P . M o l h o , a n d J . A . G l a z i e r . I n v e s t i g a t i o n o f a n e l e -

m e n t a r y m o d e l f o r m a g n e t i c f r o t h . J o u r n a l o f P h y s i c s : C o n d e n s e d M a t t e r ,

3 : 2 1 0 1 { 2 1 1 4 , ( 1 9 9 1 ) .

5 5 ] N . J . S a v i l l a n d P . H o g e w e g . M o d e l l i n g m o r p h o g e n e s i s : F r o m s i n g l e c e l l s t o

c r a w l i n g s l u g s . J o u r n a l o f T h e o r e t i c a l B i o l o g y , 1 8 4 : 2 2 9 { 2 3 5 , ( 1 9 9 7 ) .

5 6 ] D . D r a s d o . G r o w i n g t i s s u e c e l l p o p u l a t i o n s : a s t o c h a s t i c m o d e l b a s e d o n

t h e M o n t e C a r l o m e t h o d . T e c h n i c a l r e p o r t , M a x - P l a n c k - I n s t i t u t f u r K o l l o i d -

u n d G r e n z a c h e n f o r s c h u n g , K a n t s t r . 5 5 , D - 1 4 5 1 3 T e l t o w , B e r l i n , G e r m a n y .

e - m a i l = D r a s d o @ m p i k g - t e l t o w . m p g . d e , ( 1 9 9 5 ) .

5 7 ] D . D r a s d o a n d R . K r e e . S i m u l a t e d t i s s u e : a c o n d e n s e d m a t t e r a p p r o a c h t o g r o w -

i n g c e l l a s s e m b l i e s a n d h i s t o l o g i c a l p r o c e s s e s . T e c h n i c a l r e p o r t , M a x - P l a n c k -

I n s t i t u t , T e l t o w a n d I n s t . f . T h e o r e t i c . P h y s i k , G e o r g - A u g u s t U n i v e r s i t a t , a d -

d r e s s s a m e a s a b o v e , ( 1 9 9 5 ) .

5 8 ] D . D r a s d o , R . K r e e , a n d J . S . M c C a s k i l l . M o n t e C a r l o a p p r o a c h t o t i s s u e - c e l l

p o p u l a t i o n s . P h y s i c a l r e v i e w E , 5 2 : 6 6 3 5 { 6 6 5 7 , ( 1 9 9 5 ) .

5 9 ] F . G . G r a n e r a n d J . A . G l a z i e r . S i m u l a t i o n o f b i o l o g i c a l c e l l s o r t i n g u s i n g a t w o -

d i m e n s i o n a l e x t e n d e d P o t t s m o d e l . P h y s i c a l R e v i e w L e t t e r s , 6 9 : 2 0 1 3 { 2 0 1 6 ,

( 1 9 9 2 ) .

6 0 ] J . A . G l a z i e r a n d F . G r a n e r . S i m u l a t i o n o f t h e d i e r e n t i a l a d h e s i o n d r i v e n

r e a r r a n g e m e n t o f b i o l o g i c a l c e l l s . P h y s i c a l R e v i e w E , 4 7 : 2 1 2 8 { 2 1 5 4 , ( 1 9 9 3 ) .

6 1 ] J . A . G l a z i e r . T h e t h e r m o d y n a m i c s o f c e l l s o r t i n g . B u s s e i K e n k y u , 6 5 : 6 9 1 { 7 0 0 ,

( 1 9 9 5 ) .

6 2 ] J . C . M . M o m b a c h , J . A . G l a z i e r , R . C . R a p h a e l , a n d M . Z a j a c . Q u a n t i t a t i v e

c o m p a r i s o n b e t w e e n d i e r e n t i a l a d h e s i o n m o d e l s a n d c e l l s o r t i n g i n t h e p r e s e n c e

a n d a b s e n c e o f u c t u a t i o n s . P h y s i c a l R e v i e w L e t t e r s , 7 5 : 2 2 4 4 { 2 2 4 7 , ( 1 9 9 5 ) .

6 3 ] J . C . M . M o m b a c h a n d J . A . G l a z i e r . S i n g l e c e l l m o t i o n i n a g g r e g a t e s o f e m b r y -

o n i c c e l l s . P h y s i c a l R e v i e w L e t t e r s , 7 6 : 3 0 3 2 { 3 0 3 5 , ( 1 9 9 6 ) .

2 7


28/28

6 4 ] J . C . M . M o m b a c h a n d J . A . G l a z i e r . S i n g l e c e l l m o t i o n i n r a n d o m a g g r e g a t e s o f

e m b r y o n i c c e l l s . P h y s i c a l R e v i e w L e t t e r s , 7 6 : 3 0 3 2 { 3 0 3 5 , ( 1 9 9 5 ) .

6 5 ] J . A . G l a z i e r , R . C . R a p h a e l , F G r a n e r , a n d Y S a w a d a . T h e E n e r g e t i c s o f C e l l

S o r t i n g i n T h r e e D i m e n s i o n s . I n D . B e y s e n s , M . A . F e l i x , G . F o r g a c s , a n d

F . G a i l l , e d i t o r s , I n t e r p l a y o f G e n e t i c a n d P h y s i c a l P r o c e s s e s i n t h e D e v e l o p -

m e n t o f B i o l o g i c a l F o r m , p a g e s 5 4 { 6 1 . S p r i n g e r , ( 1 9 9 5 ) .

6 6 ] N . M e t r o p o l i s , A . W . R o s e n b l u t h , M . N . R o s e n b l u t h , A . H . T e l l e r , a n d E . T e l l e r .

E q u a t i o n o f s t a t e c a l c u l a t i o n s b y f a s t c o m p u t i n g m a c h i n e s . J o u r n a l o f C h e m i c a l

P h y s i c s , 2 1 : 1 0 8 7 , ( 1 9 5 3 ) .

6 7 ] G . L . N i c h o l s o n . C a n c e r m e t a s t a s i s : t u m o r c e l l a n d h o s t o r g a n p r o p e r t i e s i m -

p o r t a n t i n m e t a s t a s i s t o s p e c i c s e c o n d a r y s i t e s . B i o c h i m i c a e t B i o p h y s i c a A c t a ,

9 4 8 : 1 7 5 { 2 2 4 , ( 1 9 8 8 ) .

6 8 ] M a s a y u k i M i y a s a k a . C a n c e r m e t a s t a s i s a n d a d h e s i o n m o l e c u l e s . C l i n i c a l o r -

t h o p a e d i c s a n d r e l a t e d r e s e a r c h , 3 1 2 : 1 0 { 1 8 , ( 1 9 9 5 ) .

6 9 ] W . G . S t e t l e r - S t e v e n s o n , S . A z n a v o o r i a n , a n d L . A . L i o t t a . T u m o r c e l l i n t e r -

a c t i o n s w i t h t h e e x t r a c e l l u l a r m a t r i x d u r i n g i n v a s i o n a n d m e t a s t a s i s . A n n u a l

R e v i e w o f C e l l

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