PowerPoint-Prä · PDF file• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH: Cyclophosphamid, OAK, Diuretika, Bosentan, Sildenafil, Iloprost. 18.11.2009 10

18.11.2009

1

RIA Universitätsklinik für Rheumatologie,

Klinische Immunologie und Allergologie

Interstitielle Pneumopathien

aus der Sicht des RheumatologenProf.M.Seitz

Anamnese

• Trockener unproduktiver Reizhusten (oft auch

nächtlich), Dyspnoe, Fieber

• Rheumatologischer Symptomenkomplex

(Arthralgien/Myalgien, Arthritis, Muskel-

schwäche)

• Raynaud-und Sicca-S., Dysphagie,

Exantheme, Sonnenunverträglichkeit

(Konnektivitiden)

• B-Symptome

• Refluxkrankheit, rezid. Aspiration

RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

Richtungsweisende Befunde bei

der klinischen Untersuchung

• Endinspiratorische trockene Rg‘s

(Sklerosiphonie)

• Arthritis, Tendovaginitis

• Muskelschwäche

• Hautinduration, Gelenkkontrakturen

• Exanthem/ Enanthem

• Raynaud

• Xerophthalmie, Xerostomie


Rheumatologisches

Screening-Labor

• BSR, CRP

• ANA (Autoimmunscreening)

• RF, anti-ccP (RA)

• Anti-Scl-70 (diffuse Systemsklerose)

• Anti-RNP/Sm/Ro/La (MCTD/SLE/Sjögren-S.)

• Kreatinkinase (Myositis)

• Anti-Jo-1 (anti-Synthetase-Syndrom)


Rheumatologische Erkrankungen

mit ISLD (NSIP>>UIP)

• Systemsklerose (diffuse Form) in bis zu 90%

• Polymyositis/DM in bis zu 35%

- klassisch (Schwäche > ISLD)

- anti-Synthetase-Syndrom (ISLD >> Schwäche)

• Rheumatoide Arthritis

• MCTD/Overlap

• Undifferenzierte Konnektivitis (UCTD)

• SLE, primäres Sjögren-Syndrom (sehr selten)


Spezifische Diagnostik der ISLD

• Anamnese und klinische Untersuchung

• Labor

• Lungenfunktionsprüfung inkl. DLCO

• Bildgebung (Röntgen-Thorax, HR-CT)

• Blutgase in Ruhe und nach Belastung

(6 Minuten-Gehtest)

• Bronchoskopie , BAL , Lungenbiopsie

(transbronchial, thorakoskopisch)


18.11.2009

2

NSIP vs. UIP - Prognose


Wells AU et al., Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1583-90

Diskriminatoren

zwischen UIP und NSIP

• HRCT Lunge

• BAL

• Histopathologie



UIP


Frühe NSIP


NSIP

Histopathologie NSIP


zellulär

fibrosierend

18.11.2009

3

Diskriminator BAL

• UIP : Neutrophilie, fakultativ geringe

Lymphozytose

• NSIP : oft dominante Lymphozytose, variabler

Anteil von Neutrophilen


Fall 1 : 67 J., m

• Destruktiv verlaufende RA seit 1975, seit

Jahren unter MTX 20mg 1x/W. artikulär wenig

aktiv, ISLD seit 2002 bekannt und

weitgehend asymptomatisch

• 2/09 Pneumonie in Thailand, behandelt mit

AB und Steroiden; temporär MTX gestoppt

• Seither produktiver Husten, Heiserkeit und

Anstrengungsdyspnoe

• Klinisch: endinspiratorisch trockene RG‘s bds.

basalRIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

Weitere Abklärungen und Verlauf

• Normale statische und dynamische Lungen-

volumina

• Normale DLCO

• Leicht eingeschränkte LV-Pumpfunktion von

50%

• Akute Laryngitis posterior bei Refluxkrankheit

• Unter konsequenter PPI-Einnahme und auch

nach Wiederaufnahme der MTX-Medikation

allmähliche Besserung, Husten und Dyspnoe

innerhalb von 4 Wochen weg


NSIP bei RA


Vor CYCLO Nach CYCLO

18.11.2009

4

PCP - Infektion bei RA


Rheumatoide UIP und NSIP

• UIP oder NSIP meist in späteren Krankheitsstadien und bei schweren Krankheitsverläufen

• Risikofaktor ‚Rauchen‘ mit RR 3.76

• M : F = 3 : 1; Prävalenz von 10 - 50 %

• Trockener unproduktiver Reizhusten, zunehmende Dyspnoe, DLCO , O2-Entsättigung bei Belastung


Therapie der NSIP bei RA

• Prednison 0.5 mg/kg/Tag initial

• Cyclophosphamid (pulsatil monatlich 6x)

• Azathioprin (bis 2.5mg/kg/Tag)

• Hydroxychloroquin (2x200mg/Tag) ?

• Ciclosporin A (2.5-5mg/kg/Tag) ?

• Lungentransplantation


Therapie der NSIP bei RA

• Biologika (TNF-Blocker und Rituximab keine konklusiven Daten/Infekte , keine Daten zu Abatacept)

Crux bei RA : aktive Lungen und

Gelenkerkrankung

• Wirksam bei Lungenbefall/unwirksam auf

Gelenke : Cyclophosphamid, AZA,

Ciclosporin A

• Wirksam bei Gelenkbefall / unwirksam

und/oder eher nachteilig bei Lungenbefall :

MTX, SSZ, Antimalarika, Leflunomid, TNF-

Blocker, Rituximab (?), Abatacept (?),

Tozilizumab (?)


Crux bei RA : aktive Lungen und

Gelenkerkrankung• TNF-Blocker (bevorzugt Etanercept 1x/Woche)

und Cyclophosphamid monatlich i.v. sowie

niedrigdosiert Steroide, zumindest temporär

(cave Infekte !!, PCP-Prophylaxe zwingend) bei hochaktivem Gelenk-und Lungenbefall

• Hydroxychloroquin oder Leflunomid p.o. und Cyclo-Pulse monatlich bei aktivem

Lungenbefall und geringen - mässigen

Synovitiden

• Abatacept + AZA ; Abatacept-Mono ?

• Rituximab ?RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

18.11.2009

5

BOOP


Therapie der BOOP

• Azathioprin

• N-acetylzystein

• Prednison niedrigdosiert (cave Infekte !)


‚Drug-induced Pneumonia‘ bei RA

• Methotrexat

• Leflunomid

• Sulfasalazin

• Gold, D-Penicillamin

• Biologika (TNF-Blocker, Rituximab)


MTX-induzierte AIP bei RA


MTX-induzierte AIP

• Risikofaktoren• Höheres Alter (OR 5.1)

• Rheumatoide pleuropulmonale Beteiligung (OR 7.1)

• Früherer Einsatz von DMARDs, insbesondere orales Gold, Sulfasalazin oder Penicillamin (OR 5.6)

• Hypoalbuminämie (OR 19.5)

• Diabetes mellitus (OR 35.6)

Alarcon GS et al., Ann Intern Med 1997; 127: 356-64

• Therapie

MTX-Stop, Prednison 0.5-1mg/kg/Tag initial, O2


Leflunomid – induced ISLD in RA

• 1.2 % bei RA mit neuer oder progredienter ISLD

• Risikofaktoren

- Vorbestehende Lungenerkrankung (OR 8.17)

- Rauchen

- niedriger BMI

- Ladedosis (100mg an drei Tagen)

Sawada T et al. Rheumatology 2009 März 25 [Epub ahead of print].

• Therapie

Prednison 0.5-1mg/kg/Tag + Cholestyramin

18.11.2009

6


Biologika

• Keine überzeugenden positiven Effekte auf ISLD

• OR 4.4 für Mortalitätserhöhung bei RA Patienten

mit vorbestehender Lungenerkrankung

Infektionen ( Watson K et al. ARD 2005; Suppl 4: iv42-3)

insbesondere bei TNF-Blockern, seltener bei Rituximab (Mabthera)

keine Daten zu Abatacept (Orencia) und Tozilizumab (Actemra)

• COPD und Steroid-Comedikation sind

zusätzliche Risikofaktoren

Fall 2 : 63 J., m

• Systemsklerose vom diffusen Typ, ED 8/06,

initialer Befall von Sehnenscheiden, Haut und

Gelenken MTX

• Ab 5/07 Belastungsdyspnoe mit grenzwertig

normalen statischen Lungenvolumina und

DLCO von 47%, weitere Abnahme auf 42%

bis 8/08 Monatlich CYC i.v. bis 7/09,

danach MMF 2g/Tag DLCO bei 64%

• Ab 5/07 digitale Rattenbissnekrosen und

leichte PAH Bosentan, Sildenafil



5/2007


8/2009


Systemsklerose mit ISLD

• Meistens NSIP ‚pattern‘ (76%) mit unterschiedlichem

Grad inflammatorischer und fibrotischer Anteile (zelluläre

oder fibrotische NSIP)

• 9 J. – Ueberleben mit ISLD bei 30%, ohne ISLD bei 72 % (Steen VD et al., A&R 2000; 43: 2437-44)

• Prognostische Faktoren

Histopathologie ? (Bouros D et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;

165: 1581-6

BAL (Neutros, Eos) ? (Goh NS et al., A&R 2007; 56: 2005-12)

Schweregrad/Verlauf der klinischen Symptomatik sowie Verlauf der

HRCT und DLCO entscheidend



• Therapieindikation wann ?

Dyspnoe

Pathologische und/oder abnehmende LuFu und

DLCO

Frühes Krankheitsstadium

Aktive Erkrankung (‚Ground Glass Appearance‘

im HR-CT der Lunge)

18.11.2009

7



• Welche Therapie ?

Cyclophosphamid p.o. monatlich für 12 Monate + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag) vs. Plazebo

mässiger Effekt auf LuFu, Dyspnoe , Hautverdickung und Lebensqualität über 2 Jahre (Tashkin DP et al.; N Engl J Med 2006; 354: 2655-66)

Cyclophosphamid i.v. monatlich während 6 Monaten + niedrigdosiert Prednison (< 10mg/Tag), danach weiter AZA vs. Plazebo

kein Effekt auf DLCO, Trend für Besserung der FVC in der AZA –Gruppe über 2 Jahre (Hoyles RK et a.; A&R 2006; 54: 3962-70)

Strategie RIA : 0.75 g/m2 CYC monatlich i.v. für 6 Monate, danach MMF



• Welche Therapiealternativen ?

Cave Steroide > 10mg/die (Gefahr renale Krise !!)

Azathioprin 2-2.5mg/kg/Tag

Mycophenolat Mofetil (MMF) 2-3g/Tag (aktueller NIH-Trial)

PCP – Prophylaxe mit Bactrim forte jeden 2.Tag

Rasche Infektbekämpfung

Imatinib (Glyvec ) wahrscheinlich wirkungslos

Neuere Tyrosinkinaseninhibitoren ?

Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellrescue

Lungentransplantation

Fall 3 : 75 J., w

• Anti - Synthetase Syndrom seit 2004

• Arterielle Hyperonie, schwer einstellbar

• Hypertrophe Kardiopathie, leichte PAH

• Rezid. Fingerschwellungen

• Keine Ruhe-oder Anstrengungsdyspnoe

• Bereits initial trockene RG‘s bds. basal

• Normale statische Lungenvolumina

• DLCO/L (2005-2009): 73% 55 % unter

MMF 2g/TagRIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie RIA Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie/Allergologie

6/2004


9/2009

NSIP bei Anti-Synthetase Syndrom


Vor CYCLO Nach CYCLO

18.11.2009

8


ISLD bei Dermato/Polymyositis

• Prävalenz ca. 40 %

• Besonders schwerer und rasch progredienter

Verlauf bei der amyopathischen Form der DM

• NSIP >>> UIP > BOOP

• Prognose: NSIP mit 60% 5-Jahres-Ueberleben,

am besten für BOOP und am schlechtesten für

UIP (Douglas WW et al., Am J Respir Crit Care Med 2001; 1164:

1182-5; Tazelaar HD etal., Am Rev Respir Dis 1990; 141: 727-33)



• Therapie

Prednison 1mg/kg/Tag initial

• Prädiktoren einer guten ‚Response‘

- junges Alter

- PM besser als DM

- BOOP

- erhöhte CK-Werte bei Beginn der ILD

- floride entzündliche Infiltration (ground glass) mehr als

Fibrose im CT oder in der Lungenbiopsie



• Weitere immunsuppressive Therapien

Azathioprin

MTX

Cyclophosphamid

Ciclosporin A oder

Tacrolimus

ivIg

Rituximab

bei LIP und anti-Jo1

Rescue


Key Messages

• ISLD meistens bei längeren und schweren Krankheitsverläufen von Konnektivitiden

• NSIP häufiger und prognostisch günstiger als UIP bei allen rheumatischen Systemerkrankungen

• Früh behandeln, wenn LuFu/DLCO absinkend, ‚ground-glass appearance‘ im HR-CT, entzündliche Histopathologie

• Wirksame Immunsuppressiva sind Steroide, CYC, AZA, MMF, Ciclosporin A und Tacrolimus

• Cave TNF-Blocker bei gleichzeitiger ISLD wegen Infekten ! Wirkung/NW bei anderen Biologika ?

• Rasche pulmonale Infektbekämpfung ist essentiell

• PCP-Prophylaxe bei etablierter ISLD im Einzelfall sinnvoll, besonders bei gleichzeitigen Steroiden > 20mg/d Prednison


Hand-out

www.rheumabern.ch

Fall 4 : 48 J., w

• SLE mit sek. APS seit 1995 mit

Multiorganbefall (Haut, Schleimhäute, Niere,

Cerebellum, Gelenke)

• 2/09 4. Rituximab-Zyklus nebst MTX

25mg/W. +MMF 3g/die +Prednison 15mg/die,

SLE weiter aktiv (artikulär, subfebril, müde)

• 4/09 Akute Pneumonitis mit hohem Fieber,

Dyspnoe und trockenem Reizhusten (DD:

Infekt, SLE, MTX)


18.11.2009

9


AIP



SLE und Lungenbefall

• Überwiegend Pleuritis oft mit Percarditis (in bis zu 50% der Fälle; ausnahmsweise CRP )

• selten akute Alveolitis/ Pneumonitis (in 1-12 % der Fälle) +/- alveolärer Hämorrhagie ungünstige Prognose bei Neutro/Eosinophilie in der BAL (Witt C et al., Lupus 1996; 5: 606-12)

• selten ISLD (bis zu 9% bei langjährigen Verläufen, besonders bei anti-Ro/SS-A+)

• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH


SLE – Therapie des Lungenbefalls

• Pleuritis/Pericarditis : NSA, Prednison, Azathioprin

• akute Alveolitis/ Pneumonitis +/- alveoläre

Hämorrhagie: MethylPRED initial 1g/d für 3 Tage,

dann PRED 1mg/kg/Tag in geteilter Dosis,

Cyclophosphamid pulsatil monatlich

• Chronische Pneumonitis: PRED, Cyclophosphamid,

Azathioprin, MMF

• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH:

Cyclophosphamid, OAK, Diuretika, Bosentan,

Sildenafil, Iloprost

18.11.2009

10


Primäres Sjögren - Syndrom

• In bis zu 34 % ISDL im HR-CT, in 14 % im

konventionellen Röntgen

• NSIP in 20-60 % der Fälle, in 14-20 % LIP

• LIP sehr gut zugänglich für T-Zell-Hemmung

(Ciclosporin A, MMF, Abatacept ?)



Primäres Sjögren Syndrom

LIP


Primäres Sjögren – S. und LIP


UCTD und ILSD

• In 83 % der Fälle NSIP

• In 4 - 35% der Fälle späterer Uebergang in

eine definierte rheumatologische Entität

(DM/PM, Systemsklerose, SLE, Sjögren-S.)

• Therapie entsprechend Klinik, LuFu-Verlauf

und allenfalls Biopsie (gute eigenen

Erfahrungen mit Ciclosporin A bzw. MMF bei

Vorliegen einer vorwiegenden T-Zell

Infiltration)


Hand-out

www.rheumabern.ch

Documents

PowerPoint-Prä · PDF file• selten pulmonale Vaskulitis mit PAH: Cyclophosphamid, OAK, Diuretika, Bosentan, Sildenafil, Iloprost. 18.11.2009 10