Arch Gynecol Obstet (1989) 246: S 38-S 44 Amhives of

Gynecology and Obstetrics

�9 Springer-Verlag 1989

Pulsatile Therapie mit LH-RH

M. H. Birkhfiuser

Abteilung f/Jr gynfikologische Endokrinologie, Universitfitsfrauenklinik, Bern, Schweiz

Einleitung

Sobald die Struktur des Decapeptides LH-RH aufgeklfirt und die Synthese gelungen war, wurde versucht, dieses neue hypothalamische Releasing-Hormon zur Therapie der anovulatorischen Infertilitfit einzusetzen. Da LH-RH als Decapeptid durch proteolytische Enzyme abgebaut wird, ist eine perorale Behandlung mit diesen Hormonen allerdings nicht m6glich.

Kastin et al. [1] beschrieb 1971 die erste durch eine nicht pulsatile Infusion yon LH-RH induzierte Schwangerschaft bei einer Patientin mit sekundfirer Amenorrhoe, die mit HMG vorbehandelt worden war. Auch Keller et al. [2, 3] und Crosignani et al. [4] berichteten fiber erfolgreiche Ovulations-Induktionen durch Infusion von LH-RH, wenn die Follikelreifung zunfichst mit Clomiphen [3] oder HMG [2, 4] induziert worden war. Bei der Behandlung der hypothala- mischen Amenorrhoe waren die Resultate hingegen enttguschend, wenn LH- RH als einzelne intraven6se Infusion oder ein- bis zweimal tfigliche Injektion verabreicht wurde [2, 3, 5-7].

Die grundlegenden Arbeiten von Knobil [8] beim Rhesusaffen zeigten, dab nur die pulsatile Gabe von LH-RH einen regelrechten Zyklusablauf erlaubt. Jede kontinuierliche Verabreichung yon LH-RH oder auch die Gabe eines langwirksamen LH-RH-Analogs fiihrt zu einer ,,Down Regulation" oder ,,De- sensitisierung" der Hypophyse [9-13]. Die Grenzen, innerhalb denen Pulsfre- quenz und Amplitude variiert werden dfirfen, um noch eine dem Spontanzyklus vergleichbare Follikelreifung zu erzielen, sind relativ eng bemessen [14].

Beim Menschen berichteten Leyendecker et al. 1980 [15] als erste fiber die erfolgreiche Induktion von Follikelreifung und Ovulation und wenig spfiter fiber die ersten Schwangerschaften [16] durch chronisch-intermittierende pulsatile intraven6se Gabe yon 10-15 ug LH-RH pro Puls alle 90 Min. bei hypothalami- scher Amenorrhoe. Crowley und McArthur zeigten [17], dab bei einer Patientin mit Kallmann-Syndrom auch eine 2-stfindliche niedriger dosierte Substitution mit LH-RH yon 25 ng/kg/Puls respektive 1,75 ug/Puls zur Ovulation ffihren kann. Diese positiven Erfahrungen wurden bald von anderen Gruppen bestfitigt

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[18-20]. Es konnte auch gezeigt werden, dab sich das Wachstum des dominan- ten Follikels unter pulsatiler Gabe yon LH-RH nicht yon demjenigen im Spontanzyklus unterscheidet [21-28].

Intraven6se Verabreichung

Die zun~chst mehrheitlich verwendeten hohen intravenOsen Dosierungen von 15-20 ug LH-RH/Puls, z.B. mit dem ,,Zyklomat" fiber jeweils eine Minute alle 90 Min. infundiert, fiihrten zu unphysiologisch hohen Serumwerten von LH, FSH und Oestradiol [21, 22, 29] mit einem, allerdings geringen, Risiko von Mehrlingsschwangerschaften [21, 30, 31]. LH-RH kommt somit, zumindest beim Menschen, nicht nut eine permissive, sondern auch eine regulatorische Funktion zu. Zuf~llig beobachtete Mehrlingsschwangerschaften wie auch die gezielte Studie von Liu et al. [32] zeigen klar, dab es m6glich ist, mit pharmako- logischen Dosen yon LH-RH die Feed-Back-Kontrolle der Gonadotropinsekre- tion durch die Ovarialsteroide zu fibeffahren und multiple Ovulationen zu erzielen. Mit dem ,,Zyklomat" scheint die physiologische Dosierung von LH- RH ffir die meisten klinischen Ffille (,,Substitutionsdosis") im Bereich von 2,5-5 ug LH-RH/Puls zu liegen, mit Ausnahme der seltenen hypothalamischen Ame- norrhoe des Grades III c, die h6here LH-RH-Amplituden ben6tigt [21, 22].

Die Lutealphase kann entweder dutch Weiterffihren der pulsatilen LH-RH- Gabe oder durch mehrmalige intramuskulfire Injektionen yon HCG gestfitzt werden [21, 33, 34].

Die heute vorliegenden Resultate mit intraven6ser Gabe von LH-RH sind bei reiner normo-androgenfimischer Amenorrhoe ausgezeichnet: Die Ovula- tionsrate liegt zwischen 92 und 98% [28, 33-38], die kumulative Schwanger- schaftsrate entspricht in den gr6gten publizierten Serien [33, 39] mit rund 45% derjenigen von Frauen mit normalem Spontanzyklusverlauf. Die Erfolge bei chronischer Anovulation und Lutealinsuffizienz sind hinsichtlich der Ovula- tionsrate gleich gut, im Bezug auf die Schwangerschaftsrate abet mit 11-25% deutlich ungfinstiger [37, 38]. Eine dem Spontanzyklus angepal3te Ver~inderung der Pulsfrequenz wie sie Hanker et al. vorgeschlagen hat [36], scheint gegen- fiber den ausgezeichneten Resultaten von Leyendecker und Wild [33] unter starrer Pulsfrequenz von einem Puls alle 90 Min. keinen Vorteil zu bringen.

Ob ein LH-RH-Puls wie fiblich alle 90 Min. oder alle 60, eventuell sogar alle 120 Min. verabreicht wird, scheint ffir das Resultat mit wenigen Ausnahmen [40] nicht entscheidend zu sein. Hingegen k6nnte die Infusionsdauer des zu verabreichenden LH-RH-Pulses und damit die erreichte Amplitude eine Rolle spielen: Je kfirzer die Injektionszeit ist, desto kleiner kann die Dosis sein, die zum Erreichen des Schwellenwertes notwendig ist, der noch eine ausreichende Gonadotropinsekretion erlaubt. Zumindest theoretisch sind somit beim ,,Zyklo- mat" pro Puls etwas h6here Dosierungen notwendig [33] als bei anderen Gerfiten [34, 38].

Die Angaben fiber Hyperstimulations- und Mehrlingsschwangerschaftsraten variieren von Gruppe zu Gruppe stark. Leyendecker [33] beobachtete 6 Mehr- lingsschwangerschaften auf 45 Graviditfiten und gibt eine Spontanabortrate von

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24% an. Andere [34] notieren, dab die Abortrate unter pulsatiler LH-RH- Therapie nicht h6her als bei der Normalbev61kerung sei.

Subkutane Verabreichung

Die subkutane pulsatile Verabreichung von LH-RH ben6tigt bei der gleichen Patientin eine h6here LH-RH-Dosierung/Puls und eine lfingere Therapiedauer bis zum Erreiehen eines sprungreifen Follikels als bei der intraven6sen pulsati- len Gabe. Auch fallen die Resultate bei subkutaner Applikation hinsichtlich Ovulations- und Schwangerschaftsrate etwas weniger giinstig aus [17, 19, 28, 33, 42-48]. Die subkutan notwendige Dosis liegt zwischen 10 und 15 ug LH-RH/ Puls [47, 48]. Bei subkutaner LH-RH-Gabe wird mit dieser Dosierung eine Ovulationsrate von 85% erreicht [33, 47, 48]. Damit kann der bedeutend einfachere subkutane Zugang als Therapieeinstieg empfohlen werden. Die intraven6se Verabreichung bleibt somit in der Regel denjenigen Patientinnen vorbehalten, die auf eine subkutane Gabe nicht ansprechen.

Die unterschiedliche Erfolgsrate der subkutanen Therapie im Vergleich zur intraven6sen Therapie erklgrt sich dadurch, dab bei der subkutanen Gabe die Plasmaspiegel von LH-RH 4-6 mal weniger ansteigen, und dab als Folge davon auch die Gonadotropinpulse eine deutlich weniger hohe Amplitude erreichen als dies bei einer gleich grogen intraven6sen Menge des Decapaptids der Fall ist [2, 6, 20 , 28, 48, 49]. Dies hfingt am ehesten mit einer langsameren und ungleichmfiBigen Resorption von LH-RH aus dem subkutanen Gewebe zu- sammen.

Pulsatile LH-RH-Gabe bei hyperandrogeniimischer Ovarialinssuffizienz

Bei der hyperandrogen/imischen chronischen Anovulation vom Typus des poly- zystischen Ovar-Syndroms findet sich in der Regel eine primfire oder sekundfire Dysregulation des hypothalamischen Pulsgebers. Dabei sind die LH-Pulse nach den meisten Autoren und auch unseren eigenen Beobachtungen durch eine beschleunigte Frequenz und eine erh6hte Amplitude charakterisiert. Es k6nnte somit erwartet werden, dab eine yon augen aufgezwungene adfiquate Pulsfre- quenz durch chronisch-intermittierende intraven6se Gabe von LH-RH die inad~iquate endogene Gonadotropinsekretion korrigiert und damit den fiir das PCO-Syndrom typischen Circulus vitiosus durchbricht. Die bisher publizierten Therapieversuche bei Frauen mit Clomiphen-resistenten anovulatorischen For- men des PCO-Syndroms fielen jedoch widersprtichlich aus. Coelingh-Bennink [50] erzielte bei 11 Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom durch pulsatile intraven6se Gabe von 10-40 ug LH-RH/Puls alle 90 Min. eine Ovulationsrate von 70%. 7 der 11 Patientinnen wurden schwanger. Auch Burger et al. [51] und Ory et al. [52] erzielten hinsichtlich der Ovulationsrate gute Resultate. Andere Autoren [38, 49] konnten mit pulsatiler LH-RH-Therapie beim PCO-Syndrom keine Follikelreifung induzieren, was allerdings mit einem andersartigen Dosie- rungsschema zusammenhfingen mag. Unsere eigenen Erfahrungen mit pulsati-

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ler intraven6ser Gabe von LH-RH bei 13 Patientinnen mit PCO-Syndrom [53] liegen mit einer Ovulationsrate yon 60% im Bereich derjenigen yon Coelingh- Bennink [50], von Berg et al. [16] und von Adams et al. [54]. Bei diesen Autoren liegt die mittlere Pulsationsdosis wie bei unseren eigenen Patientinnen bei 20 ug/Puls. Berg et al. [37] konnten zeigen, dag die Ovulationsrate desto besser ausffillt, je niedriger die endogene Androgensekretion ist. Neben der H6he der Androgensekretion spielt auch das Ausmag der Adipositas eine Rolle: Unsere eigenen Beobachtungen, dab bei der gleichen Patientin eine Gewichtszunahme die Antwort auf eine identische LH-RH-Dosis/Puls ver- schlechtert, deckt sich mit der Angabe von Gerhard et al. [55], dab Adipositas die Erfolgsrate negativ beeinfluf3t.

Die Schwangerschaftsrate ist jedoch bei der Follikelinduktion mit pulsatiler Gabe yon LH-RH beim PCO-Syndrom niedrig. Sie erreicht bei unseren eigenen Patientinnen 20%, wenn sie auf die Behandlungszyklen bezogen wird. Die Erfolgsrate liegt bei 10%. Unsere Daten sind mit denjenigen von Adams et al. [54] vergleichbar, t tohe LH-Konzentrationen in der Follikelphase wirken sich auf Konzeption und Frtihabortrate negativ aus [56]. Allein Coelingh-Bennink [50] erreichte mit einer Schwangerschaftsrate von 26% und einer Erfolgsrate yon 18,5% bessere Resultate. Andererseits ist die Komplikationenrate unter pulsatiler Gabe von LH-RH mit derjenigen einer Stimulation mit Gonadotropi- nen nicht zu vergleichen. In unserer eigenen Serie wurden weder Hyperstimula- tion noch Mehrlingsschwangerschaften beobachtet. Da in keiner der hier zitier- ten Publikationen Komplikationen erwfihnt sind, darf angenommen werden, dab bei den insgesamt 267 Behandlungszyklen bei 27 Patientinnen mit PCO- Syndrom keine nennenswerten Zwischenffille und keine Mehrlingsschwanger- schaften beobachtet worden sind. Bei Patientinnen mit PCO-Syndrom, wo wir die m6glichen Komplikationen einer Gonadotropinstimulation nicht riskieren wollen, kann sich somit ein Therapieversuch mit pulsatiler Gabe yon LH-RH lohnen.

Zusammenfassung

Bei der reinen hypothalamischen Amenorrhoe ist die pulsatile Gabe von LH- RH die Methode der Wahl zur Ovulationsinduktion. Wegen der geringeren Komplikationenrate ist der subkutanen Verabreichungsform der Vorzug zu geben. Eine intraven6se pulsatile Gabe yon LH-RH sollte denjenigen Frauen vorgehalten werden, die auf eine subkutane Verabreichung nicht oder ungenti- gend ansprechen. Die pulsatile Verabreichung von LH-RH kann mit Erfolg auch bei hyperprolaktinfimischen Patientinnen zur Ovulationsinduktion einge- setzt werden, wenn die Gabe eines Prolaktinhemmers nicht m6glich ist [15, 41]. Schlieglich ist es m6glich, auch bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom eine pulsatile Gabe von LH-RH zu wfihlen, wenn die Risiken einer Ovulations~ induktion mit Gonadotropinen nicht in Kauf genommen werden k6nnen. Dabei ist allerdings zu beriicksichtigen, dab sich die Ovulations- und Erfolgsrate umgekehrt proportional zu den Androgenspiegeln verhfilt.

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