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1 Grundlagen der Gerinnung Teil 1 Koagulopathien Pathophysiologie Labordiagnostik Klinische Symptome Spezielle Krankheitsbilder Collagen Endothel Thrombozyt Gp I b Gp Ia/IIa Primäre Primäre Hämostase Hämostase Thrombozyten und Thrombozyten und vWF vWF Collagen Endothel vWF Thro m b oz y t Gp Ib Gp Ia/IIa Scherkräfte Prinzip der Multienzymkomplexe Enzym Cofaktor Substrat Phospholipide/Ca ++

„Primäre Hämostase“ – Thrombozyten und vWF Grundlagen der ... · 1 Grundlagen der Gerinnung Teil 1 Koagulopathien Pathophysiologie Labordiagnostik Klinische Symptome Spezielle

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Grundlagen der GerinnungTeil 1

Koagulopathien

PathophysiologieLabordiagnostik

Klinische SymptomeSpezielle Krankheitsbilder Collagen

Endothel

Thrombozyt

Gp Ib

Gp

Ia/IIa

„„Primäre Primäre HämostaseHämostase“ “ –– Thrombozyten und Thrombozyten und vWFvWF

Collagen

Endothel vWF

Thrombozyt

GpIb

Gp

Ia/IIa

Scherkräfte Prinzip der Multienzymkomplexe

Enzym

Cofaktor

Substrat

Phospholipide/Ca++

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Ablauf der Ablauf der plasmatischenplasmatischen Gerinnung in vivoGerinnung in vivoEndothelläsion

Exposition von TF

ThrombinPhospholipide

/Ca++

X a

V a

II

„Prothrombinase“

IX a

VIII a

X

Phospholipide/Ca++

„Tenase“ „Tissue FactorComplex“

VII a

TF = III

X

Phospholipide/Ca++

QuervernetztesFibrin

Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer

XIII a

XI a

Gerinnungsfunktionsprüfungen

• Thromboplastinzeit (Quick Test)• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit• Thrombinzeit• Einzelfaktorbestimmungen

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XIXIa

IXIXa

X

XIIaXII

VIIIa Xa

IIaII

VII

VIIa

TF

X

Va

Fibrinogen Fibrin

quervernetztes Fibrin

XIII

XIIIa

Das extrinsische System (Test: Thromboplastinzeit, TPZ = Quicktest)

Zugabe: TF + PL + Ca

++

Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002

Thromboplastinzeit (TPZ)

• Quickwert – wird in Prozent der Norm von einer Bezugskurve abgelesen

• Die Bestimmung der TPZ dient:– Der Einstellung/Überwachung der oralen

Antikoagulantien-Therapie vom Kumarintyp– Der Erfassung eines Vitamin K-Mangels anderer

Ursache, wie z.B. Antibiotikatherapie oder nach Darmresektion

– die klinisch am meisten relevante Ursache für die Erniedrigung des Quickwertes ist die Lebererkrankung (Alkoholhepathopathie und die Leberzirrhose)

Das endogene System (Test: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aPTT)

XIXIa

IXIXa

X

Xa

IIaII

XIIaXII

VIIIa

VII

VIIa

TF

X

Va

Fibrinogen Fibrin

quervernetztes Fibrin

XIII

XIIIa

Aktivator

Zugabe: Ca++

+ PL + Kaolin/Silika

Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-MedVerlag 2002

aPTT ist verlängert bei:

Mangel an allen Faktoren außer FVII. wie z.B.:

• Hämophilie A (FVIII-Mangel)• Hämophilie B (FIX-Mangel)• Verbrauchskoagulopathie• Antikoagulation mittels unfraktioniertem

Heparin• Präkallikrein- und HMWK-Mangel• Schwerem FV- und Fibrinogen-Mangel

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Thrombinzeit

XIXIa

IXIXa

X

Xa

IIaII

XIIaXII

VIIIa

VII

VIIa

TF

X

Va

Fibrinogen Fibrin

quervernetztes Fibrin

XIII

XIIIa

Aktivator

Zugabe: Thrombin(kein Kalzium)

Verlängert bei Antikoagulation mit Heparin, DIC, systemischer Fibrinolyse (nicht bei oral

antikoagulierten Patienten!)

Thrombin Inhibitoren

Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002

PlasmaproduktePlasmaproduktebei Gerinnungsstörungenbei Gerinnungsstörungen

ThemenübersichtThemenübersichtI. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate

1. FFP2. PPSB3. AT-3

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen:1. Leberfunktionsstörungen2. Vitamin K – Mangel3. DIC4. Massivtransfusion

III. Angeborene Gerinnungsstörungen1. Hämophilie A und B2. Willebrand – Syndrom

www.bundesaerztekammer.de/30/Richtlinien/Leitidx/Blutkomponenten.html

(Stand: 05.09.2002, Download als PDF-Datei, 886 kb)

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Publizierte Infektionsübertragungen durch Publizierte Infektionsübertragungen durch PlasmapräparatePlasmapräparate seit 1990 (Auswahl)seit 1990 (Auswahl)

HIV HCV HBV HAV Berichtsjahr

F VIII-SD - - - 101 1992, 93, 94

F VIII pasteurisiert - 3 - - 1992, 93

Immunglobuline i.v. - > 250 - - 1994

PPSB pasteurisiert - - 30 - 1995

PPSB-UV/PL > 10 - - - 1990

FFP kann aus dem Blutplasma eines Einzelspenders oder aus dem Plasmapool einiger hundert Blutspender bestehen:

• Einzelspenderplasma = Quarantäne-Plasma• Poolplasma = virusinaktiviert (Solvent-Detergent-Verfahren),

molekulargenetischer Nachweis nicht-lipidumhüllter Viren

FFP enthält pro ml ca. 1 Einheit an allen Gerinnungsfaktoren undderen Inaktivatoren, Schwankungsbreite 60-140% (entspr. 0,6 – 1,4 E/ml).

Poolplasma: besonders niedriger Gehalt an hochmolekularen vWF-Polymeren (Vorteil in der TTP-Therapie)

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP

FFP FFP -- ProduktinformationenProduktinformationen

Indikationen für FFPIndikationen für FFP

• Massivtransfusionen (> 10 Erythrozytenkonzentrate/ 24h)

• Ersatz von Gerinnungsfaktoren bei Lebererkrankungenmit Synthesestörung bei Blutung/Operation

• DIC + Blutung (in Ergänzung zur Gabe von AT-3, ohne studiengemäße Absicherung)

• Faktor V/XI-Mangel (keine spezielle Faktorenkonz. vorhanden)

• TTP (M. Moschkowitz)

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP

PPSB PPSB -- ProthrombinkomplexProthrombinkomplex

• Prothrombin F II

• Proakzelerin F VII

• Stuart-Prower-Faktor F IX

• Antihämophiles Globulin B F X

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB

PPSB-Konzentrate werden aus großen kryopräzipitatarmen Plasmapoolsisoliert und sind nur hinsichtlich ihres Faktor IX-Gehaltes standardisiert!

Die weiteren Bestandteile (Faktor II, VII, X, Protein C, S und Z) unterliegen in ihrem Gehalt einer großen Schwankungsbreite.

PPSB-Präparate enthalten Restmengen aktivierter Faktoren (z.B. Thrombin, Faktor Xa, VIIa, IXa, XIIa, Plasmin, APC), weshalb manche Hersteller Heparin bzw. Heparin/AT-3 zusetzen.

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Indikationen für PPSBIndikationen für PPSB

• Prothrombinmangel

• Faktor-X-Mangel

• Bedrohliche Blutung bei Vit.-K-Mangel, Antikoagulantien

• Bedrohliche Blutung bei Leberinsuffizienz

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB

ThrombogenitätThrombogenität FF--IXIX--haltigerhaltiger Konzentrate und PPSBKonzentrate und PPSB

1981 - 88: 12 Fälle akuter Myokardischämie nach F-IX-Substitution

1/87 -12/90: 72 Fälle mit DIC, Thromboembolien bei Hämophilie-B-Patientenin USA, Kanada, Europa und Japan

1995/96: Mehr als 10 Todesfälle durch foudroyante DIC nach PPSB-Charge

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB

AntithrombinAntithrombin

• Hemmt Thrombin und F Xa und in geringerem Ausmaßdie Faktoren IXa, XIa, XIIa, VIIa durch Komplexbildung

• Beschleunigung der Inaktivierung durch Heparin

• Wirkt antiinflammatorisch in supranormaler Aktivität (130 – 180 %)

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3

Indikationen für Indikationen für AntithrombinAntithrombin

• AT < 70 % bei kongenitalen Defekten/ AT < 60 % bei erworbenen Defekten

und klinisch manifester Thromboembolie bzw. erhöhtem Thromboserisiko

• DIC

• Sepsis

• Heparinresistenz

• Substitution mit PPSB

• Multiorganversagen nach PBSCT

• Eklampsie/ HELLP-Syndrom

I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3

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Lebersynthesestörungen• Verminderte Synthese von Faktoren und Inhibitoren• Störung der Clearance aktivierter Faktoren• Hypersplenismus• Thrombopathie (GP Ib – Defekt)• häufig begleitend DIC/ latente Hyperfibrinolyse

Komplexe GerinnungsstörungPT- und PTT-Verlängerung, Fibrinogen und AT-3 erniedrigt, D-Dimere erhöht

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen

• Indikation zur Therapie mit Gerinnungspräparaten, bevorzugt FFP

• Vorher AT-3 Kontrolle: ggf. Substitution. Ziel: AT-3 80%

• Bei Thrombozyten < 50.000/µl: Thrombozytentransfusion

Leberinsuffizienz UND BLUTUNG:Leberinsuffizienz UND BLUTUNG:

Vitamin K Vitamin K -- MangelMangel

Echter Vitamin K – Mangel bei parenteraler Ernährung, Malabsorption.Häufiger: Vitamin K Antagonisten (orale Antikoagulation)

Initial PT-Verlängerung (kurze Halbwertszeit von Faktor VII), später auch PTT-Verlängerung

Differenzierung ggü. Lebersynthesestörung: Faktor V Bestimmung bei reinem Vitamin K- Mangel Faktor V = normal

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel

Vorgehen bei Überdosierung oraler AntikoagulantienVorgehen bei Überdosierung oraler Antikoagulantien

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel

INR < 6 Therapiepause, Wiederbeginn mit niedrigerer Dosis, wenn wieder im therapeutischen Bereich

INR 6 - 10 Vitamin K 0,5-1 mg i.v., nach 24 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht

INR 10 - 20 Vitamin K 3-5 mg i.v., alle 6-12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht

INR > 20 Vitamin K 10 mg i.v., alle 12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht

INR >6+Blutung Blutstillung, Vitamin K 10 mg i.v., Gabe von FFP oder PPSB

Nach 1998 ACCP Recommendations

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ThrombohaemorrhagischesThrombohaemorrhagisches Syndrom (DIC)Syndrom (DIC)

FibrinbildungFibrinbildung FibrinolyseFibrinolyse

Organversagen,Mikrozirkulationsstörung

FSP, D-Dimere CFibrinogen D

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

Ursachen und Ursachen und PathophysiologiePathophysiologie der DICder DIC

UrsachenUrsachen PathophysiologiePathophysiologieBakterielle Infektion Gerinnungsaktivierung durch Endotoxin

Zytokinvermittelte Hochregulation von Tissue factor

Virämie, HIV, Hepatitis Immunologische Reaktion

Maligne Erkrankungen Freisetzung von Enzymen durch maligne Zellen (Z.B. Faktor Xa-Aktivator, Cancer procoagulant)

Geburtshilfliche Komplikationen Thromboplastinähnliche Aktivität von Plazentamaterial

Hämolyse, Transfusionsreaktion Freisetzung von ADP und Phospholipiden

Lebererkrankung, Leberversagen Verminderte Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

KyberSeptKyberSept Trial Trial ––ErgebnisseErgebnisse

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

AT-3: 30.000 IE (Loading Dose 6.000 IE über 30 min., anschl. 6.000 IE Dauerinfusion über 4 Tage).

Placebo: 1% Humanalbumin, gleiches Volumen.

Ergebnisse:

Die Mortalität an d28 betrug 38,9% in der Verum- und 38,7% in der Placebogruppe (p = 0,94).

Fazit:

Hochdosierte AT-3 Therapie hat keinen Effekt auf die 28-Tage Mortalität bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis oder im sept. Schock.

INR > 10

Fibrinogen 120 mg/dl

D-Dimere > 5 mg/l

Thrombozyten 120.000/µl

DigitalarterienverschlußDigitalarterienverschluß bei DICbei DIC

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

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Diagnose der DICDiagnose der DIC

• Quick, PTT, Fibrinogen

• Thrombozyten

• AT-3, D-Dimere

Normalwerte bedeuten nicht Normalität!Serielle Kontrollen!

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

Therapie der DICTherapie der DIC

Therapie der Ursache!

Heparin wenn thromboembolische Komplikationen im Vordergrund stehen, 200-800 IE/h abhängig von der Thrombozytenzahl

AT-3 bei Pt. mit schwerem Schock (Ziel 80%)

Thrombozyten bei manifester Blutung und Thrombozyten < 50.000/µl

FFP bei manifester Blutung nach Korrektur des AT-3 Mangels

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC

MassivtransfusionMassivtransfusion

• Ersatz des Blutvolumens innerhalb von 24 Stunden

• Blutersatz von 1,5 ml/kg KG*min über 20 min

• 150 % des Blutvolumens

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion

Klinische Leitsymptome der Klinische Leitsymptome der mikrovaskulärenmikrovaskulärenBlutungsneigung bei MassivtransfusionBlutungsneigung bei Massivtransfusion

• Schleimhautblutungen (auch bronchial!)

• (Nach-) Blutungen aus Punktionsstellen

• Sickerblutungen aus verletzten Oberflächen

• Generalisierte Petechien

• Größenzunahme von Ekchymosen und Hämatomen

• Hämaturie

II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion

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HämophilieHämophilie

• Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel)• Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie

Einteilung in Schweregrade:Einteilung in Schweregrade:

Restaktivität ≤ 2% Schwere Hämophilie> 2 - ≤ 5% Mittelschwere Hämophilie> 5 - ≤ 15% Milde Hämophilie> 15 - ≤ 50% Subhämophilie

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie

HämarthrosHämarthros und Folgeschäden (und Folgeschäden (hämophilehämophile ArthropathieArthropathie) ) bei Hämophilie Abei Hämophilie A

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie

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• Leichte Form der Hämophilie A (> 5% Restaktivitität) bei kleineren operativen Eingriffen: DDAVP

• Schwere Formen der Hämophilie:

- Virusinaktivierte FVIII-Präparate aus Spenderpools (Restrisiko Infektion)

- Rekombinante Faktorenpräparate (höhere Inzidenz der Hemmkörperbildung)

Beachte: Aufklärungspflicht!Chargendokumentation!

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie

Therapie der Hämophilie nach RestaktivitätTherapie der Hämophilie nach Restaktivität

Collagen

Endothel

Thrombozyt

Gp Ib

Gp

Ia/IIa

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

Collagen

Endothel vWF

Thrombozyt

GpIb

Gp

Ia/IIa

Scherkräfte

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

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MultimerMultimer--AnalyseAnalyse bei Willebrandbei Willebrand--SyndromSyndrom

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

Typ 1 – Quantitativer Mangel an vWF mit normaler Struktur und Funktion

Typ 2 – Qualitative Anomalien des vWF

Typ 2A – Fehlen der Multimere mit hohem Molekulargewicht, verminderte Plättchen-abhängige Funktion

Typ 2B – Erhöhte Affinität des vWF für GP Ib-IX

Typ 2M – Verminderte Plättchen-abhängige Funktion ohne Verminderung der Multimere mit hohem Molekulargewicht

Typ 2N – Verminderte Affinität des vWF für Faktor VIII

Typ 3 – Komplettes Fehlen von vWF

Klassifikation des Klassifikation des WillebrandWillebrand--SyndromesSyndromes

Sadler, J.E. Sadler, J.E. ThrombThromb. . HaemostasHaemostas. (1994) 71:520. (1994) 71:520--525525

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

Diagnostik beim WillebrandDiagnostik beim Willebrand--SyndromSyndrom

1. Ristocetin-Cofaktor Aktivität

2. Willebrand-Antigen, vWF:Ag (quantitative Störung?)

3. Collagen-Bindungsaktivität, CBA (qualitative Störung?)

4. Multimer-Analyse (bei CBA/vWF:Ag – Ratio < 0,8)

5. Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation, RiPA

(Typ 2A vermindert vs. Typ 2B gesteigert)

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

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Erworbenes WillebrandErworbenes Willebrand--SyndromSyndrom

• Myeloproliferative Erkrankungen

• Thrombozytose > 1 Mio/μl

• Valproinsäure, Hydroxyaethylstärke

• Lymphome

• Monoklonale Gammopathie

• Amyloidose

• Hypothyreose

• Herzvitien, v.a. Aortenklappenstenose

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

DDAVP (1DDAVP (1--DeaminoDeamino--88--DD--ArgininArginin--Vasopressin)Vasopressin)--MinirinMinirin®®

0,3 µg/ kg KG in 250 ml 0,9% NaCl über 30 min.

Nebenwirkungen:• Flush• Hypotonie• Hyponatriämie• Wasserretention• zerebrale Krampfanfälle• Schlaganfall, Infarkt (Pat. > 60 Jahre)• Müdigkeit• Tachyphylaxie

IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

Indikationen für Indikationen für MinirinMinirin®®

• von-Willebrand-Syndrom Typ 1

• Leichte Haemophilie A

• Thrombopathie

• Blutungsneigung bei Nierenerkrankung

• Blutungsneigung bei Lebererkrankung

III. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung

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Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (TTP)

• Inzidenz ≈4/Millionen/Jahr• Oft junge Erwachsene, meist weiblich• Unbehandelt Mortalität >90%• Behandlung mit Plasmapherese, Mortalität<20%

• Wichtige klinische Zeichen:

– Mikroangiopathische hämolytisch Anämie (Coombs -)

– Thrombozytopenie

– Neurologische Störung– Nierenfunktionsstörung– LDH-Erhöhung– Fieber– Fragmentozyten

Die VWF Hypothese

Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: 1432-1435

Endothel-Zelle Remission Rückfall

NormalesPlasma

“Ultralarge”Multimers

Chronische TTP

Fehlende Spaltung der Ultralarge VWF verursacht TTP?

500 kDa

10,000 kDa