Praktikum Medizin und Mathematik Modellierung von ... · MDE : Matrix zersetzendes Enzym. Grumann Kuhlenschmidt Wagner MedMath. Biologische Grundlagen Kontinuierliches Modell Hybrides

Biologische GrundlagenKontinuierliches Modell

Hybrides Modell

Praktikum Medizin und MathematikModellierung von Tumorwachstum

C. Grumann, B. Kuhlenschmidt, S. Wagner

WWU Munster

7.7.09

Grumann Kuhlenschmidt Wagner MedMath


Hybrides Modell

Outline

1 Biologische GrundlagenGrundlagenHauptfaktoren der ModelleHaptotaxis und Diffusion

2 Kontinuierliches ModellUbersichtPDE-SystemNumerische Ergebnisse

3 Hybrides ModellIdeeModellierung der ZellenSimulationsablaufNumerische Ergebnisse



Hybrides Modell

GrundlagenHauptfaktoren der ModelleHaptotaxis und Diffusion

Gliederung






Hybrides Modell


Entstehung eines Tumors

Mutationen fuhren zu Tumorentstehung.

Zellen wachsen unkontrolliert, konnen sich unabhangigvoneinander teilen und gesundes Gewebe verdrangenbzw. zersetzen.Fehler in der DNA konnen nicht mehr behoben werden.Zellen verlieren die Moglichkeit des programmiertenZelltodes.Tumorzellen konnen weiter mutieren.



Hybrides Modell



Mutationen fuhren zu Tumorentstehung.Zellen wachsen unkontrolliert, konnen sich unabhangigvoneinander teilen und gesundes Gewebe verdrangenbzw. zersetzen.

Fehler in der DNA konnen nicht mehr behoben werden.Zellen verlieren die Moglichkeit des programmiertenZelltodes.Tumorzellen konnen weiter mutieren.



Hybrides Modell



Mutationen fuhren zu Tumorentstehung.Zellen wachsen unkontrolliert, konnen sich unabhangigvoneinander teilen und gesundes Gewebe verdrangenbzw. zersetzen.Fehler in der DNA konnen nicht mehr behoben werden.

Zellen verlieren die Moglichkeit des programmiertenZelltodes.Tumorzellen konnen weiter mutieren.



Hybrides Modell



Mutationen fuhren zu Tumorentstehung.Zellen wachsen unkontrolliert, konnen sich unabhangigvoneinander teilen und gesundes Gewebe verdrangenbzw. zersetzen.Fehler in der DNA konnen nicht mehr behoben werden.Zellen verlieren die Moglichkeit des programmiertenZelltodes.

Tumorzellen konnen weiter mutieren.



Hybrides Modell



Mutationen fuhren zu Tumorentstehung.Zellen wachsen unkontrolliert, konnen sich unabhangigvoneinander teilen und gesundes Gewebe verdrangenbzw. zersetzen.Fehler in der DNA konnen nicht mehr behoben werden.Zellen verlieren die Moglichkeit des programmiertenZelltodes.Tumorzellen konnen weiter mutieren.



Hybrides Modell


Zellteilung Normal - Krebs



Hybrides Modell


Schematisches Diagramm

Quelle: Anderson, Chaplain, Rejniak, 2007

MM : Macromolekul.MDE : Matrixzersetzendes Enzym.



Hybrides Modell


Haptotaxis und Diffusion

DiffusionBeschreibt die Zellbewegung, welche durch eine zufalligeBeweglichkeit der Zellen und einer Verdrangung durchZellteilung entsteht.

HaptotaxisUnter Haptotaxis versteht man die gezielte Bewegung vonZellen in Richtung des Makromolekules.



Hybrides Modell


Haptotaxis und Diffusion

DiffusionBeschreibt die Zellbewegung, welche durch eine zufalligeBeweglichkeit der Zellen und einer Verdrangung durchZellteilung entsteht.

HaptotaxisUnter Haptotaxis versteht man die gezielte Bewegung vonZellen in Richtung des Makromolekules.



Hybrides Modell

UbersichtPDE-SystemNumerische Ergebnisse

Gliederung






Hybrides Modell


Ubersicht

Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systemspartieller Differentialgleichungen

zwei RaumdimensionenZellalterung, Zellbewegung, Sauerstoffkonsum der Zellenund Makromolekul des umliegenden Gewebes werdenberucksichtigt



Hybrides Modell


Ubersicht

Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systemspartieller Differentialgleichungenzwei Raumdimensionen

Zellalterung, Zellbewegung, Sauerstoffkonsum der Zellenund Makromolekul des umliegenden Gewebes werdenberucksichtigt



Hybrides Modell


Ubersicht

Modelliere Tumorwachstum mit Hilfe eines Systemspartieller Differentialgleichungenzwei RaumdimensionenZellalterung, Zellbewegung, Sauerstoffkonsum der Zellenund Makromolekul des umliegenden Gewebes werdenberucksichtigt



Hybrides Modell


Abhangige Variablen

p(x , y ,a, t) = Dichte der teilenden Zellen des Tumors imPunkt (x , y) ∈ Ω vom Alter a zum Zeitpunkt tq(x , y ,a, t) = Dichte der ruhenden Zellen des Tumors imPunkt (x , y) ∈ Ω vom Alter a zum Zeitpunkt tf (x , y , t) = Dichte des Makromolekuls des umliegendenGewebes im Punkt (x , y) zum Zeitpunkt tm(x , y , t) = Konzentration des Matrix zersetzendenEnzyms im Punkt (x , y) zum Zeitpunkt tc(x , y , t) = Sauerstoffkonzentration im Punkt (x , y) zumZeitpunkt t .



Hybrides Modell


Das PDE-System

PDE fur die Dichte der teilenden Zellen p:

∂tp(x , y ,a, t) = − ∂ap(x , y ,a, t)︸︷︷︸Zellalterung

+Dp∇2p(x , y ,a, t)︸︷︷︸Diffusion

−χ∇ · (p(x , y ,a, t)∇f ((x , y , t)))︸︷︷︸Haptotaxis

−ρ(c(x , y))p(x , y ,a, t)︸︷︷︸Zelltod durch mangelnden Sauerstoff

−Θ(a, c(x , y))p(x , y ,a, t)︸︷︷︸Zellteilung

−σ(c(x , y))p(x , y ,a, t)︸︷︷︸Ubergang in ruhenden Zustand

+τ(c(x , y))q(x , y ,a, t)︸︷︷︸Ubergang in teilenden Zustand



Hybrides Modell


PDE fur die Dichte der ruhenden Zellen q:

∂tq(x , y ,a, t) =−∂aq(x , y ,a, t)︸︷︷︸Zellalterung

−ν(c(x , y))q(x , y ,a, t)︸︷︷︸Zelltod durch mangelnden Sauerstoff

+σ(c(x , y))p(x , y ,a, t)︸︷︷︸Ubergang in teilenden Zustand

−τ(c(x , y))q(x , y ,a, t)︸︷︷︸Ubergang in ruhenden Zustand

Randbedingung fur a = 0(durch Zellteilung entstehende Zellen):

p(x , y ,0, t) = 2∫ aM

0Θ(a, c(x , y))p(x , y ,a, t)da,



Hybrides Modell


PDEs fur Makromolekul, Enzym und Sauerstoffkonzentration:

∂t f (x , y , t) =−δm(x , y , t)f (x , y , t)︸︷︷︸Abbau

∂tm(x , y , t) = Dm∇2m(x , y , t)︸︷︷︸Diffusion

+µP(x , y , t) + ωQ(x , y , t)︸︷︷︸Produktion

−λm(x , y , t)︸︷︷︸Zerfall

∂tc(x , y , t) = Dc∇2c(x , y , t)︸︷︷︸Diffusion

+βf (x , y , t)︸︷︷︸Produktion

−γP(x , y , t)− ηQ(x , y , t)︸︷︷︸Verbauch

−αc(x , y , t)︸︷︷︸Zerfall



Hybrides Modell


Verwendete Software

COMSOLermoglicht numerische Berechnung von PDEs auf bis zudreidimensionalen Gebieten(stationar und zeitabhangig)auch gekoppelte Systeme von PDEs auf verschiedenenGebieten konnen gelost werdenfinite Elemente Methoden werden verwendetGitterfeinheit und Zeitschrittweite konnen manuelleingestellt werdengute Moglichkeiten zur Darstellung von Losungen



Hybrides Modell


Implementierung

Implementierung der Randbedingung an a = 0problematisch, da COMSOL konsistente Anfangswertefordertwahle vereinfachend

p(x , y ,0, t) = 2∫ aM

0Θ(a, c(x , y))p0(x , y ,a, t)da,

wobei p0 Anfangsdaten fur p sind



Hybrides Modell


Graphische Darstellung der Losungen

Abbildung: p bzw. f zu den Zeitpunkten 0.00, 0.18, 0.27 und 0.50



Hybrides Modell

IdeeModellierung der ZellenSimulationsablaufNumerische Ergebnisse

Gliederung






Hybrides Modell


Zu Grunde liegendes Modell

PDG-SystemZellbewegung∂n∂t = dn∇2n︸︷︷︸

Zufallige Bewegung

− ρ∇ · (n∇f )︸︷︷︸Haptotaxis

Chemische Dynamik∂f∂t = − ηmf︸︷︷︸

Abbau∂m∂t = dm∇2m︸︷︷︸

Diffusion

+ κn︸︷︷︸Produktion

− σm︸︷︷︸Zerfall

∂c∂t = dc∇2c︸︷︷︸

Diffusion

+ νf︸︷︷︸Produktion

− ωn︸︷︷︸Aufnahme

− φc︸︷︷︸Zerfall



Hybrides Modell


Zu Grunde liegendes Modell

PDG-SystemZellbewegung∂n∂t = dn∇2n︸︷︷︸

Zufallige Bewegung

− ρ∇ · (n∇f )︸︷︷︸Haptotaxis

Chemische Dynamik∂f∂t = − ηmf︸︷︷︸

Abbau∂m∂t = dm∇2m︸︷︷︸

Diffusion

+ κn︸︷︷︸Produktion

− σm︸︷︷︸Zerfall

∂c∂t = dc∇2c︸︷︷︸

Diffusion

+ νf︸︷︷︸Produktion

− ωn︸︷︷︸Aufnahme

− φc︸︷︷︸Zerfall



Hybrides Modell


Idee

Hybrides Modelldiskret: Stochastische Simulation einzelner Zellenkontinuierlich: Simulation von Sauerstoff, MDE und MMuber System von Reaktions-Diffusions Gleichungen



Hybrides Modell


Diskretisierung der Zellbewegung

Ziel: Gewinnung von Bewegungswahrscheinlichkeiten aus der Bewegungsglei-chung

FD-Diskretisierung

Zeitschritt k , Raumschritt h

nq+1i,j = nq

i,jP0 + nqi+1,jP1 + nq

i−1,jP2 + nqi,j+1P3

+nqi,j−1P4

P1 = kdnh2 − kρ

4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P2 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P3 = kdn

h2 − kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P4 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P0 = 1− 4kdn

h2

− kρ4h2

(f qi+1,j + f q

i−1,j − 4f qi,j + f q

i,j+1 + f qi,j−1

)

Quelle: Anderson, 2006



Hybrides Modell




FD-Diskretisierung

Zeitschritt k , Raumschritt hnq+1

i,j = nqi,jP0 + nq

i+1,jP1 + nqi−1,jP2 + nq

i,j+1P3

+nqi,j−1P4

P1 = kdnh2 − kρ

4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P2 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P3 = kdn

h2 − kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P4 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P0 = 1− 4kdn

h2

− kρ4h2

(f qi+1,j + f q

i−1,j − 4f qi,j + f q

i,j+1 + f qi,j−1

)




Hybrides Modell




FD-Diskretisierung


i,j = nqi,jP0 + nq


i,j+1P3

+nqi,j−1P4

P1 = kdnh2 − kρ

4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)

P2 = kdnh2 + kρ

4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P3 = kdn

h2 − kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P4 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P0 = 1− 4kdn

h2

− kρ4h2

(f qi+1,j + f q

i−1,j − 4f qi,j + f q

i,j+1 + f qi,j−1

)




Hybrides Modell




FD-Diskretisierung


i,j = nqi,jP0 + nq


i,j+1P3

+nqi,j−1P4

P1 = kdnh2 − kρ

4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P2 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi+1,j − f q

i−1,j

)P3 = kdn

h2 − kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P4 = kdn

h2 + kρ4h2

(f qi,j+1 − f q

i,j−1

)P0 = 1− 4kdn

h2

− kρ4h2

(f qi+1,j + f q

i−1,j − 4f qi,j + f q

i,j+1 + f qi,j−1

) Quelle: Anderson, 2006



Hybrides Modell



ZelladhasionZellen konnen sich i.A. nicht vollig frei bewegenErlaube Zellen nur sich zu bewegen, wenn mindestens ANachbarzellen



Hybrides Modell


Mutationen

Mutationen konnen bei der Zellteilung auftretenLineares Mutationsschema

Phenotyp Teilungsalter O2-Aufnahme MDE Produktion Haptotaxis AI 16h ω κ ρ 3II 14h 4

3ω43κ

43ρ 2

III 12h 2ω 2κ 2ρ 1IV 8h 4ω 4κ 4ρ 0



Hybrides Modell


Lebenszyklus einer Tumorzelle



Hybrides Modell


Simulationsablauf

Zeit-Raum-Diskretisierung

Zeitschritt k , Gitter mit Raumschritt hJeder Gitterpunkt enthalt(c, f , m)-Konzentrationen und hochstens eine ZelleDiskretisierung der (c, f ,m)-Konzentrationen uber FiniteDifferenzen−→ Stabilitatsbedingung: 4kD

h2 < 1

AlgorithmusInitialisiere Zellen und (c, f , m)-WerteWiederhole bis zum Endzeitpunkt

Ermittle neue (c, f , m)-WerteFuhre Lebenszyklus der Zellen weiter



Hybrides Modell


Ausdehnung des Tumors



Hybrides Modell


Tumor und (c,f,m)-KonzentrationenTumor: MM:

MDE: Sauerstoff:



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Wachstum des Tumors



Hybrides Modell


Literaturverzeichnis

A. R. A. Anderson, M.A.J. Chaplain, E.L. Newman, R.J.C.Steele, A.M. Thompson. Mathematical modelling of tumourinvasion and metastasis. J. Theoret. Med., 2 (2000),129-154.

Alexander Anderson, Mark Chaplain, Katarzyna Rejniak(2007) . Single-Cell-Based Models in Biology and Medicine,Birkhauser Verlag AG 2007

A. R. A. Anderson (2005). A hybrid mathematical model ofsolid tumor invasion: the importance of cell adhesion, IMAJournal Math. Med. and Biol., 22, 163-186

A. R. A. Anderson, Alissa M. Weaver, Peter T. Cummings,Vito Quaranta (2006). Tumor Morphology and PhenotypicEvolution Driven by Selective Pressure from theMicroenvironment, Cell, 127, 905-915

B. Ayati, G. F. Webb, A. R. A. Anderson (2006).Computational Methods and Results for StructuredMultiscale Models of Tumor Invasion, Multiscale Model.Simul., Vol. 5, No. 1, 1-20



Hybrides Modell


Vielen Dank fur Ihre Aufmerksamkeit!


Documents

Praktikum Medizin und Mathematik Modellierung von ... · MDE : Matrix zersetzendes Enzym. Grumann Kuhlenschmidt Wagner MedMath. Biologische Grundlagen Kontinuierliches Modell Hybrides