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Q UANTITATIVE B ESTIMMUNG DER CEREBRALEN D URCHBLUTUNG MITTELS DYNAMISCHER S USZEPTIBILITÄTSKONTRAST - M AGNETRESONANZTOMOGRAPHIE INAUGURAL DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER FAKULTÄT FÜR MATHEMATIK UND P HYSIK DER ALBERT-LUDWIGS -UNIVERSITÄT F REIBURG VORGELEGT VON ELIAS KELLNER 8. J ULI 2014

QUANTITATIVE BESTIMMUNG DER - uni-freiburg.de

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QUANTITATIVE BESTIMMUNG DER

CEREBRALEN DURCHBLUTUNG

MITTELS DYNAMISCHER

SUSZEPTIBILITÄTSKONTRAST-

MAGNETRESONANZTOMOGRAPHIE

INAUGURAL DISSERTATION

ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES

DER

FAKULTÄT FÜR MATHEMATIK UND PHYSIK

DER ALBERT-LUDWIGS-UNIVERSITÄT FREIBURG

VORGELEGT VON

ELIAS KELLNER

8. JULI 2014

Dekan: Prof. Dr. Michael RuzickaLeiter der Arbeit: Prof. Dr. Dr. h.c. Jürgen HennigReferent: Prof. Dr. Dr. h.c. Jürgen HennigKoreferent: Prof. Dr. Oliver Waldmann

Tag der Verkündigung des Prüfungsergebnisses: 03. Juli 2014

Publikationen, die den Inhalt der vorliegenden Arbeit betreffen:

Fachzeitschriften

1. E Kellner, I Mader, M Mix, DN Splitthoff, M Reisert, K Foerster, TN Thanh, P Gall, and VGKiselev. Arterial input function measurements for bolus tracking perfusion imaging in the brain.Magn Reson Med, 69(3):771–780, 2013.

2. E Kellner, M Mix, M Reisert, K Förster, TN Thanh, DN Splitthoff, P Gall, VG Kiselev and I Mader.Quantitative cerebral blood flow with bolus tracking perfusion mri: Measurements in porcine modeland comparison with H2

15O PET. Magn Reson Med, DOI: 10.1002/mrm.25073, Dec 2013.

3. E Kellner, P Gall, M Guether, M Reisert, I Mader, R Fleysher and VG Kiselev. Blood TracerKinetics in the Arterial Tree.Zum Zeitpunkt der Abgabe eingereicht bei: PLOS ONE, www.plosone.org, Apr 2014.

Diplomarbeit

E Kellner. Quantitative Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration zur Charakterisierung derBlutzufuhr des menschlichen Gehirns. Diplomarbeit, Albert-Ludwigs Universtät Freiburg, Fakultätfür Mathematik und Physik, Jan 2010.

Patente

E Kellner (50%), VG Kiselev (50%). NMR-Messung von Kontrastmittel Konzentrationen.Deutsches Patentamt, Anmeldung Nr: DE 10 2011 084 867.3, A1.Europäisches Patentamt, Anmeldung Nr. EP 12 188 810.1 (3X), 2 584 370 A1.US Patentamt, Anmeldung Nr. US 13/651,506.

Die Anmeldungen befinden sich zum Zeitpunkt der Abgabe im Prüfverfahren.

Weiter Publikationen

Fachzeitschriften

1. M Reisert, E Kellner, VG Kiselev. About the Geometry of Asymmetric Fiber Orientation Distribu-tions. IEEE Transactions on Medical Imaging 2012;31(6):1240-1249.

2. P Gall, P Emerich, BF Kjølby, E Kellner, I Mader and VG Kiselev. On the design of filters forFourier and oSVD-based deconvolution in bolus tracking perfusion MRI. Magnetic ResonanceMaterials in Physics, Biology and Medicine (MAGMA), 23(3):187–95, Jun 2010.

3. C Xu, WUH Schmidt, I Galinovic, K Villringer, B Hotter, AC Ostwaldt, N Denisova, E Kellner,VG Kiselev, JB Fiebach. The Potential of Microvessel Density in Prediction of Infarct Growth: ATwo-Month Experimental Study in Vessel Size Imaging. Cerebrovasc Dis 2012;33:303-309.

Konferenzbeiträge

1. E Kellner, I Mader, M Mix,DN Splitthoff, M Reisert, K Foerster ,T Nguyen-Thanh, P Gall and VGKiselev. Arterial input function for bolus tracking perfusion imaging in the brain. Proceedings ofthe 20th Annual Meeting of ISMRM, Melbourne, Australia 2012.

2. E Kellner, I Mader, M Mix, N Reisert, K Foerster T Nguyen-Thanh, DN Splitthoff, P Gall and VGKiselev. Comparison of Quantitative Cerebral Blood Flow measured with Bolus Tracking PerfusionMRI and H215O PET in Porcine Model. Proceedings of the 21th Annual Meeting of ISMRM, SaltLake City, USA 2012.

3. E Kellner, I Mader, M Reisert and VG Kiselev. Bolus Tracking Perfusion Imaging in Humans UsingQuantitative Arterial Input Function. Proceedings of the 21th Annual Meeting of ISMRM, Salt LakeCity, USA 2012.

4. E Kellner, I Mader, M Reisert and VG Kiselev. Alternative Sequence for Arterial Input FunctionMeasurements for Bolus Tracking Perfusion Imaging in the Brain. Proceedings of the 21th AnnualMeeting of ISMRM, Salt Lake City, USA 2012.

5. E Kellner, R Fleysher, M Günther, M Reisert, P Gall, and VG Kiselev. Delay and dispersion in themicrovascular network due to laminar flow with account for vessel bifurcations. Proceedings of the21th Annual Meeting of ISMRM, Salt Lake City, USA 2012.

6. E Kellner, I Mader, M Reisert and VG Kiselev. Arterial Input Function Measurements for BolusTracking Perfusion Imaging in the Brain: Alternative Measurement Sequence. ISMRM Workshopon Perfusion MRI, Amsterdam, The Netherlands Oct 2012

7. E Kellner, I Mader, M Reisert and VG Kiselev. Arterial Input Function Measurements for BolusTracking Perfusion Imaging in the Brain: Measurement in a Patient. ISMRM Workshop on PerfusionMRI, Amsterdam, The Netherlands Oct 2012

8. E Kellner, I Mader, M Mix, K Förster, T Nguyen-Tanh and VG Kiselev. Arterial Input FunctionMeasurements for Bolus Tracking Perfusion Imaging in the Brain: Comparison of CBF obtainedwith DSC MRI and PET in Pigs. ISMRM Workshop on Perfusion MRI, Amsterdam, The NetherlandsOct 2012

Auszeichnungen

Finalist beim Young Investigator Award 2012 der International Society for Magnetic Resonance inMedicine (ISMRM).

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 1

2 Grundlagen 52.1 Grundlagen der Kernspinresonanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.1.1 Quantenmechanische Beschreibung . . . . . . . . . . . . . . . . 52.1.2 Makroskopische Magnetisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2 Magnetisierungsdynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72.2.1 Präzession . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72.2.2 Anregung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.2.3 Relaxation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82.2.4 Bloch’sche Gleichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2.3 Grundlagen der Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112.3.1 Fourierbildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112.3.2 Selektive Anregung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132.3.3 Pulssequenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142.3.4 Signalsättigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.4 Kontrastmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182.5 Methoden zur Bestimmung der Perfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3 DSC-MRI 213.1 Prinzip der Perfusionsmessung mit DSC-MRI . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1.1 Pharmakokinetisches Modell (Tracer Kinetics) . . . . . . . . . . 223.1.2 Berechnung der Perfusionsparameter . . . . . . . . . . . . . . . 24

3.2 Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration . . . . . . . . . . . . . . . 273.2.1 Signalverlauf bei der DSC-Messung . . . . . . . . . . . . . . . . 273.2.2 Kontrastmitteleffekte im Gewebe und in Blut . . . . . . . . . . . 28

3.3 Stand der Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333.4 Eigene Vorarbeiten und Aufgabenstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Inhaltsverzeichnis

Eigene Forschungsbeiträge

4 Bluttransport im Gefäßbaum 374.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

4.2.1 Theorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384.2.2 Arterial-Spin-Labelling Messung . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

4.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454.3.1 Arterial-Spin-Labelling Messung . . . . . . . . . . . . . . . . . 454.3.2 Korrektur von arteriellen Inputfunktionen . . . . . . . . . . . . . 46

4.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

5 Bestimmung der Inputfunktion 535.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

5.2.1 Messprinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535.2.2 Messsequenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545.2.3 Datenverarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585.2.4 Messungen in Versuchstieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

5.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635.3.1 Detaillierte Datenauswertung bei einem Versuchstier . . . . . . . 635.3.2 Inputfunktionen für alle Versuchstiere . . . . . . . . . . . . . . . 695.3.3 Vergleich der Inputfunktionen mit PET . . . . . . . . . . . . . . 74

5.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765.4.1 Eigenschaften der vorgeschlagenen Methode . . . . . . . . . . . 765.4.2 Vergleich mit anderen Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

5.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

6 Quantitative cerebrale Perfusion 816.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

6.2.1 Berechnung der Perfusionsparameter mit MRI . . . . . . . . . . 816.2.2 Berechnung der Perfusionsparameter mit PET . . . . . . . . . . . 836.2.3 Koregistrierung und Segmentierung . . . . . . . . . . . . . . . . 836.2.4 Statistische Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

6.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 876.3.1 Quantitative Perfusionsparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . 876.3.2 Reproduzierbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 916.3.3 Vergleich von MRI und PET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

6.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 986.4.1 Quantitative Perfusionsparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . 986.4.2 Reproduzierbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

Inhaltsverzeichnis

6.4.3 Vergleich von MRI und PET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1036.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

7 Messungen im Menschen 1077.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077.2 Probleme bei der Anwendung im Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . 107

7.2.1 Messbeispiele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077.2.2 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

7.3 Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen . . . . . 1137.3.1 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1137.3.2 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1167.3.3 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

7.4 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

8 Zusammenfassung und Ausblick 127

Literaturverzeichnis 129

Danksagung 145

1

1 Einleitung

Das Phänomen der Kernspinresonanz (Nuclear magnetic resonance, NMR) wurde erst-mals 1946 von Bloch [Bloch 46] und Purcell [Purcell 46] unabhängig voneinander experi-mentell nachgewiesen. Mit dem Resonanzeffekt konnten weitreichende Erkenntisse überdie innere Struktur von Atomkernen gewonnen werden, und dementsprechend wurdenin vielen Bereichen der Naturwissenschaften Forschungen in verschiedenste Richtungenstimuliert. Eine der Möglichkeiten, die sich durch die Entdeckung der NMR auftat, wardie Anwendung zur Bildgebung – die Magnetresonanztomographie (MRT oder MRI).Die Entwicklung der Grundlagen dazu gehen auf Lauterbur [Lauterbur 73] und Mans-field [Mansfield 73] zurück. Sie demonstrierten, wie man durch eine kontrollierte räum-liche Variation der Magnetfelder eine Ortskodierung von Atomkernen erzeugen kann. Eswurde schnell klar, dass die Methode insbesondere zur Bildgebung in der Medizin einenormes Potential hat. Das liegt nicht alleine daran, dass dabei im Vergleich zur Röntgen-technik keine ionisierende Strahlung zum Einsatz kommt, sondern auch an den vielfäl-tigen Wechselwirkungsmechanismen des Kernspins mit Magnetfeldern. Die sich darausergebende große Bandbreite an Kontrasterzeugungsmechanismen kann für eine Vielzahlvon medizinischen Fragestellungen verwendet werden. Die MRT ist längst nicht auf dieErzeugung von statischen Bildern beschränkt, sondern kann in verschiedenster Weise zurUntersuchung dynamischer Prozesse wie Diffusion, Hirnfunktion, Herzfunktionen undMessung des Blutflusses eingesetzt werden.

Ziel der Arbeit Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der dynamischen - Sus-zeptibilitäts - Kontrast MRI (DSC-MRI), mit der die cerebrale Durchblutung (Perfusi-on) untersucht werden kann. Nach der Entwicklung dieser Methode Ende der 80er Jahre[Rosen 89, Rosen 90] bestand große Hoffnung, dass damit Fortschritte bei der patienten-spezifischen Behandlung von akuten Schlaganfällen erzielt werden können. Zum einen istdie MR-Technik im Vergleich zu den bis dahin etablierten Methoden wie der Positronen– Emissions – Tomographie (PET) und Einzelphotonen – Emissions – Computertomogra-phie (SPECT) schneller, weniger aufwändig und kommt ohne ionisierende Strahlung aus,zum anderen sind MR-Tomographen deutlich zahlreicher verfügbar als die entsprechen-den PET Geräte. Eine weitere, breiter verfügbare Methode zur Bestimmung der Perfusionist durch die Computertomographie gegeben, allerdings wird dort ebenfalls ionisierendeStrahlung verwendet.

Bei der DSC-MRI wird dem Patienten ein paramagnetisches Kontrastmittel injiziertund dessen Konzentration im Gehirn kontinuierlich und ortsaufgelöst gemessen. Auf die-se Weise wird für jedes Volumenelemt – ein sogenanntes Voxel – der zeitliche Verlauf derKontrastmittelkonzentration bestimmt. Während des Transportes durch das Kapillarnetzdes Gewebes werden diese Kurven aufgrund der unterschiedlichen Transitzeiten verbrei-

2 Kapitel 1. Einleitung

tert. Durch den Vergleich der Konzentrationskurven im Gewebe mit der Konzentrations-kurve einer Arterie, die das entsprechende Gewebevoxel versorgt, kann die Durchblutungbestimmt werden.

Mittlerweile gehört die Methode zum Standardprotokoll bei Schlaganfällen und wirdan allen größeren klinischen Zentren eingesetzt. Es zeigt sich allerdings, dass zur Beur-teilung nicht der berechnete Blutfluss herangezogen wird, der physiologisch relevant ist,sondern man orientiert sich eher an den zeitlichen Charakteristiken der gemessenen Kon-zentrationskurven [Copen 11, Albers 06, Davis 08]. Diese Tatsache könnte durch die bisheute mangelhafte Quantifizierbarkeit der Methode erklärt werden: Man erkennt zwar ei-ne Minderperfusion des Infarktareals relativ zum gesunden Gewebe, allerdings sind dieabsoluten Werte des Blutflusses nicht verlässlich genug, um den Grad der Minderper-fusion beurteilen zu können. Dies ist aber gerade notwendig, um abzuschätzen, ob diePerfusion unter einem kritischen Wert liegt, ab dem der Zelltod einsetzt.

Ein Hauptproblem, das zur mangelhaften Quantifizierbarkeit führt, liegt bei der Be-stimmung der Konzentrationskurve in der zuführenden Arterie, der sogenannten arteri-ellen Inputfunktion (AIF). Obwohl das Problem seit 1996 bekannt ist [Ostergaard 96a,Ostergaard 96b] und diesbezüglich umfangreiche Forschungsarbeiten erfolgten, wurdebis heute kein robustes und in der klinischen Praxis anwendbares Verfahren vorgestellt.

In der vorliegenden Arbeit wird eine neuartige Methode zur genaueren und quantitati-ven Bestimmung der arteriellen Inputfunktion präsentiert. Das Kernproblem bei den bis-herigen Verfahren liegt in einer unzureichenden Berücksichtigung der unterschiedlichenEffekte, die das Kontrastmittel in großen Blutgefäßen, und im Kapillarnetz des Gewebeshervorruft. Bei der hier vorgestellten Methode wird das Problem dadurch gelöst, dass diearterielle Konzentration in einer zusätzlichen Messung bestimmt wird, bei der die Mess-parameter zur Messung des Blutsignals optimiert sind. Dabei wird außerdem ein bisherals Artefakt bekannter Effekt gezielt ausgenutzt. Bei diesem sogenannten Phasenshift-Artefakt bewegen sich die Arterien aufgrund der Änderung des Magnetfeldes, die das pa-ramagnetische Kontrastmittel hervorruft, scheinbar durch das Bild. Der Zusammenhangzwischen der Verschiebung und der Kontrastmittelkonzentration ist dabei linear. Der Ef-fekt kann darum zur robusten und quantitativen Bestimmung der arteriellen Inputfunktionausgenutzt werden.

In der vorliegenden Arbeit wird außerdem ein Aspekt beleuchtet, der nicht nur bei derDSC-MRI, sondern auch bei PET und CT Perfusionsmessungen eine Rolle spielt. Beiallen Methoden werden die Inputfunktionen aufgrund der beschränkten räumlichen Auf-lösung nicht direkt am Gewebe, sondern in einem größeren Blutgefäß weiter unten imGefäßbaum bestimmt. Dies kann zu einer Unterschätzung des berechneten Blutflussesführen. In der vorliegenden Arbeit wird ein analytisches Rahmenwerk vorgestellt, das diePropagation des Kontrastmittelboluses durch den Gefäßbaum beschreibt. Damit kann die-se Unterschätzung korrigiert werden. Im Gegensatz zu bisher verwendeten, empirischenModellen basiert das hier präsentierte auf biophysikalischen Überlegungen, bei denen dieMorphologie des Gefäßbaums berücksichtigt wird.

3

Gliederung der Arbeit Die Arbeit ist wie folgt gegliedert: In Kapitel 2 werden dieGrundlagen der Kernspinresonanz und der Magnetresonanztomographie erläutert. DieBeschreibung DSC-Perfusionsmessung, die dabei auftretenden Probleme sowie der Standder Forschung werden in Kapitel 3 beschrieben.

In Kapitel 4 wird dann zunächst das analytische Rahmenwerk zur Beschreibung desBluttransportes durch den Gefäßbaum vorgestellt, mit dem arterielle Inputfunktionen kor-rigiert werden können.

Danach werden in Kapitel 5 die Kernelemente zur Messung der arteriellen Inputfunk-tion dargelegt. Nach der Beschreibung der technischen Implementierung werden Mes-sungen aus Tierexperimenten präsentiert. Das Kapitel wird abgerundet durch eine Ve-rifizierung der Methode anhand eines Vergleiches mit Inputfunktionen aus Positronen-Emissions-Tomographie Messungen.

Mit den so gemessenen quantitativen Inputfunktionen kann der cerebrale Blutfluss oh-ne weitere Normierungsfaktoren quantitativ bestimmt werden. Die Analyse dieser quan-titativen Perfusionsdaten aus denselben Tierexperimenten erfolgt in Kapitel 6. Weiterhinerfolgt in diesem Kapitel der Vergleich mit den Blutflusswerten aus den PET Messun-gen. Diese Methode wird als derzeitiger Goldstandard zur Bestimmung der Perfusionangesehen. Die unterschiedlichen Messprinzipien von MRI und PET erfordern beim die-sem Vergleich eine detallierte Datenanalyse unter Berücksichtigung einer Vielzahl vonAspekten. In diesem Zusammenhang wird auch die Reproduzierbarkeit beider Methodenuntersucht.

In Kapitel 7 wird die Anwendung der Methode am Menschen behandelt. Es zeigt sichdabei, dass die anatomischen Unterschiede im Vergleich zum Schwein sowie die klini-schen Anforderungen eine Optimierung der Messung erforderlich machen. Aufbauendauf einer genauen Analyse der Problemstellung werden Modifikationen vorgeschlagen,und schrittweise umgesetzt.

Abschließend werden in Kapitel 8 die wichtigsten Ergebnisse und Schlussfolgerungendieser Arbeit nochmals zusammengefasst.

Zur Rolle der Perfusionsmessung beim akuten SchlaganfallIm Folgenden Abschnitt wird die Wichtigkeit einer quantitativen Perfusionsmessung amBeispiel des Schlaganfalls verdeutlicht. Für eine tiefergehende Darstellung sei beispiels-weise auf [Latchaw 03] und [Copen 11] verwiesen.

Der Schlaganfall gehört zu den häufigsten Erkrankungen und ist die dritthäufigste To-desursache in Deutschland. Laut statistischem Bundesamt [DESTATIS 11] waren 2011etwa 7% aller Todesfälle auf einen Schlaganfall oder dessen Folgen zurückzuführen. Dar-über hinaus ist die Erkrankung die häufigste Ursache für mittlere und schwere Behinde-rungen.

Der Schlaganfall wird hervorgerufen durch einen plötzlichen Mangel der Nervenzel-len an Sauerstoff und anderen Substraten. Dabei kann grob unterschieden werden zwi-schen einer Minderdurchblutung (ischämischer Infarkt) und einer Hirnblutung (hämor-rhagischer Infarkt). Letzterer führt sekundär ebenfalls zu einer Minderdurchblutung innachgeordneten Regionen.

4 Kapitel 1. Einleitung

Der ischämische Infarkt tritt meist als Folge eines Gefäßverschlusses mit einem Blut-gerinnsel auf. Verschlüsse in einem großen Blutgefäß können oft mechanisch über einenKatheter entfernt werden (Neurothrombektomie).

Bei Thromben in kleineren Gefäßen gelingt es in vielen Fällen, das Gerinnsel medi-kamentös aufzulösen. Neben dem Potential zur lebensrettenden Wiederherstellung derPerfusion bergen thrombolytische Medikamente allerdings auch die Gefahr, eine intra-kranielle Blutung – und damit einen hämorrhagischen Infarkt – zu induzieren. Das Zeit-fenster zu einer erfolgreichen Behandlung mit einer Thrombolyse ist sehr klein. Auf Ba-sis verschiedener Studien wird eine intravenöse thrombolytische Behandlung derzeit nurinnerhalb von 3-4.5 Stunden nach dem Auftreten der Symptome empfohlen [Clark 99,Wahlgren 07, Bluhmki 09]. Für eine mechanische Rekanalisation liegt die Grenze bei 6Stunden.

Dieses strikte Zeitfenster soll helfen, das Risiko einer induzierten intrakraniellen Blu-tung zu minimieren. Allerdings wird dabei nur unzureichend auf die individuellen Un-terschiede bei Infarktpatienten eingegangen. Es ist denkbar, dass in einigen Fällen eineindividuelle Erweiterung des Zeitfensters sinnvoll sein könnte.

Weil außerdem der Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens der Symptome oftmals nichteindeutig festzustellen ist – beispielsweise, wenn der Infarkt im Schlaf auftritt – wird dieBehandlung bei einer Vielzahl an Patienten gar nicht durchgeführt, obwohl diese davonprofitieren könnten [O’Connor 99, Barber 01].

Mit geeigneten diagnostischen Hilfsmitteln kann eine deutlich differenziertere Beur-teilung der Nutzen und Risiken einer Thrombolyse erfolgen. Hierbei spielt die MR -Bildgebung eine große Rolle. Typischerweise ist das Infarktareal nicht homogen, sondernlässt sich unterteilen in eine zentrale Nekrosezone mit bereits abgestorbenem Gewebe,und einen angrenzenden Bereich mit noch überlebensfähigen Zellen, die allerdings auf-grund der Minderdurchblutung vom Zelltod bedroht sind. In diesem Gebiet – der soge-nannten Penumbra (lat. Halbschatten) – liegt ein temporärer, reversibler Funktionsaus-fall vor. Die Schwere der symptomatischen neurologischen Defizite korreliert dabei nichtzwangsläufig mit der Reversibilität des Funktionsausfalls: Es kann durchaus sein, dass einSchlaganfallpatient mit einem großen Infarktareal und zunächst starken neurologischenAusfallerscheinungen sich weitgehend erholt. Entscheidend für den Krankheitsverlauf istvielmehr der Grad der Minderdurchblutung. Es gibt Hinweise auf relativ scharfe und uni-verselle Grenzwerte, ab denen (1) ein Funktionsausfall einsetzt und (2) das Gewebe be-ginnt abzusterben [Jones 81, Bell 85, Morawetz 78, Morawetz 79, Gaines 83, Dani 11]. Indem kritischen Bereich dazwischen ist das Gewebe über einen längeren Zeitraum überle-bensfähig. Mit einer quantitativen Messung der cerebralen Perfusion ist also eine deutlichdifferenziertere Behandlung des Schlaganfalls auf einer individuellen Basis möglich.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit besteht darin, die Quantifizierbarkeit der DSC - Per-fusionsmessung entscheidend zu verbessern.

5

2 Grundlagen

In diesem Kapitel wird ein kurzer Abriss über die Grundlagen der Magnetresonanztomo-graphie gegeben. Dabei werden die zum Verständnis der vorliegenden Arbeit relevantenAspekte besprochen, für eine vertiefte Darstellung wird auf entsprechende Literatur ver-wiesen.

2.1 Grundlagen der Kernspinresonanz

Die Grundlage der Magnetresonanztomographie bildet die Kernspinresonanz. Bei dermedizinischen MRT werden dabei hauptsächlich die Protonen der Wassermoleküle desmenschlichen Körpers verwendet. Protonen haben einen Spin von j = 1/2, mit dem einmagnetisches Moment µ verknüpft ist. Über die Wechselwirkung mit elektromagneti-schen Feldern kann der Spinzustand sowohl gezielt beeinflusst, als auch detektiert wer-den.

Die Erklärung des Effektes der Kernspinresonanz erfordert eine quantenmechanischeBeschreibung. Ein großes Ensemble von Spins verhält sich jedoch so, wie die Erwartungs-werte des quantenmechanischen Systems. Für die Dynamik eines solchen Spinensembleslassen sich demnach relativ einfache Ausdrücke herleiten, die der klassischen Mechanikeines Kreisels entsprechen. Im Folgenden wird zunächst eine kurzer Überblick über diequantenmechanischen Grundlagen gegeben, gefolgt von der Beschreibung der klassischenBewegungsgleichungen.

2.1.1 Quantenmechanische Beschreibung

Für einen quantenmechanischen Drehimpulsoperator ~J = (J1,J2,J3) gelten die Vertau-schungsrelationen [

Ji,J j]= ih̄εi jkJk und

[Ji,J2]= 0 , i = 1,2,3 (2.1)

Aus den Vertauschungsrelationen folgt, dass eine gemeinsame orthogonale Eigenbasis J2

und einer Komponente von ~J – wir wählen hier J3 – existiert. Dabei gilt:

J2| j,m〉= h̄ j( j+1)| j,m〉 (2.2)

J3| j,m〉= h̄m| j,m〉 (2.3)

6 Kapitel 2. Grundlagen

Die Quantenzahl j kann positive ganz- oder halbzahlige Werte annehmen. Für die ma-gnetische Quantenzahl m sind die Werte− j,− j+1, · · · , j−1, j erlaubt. Der Betrag einesquantenmechanischen Drehimpulses und seine Projektion auf eine Achse können dem-nach keine kontinuierlichen Werte annehmen, sondern sind quantisiert. Für das Wasser-stoffatom gilt j = 1/2 und m =±1/2. Die beiden Eigenfunktionen bezeichnet man auchmit |12 ,

12〉 ≡ | ↑〉 und |12 ,−

12〉 ≡ | ↓〉 . Eine beliebige Spinwellenfunktion ψ lässt sich als

Superposition dieser Eigenfunktionen darstellen.Der Hamiltonoperator in einem Magnetfeld ~B ist gegeben durch

H =−γ~B~J . (2.4)

mit dem kernspezifischen gyromagnetischen Verhältnis γ . Der Wert für für Protonen istγ = 42.58 ·2π rad/s/T.

In dem Koordinatensystem, in dem ~B = (0,0,Bz) ist, sind die Eigenwerte des Hamil-tonoperators denen von J3 proportional. Für j = 1/2 ergeben sich zwei Zustände mit denEnergien

E↑ =12

γ h̄Bz E↓ =−12

γ h̄Bz (2.5)

Die Energiedifferenz der Niveaus beträgt ∆E = γ h̄Bz. Diese Energiedifferenz ist über dieRelation E = h̄ω mit der Kreisfrequenz ωL – der Larmorfrequenz – verknüpft:

ωL = γBz (2.6)

Durch Absorption bzw. Emission eines Photons mit der entsprechenden Energie könnenalso Übergänge zwischen diesen Niveaus induziert bzw. detektiert werden.

2.1.2 Makroskopische Magnetisierung

In der Praxis wird nicht ein einzelnes Proton, sondern ein großes Ensemble beobachtet.Dabei sind die Besetzungswahrscheinlichkeiten für die beiden Eigenzustände im thermi-schen Gleichgewicht gegeben durch die Boltzmannstatistik

P(| ↓〉)P(| ↑〉)

= e−∆E

kBT = e−h̄γBzkBT (2.7)

Der Zustand mit der niedrigeren Energie hat eine etwas höhere Besetzungswahrschein-lichkeit. Bei Zimmertemperatur und Magnetfeldstärken von einigen Tesla ist das Verhält-nis in der Größenordnung von 10−6. Trotz dieses geringen Unterschiedes ergibt sich ineinem Ensemble von vielen Spins eine resultierende makroskopische Magnetisierung ~Mals Summe der magnetischen Momente aller Kerne. Im Gleichgewicht ist der Magnetisie-rungsvektor entlang der z-Achse ausgerichtet. Es gilt

Mz = N [P(| ↓〉)−P(| ↑〉)] h̄2γ2

4kBTBz (2.8)

2.2. Magnetisierungsdynamik 7

wobei N die Teilchenzahl ist. Die Magnetisierung kann – wie im folgenden Abschnittbeschrieben – durch ein zeitabhängiges Magnetfeld gezielt beeinflusst werden, so dassder Magnetisierungsvektor ~M beliebige Orientierungen im Raum annehmen kann.

2.2 Magnetisierungsdynamik

Im folgenden Abschnitt wird eine Bewegungsgleichung zur Beschreibung der zeitlichenDynamik der Magnetisierung hergeleitet und es wird gezeigt, wie der Magnetisierungs-zustand sowohl gemessen, als auch gezielt beeinflusst werden kann. Danach werden Re-laxationsprozesse der Magnetisierung erörtert. All diese Effekte werden abschließend inden Blochgleichungen zusammengefasst.

2.2.1 Präzession

Die Dynamik der Magnetisierung ~M lässt sich nach dem Ehrenfest’schen Theorem be-schreiben über die zeitliche Entwicklung der Erwartungswerte eines einzelnen Spins, also~M = 〈ψ|~J|ψ〉. Für die zeitliche Entwicklung ist

ddt

~M =ddt〈ψ|~J|ψ〉= ˙〈ψ|~J|ψ〉+ 〈ψ|~J ˙|ψ〉 (2.9)

Die Schrödingergleichung des Systems lautet mit dem Hamiltonoperator aus Gleichung (2.4)

ih̄ ˙|ψ〉=−γ~B~J|ψ〉 . (2.10)

Damit kann ˙|ψ〉 in Gleichung (2.9) ersetzt werden, und es ergibt sich

ddt

~M =− iγh̄〈ψ|(~J~B)~J− ~J(~J~B)|ψ〉 (2.11)

Unter Zuhilfenahme der Vertauschungsrelationen für ~J gilt

(~J~B)~J− ~J(~J~B) = ih̄~B× ~J (2.12)

Damit folgtddt

~M = γ ~M×~B . (2.13)

Die Lösung dieser klassischen Bewegungsgleichung ist (analog zum mechanischen Krei-sel im Gravitationsfeld) eine Präzessionsbewegung um den ~B0-Vektor mit der in Glei-chung (2.6) eingeführten Larmorfrequenz ~ωL = γ ·~B0Die präzessierende transversale Komponente der Magnetisierung (Mx,My) induziert ei-ne Spannung in einer angelegten Spule, und kann so gemessen werden. Den zeitlichenVerlauf dieser Induktionsspannung bezeichnet man als MR-Signal.

8 Kapitel 2. Grundlagen

2.2.2 Anregung

Zerlegt man das Magnetfeld ~B in einen zeitlich konstanten Teil ~B0, und einen zeitabhän-gigen Teil B1(t) ergibt sich

ddt

~M(t) = γ ~M(t)×(~B0 +~B1(t)

)(2.14)

Mit dem zeitabhängigen Magnetfeld ~B1(t) lässt sich der Magnetisierungszustand gezieltbeeinflussen. Auf quantenmechanischer Ebene werden dadurch Übergänge zwischen denbeiden Energieniveaus induziert. Zur Vereinfachung führt man ein mit der Larmorfre-quenz um die B0-Feldachse rotierendes Koordinatensystem ein [Rabi 54]:x′(t)

y′(t)z′(t)

=

cos(ωLt) −sin(ωLt) 0sin(ωLt) cos(ωLt) 0

0 0 1

x(t)y(t)z(t)

(2.15)

In diesem System wird die Rotation des zeitabhängigen Feldes relativ zur Larmorfrequenzangegeben, und die Bewegungsgleichung lautet

ddt

~M′(t) = γ ~M′(t)×~B′1(t) (2.16)

mit dem ebenfalls transformierten Feld ~B′1(t). Ein Feld ~B1(t), das genau mit der Larmor-frequenz um die z-Achse oszilliert „steht“ im rotierenden System. In diesem Falle be-schreibt Gleichung (2.16) eine Rotation der Magnetisierung um die Achse von ~B1

′. Wird

das ~B1′-Feld für die Zeit τ eingeschaltet, ergibt sich der Rotationswinkel

α = γ

∫ t=τ

t=0|~B′1(t)|dt (2.17)

In der MRT wird dieser Rotationswinkel als Flipwinkel bezeichnet. Da die Larmorfre-quenz typischerweise im Radiofrequenzbereich liegt, bezeichnet man ~B1(t) allgemein alsHochfrequenz (HF) oder Radiofrequenz (RF), und ein kurzzeitiges Einschalten von ~B1(t)als HF- oder RF-Puls. Falls die Trägerfrequenz von ~B′1(t) nicht genau auf der Larmorfre-quenz liegt, ergibt sich ein komplexeres Verhalten bei diesen Offresonanzen. Darauf wirdin Abschnitt 2.3.2 näher eingegangen.

2.2.3 Relaxation

In Abb. 2.1 ist der Signalverlauf des MR-Signals schematisch dargestellt. Der Verlaufzeigt dieselbe Charakteristik wie ein gedämpfter harmonischer Oszillator: Nach einerAuslenkung der Magnetisierung in die transversale Ebene wird aufgrund der Präzessi-onsbewegung ein sinusförmiger Signalverlauf mit der Larmorfrequenz gemessen. Wegenunterschiedlicher Relaxationsprozesse nimmt die Signalamplitude jedoch mit der Zeit ab.Die Relaxationsprozesse werden im folgenden Abschnitt näher beleuchtet. Sie entstehen

2.2. Magnetisierungsdynamik 9

durch Wechselwirkungen der spintragenden Teilchen mit deren Umgebung, Wechselwir-kungen der Spins untereinander, und Variationen bzw. Fluktuationen im Magnetfeld.

0 200 400 600 800 1000−1

−0.5

0

0.5

1

Zeit (ms)

MR

Sig

nal (

a.u.

)

Abbildung 2.1: Relaxation der transversalen Komponente der Magnetisierung. Die Am-plitude nimmt mit der Zeit aufgrund verschiedener Relaxationsprozesse ab. Die Relaxa-tion lässt sich mit einer exponentiellen Zerfallskurve mit der Relaxationszeit T ∗2 beschrei-ben. Man bezeichnet diese Kurve als Free Induction Decay (FID).

Relaxation der longitudinalen Komponente Die Wechselwirkung der Spins mitderen Umgebung – dem Gitter – führt dazu, dass sie nach einer Anregung unter Ener-gieabgabe in den Grundzustand zurückkehren. Man bezeichnet diesen Prozess auch alsSpin-Gitter Relaxation. Das Gitter ist bei der medizinischen MRT keine geordnete Fest-körperstruktur, sondern das Wasserbad im Körper. Die longitudinale Komponente derMagnetisierung relaxiert also nach einer Anregung in den Grundzustand. Der Prozesswird beschrieben durch die Differentialgleichung [Abragam 61]

dMz(t)dt

=1T1(M0−Mz(t)) (2.18)

wobei M0 die Gleichgewichtsmagnetisierung, und T1 eine Zerfallskonstante ist. Für dieAnfangsbedingung Mz = 0 wird die Gleichung gelöst durch

Mz(t) = M0

[1− (1− cosα) · e−

tT1

]. (2.19)

Die Anfangsbedingung, also Mz(t = 0) ist dabei gegeben durch M0 cosα . Sie entsprichtder Auslenkung der Magnetisierung um den Flipwinkel α mit einem HF-Puls. Es istzweckmäßig, die Relaxationskonstante R1 als inverse Zerfallszeit R1 = 1/T1 einzufüh-ren.

10 Kapitel 2. Grundlagen

Relaxation der transversalen Komponente Die transversale Magnetisierung re-laxiert aufgrund der Spin-Gitter Effekte ebenfalls. Die Relaxation ist hier allerdings durchnicht-energetische Prozesse zusätzlich verstärkt. Die angeregten Spins verlieren ihre an-fängliche Phasenkohärenz mit der Zeit, wodurch die Magnetisierung als Vektorsummeder einzelnen Beiträge vermindert wird. Man spricht in diesem Zusammenhang von ei-ner Dephasierung der Spins. Die Dephasierung entsteht einerseits durch Wechselwirkungdes Spins untereinander, die z.B. zu sogenannten Umklappprozessen führen. Ein weitgrößerer Beitrag resultiert jedoch aus Inhomogenitäten des B0-Feldes in Kombination mitder Diffusionsbewegung der Teilchen. Die damit verbundenen, sowohl räumlich als auchzeitlichen Variation der Larmorfrequenzen führen zu einer unterschiedlichen Phasenent-wicklung der Spins, und damit zur Dephasierung.

Die Dephasierung kann teilweise rückgängig gemacht werden durch die Anwendungeines 180◦-Pulses und die damit verbundene Erzeugung eines sogenannten Spinechos (nä-heres siehe Abschnitt 2.3.3). Dies ist jedoch nur möglich, wenn die Zeitskala der für dieDephasierung verantwortlichen Prozesse größer ist als die Zeitskala der MR-Messung.Es macht darum Sinn, die Dephasierungsprozesse in die relevanten Zeitskalen einzutei-len, auf denen sie stattfinden.

(i) Auf einer molekularen Ebene ergeben sich starke Feldvariationen durch die magne-tischen Momente in der unmittelbaren Umgebung der Protonen. Aufgrund der lokalenBewegung – insbesondere der Rotation – der Wassermoleküle ergeben sich Fluktuatio-nen auf einer Zeitskala im Picosekundenbereich. Der Prozess kann demnach durch dasSpinecho nicht umgekehrt werden.

(ii) Das andere Extrem großräumiger Inhomogenitäten entsteht beispielsweise durchImperfektionen im B0 Feld, oder großräumige Suszeptibilitätsunterschieden in der Probe.Hier ist die Teilchenbewegung während der MR-Messung – die Diffusionslänge – kleinim Vergleich zur charakteristischen Länge der Inhomogenitäten, und der Prozess ist re-versibel. Durch zusätzliche äußere Felder – sogenanntes shimming – können großräumigeInhomogenitäten reduziert werden.

(iii) Die biologischen Strukturen im Körper können durch Suszeptibilitätsunterschiedezu Inhomogenitäten auf einer mesoskopischen Skala führen. In diesem Fall liegt die Dif-fusionslänge im Bereich der charakteristischen Längen der Suszeptibilitätsvariationen.Inwiefern die Dephasierung in diesem Falle rückgängig gemacht werden kann hängt vonden Struktureigenschaften, und den verwendeten Messparametern ab.

Die Relaxation der transversalen Komponente lässt sich beschreiben durch [Abragam 61]

ddt

Mxy =−Mxy

T2(2.20)

T2 ist dabei die transversale Zerfallszeit. Die Gleichung wird gelöst durch

Mxy(t) = M0 sinα · e−t

T2 , (2.21)

wobei M0 sinα wieder die Anfangsamplitude der transversalen Magnetisierung beschreibt,die technisch mit einem RF-Puls durch die Auslenkung von Mz um den Flipwinkel α in

2.3. Grundlagen der Bildgebung 11

die transversale Ebene realisiert werden kann. Es ist auch hier zweckmäßig, die Relaxati-onskonstante R2 als inverse Zerfallszeit R2 = 1/T2 einzuführen. Dabei werden gewöhnlichdie folgenden Bezeichnungen verwendet:

R∗2 = R2 +R′2 (2.22)

R∗2 ist die Gesamtrelaxationskonstante als Summe des nicht-reversiblen Anteils R2, unddes reversiblen Anteils R′2. Werte für die graue Hirnsubstanz liegen bei einer Feldstärkevon 3 Tesla bei T ∗2 = 50ms, T2 = 80ms bzw. R∗2 = 20s−1, R2 = 12.5s−1 [Wansapura 99].

Mit Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 2.4) können die Relaxationsraten erhöht werden.In einer typischen DSC-Perfusionsmessung steigt R∗2 bei der maximalen Konzentrationdabei um etwa ∆R∗2 = 30s−1.

2.2.4 Bloch’sche Gleichung

Berücksichtigt man in der Bewegungsgleichung für die Magnetisierung, Gleichung (2.14),die Relaxation nach Gleichung (2.19) und Gleichung (2.20), so erhält man die Bloch’scheGleichung. Im rotierenden Koordinatensystem lautet diese

ddt

~M(t) = γ ~M(t)×~B′1(t)−

Mx/T2My/T2

(Mz−M0)/T1

(2.23)

2.3 Grundlagen der Bildgebung

Das MR-Signal einer Probe mit resonanten Spins setzt sich als Summe aller einzelnenSpinbeiträge zusammen. In diesem Abschnitt wird besprochen, wie durch Anwendungvon Magnetfeldgradienten eine räumliche Kodierung – und damit die Bildgebung – er-möglicht wird. Danach wird gezeigt, wie mit einer selektiven Anregung ein Volumenschichtweise aufgenommen werden kann. Darauf aufbauend wird erläutert, wie man mitdem zeitlichen Zusammenspiel von RF-Pulsen und Gradienten verschiedenste Aufnah-metechniken realisieren kann; insbesondere wird die in dieser Arbeit verwendete Auf-nahmetechnik, das Echo-Planar-Imaging vorgestellt.

2.3.1 Fourierbildgebung

Das Hauptmagnetfeld B0 wird so eingestellt, dass es im Inneren des Tomographen mög-lichst homogen ist. Zusätzlich wird das Gerät mit resistiven Gradientenspulen ausgestat-tet, die es erlauben, das Magnetfeld räumlich zu variieren. Üblicherweise wird dabei einlineares Gradientenfeld ~G verwendet, so dass sich das ortsabhängige Gesamtfeld ergibt

Bz(~r) = B0 + ~G~r . (2.24)

12 Kapitel 2. Grundlagen

Das Gesamtfeld bleibt weiterhin entlang der z-Achse orientiert. Das Gradientenfeld istzeitlich sehr schnell schaltbar. Der typische maximale Gradient beträgt dabei etwa 40mT/mbei klinischen Tomographen.

Nach Gleichung (2.6), ωL = γB0, hängt die Larmorfrequenz linear von der Stärke desMagnetfeldes B0 ab. Mit Hilfe des Gradientenfeldes können also verschiedenen Punktenim Raum unterschiedliche Frequenzen zugeordnet werden mit

ωL(~r) = ω0 + γ~G~r . (2.25)

Diese Möglichkeit der Kodierung von Raumpunkten über die Zuordnung unterschiedli-cher Frequenzen bildet dir Grundlage der Bildgebung mit MRT.

Im Folgenden wird das rotierende Koordinatensystem betrachtet, in dem ω0 = 0 gilt.Bei Anwesenheit eines zeitabhängigen Gradienten ~G(t) akkumulieren die Spins an derStelle~r die Phase

φ(~r, t) = γ

∫ t

0~G(t ′)~r dt ′ . (2.26)

Hierbei wird angenommen, dass die Spins sich nicht bewegen. Die Bewegung der Spinskann aber auch gezielt ausgenutzt werden bei der diffusionsgewichteten Bildgebung, diehier nicht weiter beschrieben wird. Das MR-Signal S(t) einer Probe lässt sich schreibenals das Integral aller einzelnen Beiträge:

S(t) =∫

ρ(~r) · e−R2(~r)t · e−iφ(~r,t) dd~r (2.27)

wobei ρ(r) die Protonendichte, und d die Anzahl der Dimension der Probe bezeichnet.Der Faktor exp(−R2(~r)t) berücksichtigt die Relaxation. Wir nehmen zunächst an, dass dieDauer der Signalaufnahme klein ist im Vergleich zu 1/R2(~r), so dass exp(−R2(~r)t)≡ S0(~r)konstant ist. Durch die Definition

~k(t) = γ

∫ t

0~G(t ′) dt ′ (2.28)

kann man Gleichung (2.26) schreiben als

φ(~r, t) =~k(t)~r . (2.29)

Damit lässt sich Gleichung (2.27) schreiben als

S(~k(t)) = S(~k) =∫

ρ(~r)S0(~r) · e−i~k~r dd~r (2.30)

Diese Gleichung entspricht einer Fouriertransformation zwischen den Räumen von~k und~r. Die Signaldichteverteilung im Ortsraum ρ(~r)S(~r) – und damit der Bildkontrast – kannalso über die inverse Fouriertransformation des aufgenommenen MR-Signals bestimmtwerden. Man bezeichnet den Signalraum S(~k) als k-Raum. Die Abtastung von S(~k) istüber die Trajektorie~k(t) gegeben. Es gibt unzählige Strategien zur effizienten Abtastungdes k-Raumes, und dementsprechend stellt dies ein großes Forschungsfeld dar. Technisch

2.3. Grundlagen der Bildgebung 13

wird die k-Raum Trajektorie durch das Schalten der Magnetfeldgradienten realisiert. Dieswird in Abschnitt 2.3.3 näher an einem Beispiel erläutert.

Da die Aufnahme in einer endlichen Zeit erfolgen muss, kann der k-Raum nicht unbe-schränkt und beliebig dicht abgetastet werden. Die Diskretisierung des k-Raumes führt zueiner Periodizität im Bild. Die Bildbreite~L wird dabei als field of view (FOV) bezeichnetund ist gegeben durch

~L =2π

∆~k(2.31)

Ist das FOV kleiner als das abzubildende Objekt, führt das zu unerwünschten Einfaltungenim rekonstruierten Bild (Aliasing Effekt). Umgekehrt bestimmt der maximale Wellenvek-tor kmax die die räumliche Auflösung des Bildes ∆~x über

∆~x =π

~kmax(2.32)

Die einzelnen Punkte im rekonstruierten Bild bezeichnet man als Voxel im Sinne einer3-D Verallgemeinerung von Pixel. In einem MR-Bild werden die Voxel gewöhnlich dar-gestellt als Volumenelemente mit einem konstanten Grauwert innerhalb des Elementes.Bei dieser hilfreichen visuellen Darstellung dürfen die Voxel aber nicht als Elemente mitscharfen Grenzen aufgefasst werden, vielmehr repräsentiert der Grauwert eines Voxel-punktes die Signaldichte in seiner Umgebung. Die Gewichtsfunktion der Signalbeiträgeist dabei durch die Point-Spread-Funktion gegeben.

2.3.2 Selektive Anregung

Bei vielen Aufnahmetechniken wird ein Volumen schichtweise aufgenommen. Hierzu istdie selektive Anregung einer Schicht notwendig. Dies erfolgt durch das Einstrahlen einesgeeigneten RF-Pulses bei gleichzeitigem Anlegen eines Magnetfeldgradienten, der in die-sem Zusammenhang als Schichtselektionsgradient bezeichnet wird. Gleichung (2.17) be-schreibt den Flipwinkel für sogenannte onresonante Spins, also wenn die Trägerfrequenzdes zusätzlichen Feldes B1(t) gleich der Larmorfrequenz ist. Der zusätzliche Gradientführt nun dazu, dass diese Resonanzbedingung nur innerhalb eines kleinen Bereiches er-füllt wird, der gegeben ist durch die Pulsform, also den zeitlichen Verlauf von B1(t).

Während des Pulses werden die Spins dephasiert, da sie aufgrund des Schichtselek-tionsgradienten mit unterschiedlichen Frequenzen präzedieren. Um diese Dephasierungrückgängig zu machen, muss nach dem Puls ein zusätzlicher Gradient mit umgekehrterPolarität angelegt werden. Das nullte Moment des dieses Rephasierungsgradienten ent-spricht dabei dem nullten Moment des Schichtselektionsgradienten, gewichtet mit einemSymmetriefaktor entsprechend der Position des Pulsmaximums (bei symmetrischen Pul-sen 0.5).

In einer einfachen Näherung ist die Flipwinkelverteilung nach der Anregung bestimmtdurch das Spektrum der Pulsform. Eine rechteckige Schicht kann demnach z.B. mit ei-nem Sinc-förmig verlaufenden Puls angeregt werden, wobei die Schichtdicke durch dieBandbreite des Pulses gegeben ist. Für eine genaue Betrachtung des Offresonanzverhal-

14 Kapitel 2. Grundlagen

tens eines Pulses muss die Bloch-Gleichung (Gleichung (2.23)) gelöst werden. Dies kanndirekt mit numerischen Methoden erfolgen. Das umgekehrte Problem, die Berechnungeines Pulses aus einem vorgegebenen Schichtprofil gestaltet sich aufgrund der Nichtli-nearitäten der Bloch-Gleichungen bei Offresonanzen als deutlich schwieriger. Ein sehreffektives und direktes Verfahren dazu bietet der Shinnar-Le Roux (SLR) Algorithmus[Shinnar 89].

2.3.3 Pulssequenzen

Das zeitliche Zusammenspiel der für die Bildgebung notwendigen HF-Pulse und Gradien-ten bezeichnet man als Messsequenz, Pulssequenz, oder einfach Sequenz. Pulssequenzenwerden meist graphisch in Diagrammen dargestellt, bei denen die einzelnen Gradientenund Pulse über einer gemeinsamen Zeitachse aufgetragen sind. Im folgenden Abschnittwerden die für diese Arbeit relevanten Pulssequenzen vorgestellt.

Spinecho- und Gradientenechosequenzen Wie in Abschnitt 2.2.3 erwähnt, kön-nen die reversiblen Relaxationseffekte durch einen zusätzlichen Refokussierungspuls teil-weise rückgängig gemacht werden. Dies geschieht dadurch, dass zum Zeitpunkt t = tpnach der Anregung ein zusätzlicher 180◦-Puls angewendet wird, mit dem die transversa-len Magnetisierung „gespiegelt“, und dadurch die Richtung der Dephasierung umgekehrtwird. Zum Zeitpunkt t = 2 · tp, der sogenannten Echozeit TE, ist die ursprüngliche Pha-senkohärenz wieder hergestellt und es entsteht das sogenannte Hahn’sche Spinecho. Damit dem Spinecho der reversible Anteil der Relaxation rückgängig gemacht werden kann,sind Spinechosequenzen unabhängig von T ∗2 , und liefern einen T2-Kontrast.

Erfolgt die Signalauslesung ohne einen zusätzlichen Refokussierungspuls – also ohneein Spinecho – spricht man von einer Gradientenechosequenz. Hier wird die Phasenkohä-renz zum Echozeitpunkt nur durch die Bildgebungsgradienten wiederhergestellt. Mit Gra-dientenechosequenzen können kürzere Echozeiten realisiert werden als mit Spinechose-quenzen, da kein zusätzlicher Puls notwendig ist. Gradientenechosequenzen liefern einenT ∗2 -Kontrast.

Echo Planar Imaging (EPI) Echo Planar Imaging (EPI) ist eine der schnellsten Auf-nahmetechniken [Mansfield 77]. Damit lassen sich vollständige MR-Bilder in Sekunden-bruchteilen aufnehmen. Aufgrund der hohen Geschwindigkeit spielt die Technik eine we-sentliche Rolle bei der Untersuchung von dynamischen Prozessen wie Diffusion, Perfusi-on, Hirnfunktionen (fMRI) und Herzfunktionen. Eine typische EPI Sequenz ist in Abb. 2.2dargestellt. Das abzubildende Volumen wird dabei schichtweise angeregt und ausgelesen(multislice-EPI). Die Abtastung des k-Raumes erfolgt dabei zeilenweise: Zunächst wirddie Probe entlang der sogenannten Phasenrichtung (hier y-Richtung) durch den Phasen-gradienten Gp dephasiert. Das Integral dieses Gradienten bestimmt die y-Position im k-Raum gemäß ky = γ

∫Gp(t)dt. Hierdurch wird eine Zeile im k-Raum ausgewählt. Danach

wird der sogenannte Lesegradient Gr in x-Richtung angelegt. Solange dieser Gradientaktiv ist, ändert sich die x-Position im k-Raum nach dkx = γGrdt. Zeitgleich mit dem

2.3. Grundlagen der Bildgebung 15

Abbildung 2.2: Sequenzdiagramm einer Echo-planar-imaging (EPI)-Sequenz: Nach derAnregung (RF) mit einem Schichtselektionsgradienten (Gs) wird der k-Raum zeilenweiseausgelesen. Dies geschieht mit dem Lesegradienten (Gr), wobei am Ende jeder Zeiledurch die Phasenblips (Gp) in die nächste Zeile gesprungen wird. Das Signal hat diemaximale Amplitude in der Mitte des k-Raumes bei der Echozeit TE.

kx

ky

Abbildung 2.3: Abtastung des k-Raumes. Links: Der k-Raum wird zeilenweise ausge-lesen (rote Trajektorie). Am Ende jeder Zeile wird durch die Phasenblips in die nächsteZeile gesprungen. Die Zeilen werden also abwechselnd „vor“-und „rückwärts“ gelesen.Mitte: Intensitätsverteilung im k-Raum: Die maximale Intensität ist in der Mitte bei dentiefen Frequenzen. Rechts: Rekonstruiertes Bild entsprechend der Fouriertransformati-on des k-Raumes.

Lesegradienten wird das Signal – und damit eine k-Raum Zeile – ausgelesen. Am Endeder Zeile wird durch einen kurzen Phasengradientenpuls (Phase-blip) in die nächste Zeilegesprungen. Diese nächste Zeile wird durch Umpolen des Read-Gradienten „rückwärts“gelesen.

Die N Schichten werden in der Reihenfolge 1,3,5, . . .2,4,6, . . . gelesen (interleaved),um Wechselwirkungen zwischen benachbarten Schichten zu minimieren. EPI leidet aneinem schwachen SNR und an diversen Aufnahmeartefakten (blurring, ghosting), auf diehier nicht weiter eingegangen wird. Für eine vertiefte Darstellung sei auf [Bernstein 04]

16 Kapitel 2. Grundlagen

verwiesen. Eine Verkürzung der Aufnahmezeit kann erreicht werden, indem der k-Raumnur unvollständig aufgenommen wird (Partial-Fourier). Ein typischer Reduktionsfaktorist 3/4.

EPI-Sequenzen können sowohl mit einem Gradientenecho (GE), als auch mit einemSpinecho (SE) implementiert werden. Abb. 2.2 zeigt eine Gradientenecho-Sequenz. Beider Spinechosequenz wird der Auslese ein Refokussierungspuls vorgeschaltet. Auch ei-ne Kombination ist möglich, indem der k-Raum mit einer einzigen Anregung mehrfachausgelesen wird, und dabei zwischen den Aufnahmen ein Refokussierungspuls zur Gene-rierung des Spinechos angewendet wird.

Signal-zu-Rauschen-Verhältnis Das Signal-zu-Rauschen-Verhältnis (signal - to -noise - ratio SNR) spiegelt die relative Genauigkeit einer MRI-Aufnahme wieder. Wieder Name schon sagt, ist es definiert als I/σI , wobei I die Intensität eines Bildpunktes,und σI das Rauschen darstellt. Viele Aufnahmetechniken in der MRI haben mit einemniedrigen SNR zu kämpfen. Das SNR ist eine komplexe Größe, die von vielen Parameternabhängt. Bei Magnetfeldstärken von einigen Tesla ist das SNR annähernd proportional zurB0-Feldstärke.

Kontrast-zu-Rauschen-Verhältnis Das Kontrast-zu-Rauschen-Verhältnis (contrast-to-noise-ratio CNR) setzt das SNR in Relation zu einem Kontrast. Der Kontrast kann sichdabei beispielsweise beziehen auf den maximalen Unterschied der Intensität innerhalb ei-nes Bildbereiches, oder bei einem zeitabhängigen Effekt auf die maximale Änderung desSignales. Im Rahmen dieser Arbeit wird das CNR definiert als max(I(t)− I0))/σI0 , wobeiI(t) den zeitlichen Verlauf der Signalintensität eines Bildpunktes, und I0 den Referenz-wert in Ruhelage beschreibt (Baselinesignal).

Chemische Verschiebung Die molekulare Umgebung eines Spins beeinflusst nichtnur dessen Relaxation, sondern auch dessen Larmorfrequenz. Diesen Effekt bezeichnetman als chemische Verschiebung. Die Bindungselektronen reagieren auf das äußere B0Feld, und erzeugen so lokal ein zusätzliches Feld am Ort des Kernspins. Dadurch ver-schiebt sich die Larmorfrequenz auf

ωlokal = γB0(1−δ ) (2.33)

wobei die sogenannte chemische Verschiebung δ relativ zu einer Referenzsubstanz (i.d.R.Tetramethylsilan, TMS) gemessen wird. Da die Verschiebung proportional zum B0 Feldist, wird sie gewöhnlich als relative Größe in ppm (parts per million) angegeben. BeiWasser ist δ =−4.7 ppm, für Fett ist δ =−1.3 ppm.Die chemische Verschiebung wird in der Spektroskopie zur Quantifizierung und Charak-terisierung von Metaboliten verwendet. Andererseits führt sie zu ungewollten Artefaktenbei der Bildgebung – insbesondere bei EPI – da eine Frequenzverschiebung aufgrund derFrequenz-Ort-Codierung auch zu einer scheinbaren Ortsverschiebung führt. Aus diesemGrund wird in der Regel eine Fettsättigung durchgeführt, indem vor der eigentlichen Mes-sung mit einem spetral selektiven Puls nur das Fett angeregt, und damit gesättigt wird.

2.3. Grundlagen der Bildgebung 17

2.3.4 Signalsättigung

Inversion Recovery Für Flipwinkel größer als 90◦ wird die Magnetisierung auf dienegative z-Achse geführt, also invertiert. Die anschließende Relaxation von Mz gemäßGleichung (2.19) hat einen Nullduchgang. Durch eine Messung zum Zeitpunkt des Null-durchgangs kann selektiv Gewebe mit einem bestimmten T1 unterdrückt werden (z.B. Fett-gewebe). Die Relaxation aus einer invertierten Lage bezeichnet man als Inversion Reco-very.

Sättigung durch kurze Repetitionszeiten der Anregungen Die z-Komponenteder Magnetisierung kehrt nach einer Auslenkung gemäß Gleichung (2.19) in die Gleich-gewichtslage zurück. Wird nach einer kurzen Zeit TR – bevor die Magnetisierung voll-ständig relaxiert ist – nochmals angeregt, steht für diese folgende Anregung weniger lon-gitudinale Magnetisierung zur Verfügung. Bei wiederholter Anwendung der Anregungwird sich irgendwann ein Gleichgewicht einstellen (steady state). Für die longitudinaleMagnetisierung Mz im Anregungsschritt n+1 gilt

Mzn+1 = Mz

0− e−TRT1(Mz

0− cos(α)Mzn+1)

Im Gleichgewicht gilt die Bedingung Mzn+1 = Mz

n und es folgt

Mz = M01− e−

TRT1

1− cos(α)e−TRT1

(2.34)

Die transversale Komponente der Magnetisierung ist bei einer neuerlichen Anregungi.d.R. nicht vollständig dephasiert. Um das Signal zu maximieren kann man die Anregun-gen kohärent zum noch vorhandenen transversalen Anteil ausführen. Auf diesem Prinzipbauen viele Messsequenzen auf, z.B. BSSFP (balanced steady state free precession). Mankann aber auch vor jeder neuen Anregung die Transversalkomponente der vorausgehen-den Messung dephasieren (sogenanntes Spoiling). In diesem Falle ist die Signalamplitudedirekt nach einer Anregung mit dem Flipwinkel α gegeben durch

MT = sin(α)Mz = sin(α)M01− e−

TRT1

1− cos(α)e−TRT1

(2.35)

Kurze Repetitionszeiten mit Spoiling haben einen Sättigungseffekt. Das Verhältnis vonMz/M0 im Steady State ist abhängig von T1, TR, und α . Diese Abhängigkeiten könnenzu verschiedenen Kontrasterzeugungen durch Sättigung genutzt werden: Je kürzer T1,desto schneller relaxiert die Magnetisierung. Auf diese Weise kann Gewebe mit langenRelaxationszeiten gegenüber solchem mit kurzen unterdrückt, und so ein Kontrast erzeugtwerden.

18 Kapitel 2. Grundlagen

Time-of-Flight Effekt Wird ein Bereich mit Blutgefäßen gesättigt, kann das Signaldes fließenden Blutes gegenüber dem stationären Gewebe verstärkt werden. Das geschiehtdadurch, dass die einfließenden frischen Spins keine oder wenige Pulse erfahren haben,und sich noch nicht im gesättigten Steady State befinden. Man bezeichnet dies als Time–of–Flight Effekt. Viele angiographische Bildgebungstechniken beruhen darauf. Der Effektwird in dieser Arbeit gezielt ausgenutzt, um das Signal der Arteriae carotides (Halsschlag-adern) vom Gewebesignal zu isolieren.

2.4 Kontrastmittel

Kontrastmittel (KM, engl. CA) erweitern die Bandbreite der Kontrasterzeugung enorm.Sie werden dementsprechend bei einer Vielzahl von medizinischen Fragestellungen ein-gesetzt. Eine Anreicherung in bestimmten Hirnregionen ist ein Hinweis auf eine Störungder Blut-Hirnschranke, wodurch beispielsweise entzündliche Prozesse oder Tumore auf-gespürt werden können. Bei der cerebralen Perfusionsmessung, mit der sich die vorlie-gende Arbeit beschäftigt, wird der zeitliche Verlauf der Kontrastmittelkonzentration zurBestimmung der Durchblutung verwendet. MR-Kontrastmittel können – im Gegensatzzu beispielsweise strahlen-absorbierenden Röntgen-Kontrastmitteln – nicht direkt sicht-bar gemacht werden, sondern nur indirekt über deren Wirkung auf die Protonenspins inder Umgebung. Als MR-Kontrastmittel sind alle Arten von paramagnetischen Substanzeneinsetzbar. Aufgrund von ungepaarten Elektronen haben diese Substanzen ein resultieren-des magnetisches Moment das pro Elektron ca. 650 mal größer ist als das eines Protons.Dieses magnetische Moment führt zu einer starken Änderung der Relaxationsrate in derUmgebung der Kontrastmittelteilchen. Die Mehrheit der heutzutage eingesetzten Kon-trastmittel basieren auf Gadolinium (Gd3+), da dieses Element die größtmögliche Anzahlvon sieben ungepaarten Elektronen hat. Die Atome werden mit einem Chelat-Komplexumhüllt, um deren toxische Eigenschaften zu neutralisieren.

Die Erhöhung der Relaxationsrate entsteht durch mehrere Prozesse, die – wie in Ab-schnitt 2.2.3 beschrieben – auf verschiedenen Raum -bzw. Zeitskalen stattfinden.

Spin-Spin Wechselwirkungen Auf einer mikroskopischen Skala erfolgt eine Spin-Spin Wechselwirkung der Wasserprotonenspins mit den Spins der ungepaarten Elektro-nen der Kontrastmittelteilchen. Hier lassen sich zwei Prozesse unterscheiden: Zum einenfindet ein Protonenaustausch zwischen dem Wasser- und den Liganden-Molekülen desKontrastmittels statt (inner-sphere Anteil). Die Eigenschaften des Kontrastmittel hängendemnach auch von der Struktur des Kontrastmittel-Komplexes ab. Zum Anderen erfahrendiffundierende Wassermoleküle in der Nähe der Kontrastmittelteilchen ein zeitlich schnellfluktuierendes und stark inhomogenes Magnetfeld (outer-sphere Anteil).

Suszeptibilitätseffekte Im Zusammenhang mit biologischen Strukturen sind zusätz-liche Effekte zu berücksichtigen. Wenn sich z.B. in organischem Gewebe das Kontrast-mittel nur in den Kapillaren befindet, ergeben sich Suszeptibilitätsunterschiede zwischen

2.5. Methoden zur Bestimmung der Perfusion 19

den Kapillaren, und dem umliegenden Gewebe. Die Kapillaren wirken nun als parama-gnetische Objekte auch in ihrer Umgebung, wo sich gar kein Kontrastmittel befindet.

Auch bei Blut ergeben sich aufgrund der Zusammensetzung aus einem zellulärem undflüssigen Anteil Suszeptibilitätseffekte. Das Kontrastmittel befindet sich nur im Plasma.Auf diese Weise entstehen lokale Suszeptibilitätsunterschiede, die zu einer erhöhten Re-laxation führen. Die roten Blutkörperchen können im Übrigen auch ohne die Applikationvon exogen injizierten Kontrastmitteln als „intrinsisches“ Kontrastmittel wirken: Das ansHämoglobin gebundenen Eisen trägt ein magnetisches Moment. Die Tatsache, dass sichdabei ein Unterschied zwischen dem oxygenierten und nicht-oxygenierten Zustand ergibt,bezeichnet man als BOLD-Effekt. Er bildet die Grundlage der funktionellen MRT (fMRI),bei der der lokale Sauerstoffverbrauch gemessen wird.

Relaxivität Um aus kontrastmittelgestützten Messungen quantitative Aussagen ablei-ten zu können ist es wichtig, die Kontrastmittelkonzentration c aus der messbaren Ände-rung der Relaxationsrate ∆R2 zu bestimmen. In homogenen Lösungen ist der Zusammen-hang dabei linear:

∆R2 = r2 · c (2.36)

Die Proportionalitätskonstante für die transversale Relaxation, die Relaxivität r2, hängtvon der jeweiligen Lösung, der Feldstärke, der Temperatur und anderen Parametern ab.

Es ist allerdings zu beachten, dass diese Proportionalität nur bei kleinen Konzentra-tionen gilt, und dass eine homogene Lösung eine Idealisierung darstellt, die in vivo nurbedingt anwendbar ist. Zur Beschreibung des entsprechenden Zusammenhangs im Blutund im Gewebe müssen die Inhomogenitäten bzw. biologische Strukturen berücksichtigtwerden. Dies wird in Abschnitt 3.2.2 im Zusammenhang mit der Perfusionsmessung nä-her erläutert.

2.5 Methoden zur Bestimmung der Perfusion

Neben der DSC-MRI, die im nächsten Kapitel ausführlich beschrieben wird, gibt es nochweitere Methoden zur Bestimmung der cerebralen Perfusion. Im Folgenden werden diewichtigsten kurz vorgestellt.

PET Die Positronen-Emissions-Tomografie wird derzeit als Goldstandard zur Bestim-mung der Perfusion angesehen. Dabei wird dem Patienten ein radioaktiv markierter Meta-bolit injiziert. Beim Zerfall werden Positronen emittiert, die wiederum sofort mit Elektro-nen aus der Umgebung zu jeweils zwei Gammaquanten zerfallen, die in entgegengesetzteRichtungen abgestrahlt werden. Der Ort des Zerfalls kann durch einen ringförmigen De-tektor bestimmt werden. Die Markerkonzentration läßt sich direkt über die Messung derZerfallsraten quantifizieren. Nachteil der Methode sind die hohen Kosten und die Strah-lenexposition der Patienten.

20 Kapitel 2. Grundlagen

CT Bei der Computertomographie – Perfusionsmessung wird dem Patienten ein Kon-trastmittel injiziert (zumeist Iod – Schwermetallverbindungen). Der Bildkonstrast enstehtdurch die starke Absorption der Röntgenstrahlen durch das Kontrastmittel. Die Marker-konzentration kann quantitativ über den Dichtekontrast bestimmt werden. Mit einem ki-netischen Modell kann – ähnlich wie in der DSC-MRI – auf die Perfusionsparameterrückgeschlossen werden.

ASL Arterial-Spin-Labelling ist ebenso wie die DSC-MRI eine MRI-Methode. Dabeiwird jedoch kein exogenes Kontrastmittel injiziert, sondern die Wasserprotonen werdenals körpereigene Markiererpartikel verwendet, indem sie durch eine Inversion der Magne-tisierung markiert werden. Die markierten Wassermoleküle diffundieren aus dem Kapill-arbett in das Gewebe und reduzieren dort das MR-Signal. Dieser Beitrag liegt jedoch nurbei etwa 1-2%. Es sind darum viele Messwiederholungen nötig, um ein hinreichend gutesSNR zu erhalten. Die Methode ist nichtinvasiv und kann daher oft wiederholt werden.Der Nachteil ist eine relativ lange Aufnahmezeit. Aus diesem Grund gehört ASL bei derBeurteilung von Schlaganfällen auch noch nicht zum Standardprotokoll.

21

3 DSC-MRI

In diesem Kapitel werden die Grundlagen der dynamischen Suszeptibilitätskontrast - MRI(DSC-MRI) zur Perfusionsmessung im Gehirn erläutert. Es wird sowohl auf das pharma-kokinetische Modell eingegangen als auch auf die Messmethode zur Bestimmung derKontrastmittelkonzentration. Ausgehend vom aktuellen Stand der Forschung werden dieProbleme der Methode dargelegt, insbesondere diejenigen bei der Bestimmung der arte-riellen Inputfunktion.

3.1 Prinzip der Perfusionsmessung mit DSC-MRI

Abbildung 3.1: Messprinzip: Dem Patien-ten wird ein Kontrastmittel injiziert. Dasinjizierte Volumen – der sogenannte Bo-lus – fließt über den Herz-Lungen Kreis-lauf durch das Gehirn. Während der Injek-tion wird die Konzentration für im Gehirnzeit- und ortsaufgelöst gemessen. Für je-des Volumenelement ergibt sich dabei derschematisch angezeigte Verlauf. Aus die-sen Konzentrationskurven lassen sich miteinem geeigneten Modell (siehe Abb. 3.2)Rückschlüsse auf die Perfusion ziehen.

Bei der DSC-MRI wird dem Patienten ein paramagnetisches Kontrastmittel (KM) inji-ziert (siehe Abb. 3.1). Das Kontrastmittelvolumen, das durch den Herz-Lungen Kreislaufin das Gehirn fließt bezeichnet man als Bolus. Aus dem zeitlichen Verlauf der Kontrast-mittelkonzentration im Gehirn können mit einem entsprechenden pharmakokinetischenModell Informationen über die Hämodynamik – und damit den Blutfluss – gewonnenwerden.

Die Kontrastmittelkonzentration selbst kann man nicht direkt messen, sondern nur in-direkt über die magnetische Wirkung der Kontrastmittelteilchen auf die Umgebung. DerÜbersichtlichkeit halber wird zunächst das mathematische Modell zur Berechnung derPerfusionswerte erläutert. Hierbei wird angenommen, dass der Konzentrationsverlauf ge-nau gemessen werden kann, und bekannt ist. Die Beschreibung der eigentlichen Messungder Konzentration erfolgt weiter unten in Abschnitt 3.2.

22 Kapitel 3. DSC-MRI

Abbildung 3.2: Pharmakokinetisches Modell. Der Konzentrationsverlauf am Ausgangeines Kapillarnetzes ist im Vergleich zum Eingang verbreitert, da das Blut auf verschie-denen Pfaden mit verschiedenen Geschwindigkeiten fließen kann. Mit der Verteilungder Transitzeiten h(t) kann der Transport über eine Faltung beschrieben werden durchcout(t) = ca(t)⊗h(t).

3.1.1 Pharmakokinetisches Modell (Tracer Kinetics)

Zur Beschreibung des Bluttransportes durch ein Volumenelemt wird das in Abb. 3.2 skiz-zierte Modell verwendet. Der Stoffaustausch mit dem Gewebe findet über die Poren derKapillaren statt. Die Kapillaren bilden eine netzartige Struktur und werden versorgt durchdie kleinsten Blutgefäße, die Arteriolen, und drainiert über die Venolen. Vereinfachendwird angenommen, dass das Kapillarsystem innerhalb des Volumens durch eine einzigezuführende Arteriole versorgt wird.

Aufgrund der netzartigen Struktur des Kapillarsystems können sich die Kontrastmittel-teilchen im Blut auf ganz verschiedene Wegen – und damit mit unterschiedlichen Transit-zeiten – durch das Volumen bewegen. Der zeitliche Verlauf der Kontrastmittelkonzentrati-on am Ausgang des Volumens, cout(t), wird also im Vergleich zur Eingangskonzentrationca(t) verbreitert sein. Die Verbreiterung ist gegeben durch die Verteilung der Transitzei-ten, der sogenannten Transportfunktion h(t).

Der Zusammenhang zwischen ca(t) und cout(t) lässt sich mit einem linearen Modellüber eine Faltung beschreiben:

cout(t) =∫

0h(t− t ′)ca(t ′)dt ′ ≡ h(t)⊗ ca(t) (3.1)

wobei für die kausale Transportfunktion h(t) gilt

∞∫−∞

h(t) dt = 1 . (3.2)

Man bezeichnet ca(t) als arterielle Inputfunktion (AIF). Die Gefäßgröße des arteriellenZuflusses und des venösen Abflusses liegt im Bereich von Mikrometern. Aufgrund derbeschränkten Auflösung der MR Messung im Bereich von einigen Millimetern ist es dem-nach nicht möglich, ca(t) und cout(t) direkt in der Vaskulatur zu bestimmen.

3.1. Prinzip der Perfusionsmessung mit DSC-MRI 23

Die MR-Messung liefert stattdessen für jedes Gewebevolumen eine über das Volumen-element räumlich gemittelte Konzentration ct (Der Index t steht hier für tissue, für engl.Gewebe). Ein solches Gewebevolumen entspricht dem Bereich zwischen ca(t) und cout(t)in Abb. 3.2. Der Konzentrationsverlauf von ct(t) kann berechnet werden, indem für jedenZeitpunkt die Differenz zwischen der Anzahl eingeflossener und ausgeflossener Teilchenberechnet wird. Dabei wird nun der gesuchte Blutfluss F eingeführt. Dieser beschreibt,wie viel mL Blut pro Sekunde durch jedes Einheitsvolumen Gewebe fließt, hat also dieEinheit ml Blut pro Sekunde pro ml Gewebe. Das Produkt F · ca(t) beschreibt demnachdie Anzahl der Teilchen die, pro Volumen und pro Zeiteinheit einfließen. Entsprechendstellt F · cout(t) den abfließenden Teilchenfluss dar. Für die Konzentration ct ergibt sichalso

ct(t) = F ·t∫

0

(ca(t ′)− cout(t ′)

)dt ′ (3.3)

Unter Verwendung von Gleichung (3.1) lässt sich Gleichung (3.3) schreiben als

ct(t) = F ·t∫

0

(ca(t ′)−h(t ′)⊗ ca(t ′))dt ′ = F ·

1−t∫

0

h(t ′)dt ′

⊗ ca(t) (3.4)

Es ist zweckmäßig, die Residue Function R(t) einzuführen:

R(t)≡ 1−t∫

0

h(t ′)dt ′, (3.5)

R(t) entspricht der Wahrscheinlichkeit, dass sich das Fluidteilchen zur Zeit t immer nochim Volumen befindet. Da es immer eine minimale Transitzeit > 0 gibt, gilt für R(t)

R(t = 0) = 1 (3.6)

Mit Gleichung (3.5) lässt sich Gleichung (3.4) schreiben als:

ct(t) = F ·R(t)⊗ ca(t) (3.7)

Durch diese Umformulierung kann demnach F ·R(t) durch eine Entfaltung der messbarenGrößen ca(t) und ct(t) berechnet werden. Nach der Entfaltung kann der gesuchte Blut-fluss F durch Auswertung von F · R(t) an der Stelle t = 0 bestimmt werden, da nachGleichung (3.6) R(t = 0) = 1. Die Berechnung wird im nächsten Abschnitt genauer be-schrieben.

Es ist allerdings zu beachten, dass es – wie oben bereits erwähnt – aufgrund der be-schränkten Auflösung der MR Messung im Bereich von einigen Millimetern nicht mög-lich ist, ca(t) – also die arterielle Inputfunktion – direkt am Zufluss des Voxels zu be-stimmen. Stattdessen wird ca(t) mit der Messung in einer größeren Arterie an einer Stel-le weiter unten im Gefäßbaum genähert. Diese Näherung führt jedoch zu einer syste-

24 Kapitel 3. DSC-MRI

matischen Unterschätzung des Blutflusses, da die AIF während des Transportes von derMessstelle zum direkten Zufluss des Voxels zusätzlich verbreitert wird. Zur Korrektur die-ser Transporteffekte wurden bisher einige empirische Modelle vorgestellt [Calamante 00,Mouannes Srour 12, Okell 12]. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit ist demgegenüber dasin Kapitel 4 beschriebene, nicht-empirisches Rahmenwerk entstanden, bei dem die Mor-phologie des Gefäßbaumes berücksichtigt wird. Mit diesem kann diese Unterschätzungdes Blutflusses korrigiert werden.

3.1.2 Berechnung der Perfusionsparameter

Cerebraler Blutfluss (CBF)

Die gemessenen Konzentrationsverläufe werden an diskreten Punkten in der Zeit abge-tastet. Im diskreten Fall lässt sich die Faltung in Gleichung (3.7) schreiben als Matrixmul-tiplikation und die Gleichung lautet

~c = A ·F~r (3.8)

Dabei ist ~c die Gewebekonzentration, A die Matrix mit der Inputfunktion und F~r dasgesuchte Produkt aus Blutfluss und Residue-Funktion. Ausgeschrieben ist dies

c1c2...

cN

= F

a1 0 · · · 0a2 a1 · · · 0...

... . . . 0aN aN−1 · · · a1

r1r2...

rN

(3.9)

Dies stellt ein schlecht gestelltes inverses Problem dar. Eine direkte Invertierung führt be-reits bei einem sehr geringen Messrauschen zu instabilen Resultaten. Zur stabilen Lösungwerden gewöhnlich zwei Techniken verwendet: eine Singulärwertzerlegung (SVD) miteinem Schwellwert zur Unterdrückung des Rauschens [Ostergaard 96b, Calamante 00,Liu 99, Wu 03], oder eine Minimierung des Kostenfunktionals mit einer zusätzlichenTikhonov-Regularisierung [Calamante 03]. Wird der Prozess zirkulär formuliert, indemdie Nullen in Gleichung (3.9) durch die entsprechenden Datenpunkte der AIF ersetzt wer-den, kann die Gleichung direkt im Fourierraum gelöst werden. In [Gall 07] wurde gezeigt,dass die Fourier-Methode und SVD mathematisch äquivalent sind, es werden lediglichverschiedene Rauschfilter verwendet. In dieser Arbeit wird die Tikhonov-Regularisierungeingesetzt, da dabei ein sinnvollerer Rauschfilter als bei der SVD verwendet wird. DerAusgangspunkt der Entfaltung ist die Minimierung der Kostenfunktion:

χ2 = ‖AF~r−~c‖2 (3.10)

Die Kostenfunktion wird erweitert mit einem Regularisierungsterm

χ2 = ‖AF~r−~c‖2 +λ

2‖L~r‖2 (3.11)

3.1. Prinzip der Perfusionsmessung mit DSC-MRI 25

Dabei ist λ der Regularisierungsfaktor und L ein positiv semidefiniter Operator. Üblicher-weise wird dafür die zweite Ableitung verwendet, um Oszillationen zu unterdrücken. DieMinimierung von Gleichung (3.11) liefert

0≡(A∗A+λ

2L∗L)|F~r〉+A∗|~ct〉 (3.12)

Die Gleichung kann entweder mit einem geeigneten Algorithmus invertiert werden, oderdirekt durch eine Division im Fourierraum, in dem A und L diagonal sind. Es ist wich-tig anzumerken, dass λ 2 physikalische Einheiten hat, die durch die Einheiten der Kon-trastmittelkonzentration und durch L bestimmt sind. Durch die Invertierung lässt sich dasProdukt F~r bestimmen. Mit der Identität R(t = 0) = 1, also r0 = 1, lässt sich F durchAuswertung von F~r an der Stelle Null bestimmen. In der Praxis kommt es allerdings zueiner zeitlichen Verschiebung zwischen der AIF und der Gewebekurve, da die AIF nichtdirekt am Gewebe bestimmt wird. Dies äußert sich sowohl in einer zirkulären Verschie-bung von~r, als auch in einer Verbreiterung der Kurve aufgrund des Bluttransportes vonder Messstelle zum direkten Zufluss des Voxels. Die zirkuläre Verschiebung kann kom-pensiert werden, indem F~r nicht an der Stelle Null, sondern beim Maximum der Kurveausgewertet wird. Die Verbreiterung führt – wie bereits erwähnt – zu einer Unterschät-zung des Blutflusses. Dies kann mit dem in Kapitel 4 beschriebenen Modell korrigiertwerden.

Die natürlichen Einheiten von F sind Volumen pro Zeit pro Volumen. Der cerebraleBlutfluss wird aus historischen Gründen üblicherweise in der Einheit Milliliter pro 100gGewebe pro Minute angegeben. Die Umrechnung erfolgt über die Dichte des Gewebes,ρ , mit CBF = F/ρ · (100g/100g) · 60s/min. Für ρ wird typischerweise ρ = 1.04g/mLverwendet [Calamante 99]. Die Verhältnis von Blutplasma und zellulären Bestandteilenim Blut (angegeben mit dem Hämatokritwert) ist verschieden in großen Blutgefäßen, undin den Kapillaren. Das Kontrastmittel befindet sich nur im Plasmavolumen, und darummuss eine zusätzliche Korrektur erfolgen. Dies erfolgt durch Multiplikation mit kh = 0.73[Calamante 99]. Typische Werte des CBF beim gesunden Erwachsenen liegen bei 60−80mL/100g/min in grauer Substanz und 20−40mL/100g/min in weißer Substanz.

Cerebrales Blutvolumen (CBV)

Aufgrund der Erhaltung der Masse ist für zwei Querschnitte in einem verzweigten Fluss-system das Verhältnis der Flüsse F̄ gleich dem Verhältnis der Teilchenzahlen N, die durchdie jeweiligen Querschnitte geströmt sind. (In diesen Fall bezeichnet F̄ nicht den Flusspro Volumen, sondern den Gesamtfluss durch den Querschnitt mit der Einheit Volumenpro Sekunde). Falls sich das Kontrastmittel wie das Trägerfluid selbst verhält, gilt diesauch für die Zahl der Kontrastmittelteilchen.

F̄1

F̄2=

N1

N2(3.13)

26 Kapitel 3. DSC-MRI

Die Teilchenzahl lässt sich berechnen mit N =∫

0 F̄c(t)dt. Demnach ist

F̄1

F̄2=

N1

N2=

F̄1∫

c1(t)dtF̄2∫

c2(t)dt(3.14)

Daraus folgt, dass ∫c1(t)dt =

∫c2(t)dt (3.15)

für zwei beliebige Querschnitte in der Vaskulatur.Das intravaskuläre Kontrastmittel ist nicht homogen im Gewebe verteilt, sondern be-

findet sich stets im Kapillarsystem. Die Gewebekonzentration ist also zu verstehen als dieKonzentration in der Mikrovaskulatur, verteilt auf das ganze Volumen:

ct = ζ · cc (3.16)

wobei ζ die Volumenfraktion der Mikrovaskulatur, und cc die mittlere Konzentration indieser beschreibt. Mit Gleichung (3.15) – also

∫ca(t)dt =

∫cc(t)dt – folgt daraus

ζ =

∫ct(t)dt∫ca(t)dt

(3.17)

ζ stellt den relativen Anteil des Blutes in einem Volumen dar, und wird darum als cere-brales Blutvolumen (CBV) bezeichnet. Gewöhnlich wird ζ in Prozent angegeben. In derLiteratur erfolgt teilweise auch eine Angabe relativ zum Gewicht des Bezugsvolumensmit der Einheit mL/100g. Die Umrechnung erfolgt über die Dichte des Gewebes analogwie beim Blutfluss. In dieser Arbeit wird CBV durchgängig in Prozent angegeben, da diesintuitiver zu verstehen ist. Auch beim Blutvolumen muss eine Korrektur wegen der un-terschiedlichen Hämatokritwerte in Arterien und Kapillaren durch die Multiplikation mitkh = 0.73 [Calamante 99] durchgeführt werden. Das CBV beim gesunden Erwachsenenliegt im Bereich von 4-6 % in grauer und 2-3 % in weißer Substanz.

Mittlere Transitzeit (MTT)

Die Mittlere Transitzeit (MTT) ist die durchschnittliche Zeit, die ein Teilchen benötigt,um ein gegebenes Volumen zu durchqueren. Bei intravaskulären Kontrastmitteln liegt dieMTT typischerweise im Bereich von einigen Sekunden. Bei frei diffundierenden Markie-rern wie beispielsweise das bei H2

15O - PET verwendete Wasser ist die MTT deutlichlänger. MTT wird aus CBV und CBF durch das Central Volume Theorem [Stewart 93]berechnet:

MT T =CBVCBF

(3.18)

Herzzeitvolumen (Cardiac Output)

Mit der arteriellen Inputfunktion kann außerdem das Herzzeitvolumen Fh berechnet wer-den. Dies erfolgt dadurch, dass in Gleichung (3.14) der Fluss F̄1 mit Fh und, und die Teil-

3.2. Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration 27

chenzahl N1 mit der injizierten Kontrastmittelmenge M ersetzt wird. Damit ergibt sich dieStewart–Hamilton–Formel [Hamilton 82]:

Fh =M∫

ca(t)dt, (3.19)

3.2 Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration

Die Berechnung der Perfusionsparameter setzt die Kenntnis des zeitlichen Verlaufs derKontrastmittelkonzentration voraus. Die Konzentration wird jedoch nicht direkt gemes-sen, sondern über die damit verbundene Änderung des MR-Signals. Der Zusammenhangzwischen Konzentration und Signal wird von einer Vielzahl an Effekten beeinflusst. Ins-besondere sind die durch das Kontrastmittel hervorgerufenen Relaxationseffekte in Blutund im Gewebe sehr unterschiedlich.

Im folgenden Abschnitt wird zunächst der zeitliche Verlauf des MR-Signals bei derDSC-Messung beschrieben. Danach werden die Relaxationsmechanismen im Blut undim Gewebe näher erläutert.

3.2.1 Signalverlauf bei der DSC-Messung

Typischerweise werden zur Messung schnelle echo-planar-imaging Sequenzen (EPI, sie-he Abschnitt 2.3.3) mit Repetitionszeiten von 1.5− 2 s verwendet. Die Messung ist T2oder T ∗2 gewichtet, je nachdem ob ein Spin- oder Gradientenecho eingesetzt wird, imFolgenden wird von einem Gradientenecho ausgegangen. Der zeitliche Verlauf des Si-gnalamplitude eines Voxels ist beispielhaft in Abb. 3.3 dargestellt.

10 20 30 40 50 60 70 80350

400

450

500

550

600

650

700

750

800

Zeit (s)

Sig

nal (

a.u.

)

Abbildung 3.3: Links: Zeitlicher Verlauf der Signalamplitude eines Voxels bei einer DSCMessung. Rechts: Die Änderung der Relaxationsrate lässt sich durch Logarithmierungbestimmen (siehe Text). Man kann das Signal in vier Bereich gliedern: Die Baseline (I),den ersten Bolus (II), den zweiten Bolus (III) und den Tail (IV).

Der Signalverlauf lässt sich in mehrere Bereiche gliedern: Bevor das Kontrastmittel

28 Kapitel 3. DSC-MRI

injiziert wird (I), schwankt das Signal um einen konstanten Wert. Diesen Signalbereichbezeichnet man als Baseline. Während der Boluspassage (II) wird das Signal durch ver-stärkte Relaxation abgeschwächt (Signal Drop). Der zweite Bolus im Bereich III ist eineRezirkulation des Ersten aus dem supraaortalen Kreislauf. Im Bereich IV, dem Tail, hatsich das Kontrastmittel im Blutkreislauf gut durchgemischt, und es ist eine leichte Signal-abschwächung im Vergleich zur Baseline zu beobachten. Für das Baseline-Signal gilt

s(t) ∝ e−R∗2·TE

mit der Echozeit TE. Da es bis auf Rauschen konstant ist, wird es über die Zeit gemitteltund mit s0 bezeichnet. Bei Anwesenheit von Kontrastmittel mit der Konzentration c(t)relaxiert das Signal gemäß

s(t) = s0 · e−∆R∗2(c(t))·TE (3.20)

wobei ∆R∗2(c(t)) die durch das Kontrastmittel hervorgerufene Änderung der Relaxations-rate darstellt. Logarithmieren von Gleichung (3.20) liefert

∆R∗2 (c(t)) =−1

TEln(

s(t)s0

)(3.21)

Dadurch lässt sich also die gesuchte Markerkonzentration c(t) bestimmen, falls der Zu-sammenhang zwischen c und der Relaxationsänderung ∆R∗2 bekannt ist.

3.2.2 Kontrastmitteleffekte im Gewebe und in Blut

Eine Hauptproblematik der DSC-Messung ergibt sich daraus, dass der Zusammenhangzwischen der Kontrastmittelkonzentrationen und der Änderung der Relaxationsrate imGewebe und in Arterien (also in reinem Blut) sehr unterschiedlich ist. Der Zusammenhangist in Abb. 3.4 illustriert. Es wird ersichtlich, dass die Konzentrationskurven im Gewebeund im Blut aufgrund der unterschiedlichen Effekte in ganz verschiedenen Messbereichenliegen. Der Grund dafür liegt in den verschiedenen strukturellen Eigenschaften des Ge-webes und des Blutes. Dies wird in den folgenden Abschnitten folgenden näher erläutert.

Relaxation im Gewebe

Das Gewebe ist keine homogene Substanz. Im Sinne der Perfusion lässt es sich verein-facht zerlegen in das Kapillarnetz und die restliche Umgebung bestehend aus dem Paren-chym (dem funktionellen Anteil) und dem Interstitium (Zwischengewebe). Das bei derDSC-Perfusion verwendete intravaskuläre Kontrastmittel bleibt aufgrund der Blut-Hirn-Schranke in der Mikrovaskulatur, und diffundiert nicht in die Umgebung. Wenn also vonder Kontrastmittelkonzentration gesprochen wird, ist genau genommen die Konzentrationinnerhalb der Vaskulatur gemeint, imaginär verteilt auf das ganze Voxel. Mit der DSC-Perfusion wird also nicht der Fluss durch das Gewebe als homogene Substanz bestimmt,sondern der Fluss durch das Kapillarnetz innerhalb des Voxels. Für das in Abschnitt 3.1.1

3.2. Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration 29

Abbildung 3.4: Linkes Bild: Zusammenhang zwischen der Kontrastmittelkonzentrati-on und der Änderung der Relaxationsrate in Gewebe und Blut bei verschiedenen Feld-stärken (1.5 Tesla und 3 Tesla). Die Gewebekurve (a) wurde für 3 Tesla mit der inGleichung (3.24) beschriebenen Theorie simuliert. Die Blutkurven beruhen auf experi-mentellen Daten von (b) de Bazelaire et. al [de Bazelaire 06] und (c) van Osch et. al[van Osch 03]. Bei einer typischen Peak-Konzentration von 15mM liegt die maximale Re-laxationszeit im Gewebe bei 20ms, so dass das Gewebe mit einer Echozeit von 20−40msoptimal gemessen werden kann (mittleres Bild). In Blut hingegen sinkt die Relaxations-zeit bei 3 Tesla auf ca. 1ms, so dass das Signal in diesem Fall komplett relaxiert ist. Dieszeigt sich in einem „Signal void“ (rechtes Bild) während der Boluspassage. Hier fällt dasSignal unter das Rauschniveau ab.

beschriebene kinetische Transportmodell stellt dies keine Einschränkung dar, da dabei dasVoxel als Einheit behandelt wird.

Die Relaxationseffekte im Gewebe werden durch diese Struktur jedoch elementar be-einflusst. Die Volumenfraktion des Kapillarsystems liegt im Bereich von 4%. Der Beitragdes Kapillarvolumens, in dem sich das Kontrastmittel eigentlich befindet, ist also prak-tisch vernachlässigbar. Die Tatsache, dass dennoch eine signifikante Signalabschwächungwährend der Boluspassage beobachtet wird (siehe Abb. 3.3) liegt an den mesoskopischenEffekten, die die mit Kontrastmittel gefüllten Kapillaren im umliegenden Gewebe her-vorrufen. Der Suszeptibilitätsunterschied zwischen den Kapillaren und deren Umgebungführt zu einem sehr inhomogenen Magnetfeld in der Umgebung, wodurch die Relaxationdort stark erhöht wird. Mit einem geeigneten Modell lässt sich der Zusammenhang zwi-schen der Änderung der Relaxationsrate und der Kontrastmittelkonzentration berechnen.Zur Vereinfachung wird dabei das Kapillarnetz als System von unendlich langen Zylin-dern modelliert.

Magnetfeld eines einzelnen Zylinders Für einen einzelnen, unendlich langen Zy-linder ergibt sich eine aus dem Suszeptibilitätsunterschied hervorgehende lokale Ände-rungen der Larmorfrequenzen [Yablonskiy 94]

∆fINT =χm · cGd

6(3 cos2

Θ−1)

f0 (3.22)

30 Kapitel 3. DSC-MRI

∆fEXT =χm · cGd

2

((aρ

)2

sin2Θ · cos2φ

)f0 (3.23)

wobei ∆fINT und ∆fEXT die Frequenzverschiebung innerhalb und außerhalb des Zylindersbeschreiben. f0 ist die Larmorfrequenz des Tomographen, χm die molare Suszeptibili-tät von Blut in L/mol, cGd die Kontrastmittelkonzentration, Θ der Winkel zwischen derAchse der Zylinders und dem Hauptmagnetfeld, φ der Winkel in der Ebene senkrecht zurZylinderachse, a der Radius des Zylinders und ρ der Abstand zum Zylinder. Außerhalbdes Zylinders ist die Verschiebung abhängig vom Abstand ρ , an jedem Punkt innerhalb istsie hingegen konstant. Da die Felder additiv sind, lässt sich das Magnetfeld für ein Ensem-ble von Zylinder als Superposition der einzelnen Beiträge berechnen. Die Berechnungenbeziehen sich hier und im Folgenden immer auf das SI-Einheitensystem.

Relaxationseffekt eines Ensembles von Zylindern Die Auflösung der Bildge-bung legt die Voxelgröße fest, in denen die Konzentration im Gewebe gemessen werdensoll. Unter der Annahme, dass die Voxel hinreichend groß sind im Vergleich zur Kapil-largröße kann die Relaxationsänderung im Voxel durch Mittelung über alle möglichenZylinderorientierungen berechnet werden.

Aufgrund der Diffusionsbewegung erfahren die Spins, die sich durch die lokalen Feld-inhomogenitäten bewegen, auch ein zeitlich fluktuierendes Magnetfeld. Ist die Diffusions-länge klein im Vergleich zur charakteristischen Ausdehnung der Inhomogenitäten, lässtsich die Diffusion – zumindest bei der Messung mit einem Gradientenecho – in ersterNäherung vernachlässigen. Man bezeichnet diesen Bereich als Static Dephasing Regime(SDR) [Yablonskiy 94]. Es ergibt sich ein linearer Zusammenhang zwischen der Ände-rung der Relaxationsrate ∆R∗2 und der Kontrastmittelkonzentration cGd [Yablonskiy 94]:

∆R∗2 = 2π · 13·ζ · f0 ·χm · cGd (3.24)

mit der Larmorfrequenz des Tomographen f0, der Volumenfraktion der Kapillaren ζ undder molaren Suszeptibilität des Kontrastmittels χm in L/mol.

Wie Kiselev und Novikov [Kiselev 02, Kiselev 05] zeigten, werden in typischen Per-fusionsmessungen die Grenzen des SDR, in dem diese Linearität gilt, teilweise über-schritten, was zu einer Unterschätzung des Blutflusses führt. Zur Korrektur ist der zweiteGrenzfall zu berücksichtigen, bei dem die Diffusionslänge größer ist als die charakteris-tische Länge der Inhomogenitäten. Diesen Bereich bezeichnet man als Diffusion Narro-wing Regime (DNR) [Kiselev 98]. Ein entsprechendes Korrekturverfahren zur Berück-sichtigung der DNR-Effekte wurde von Gall erarbeitet [Gall 09a]. Es beruht auf der Zu-hilfenahme einer zusätzlichen Spinecho-Messung.

Das Kontrast-zu-Rauschen Verhältnis der Messung im Gewebe lässt sich nach Glei-chung (3.2.1) über eine geeignete Wahl der Echozeit optimieren. Für typische klinischeAnwendungen mit einem 3-Tesla Gerät liegt sie im Bereich von 30 Millisekunden.

Zusammenfassend kann man festhalten, dass im Gewebe der Zusammenhang zwischenSignaländerung und Kontrastmittelkonzentration relativ robust und in guter Näherung li-

3.2. Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration 31

near ist, und sich damit quantitativ beschreiben lässt.

Relaxation im Blut

Die Kontrastmitteleffekte direkt im Blut sind deutlich unterschiedlich im Vergleich zumGewebe. Blut ist keine homogene Substanz, sondern setzt sich aus zellulären und flüs-sigen Bestandteilen zusammen. Das Verhältnis ist gegeben durch den Hämatokritwert.Das Kontrastmittel befindet sich nur im Plasma, wodurch sich starke Suszeptibilitäts-unterschiede innerhalb des Blutes ergeben. Zur genauen Beschreibung des Zusammen-hangs der Relaxation im Blut gibt es sowohl Theorien [Kennan 94, Gillis 95, Jensen 00,Kiselev 02, Kiselev 02, Novikov 08] als auch experimentelle Daten [Gillis 95, Bjornerud 00,van Osch 03, de Bazelaire 06].

Die in Abb. 3.4 abgebildeten Daten zeigen, dass die Abhängigkeit nichtlinear ist undmit höherer Feldstärke rapide ansteigt. Offensichtlich ist bei einer typischen maximalenKontrastmittelkonzentration von 15mmol/L die Relaxation bereits so stark, dass das Si-gnal bei einer auf das Gewebe optimierten Echozeit von ca. 30ms weit unter das Rausch-niveau abfällt (Signal Void). Es ist also nicht möglich, sowohl die Konzentration im Ge-webe als auch die im Blut mit derselben Echozeit sinnvoll zu messen.

Verschiebung der Larmorfrequenz

Nach Gleichung (3.22) ergibt sich innerhalb einer zylindrischen Struktur, die mit Kon-trastmittel gefüllt ist, eine Verschiebung der Larmorfrequenz. Dadurch können Bildarte-fakte auftreten: Da die räumlichen Positionen durch unterschiedliche Frequenzen kodiertwerden, führt eine Frequenzverschiebung umgekehrt zu einer scheinbaren Ortsverschie-bung im rekonstruierten Bild. Diesen Effekt bezeichnet man als Phasenshift – Artefakt,da der Effekt entlang der Phasenkodierrichtung auftritt (die Frequenzabstände der einzel-nen Pixel sind in in Phasenrichtung deutlich kleiner als in der Leserichtung). In großenGefäßen wie der MCA oder dem Sinus Sagittalis kann die Verschiebung je nach Bildge-bungsparametern einige Voxel betragen. Das Artefakt im Sinus Sagittalis ist in Abb. 3.5illustriert. Es ist dort besonders gut zu sehen, da das Gefäß isoliert am Rand des Gehirnssteht. Die Verschiebung ist hier außerdem maximal nach Gleichung (3.22), da das Ge-fäß in der gewählten Schicht in der Mitte des Schädels parallel zum Hauptmagnetfeldsteht. Derselbe Effekt tritt in allen größeren Gefäßen im Gehirn auf. Er ist dort allerdingsnicht so offensichtlich, da die Verschiebung auf einem Gewebehintergrund erfolgt, unddie Signalintensität während der Verschiebung aufgrund der erhöhten Relaxation starkabnimmt. Diese Tatsache ist wahrscheinlich auch der Grund dafür, dass das Artefakt inder Literatur bisher relativ wenig Aufmerksamkeit erhalten hat. Die gleichzeitige Ver-schiebung der Phase und Zunahme der Relaxationsrate führt zu einem spiralförmigenVerlauf des MR-Signals in der komplexen Ebene. Der Partialvolumeneffekt – also dieAddition von stationärem Gewebesignal – resultiert in einer Verschiebung der Spirale,was zu einem drastischen Fehler in der Schätzung der Kontrastmittelkonzentration führt,insbesondere bei hohen Konzentrationen [van Osch 03].

Falls das Gefäß nicht parallel zum Magnetfeld steht, ergibt sich nach Gleichung (3.22)

32 Kapitel 3. DSC-MRI

Abbildung 3.5: Phasenshift Artefakt am Sinus Sagittalis (roter Kreis im linken Bild).Während der Boluspassage wird das Gefäß aufgrund der veränderten Larmorfrequenzim Bild verschoben. Die drei rechten Bilder zeigen einen vergrößerten Ausschnitt zu ver-schiedenen Zeitpunkten vor, und während der Boluspassage. Gleichzeitig mit der Ver-schiebung nimmt die Signalintensität aufgrund der erhöhten Relaxation stark ab.

auch in der Nachbarschaft des Gefäßes eine Winkel- und positionsabhängige Verschie-bung der Larmorfrequenzen. Diese führt zu einem komplizierten und schwer vorhersag-barem Verhalten des Signals in der Umgebung von Blutgefäßen, wie von Kjølby et al.demonstriert wurde [Kjolby 09].

Partialvolumeneffekte

Bei der Messung der Konzentration in einem Blutgefäß ergibt sich eine weitere grund-sätzliche Schwierigkeit. Für das in Abschnitt 3.1.1 beschriebene kinetische Perfusions-modell muss angenommen werden, dass das Voxel von einer einzigen Arterie versorgtwird. Idealerweise liegt dieses Arterie im Gefäßbaum direkt vor der Aufspaltung in dasKapillarsystem, also im Bereich der Arteriolen. Der Durchmesser der Arteriolen liegt imBereich von 100 µm. Die Auflösung der erforderlichen, schnellen MR-Bildgebung liegtdagegen im Bereich von einigen mm. Der Signalbeitrag der Arteriolen ist im Vergleichzu dem des umliegenden Gewebe also verschwindend gering, so dass die Konzentrationin den Arteriolen nicht sinnvoll gemessen werden kann. Diese Überlagerung des zu mes-senden Signals mit einem Hintergrundsignal wird als Partialvolumeneffekt bezeichnet.

Wie bereits erwähnt behilft man sich nun dadurch, dass man die arterielle Konzentra-tion mit der Messung in einer größeren Arterie weiter unten im Gefäßbaum annähert.Allerdings liegen selbst die großen Arterien wie die Arteria Cerebri Media im Bereichder Voxelgröße, so dass Partialvolumeneffekte stets eine Rolle spielen.

T1 - Gewichtung

Neben der transversalen Relaxationszeit wird durch das Kontrastmittel auch die Longi-tudinale verkürzt. Das führt zu einem verstärkten T1-Gewichtung, also zu einem Signal-anstieg, so dass die Konzentration unterschätzt werden kann. Der Effekt hängt von dergewählten Repetitionsrate TR ab und wird bei kleineren TR größer. Bei der Wahl vonTR muss also wieder ein Kompromiss getroffen werden, da der Bolus mit einer mög-lichst hohen zeitlichen Rate abgetastet werden soll. Falls TR zu lange im Vergleich zurBoluslänge ist, ergeben sich Fehler bei der Entfaltung zur Berechnung des Blutflusses(Aliasing-Effekte bei einer zu groben Abtastung des Konzentrationsverlaufes). Üblicher-weise wird ein Wert zwischen 1500ms und und 2000ms als guter Kompromiss angesehen.

3.3. Stand der Forschung 33

3.3 Stand der Forschung

In den letzten Abschnitten wurden die Effekte beschrieben, die bei der Messung der Kon-trastmittelkonzentration im Gewebe und im Blut eine Rolle spielen. Dabei wurde gezeigt,dass sich die Konzentrationen im Gewebe robust bestimmen lässt. Der Zusammenhang istannähernd linear, und es gibt brauchbare Korrekturverfahren zur Berücksichtigung nicht-linearer Effekte. Bei der Messung der Konzentration im Blut hingegen ist man mit mehre-ren Schwierigkeiten konfrontiert. Es können dabei fünf wesentliche Probleme identifiziertwerden:

i) Signal Void aufgrund der sehr starken Zunahme der Relaxationsrate im Blutii) Komplexer Zusammenhang zwischen Konzentration und Relaxationsrate

iii) Phasenshift Artefaktiv) Partialvolumeneffektev) Unterschätzung des Blutflusses durch Transporteffekte im arteriellen Gefäß-

baum

Es gibt zahlreiche Lösungsansätze, die sich jedoch jeweils nur mit einem Teil der Proble-me befassen. Mit der in dieser Arbeit vorgeschlagenen Messmethode soll versucht wer-den, die Probleme gleichzeitig zu lösen. Die grundlegende Idee dabei ist, die arterielleKonzentration mit einer zusätzlichen Messung zu bestimmen, bei der die Messeinstellun-gen zur Messung des Blutsignals optimiert sind. Außerdem soll die Frequenzverschiebung– und damit das Phasenshift-Artefakt – zur Quantifizierung des Blutsignals ausgenutztwerden. Die Linearität der Verschiebung erlaubt eine direkte und robuste Quantifizie-rung der Konzentration. Zur Lösung von Problem v) wird ein parametrisches Modell desGefäßbaumes entwickelt, mit dem die Unterschätzung des Blutflusses korrigiert werdenkann.

Im Folgenden werden zunächst die bereits vorhandenen Lösungsansätze – also derStand der Forschung – näher erläutert. Die detailliertere Beschreibung der in dieser Arbeitvorgeschlagenen Messmethode erfolgt dann in Kapitel 5. Dort wird in Abschnitt 5.4 aucheine vertiefte Diskussion über den Vergleich mit dem Stand der Forschung durchgeführt.

Wie in Abschnitt 3.2.2 dargelegt, besteht ein ganz grundsätzliches Problem bei derMessung der Konzentration darin, dass sie innerhalb der Arterien nicht mit einer auf dasGewebe optimierten Echozeit von ca. 30ms bestimmt werden kann, da das Signal beihohen Konzentrationen unter das Rauschniveau abfällt. Darum wird typischerweise dasSignal in einem Voxel in der Nähe einer Arterie als „Schätzung“ für das Signal innerhalbder Arterie herangezogen. Ein solches Voxel wird im Folgenden als Reporter-Voxel be-zeichnet. Die Abhängigkeit des Reporter-Voxel Signals von der Orientierung der Arterierelativ zum B0-Feld führt zu einem komplizierten und schwer vorhersagbarem Verhaltendes Signals [Kjolby 06]. Des Weiteren wird das arterielle Signal durch das Gewebesignalüberlagert, und der Phasenshift kann zu einem variablen Verhalten während der Boluspas-sage führen. Das führt dazu, dass sich nur wenige Voxel aus der Umgebung der Arterienzur Konzentrationsbestimmung eignen.

34 Kapitel 3. DSC-MRI

Die Selektion eines geeigneten Reporter-Voxels stellt ein weiteres viel diskutiertes Pro-blem dar. Ansätze, bei denen für jedes gegebene Gehirnareal eine eigene, lokale AIFgesucht wird [Calamante 04] konnten sich u.a. aufgrund der starken Partialvolumeneffek-te bei kleinen Gefäßen nicht durchsetzten. Stattdessen wird üblicherweise eine globaleAIF für das ganze Gehirnvolumen verwendet. Dabei erfolgt die Selektion eines geeig-neten Reporter-Voxels durch einen Experten, der die Kurven in einer anatomisch sinn-vollen Region wie der Arteria Carotis Interna (ICA) oder Arteria Cerebri Media (MCA)[Bleeker 09] untersucht, und eine AIF manuell auswählt. Auf diese Weise gewonnene Er-gebnisse sind allerdings benutzerabhängig und nur eingeschränkt reproduzierbar. Moder-ne Ansätze der Selektion beruhen auf einer automatischen Selektion beispielsweise mit ei-ner Clusteranalyse aller gemessenen Konzentrationskurven [Carroll 03], [Mouridsen 06].Die Idee dahinter ist eine Unterteilung des Datensatzes entsprechend der verschiedenenGenerationen des Gefäßsystems. Als Auswahlkriterium für eine „gute“ AIF dient einmöglichst großer Wert des Kurvenintegrals, eine frühe Ankunftszeit des Boluses, sowieeine möglichst kleine Breite der Kurve. Dadurch wird die Reproduzierbarkeit verbessert,allerdings erfolgt auch hier die Wahl auf der Grundlage von Reporter-Voxeln, in denen ei-ne nicht-quantitative und möglicherweise verzerrte Inputfunktionen gemessen wird. DieClusteranalyse - Methode von Mouridsen et. al. [Mouridsen 06] wird in der vorliegen-den Arbeit als Vergleichsreferenz verwendet; sie wird hier als konventionelle Methodebezeichnet.

Phasenbasierte Bestimmung der AIF Bei der ursprünglichen Entwicklung derDSC-MRI wurde die Konzentration über die Änderung der Signalmagnitude bestimmt[Ostergaard 96b]. Dies kann grundsätzlich auch über die Änderung der Phase des MR-Signals erfolgen, da mit der Frequenzverschiebung nach Gleichung (3.22) und (3.23) ei-ne Phasenverschiebung gemäß ∆φ = ∆ω ·TE einhergeht. Der Vorteil der phasenbasier-ten Methoden ist ein linearer Zusammenhang mit der Konzentration. Dieser erwarte-te Zusammenhang wurde experimentell sowohl ex-vivo [van Osch 03] als auch in-vivo[Conturo 92, Akbudak 96] bestätigt. In mehreren Studien, bei denen die Konzentrati-on aus der Phase der rekonstruierten Bilder bestimmt wurde [Akbudak 96, van Osch 03,van Osch 05, Conturo 05, Kotys 07, Bleeker 10] zeigte sich, dass die phasenbasierte Me-thode der magnitudenbasierten grundsätzlich überlegen ist.

Die phasenbasierte Methode stellt zunächst lediglich eine andere Art der Datenauswer-tung dar, die Messung an sich bleibt diesselbe wie bei der magnitudenbasierten Bestim-mung. Aus diesem Grund bestehen die oben genannten Probleme (Signal-Void, Reporter-Voxel, Partialvolumen, Selektion der Inputfunktion) weiterhin. Für den Partialvolumen-effekt gibt es zwar Korrekturverfahren, die auf der Auswertung des komplexwertigenSignals beruhen [van Osch 05]. Grundsätzlich sind die Effekte bei der phasenbasiertenAuswertung aber noch ausgeprägter, da die Phase des MR-Signals durch eine Vielzahlvon Parametern beeinflusst wird, und demzufolge anfälliger gegenüber Störungen ist[Kjolby 09]. Dies erklärt wahrscheinlich auch, warum die phasenbasierte Methode in derRoutine nicht standardmäßig eingesetzt wird, obwohl sie der magnitudenbasierten grund-sätzlich überlegen ist.

Es ist außerdem wichtig darauf hinzuweisen, dass die phasenbasierte Bestimmung nicht

3.4. Eigene Vorarbeiten und Aufgabenstellung 35

das in Abb. 3.5 gezeigte Phasenshift-Artefakt – also die scheinbare Verschiebung der Ar-terie im Bild – ausnutzt, sondern dieses sogar vernachlässigt. Stattdessen wird der Pha-senverlauf eines Bildpunktes innerhalb der Arterie ausgewertet unter der Annahme, dassdie Arterie sich nicht bewegt.

Die hier vorgeschlagenen Methode ist darum aus zweierlei Gründen von bisher vorgestell-ten Verfahren abzugrenzen: Zum einen werden die genannten messtechnischen Problemebei der Messung des arteriellen Signals erstmals durch eine speziell angepasste Messse-quenz gelöst. Auf diese Weise kann die phasenbasierte Auswertung des Signals optimaleingesetzt werden. Die Bestimmung der Konzentration erfolgt hier außerdem nicht nurüber die Phasenverschiebung, sondern auch über die ihr zugrunde liegenden Frequenz-verschiebung, also über die scheinbare Verschiebung der Arterie im Bild. Die Messpara-meter werden dementsprechend so optimiert, dass die Verschiebung sogar möglichst großausfällt. Der genaue Unterschied bzw. der Zusammenhang zwischen Frequenz- und Pha-senverschiebung wird im Diskussionabschnitt der Messmethode in Abschnitt 5.4.2 nähererläutert.

3.4 Eigene Vorarbeiten und Aufgabenstellung

Im Rahmen der Diplomarbeit des Autors wurden bereits einige Aspekte zur Machbar-keit der hier vorgeschlagenen Lösung untersucht [Kellner 10]. Die Kernidee dabei war,das arterielle Signal an den Arteriae carotides am Hals mit einer Oberflächenspule zumessen und die Konzentration spektroskopisch aus der Frequenzverschiebung zu bestim-men. Es wurde erwartet, dass mit der Oberflächenspule das Signal der Arterie vom Hin-tergrundsignal des umliegenden Gewebes isoliert werden kann. Allerdings hat sich ge-zeigt, dass dies auch bei einer geschickten Anordnung der Spule nicht ausreichend ist.Aus diesem Grunde wurden Methoden zur Unterdrückung dieses Hintergrundsignals im-plementiert. Neben kurzen Repetitionszeiten kam dabei ein Inversionspuls zum Einsatz,der die Magnetisierung derart präpariert, dass sie sich zum Zeitpunkt der nächsten An-regung im Nulldurchgang befindet. Die Funktionsweise des Sättigungsschemas wurdein Phantomexperimenten gezeigt. Ein Patienten- oder Tierexperiment wurde im Rahmender Diplomarbeit nicht durchgeführt. Stattdessen erfolgte eine erste Demonstration derkorrekten Quantifizierung anhand einer Messung, bei der ein Schlauch am Hals einesProbanden vorbei geführt wurde, und so eine Arterie simuliert wurde. Der Schlauch warverbunden mit einem Reservoir, in dem durch die kontrollierte Mischung von Wasser undKontrastmittel ein Bolus generiert wurde, dessen berechneter Verlauf sehr genau mit demgemessenen Verlauf übereinstimmte.

Aus diesen vorläufigen Ergebnissen der Diplomarbeit konnte die Themensetzung fürdie vorliegende Arbeit abgeleitet werden.

Zunächst wird in Kapitel 4 das analytische Rahmenwerk zur Beschreibung des Blut-transportes durch den Gefäßbaum erarbeitet, mit dem Inputfunktionen korrigiert wer-den können. Die Anwendung ist nicht nur auf die hier vorgeschlagene Messmethodebeschränkt, sondern kann auch bei der konventionellen Inputfunktion, und bei anderen

36 Kapitel 3. DSC-MRI

Modalitäten wie PET, CT oder ASL-MRI eingesetzt werden.Im nächsten Schritt (Kapitel 5) wird eine Messsequenz entwickelt, die in-vivo anwend-

bar ist. Dabei werden im Vergleich zur Diplomarbeit optimierte Pulse, ein verbesser-tes Timing sowie ein zusätzlicher Auslesengradient verwendet. Außerdem wird auf dieOberflächenspule verzichtet. Danach wird die Sequenz in Tierexperimenten schrittwei-se optimiert, und die gemessenen Inputfunktionen werden durch den Vergleich mit PETMessungen verifiziert.

Mit den so gemessenen quantitativen Inputfunktionen kann der cerebrale Blutfluss oh-ne weitere Normierungsfaktoren quantitativ bestimmt werden. Im nächsten Schritt (Kapi-tel 6) werden diese quantitativen Daten – wieder im Vergleich mit PET – analysiert.

Abschließend wird die Methode in Kapitel 7 am Menschen angewendet. Dabei sindeinige Anpassungen der Messsequenz erforderlich.

37

4 Bluttransport im Gefäßbaum

4.1 Einleitung

In Kapitel 3 wurde bereits beschrieben, dass die arterielle Inputfunktion nicht direkt amGewebevoxel bestimmt werden kann. Sie wird stattdessen durch die Messung in einemgrößeren Blutgefäß weiter unten im Gefäßbaum angenähert. Dies liegt daran, dass dieAuflösung der MR-Messung von einigen mm nicht ausreicht, um die kleinsten Gefäße –die Arteriolen – in einer Größenordnung von einigen 100 µm darzustellen.

Die tatsächliche Inputfunktion, die direkt am Eingang des Kapillarnetzes liegen sollte,ist also im Vergleich zur gemessenen Funktion aufgrund des zusätzlichen Transportwegesverbreitert. Die Vernachlässigung dieses Effektes führt bei der Berechnung des Blutflusseszu einer Unterschätzung. Auf diesen Sachverhalt wurde bereits von Østergaard bei derEntwicklung der DSC-Perfusion hingewiesen [Ostergaard 96b].

Für entsprechende Korrekturverfahren ist ein adäquates Modell zur Beschreibung desBluttransportes in den Arterien notwendig. Bisher wurden dazu ausschließlich empirischeModelle vorgestellt, die zumeist auf der recht flexiblen Gamma-variaten Funktion basie-ren [Calamante 00, Mouannes Srour 12, Okell 12]. Diese Modelle lassen sich zwar gutauf die Daten anpassen, die Parameter haben jedoch keinen direkten Bezug zur Physiolo-gie oder zur vaskulären Struktur. Möglicherweise ist das auch der Grund dafür, dass dieKorrektur in der klinischen Routine noch nicht standardmäßig durchgeführt wird.

Im folgenden Kapitel wird ein nicht-empirisches Modell präsentiert, das auf Über-legungen über die physiologischen und morphologischen Gegebenheiten beruht. Dabeiwird zunächst der Bluttransport in einem einzelnen Gefäßsegment unter der Annahme ei-nes laminaren Flusses beschrieben. Der gesamte Gefäßbaum wird im nächsten Schritt alsSystem von einzelnen Segmenten modelliert. Durch die Anwendung von Skalierungsge-setzen lässt sich für die gesamte Transportfunktion ein sehr einfacher Ausdruck finden.Dieser beinhaltet nur einen zeitlichen Parameter, der eine physiologische Bedeutung hat.Durch die Überlegungen wird außerdem der wichtige Sachverhalt aufgezeigt, dass dieTeilchenkonzentration in einem durchflossenen Volumenelement vom genauen Messpro-zess abhängt.

Abschliessend wird demonstriert, wie das Rahmenwerk zur Korrektur von arteriellenInputfunktionen eingesetzt werden kann, und in welcher Größenordnung die zu erwar-tende Korrektur liegt. Das Modell wird außerdem zur Beschreibung von Arterial-Spin-Labelling (ASL) Messungen (siehe Abschnitt 2.5) eingesetzt. Bei dieser Methode werdendie Protonen der Wassermoleküle im Blut selbst als Markiererpartikel verwendet. DerKonzentrationsverlauf kann zeitlich sehr hochaufgelöst gemessen werden, da die Mes-sung beliebig oft wiederholt werden kann.

38 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

4.2 Methoden

Im folgenden Methodenabschnitt wird im Theorieteil das mathematische Modell vorge-stellt. Die Beschreibung der Arterial-Spin-Labelling Messung ist Gegenstand des zweitenTeils.

4.2.1 Theorie

Die Propagation der Teilchenkonzentration vom Punkt a zum Punkt b kann mit einemlinearen Modell beschrieben werden

cb(t) =∫

h(t− t ′)ca(t ′)dt ′ ≡ h⊗ ca . (4.1)

Dabei stellt h die Impulsantwort des Systems dar. Sie wird hier als Transportfunktionder Vaskulatur bezeichnet, analog zur in Abschnitt 3.1.1 eingeführten Transportfunktiondes Gewebes. Im Folgenden wird eine parametrische Form von h(t) basierend auf einemeinfachen Modell der Vaskulatur hergeleitet. Die Vaskulatur wird modelliert als baumar-tige Struktur bestehend aus einzelnen zylindrischen Segmenten die an den Bifurkationenverbunden sind. Weiter wird eine laminare Strömung mit einem parabolischen Geschwin-digkeitsprofil angenommen (Pouseuill’scher Fluss). Es wird zunächst der Transport ineinem einzelnen Segment beschrieben

Abbildung 4.1: a) Modell des Gefäßbaumes als System von verbundenen Zylindern mitaufeinanderfolgenden Generationen. b) Einzelnes Segment mit paraboloidischem Ge-schwindigkeitsprofil. c) Zugehörige Geschwindigkeitsverteilung. Hierbei ist v0 die maxi-male Geschwindigkeit in der zentralen Stromlinie in der Mitte des Zylinders.

Transport in einem einzelnen Segment

Im Folgenden wird ein Ausdruck hergeleitet, der die Propagation eines Kontrastmittel-bolus in einem geraden Zylinder mit einem paraboloidischen Geschwindigkeitsprofil be-schreibt. Dabei wird zunächst ein unendlich langer Bolus betrachtet, also eine initielleKonzentration von c = 0 für x > 0 und c = 1 für x < 0, wobei x die Ortskoordinate ent-

4.2. Methoden 39

lang des Gefäßes darstellt (siehe Abb. 4.2). Die Transportfunktion kann dann im Grenzfalleines sehr kurzen Boluses gefunden werden.

Zur Beschreibung der Propagation von x = 0 zum Punkt xm > 0 muss an diesem Punktder Konzentrationsverlauf berechnet werden. Bei genauerer Betrachtung zeigt sich, dassdie Messung der Konzentration auf zweierlei Arten erfolgen kann: Zum einen kann siebestimmt werden, indem die Teilchenzahl in diesem Volumen instantan – z.B. durch Bild-gebung – bestimmt wird. Die zweite Methode besteht darin, den Zylinder am Punkt xmgedanklich aufzuschneiden, und das Fluid in einem Zeitinkrement in ein Gefäß fließen zulassen. Der erste Fall entspricht der Konzentrationsmessung im Sinne einer Bildgebung,wohingegen der zweite eine tatsächliche Mischung des Fluids - z.B an einer Bifurkati-on - beschreibt. Dementsprechend werden die Fälle im Folgenden mit Snapshot-Typ undFlow-Typ bezeichnet. Das Zählen der Teilchen erfolgt jeweils durch die Integration überdie Geschwindigkeitsverteilung.

Abbildung 4.2: Die Konzentration kann auf zwei Arten bestimmt werden: a) Durch dieinstantane Bestimmung der Volumenfraktion des markierten Anteils (dunkle Fläche) ineinem Messvolumen an der Stelle xm zu einem Zeitpunkt (Snapshot-Typ). b) Durch dieBestimmung des Verhältnisses von markierten und unmarkierten Teilchen, die in eineminfinitesimalen Zeitintervall durch einen Querschnitt geflossen sind, und danach gemischtwerden (Flow-Typ). Im Fall a) tragen alle Laminae mit gleichem Gewicht bei, wohingegenim Fall b) die einzelnen Stromschichten entsprechend ihren Geschwindigkeiten gewichtetwerden. Dies führt zu unterschiedlichen Ergebnissen bei der Konzentrationsmessung.

Snapshot-Typ Die Konzentration im Messvolumen an der Stelle xm in Abb. 4.2 wirdin diesem Fall bestimmt durch das Partialvolumen des Paraboloids, das die Grenze zwi-schen dem nicht-markiertem und dem markiertem Anteil darstellt:

Hs(t,x) =∫ v0

(v− x

t

)p(v)dv =

(1− τ

t

)θ (t− τ) (4.2)

wobei θ(.) die Stufenfunktion darstellt, die Null ist für negative Argumente und Eins fürpositive. Dadurch werden nur Teilchen mit einer Geschwindigkeit größer als x/t gezählt.τ = x/v0 stellt die Zeit dar, die die schnellsten Teilchen in der Mitte des Rohres benötigen,um zum Punkt x zu gelangen. Diese Größe ist der relevante Parameter der Funktion undwird im Folgenden als Zeitparameter bezeichnet.

40 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

Flow-Typ Im Falle des Flow-Typ müssen die Teilchen gezählt werden, die einen Quer-schnitt während eines Zeitinkrements passiert haben. Im Gegensatz zum Snapshot-Typwerden in diesem Fall die Teilchen aus den verschiedenen Laminae mit der entsprechen-den Geschwindigkeit gewichtet, da die Mischung über die Zeit stattfindet. Die entspre-chende Konzentration H f ist gegeben durch die Anzahl markierter, eingeflossener Teil-chen im Verhältnis zur Gesamtzahl eingeflossener Teilchen:

H f (t,x) =∫

θ (v− x/t)vp(v)dv∫vp(v)dv

=

(1− τ2

t2

)θ(t− τ) . (4.3)

Die Ausdrücke Hs und H f stellen die Konzentrationsverläufe für einen unendlich langenBolus dar. Die Transportfunktion kann gefunden werden durch den Grenzfall eines sehrkurzen Boluses. Um diesen Grenzfall zu konstruieren muss ein abschließendes Ende desBolus generiert werden, wobei auch hier wieder zwei Fälle zu berücksichtigen sind: Einezeitliche, und eine räumlich Markierung. Mathematisch erfolgt die Berechnung durch dieAddition eines fiktiven, zweiten Volumens mit der Konzentration c = −1, das entwederzeitlich, oder räumlich verschoben wird.

Zeitliche Markierung Erfolgt die Markierung über eine definierte zeitlichen Länge∆t des Boluses, ist die Konzentration gegeben durch

c(t,x) = H(t,x)−H(t−∆t,x) , (4.4)

wobei für H – je nachdem, ob mit Snapshot- oder Flow-Typ gemessen wird – Hs oder H fzu verwenden ist. Die Transportfunktion wird gebildet durch den Limes ∆t→ 0

h(t,x) =∂

∂ tH(t,x) . (4.5)

Mit den expliziten Ausdrücken für Hs und H f ergibt sich

hs(t,x) =xt2 p

(xt

)=

τ

t2 θ(t− τ)

h f (t,x) =1∫

vp(v)dvx2

t3 p(x

t

)=

2τ2

t3 θ(t− τ)

(4.6)

Der qualitative Unterschied zwischen hs und h f liegt in den verschiedenen Potenzen von1/t.

Räumliche Markierung Das abschießende Ende kann auch erzeugt werden durcheine räumliche Markierung

c(t,x) = H(t,x)−H(t,x+∆x) (4.7)

Für den Snapshot-Typ Hs mit parabolischem Fluss wurde die explizite Form dieses Aus-druckes bereits von Gallichan et al. publiziert [Gallichan 08]. Der Markierungsprozess

4.2. Methoden 41

wurde in Grundzügen auch im Rahmen der Diplomarbeit des Autors behandelt [Kellner 10].Zur Beschreibung beliebiger Anfangskonzentrationen kann mit dem Limes ∆x→ 0 derentsprechende Faltungskern gefunden werden.

h(t,x) =− ∂

∂xH(t,x) (4.8)

Mit Arterial-Spin-Labelling kann sowohl zeitlich (continuous-ASL) als auch räumlich(pulsed-ASL) markiert werden. Der genaue Markierungsprozess bei der hier verwendetenASL Messung wird in Abschnitt 4.2.2 beschrieben. Er besteht aus einer Kombination vonräumlicher und zeitlicher Markierung.

Die Injektion eines Kontrastmittels wird dagegen nur durch die zeitliche Markierungmit Gleichung (4.6) korrekt beschrieben. Auch für den Konzentrationsverlauf in einemMischgefäß – also an den Bifurkationen – muss der Ausdruck für die zeitliche Markierungverwendet werden, und nicht der für die räumliche.

Transport in einem System von Segmenten

Eine zentrale Näherung des hier beschriebenen Modells besteht in der Annahme einer gu-ten Durchmischung des Fluids an den Bifurkationen, zumindest im statistischen Mittel ingroßen vaskulären Netzwerken. Daraus folgt zweierlei: Zum einem muss die Konzentra-tion direkt hinter einer Bifurkation mit dem Flow-Typ beschrieben werden, da hier einetatsächliche Durchmischung stattfindet. Die Anfangskonzentration für das nachfolgendeSegment ist nun mit einer zeitlichen Markierung gegeben, so dass für die Transportfunk-tion eines gesamten Segments h f (t, l) aus Gleichung (4.6) mit der enstprechenden Längel des Segments zu verwenden ist.

Zum Anderen führt die Durchmischung dazu, dass die Geschwindigkeiten vor und nachder Bifurkation statistisch unabhängig sind. Die gesamte Transportfunktion für ein Sys-tem von verbundenen Zylindern ist demnach gegeben durch die Faltungskette

h1→N(t) = h1(t)⊗h2(t)⊗ . . .hN(t) (4.9)

wobei h1→N die Transportfunktion zwischen dem Anfang des ersten, bis zum Ende desN’ten Segments beschreibt, und die hn die Funktionen der einzelnen Segmente vom Flow-Typ sind.

Zur letztendlichen Messung mit einer Bildgebung ist eine weitere Faltung anzuwenden,diesmal mit dem Snapshot-Typ, so dass sich insgesamt ergibt

h = h1→N(t)⊗hs(t,τ) (4.10)

Gleichung (4.10) ist allgemein gültig, die einzige Annahme besteht in einer guten Durch-mischung an den Bifurkationen. In den Transportfunktionen der einzelnen Segmente kön-nen auch Abweichungen vom parabolischen Profil sowie pulsatile Effekte berücksichtigtwerden. Falls das parabolische Modell verwendet wird, ist der Transport komplett be-schrieben durch die Zeitparameter τk der einzelnen Segmente. Diese hängen mit der Mor-

42 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

phologie, also mit den Längen und Radien der Segmente, lk und rk zusammen.In dieser Arbeit wird auf die Morphologie auf zwei unterschiedliche Arten zugegrif-

fen. Zum einem wird sie für die unten beschriebene Arterial-Spin-Labelling Messung auseiner angiographischen MR-Aufnahme bestimmt. Zum zweiten werden für ein großesvaskuläres Netzwerk weitere Annahmen getroffen, die in einem statistischen Sinne gül-tig sind. Hierzu wird ein Skalierungsgesetz angewendet, das besagt, dass alle linearenDimensionen der Gefäße sich an den Bifurkationen um denselben, konstanten Faktor ver-ringern [Turner 02]. Unter der Annahme eines gleichen hydrodynamischen Widerstandesan beiden Zweigen verteilt sich der Fluss gleichmäßig, was zu weiteren Vereinfachungenführt. Nach dem Gesetz von Murray [Murray 26] kann der Skalierungsfaktor aus demPrinzip der minimalen Arbeit hergeleitet werden. Das Gesetz besagt, dass der Blutfluss ineinem Gefäß proportional zu r3 ist. Demnach ist r3 eine Erhaltungsgröße, wodurch sichfür den Skalierungsfaktor ein Wert von 21/3 ergibt. Da der Gesamtfluss für ein paraboli-sches Geschwindigkeitsprofil πr2v0/2 ist, nimmt v0 proportional zu r und – damit auchzu l – ab [Murray 26]. Das bedeutet, das der Zeitparameter τ = l/v0 für alle Generationgleich ist.

Da dieser Parameter die Form der Transportfunktion komplett beschreibt, vereinfachtsich die Faltungskette aus Gleichung (4.9) zu einer Potenz im Sinne der Faltung, h1→N(t)=[h1(t)⊗]N . Dies entspricht der algebraischen Potenz im Fourierraum.

h̃1→N(ω,τ) = h̃1(ω,τ)N (4.11)

wobei die Tilde die Fouriertransformierte der Funktionen bezeichnet. Für einen explizi-ten Ausdruck der Transportfunktion müssen konkrete Werte für N und τ gewählt werden.Dies erfolgt in Abschnitt 4.3.2 bei der Anwendung zur Korrektur der arteriellen Input-funktion bei DSC-Perfusionsmessungen.

4.2.2 Arterial-Spin-Labelling Messung

Im folgenden Abschnitt soll illustriert werden, wie das Modell bei einer Arterial-Spin-Labelling Messung angewendet werden kann. Auf die technischen Details von ASL sollhier verzichtet werden, eine sehr gute Beschreibung findet sich in [Bernstein 04, Paiva 07].Die Messung selbst wurde von Prof. M. Günther am Universitätsklinikum Heidelberg mitder in [Gunther 05] beschriebenen Messsequenz an einem gesunden Probanden durch-geführt. Der Bolus wurde in 60 Schritten im Abstand von 50ms abgetastet. Die räum-liche Auflösung betrug 2.5× 2.5× 4mm3. Die morphologische Information der Blut-gefäße wurde aus einer time-of-flight Angiographie (3D-TOF-MRA) [Bernstein 04] miteiner Auflösung von 0.26×0.26×0.62mm3 gewonnen. Ausgehend vom C1 Segment derCarotis Interna, unterhalb dessen die Markierung stattfand, wurden jeweils auf der linkenund rechten Hirnhälfte fünf Gefäßgenerationen mit nahezu symmetrischen Bifurkationensegmentiert. Dazu wurde ein semi-automatisches Verfahren entwickelt, bei dem die Bi-furkationen manuell detektiert wurden. Die weitere Segmentierung erfolgte automatisch.Die Segmente sind in Abb. 4.4 farbcodiert dargestellt.

4.2. Methoden 43

Modell des ASL Bolus Zur Modellierung ist die genaue Beschreibung der Anfangs-bedingung, also der Erzeugung des ASL-Bolus notwendig. In der hier verwendeten Im-plementierung wurde zunächst ein räumlich definierter Bereich der Länge L angeregt.Nach einer Zeit tc wurde ein weiterer Cutoff -Puls angewendet, um dem Bolus eine zeit-lich definierte Länge zu geben. Da dieser Puls nur eine Effizienz von etwa a = 80−90%hat, ist für die korrekte Beschreibung eine Linearkombination von sowohl räumlicher alsauch zeitlicher Anregung nach Gleichung (4.4) und (4.7) notwendig. Dies ergibt

b(t,τ) = H(t,x)−H(t,x+L)−a [H(t− tc,x)−H(t,x+L)] (4.12)

Im ersten Segment ist für H Hs zu verwenden, nach der ersten Bifurkation aufgrund derMischung H f . In Abb. 4.3 ist der Markierungsprozess graphisch dargestellt. Auf die An-gabe der entsprechenden expliziten Ausdrücke wird hier verzichtet.

Abbildung 4.3: Beschreibung der ASL-Messung: a) Zunächst wird ein Bolus mit einerdefinierten räumlichen Länge erzeugt. b) Dieser propagiert mit dem parabolischen Fluss-profil. c) Zur Zeit tc wird im Bereich x < 0 ein Cutoff -Puls appliziert, um dem Bolus einedefinierte zeitliche Dauer tc zu geben. Der Puls wirkt nur auf die Magnetisierung, die zu-vor invertiert wurde. Da die Effizienz dieses Pulses nur bei a = 80–90% liegt, bleibt vonder ursprünglichen Markierung ein Residualbeitrag übrig, der nun mit 1−a gewichtet ist.d) Auf diese Weise besteht der Bolus aus zwei verschiedenen Kompartmenten, die weiterpropagieren.

Aufgrund der Erhaltung des Flusses an den Bifurkationen lässt sich ein rekursiver Zu-sammenhang zwischen den Parameter aufeinander folgender Segmente herstellen. DerFluss Fk = Akvk/2 für das k’te Segment mit der Querschnittsfläche Ak und der zentra-len Geschwindigkeit vk reduziert sich an symmetrischen Bifurkationen um die Hälfte.Die Zeitparameter aufeinander folgender Segmente hängen also zusammen über τk =2lkAk/(Ak−1vk−1). Als einziger freier Parameter des gesamten Pfades bleibt der Zeitpara-meter des Stammsegments τ0 (beziehungsweise die entsprechende Geschwindigkeit v0).

44 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

Abbildung 4.4: Segmentierung der Gefäße mit der angiographischen Messung. In bei-den Hirnhälften wurde jeweils ein Pfad mit symmetrischen Bifurkationen ausgewählt. DieLängen und Querschnitte der Segmente (farbcodiert dargestellt) wurden aus der Seg-mentierung bestimmt. Damit lässt sich der Transport in den beiden Pfaden mit einemeinzigen globalen Parameter beschreiben, der der Geschwindigkeit im Stammsegment(rot) entspricht.

Die Relaxation der markierten Spins muss noch mit dem Faktor e−t/T1 berücksichtigtwerden mit T1 = 1500ms für Blut bei 3 Tesla [Silvennoinen 03, Varela 11].

Kurvenanpassung Die maximale Geschwindigkeit im Stammsegment wurde für bei-de selektierten Pfade getrennt bestimmt durch die Minimierung der Kostenfunktion

χ2 = ∑

α

∫ (aα(t)−gαcα(t,v0)

)2dt , (4.13)

wobei α der Voxelindex ist, aα(t) der gemessene Signalverlauf, cα(t,v0) die theoreti-sche Kurve und gα ein Voxel-individueller Skalierungsfaktor. Letzterer ist aufgrund vonPartialvolumen- und anderen Effekten notwendig, kann aber jeweils analytisch für jedesgegebene v0 bestimmt werden. Mit der Kurvenanpassung wird also auf der Basis allerVoxel eines Pfades das optimale v0 – die Geschwindigkeit im Stammsegment – gefunden.

Alternatives Snapshot-Typ Modell Zur Vergleichbarkeit wurde ebenfalls ein Mo-dell mit der Snapshot-Typ Transportfunktion hs in Gleichung (4.9) für alle Segmente an-gewendet. Wie oben beschrieben, ist dies aus theoretischer Sicht nicht korrekt, da derSnapshot-Typ die Messung mit einer Bildgebungsmethode beschreibt, und nicht die tat-sächliche Durchmischung an Bifurkationen. So wird jedoch die Anwendung eines Mo-dells illustriert, das auf einem unzureichenden Verständnis der Theorie basiert.

4.3. Ergebnisse 45

Gamma-variate Funktion Oft wird die sogenannte Gamma-variate Funktion

Ga,t0,α,β (t) = a · (t− t0)α · e−(t−t0)/β ·θ(t− t0) (4.14)

verwendet. Ein solches Modell wurde beispielsweise in [Okell 12] zur Modellierung einercontinuous-ASL Messung eingesetzt. Die Funktion hat eine sinnvolle Form und ist exaktNull vor ihrer Ankunftszeit. Sie ist aufgrund ihrer vier freien Parameter pro Voxel extremflexibel und wird deshalb hier als Vergleichsreferenz ebenfalls angefittet.

4.3 Ergebnisse

4.3.1 Arterial-Spin-Labelling Messung

Die mit dem vorgeschlagenen Modell berechneten Geschwindigkeiten im Stammsegment(rot in Abb. 4.4) liegen bei v0 = 41cm/s für den linken und v0 = 44cm/s für den rech-ten Pfad. Dies ist in guter Übereinstimmung mit über den Herzzyklus gemittelten Wertenaus Ultraschall Messungen von v0 = 38± 9cm/s [Liu 13]. Andere Gruppen publizier-ten systolische Spitzengeschwindigkeiten von 77cm/s [Oktar 06], 73± 11cm/s im C1-Segment [Wetzel 07] und 83±12cm/s im C5-Segment [Meckel 13] der Carotis Interna.Der über den Herzzyklus gemittelte Wert beträgt nach [Ku 87] etwa 50% der systolischenSpitzengeschwindigkeit. Unter Berücksichtigung dieser Korrektur sind die hier gemesse-nen Werte in guter Übereinstimmung mit den Literaturwerten.

Zur Illustration der Fitting-Qualität sind in Abb. 4.5 für alle Segmente jeweils die bestenund schlechtesten Fitting-Resultate abgebildet, basierend auf dem minimalen bzw. maxi-malen χ2. Der Unterschied zwischen den besten und schlechtesten Kurven ist moderat,und trotz des teilweise hohen Rauschlevels ist die Qualität des Fittings insgesamt gut,

In Abb. 4.6 ist für alle Voxel die jeweilige Pfadlänge – also die Entfernung vom Stamm-segment – gegen das erste Moment der gemessenen Signalkurve aufgetragen. Im ers-ten Moment spiegelt sich eine Kombination aus Dispersion und Ankunftszeit wider. Dertheoretische Verlauf (graue Kurve) der Relation Pfadlänge – erstes Moment weist eineSägezahn-artige Form auf. Der Sprung entsteht jeweils aufgrund der Durchmischung anden Bifurkationen: Dort wird die Messfunktion des Snapshot-Typs (∝ 1/t2) mit der Mi-schungsfunktion des Flow-Typs (∝ 1/t3) ersetzt. Aufgrund des recht hohen Rauschlevelskann dieser feine Effekt mit den vorhandenen Daten allerdings nicht verifiziert werden.

Die Ergebnisse mit den alternativen Modellen sind in Tabelle 4.1 aufgelistet. Das reineSnapshot-Modell, bei dem ausschließlich hs anstatt h f verwendet wird, liefert ein leichtverbessertes χ2 und eine Geschwindigkeit im selben physiologisch sinnvollen Bereich.Das Gamma-variate Modell mit seinen vier freien Parameter pro Voxel hat im linken Pfadein signifikant besseres χ2, im rechten Pfad ist der Unterschied gering. Der Vergleich derKurvenanpassung aller Modelle ist beispielhaft für ein Voxel in Abb. 4.7 illustriert.

46 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

Modell Links Rechtsh f v0 41 cm/s 44 cm/s

χ2 300 280hs v0 52 cm/s 45 cm/s

χ2 230 270Gamma-variate v0 - -

χ2 170 252

Tabelle 4.1: Maximale Geschwindigkeit v0 im Stammsegment und χ2 (Beliebige Einhei-ten auf gleicher Skala) für alle Modelle. Beim Gamma-variaten Modell kann v0 nicht alsParameter bestimmt werden.

Linke Seite Rechte SeiteSchlechteste Kurven Beste Kurven Schlechteste Kurven Beste Kurven

Abbildung 4.5: Ergebnisse der Kurvenanpassung für die Pfade beider Hemisphären(links und rechts). Für jedes Segment (Farben aus Abb. 4.4) sind die Voxel mit denschlechtesten (linke Spalten) und besten Kurvenfits (rechte Spalten) gezeigt.

4.3.2 Korrektur von arteriellen Inputfunktionen

Die Korrektur von arteriellen Inputfunktionen war eine der Motivationen zur Entwick-lung des Modells. Hierzu wird der statistische Ansatz aus Gleichung (4.11) mit den Ska-lierungsgesetzen verwendet, das für ein größeres Netzwerk von Gefäßen gültig ist. Füreine explizite Form von Gleichung (4.11) müssen N, und der Zeitparameter τ , der für alleSegmente gleich ist, gewählt werden.

Genaue Werte dafür sind nicht bekannt, es kann aber eine Abschätzung basierend auf

4.3. Ergebnisse 47

Linke Seite Rechte Seite

Abbildung 4.6: Erstes Moment der gemessenen Kurven gegen die Pfadlänge des ent-sprechenden Voxels für beide Hirnhälften (Farbe der Segmente wie Abb. 4.4). Die theo-retischen Kurven (grau) sind hier nicht gefittet, sondern stellen Vorhersagen basierendauf den gefitteten Geschwindigkeiten v0 im Stammsegment dar. Die Mischung an denBifurkationen äußert sich in einer Sägezahn-artigen Struktur der Linien.

Abbildung 4.7: Vergleich von verschiedenen Modellen für ein Voxel aus der dritten Ge-fäßgeneration . Der Flow-Typ h f liefert eine etwas schmalere Kurve als der Snapshot-Typhs. Der Unterschied zwischen beiden Funktionen wird erst signifikant nach einer Vielzahlvon Generationen, die aufgrund von Partialvolumeneffekten nicht messbar sind.

dem Skalierungsmodell erfolgen. Wir nehmen – ausgehend von den Ae. carotides, an de-nen die AIF gemessen wird, bis zu den kleinsten Arteriolen, an denen das Kapillarsystementspringt – eine Reduktion des Gefäßdurchmessers von 7−8mm auf 10 µm an. Bei einerReduktion der Längen der Segmente um den Faktor 21/3 entsprechend dem Gesetz vonMurray ergibt sich daraus eine Zahl von 27 Gefäßgenerationen.

Es muss allerdings beachtet werden, dass die Messung der Konzentration im Gewebenicht nur sensitiv auf die Kapillaren ist, sondern auch auf Gefäße in der Größenordnung

48 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

der Arteriolen. Insofern macht es Sinn, die echte arterielle Inputfunktion zu definieren alsdie Konzentration in Arterien, deren Länge im Bereich der Auflösung der MRI Messungliegt, also etwa 2mm. Wenn man für die größten Gefäße, in denen die AIF tatsächlichgemessen wird, eine Länge von 10cm annimmt, ergibt sich mit dem Skalierungsfaktorvon 21/3 eine Anzahl von 17 Generationen für die Korrekturfunktion.

Für die Schätzung des Zeitparameters τ wird die oben beschriebene ASL Messungverwendet. Die Resultate aus Abb. 4.5 zeigen eine Transitzeit von 560ms für 5 Genera-tionen (rechter Pfad) und 400ms für 4 Generation (linker Pfad) an. Im Mittel sind dasτ = 106ms pro Gefäßsegment. Obwohl diese Abschätzung sehr grob ist, liefert sie ei-ne sinnvolle Geschwindigkeit der roten Blutzellen in den Kapillaren (0.5 – 1.8mm/s inRatten [Hudetz 97] und 2.1±0.8mm/s in Katzen [Pawlik 81]).

Mit N = 17 und τ = 106ms kann also durch Einsetzen in Gleichung (4.11) die benötig-te vaskuläre Transportfunktion gefunden werden. Die Korrektur bei der Berechnung desBlutflusses kann dann erfolgen, indem die gemessene Inputfunktion vor der Berechnungnach Gleichung (3.12) mit der vaskulären Transportfunktion gefaltet wird. Dies wird imRahmen der vorliegenden Arbeit in Abschnitt 6.4 durchgeführt und liefert eine Unter-schätzung von etwa 17% (Abb. 6.13).

Eine andere, einfache Art zur grundsätzlichen Abschätzung der Unterschätzung desBlutflusses kann mit dem Central Volume Theorem nach Gleichung (3.18) erfolgen, dasbesagt dass ζ = F · ttis, mit dem Blutfluss F , der Blutvolumenfraktion ζ und der mitt-leren Transitzeit ttis des Gewebevoxel. Mit einer AIF, die weiter unten im Gefäßbaumgemessen wird, enthält die mittlere Transitzeit einen zusätzlichen Anteil entsprechendder Verbreiterung tvasc , die die Funktion von der Messstelle der AIF zum Gewebevoxelerfährt. Demnach gilt für den Blutfluss

F =ζ

ttis + tvasc, (4.15)

Bei der obigen Abschätzung mit 17 Generation und τ = 106ms ergibt sich tvasc = 1.8s.Dies entspricht 23% der in Kapitel 6 bei Schweinen gemessenen mittleren Transitzeitvon etwa 8sec. In Gleichung (4.15) führt das zu einer Skalierung des Blutflusses mit demFaktor 1/1.23 = 0.81, also einer Unterschätzung von etwa 20% aufgrund des nicht be-rücksichtigten Bluttransportes. Dies stimmt gut überein mit der in dieser Studie beob-achteten Unterschätzung des MRI-CBF im Vergleich mit PET (Abschnitt 6.4). Bei Men-schen ist die mittlere Transitzeit etwas kürzer und liegt im Bereich von 3− 6s [Shin 07,Ostergaard 98a, Calamante 02, Ibaraki 06]. Dementsprechend ist die Unterschätzung hiergrößer und liegt im Bereich von 35%. Dies ist in derselben Größenordnung wie die in an-deren Messungen und Simulationen angegebenen Werte [Calamante 00, Mouannes Srour 12,Vakil 13].

4.4. Diskussion 49

4.4 Diskussion

Eigenschaften des Modells Es wurde aufgezeigt dass bei der Konzentrationsmes-sung zwei verschiedene Fälle zu berücksichtigen sind. So gibt es (i) den Snapshot-Typ,bei dem die Konzentration instantan in einem Volumen bestimmt wird und (ii) den Flow-Typ, bei dem die Konzentration über ein Zeitintervall hinweg gemischt wird, und dement-sprechend schnellere Teilchen stärker gewichtet werden. Der Snapshot-Typ entspricht derscheinbaren, mittleren Konzentration in einem Volumen, in dem gleichzeitig verschiedenelokale Konzentrationen zu finden sind, und er beschreibt die Messung mit einer instan-tanen Bildgebung. Der Flow-Typ entspricht dagegen einer tatsächlichen Durchmischungdes Fluids.

Der Snapshot-Typ wurde sehr gut repräsentiert in einem Experiment, das im Rahmender Diplomarbeit des Autors durchgeführt wurde [Kellner 13a]. Dabei wurde der Kon-zentrationsverlauf in einem Silikonschlauch gemessen, der von einem Reservoir ausging,in dem ein Kontrastmittelbolus mit bekanntem zeitlichen Verlauf generiert wurde. DieMessung konnte mit dem Snapshot-Typ sehr genau vorhergesagt werden.

Einschränkungen Das vorgeschlagene Modell setzt einen konstanten laminaren Flussund eine gute Durchmischung an den Bifurkationen voraus. Dies stellt eine Einschrän-kung an beiden Enden des arteriellen Baumes dar: Zum einen ist der Blutfluss in großenArterien pulsatil. Der Effekt von Pulsationen auf den cerebralen Blutfluss wurde im Rah-men von ASL-Messungen bereits untersucht [Wu 07] und [Gallichan 08]. Gallichan etal. [Gallichan 08] schlussfolgerten, dass die Ergebnisse bei einer Mittelung über mehrereHerzzyklen ohne Cardiac Gating gut mit einem konstanten Fluss genähert werden kön-nen.

Zum zweiten ist die Annahme eines laminaren Flusses in sehr kleinen Gefäßen durchdie Anwesenheit der roten Blutzellen nicht erfüllt. Besonders der Unterschied zwischendem Fluss der Erythrozyten und dem Plasma (Fåhræus–Effekt) könnte zu einem signi-fikanten Unterschied zwischen dem Transport der Markiererpartikel, und dem Transportdes Sauerstoffs führen.

Eine weitere Einschränkung kann sich aus der Vernachlässigung der Diffusion querzur Flussrichtung ergeben. Wassermoleküle diffundieren über eine typische Distanz

√Dt,

wobei D der Diffusionskoeffizient und t die verfügbare Zeit für die Diffusion sind. DieDiffusion ist vernachlässigbar, so lange R�

√Dt, wobei t ∼ 2τ die Transitzeit für ein

Segment ist. Mit D = 3 µm2/ms und τ = 100ms, ergibt sich R� 24 µm.Aus diesen Überlegungen ergibt sich, dass das vorgeschlagene Modell für den mittleren

Teil des Gefäßbaumes zwischen größeren Arterien und den Arteriolen gut anwendbar ist.Die aus den Skalierungsgesetzen abgeleitete Struktur des Gefäßbaums stellt sicher ei-

ne sehr vereinfachte Sichtweise auf die Vaskulatur dar. Für die kleinsten Gefäße gibt esrealistischere Modelle [Cassot 06, Weber 08, Cassot 09, Cassot 10, Lorthois 10]. Abwei-chung von Murray’s Gesetz wurden in mehreren Studien untersucht [Kassab 06, Cassot 09,Cassot 10, Yang 10]. Die leicht unterschiedlichen Ergebnisse sind im Hinblick auf die je-weils untersuchten Spezies und Organe nicht verwunderlich. Wenn genauere und verläss-

50 Kapitel 4. Bluttransport im Gefäßbaum

liche Informationen über die Skalierungsgesetze im Menschen verfügbar sind, könnendiese leicht in das vorgeschlagene Rahmenwerk integriert werden.

Die gute Durchmischung an den Bifurkationen ist einen zentrale Annahme für die Be-schreibung des Transportes im gesamten Gefäßbaum. Es scheint plausibel, dass die Kor-relation zwischen den Geschwindigkeiten im statistischen Mittel über das gesamte Netz-werk verschwindet. Durch genauere Untersuchungen des Mischungsprozesses an realis-tisch geformten Bifurkationen mit fluiddynamischen Simulationen könnte dieser Aspektgenauer verstanden werden.

Arterial-Spin-Labelling Messung Trotz der limitierten Anwendbarkeit auf die grö-ßeren Gefäße kann das Modell die ASL Messungen gut beschreiben. Die berechnetenBlutflussgeschwindigkeiten für die MCA liegen in einem sinnvollen Bereich [Oktar 06,Wetzel 07, Meckel 13, Liu 13].

Gemessen am χ2 des Fittings konnte das Modell die Daten fast genau so gut erklä-ren wie die weitaus flexiblere Gamma-variate Funktion mit ihren vier Parametern proVoxel. Neben der deutlich geringeren Anzahl an Parametern besteht ein weiterer Vorteildes vorgeschlagenen Modells in der klaren biophysikalischen Bedeutung der Parameter,wohingegen die Parameter der Gamma-variaten Funktion nicht direkt interpretierbar sind.

Andererseits kann die gute Qualität der Kurvenanpassung umgekehrt nicht automatischals Validierung des Modells gewertet werden. Dies zeigt sich im eigentlich unplausiblenSnapshot-Typ Modell, mit dem sogar ein leicht besseres χ2 erzielt werden konnte. Diesliegt daran, dass auf der Basis von nur fünf Gefäßgenerationen hier nicht weiter differen-ziert werden kann: Der Unterschied zwischen hs und h f fällt bei wenigen Generationenmarginal aus (Abb. 4.7), wird aber für den gesamten Gefäßbaum mit 17 Generationen sehrdeutlich. Eine genauere Validierung des Modells muss also über den Transport durch eineVielzahl von Gefäßgenerationen erfolgen. Die Messung in kleineren Blutgefäßen stelltdabei allerdings aufgrund der beschränkten Auflösung der Bildgebungsmodalitäten einegroße Herausforderung dar.

Korrektur der Inputfunktionen Aus dem vorgeschlagenen Modell ergibt sich ei-ne Unterschätzung von etwa 20-35% bei der Berechnung des Blutflusses mit DSC-MRI.Dies ist in guter Übereinstimmung mit dem in dieser Arbeit durchgeführten Vergleich vonDSC-MRI und PET Messungen (siehe Abschnitt 6.4) und anderen Studien über cerebrale[Vakil 13, Mouannes Srour 10] und myocardiale Perfusion [Sommer 13]. Im Falle einesthrombotischen oder embolischen Schlaganfalls kann die Korrektur problematisch sein,da der Verschluss – je nachdem an welcher Stelle er auftritt – zu deutlich längeren Tran-sitzeiten führen kann. Aus diesem Grund ist beim Schlaganfall der Kontrast in den Kartender Transitzeiten auch besonders hoch. Eine genauere Diskussion über diesen Sachverhaltfindet sich beispielsweise in [Calamante 05].

Die Anwendung des Modells ist nicht auf die Korrektur in der DSC-MRI beschränkt.Auch bei anderen Bildgebungsverfahren wie CT und PET wird die AIF nicht lokal ge-messenen. Bei PET kann die AIF zusätzlich durch Blood-sampling mit einem externenZähler mit sehr hoher Genauigkeit bestimmt werden. Die gemessene AIF ist aufgrund

4.5. Zusammenfassung 51

des Transportes durch das Schlauchsystem des Zählers allerdings signifikant verbreitertund muss korrigiert werden [Meyer 89, Munk 08, Zanotti Fregonara 11], wofür das hiervorgeschlagene Modell ebenfalls verwendet werden kann.

4.5 Zusammenfassung

In diesem Kapitel wurde ein Rahmenwerk vorgestellt, mit dem die Propagation einesKontrastmittelbolus durch die Vaskulatur beschrieben werden kann. Durch die Überle-gungen wurde aufgezeigt, dass die Konzentration vom Messprinzip abhängt. Es wurdenzwei verschiedene Fälle vorgestellt: ein Snapshot-Typ und ein Flow-Typ.

Es wurde eine explizite Form der Transportfunktion für ein zylindrisches Rohr mitlaminarem Fluss hergeleitet. Für ein System von verbundenen Zylindern erlaubt die An-nahme einer guten Durchmischung an den Bifurkationen die Beschreibung mit einer Fal-tungskette. Durch die Anwendung eines Skalierungsgesetzes kann für einen großen Ge-fäßbaum ein sehr einfacher Ausdruck mit nur einem Parameter gefunden werden.

Das Modell konnte die Arterial-Spin-Labelling Messung gut erklären, und lieferte Wer-te in einem physiologisch sinnvollen Bereich. Eine genauere Verifizierung des Modellsstellt eine experimentelle Herausforderung dar, da hierzu die Markerkonzentration in sehrkleinen Gefäßen gemessen werden muss.

Bei der Korrektur von Inputfunktionen ergibt sich eine Unterschätzung des Blutflussesvon etwa 20-35%, in guter Übereinstimmung mit Ergebnissen aus der vorliegenden, undanderen Arbeiten.

Der Aufbau des Rahmenwerks erlaubt eine einfache Integration von genaueren Skalie-rungsgesetzen und Korrekturen, die die Pulsatilität oder Abweichungen von einem para-bolischen Flussprofil berücksichtigen.

53

5 Bestimmung der Inputfunktion

5.1 Einleitung

In diesem Kapitel wird die vorgeschlagene Methode zur Bestimmung der arteriellen In-putfunktion vorgestellt. Es wird schrittweise erläutert, wie die Lösungsansätze technischumgesetzt werden. Die Resultate einer einzelnen Messung werden im Detail besprochen.Abschließend erfolgt die Verifizierung der Methode. Diese beruht auf dem Vergleich derInputfunktionen, die mit der vorgeschlagenen Methode sowie mit PET in 13 Schweinengemessen wurden. Der Inhalt dieses Kapitels wurde in [Kellner 13a] veröffentlicht.

5.2 Methoden

Im folgenden Abschnitt werden zunächst die Kernelemente der vorgeschlagenen Metho-de präsentiert. Danach wird die Umsetzung in eine Messsequenz erläutert, es werden dieverwendeten Datenverarbeitungsmethoden vorgestellt, und abschließend wird die Tier-versuchsreihe beschrieben.

5.2.1 Messprinzip

In Abschnitt 3.3 wurde die Problemstellung bei der Messung der Inputfunktion analy-siert. Diese Analyse stellt bereits einen eigenen Forschungsbeitrag dar, da sie möglicheLösungswege aufzeigt, wurde aber der besseren Strukturierung wegen in den Grundlagen-teil integriert. Dabei wurde gezeigt, dass sich die Probleme bei der Messung der arteriellenKontrastmittelkonzentration auf vier Kernpunkte reduzieren lassen:

i) Signal Void aufgrund der sehr starken Zunahme der Relaxationsrate im Blutii) Komplexer Zusammenhang zwischen Konzentration und Relaxationsrate

iii) Phasenshift Artefaktiv) Partialvolumeneffekte

Mit der hier vorgeschlagenen Methode sollen die oben genannten Probleme simultan ge-löst werden.

Die grundlegende Idee dabei ist, die arterielle Konzentration mit einer zusätzlichenMessung zu bestimmen, bei der die Einstellungen zur Messung des Blutsignals optimiertsind. Dies erfolgt durch das Einfügen eines zusätzlichen Messblockes in die herkömm-liche Messsequenz. In diesem zusätzlichen Messblock wird eine Schicht am Hals ange-

54 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

regt. Die Arteriae carotides – kurz Ae. carotides, „Halsschlagadern“– verlaufen an dieserStelle parallel zum Hauptmagnetfeld. Nach der Anregung erfolgt sofort eine Signalausle-se mit minimaler Echozeit. Dadurch wird das Problem der starken Relaxationsänderungin Blut gelöst. Dabei wird auf eine zweidimensionale Bildgebung verzichtet, stattdes-sen wird durch die Anwendung von nur einem Auslesegradienten ein Projektionsbild desHalses erzeugt. Hierdurch wird eine sehr hohe räumliche Auflösung in einer Dimensionermöglicht. Das arterielle Signal ist stark vom Signal des Hintergrundgewebes des Halsesüberlagert. Um es zu isolieren muss letzteres unterdrückt werden. Dies erfolgt zum einendurch kurze Repetitionszeiten an der Halsschicht im Bereich von 170ms, die zu einerSignalsättigung führen. Zum anderen wird zwischen den einzelnen Anregungen ein zu-sätzlicher Inversionspuls angewendet, der zeitlich so positioniert wird, dass sich das Hin-tergrundsignal zum Zeitpunkt der nächsten Anregung in seinem Nulldurchgang befindet.Das arterielle Signal ist von diesen Sättigungsmechanismen deutlich weniger betroffen,da die Spins in der Schicht zwischen den Anregungen aufgrund des Blutflusses größten-teils ausgetauscht werden. Auf diese Weise wird das das Partialvolumenproblem gelöst.Weiterhin wird das Phasenshift Artefakt nun zum Positiven genutzt: Die durch das Kon-trastmittel hervorgerufene, scheinbare Verschiebung der Arterien wird zur Bestimmungder Konzentration verwendet. Die Linearität des Effektes erlaubt dabei eine einfache unddirekte Quantifizierung. Die vorgeschlagene Methode besteht also aus den folgenden dreiElementen:

i) Messung des arteriellen Signals in einer zusätzlichen Schicht mit Parametern,die auf das Blutsignal optimiert sind

ii) Unterdrückung des Hintergrundsignalsiii) Ausnutzung des Phasenshift Artefaktes

5.2.2 Messsequenz

Ausgangspunkt

Die vorgeschlagene Methode sieht vor, die Perfusionssequenz zur Messung der Konzen-tration im Gehirn mit einer zusätzlichen Schicht an den Arteriae carotides zu erweitern.Als Ausgangspunkt dient dabei eine EPI-Sequenz, bei der sowohl ein Gradientenechoals auch ein Spinecho aufgenommen werden (im Folgenden als GE-SE EPI bezeichnet).Durch das zusätzliche Spinecho kann mit einem entsprechenden Modell für die Relaxati-on im Gewebe über den Unterschied der beiden Bildkontraste neben den Perfusionspara-metern zusätzlich auf die durchschnittliche Gefäßgröße geschlossen werden [Kiselev 05](sogenanntes Vessel Size Imaging, VSI). Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass durchbeide Kontraste die Kontrastmittelkonzentration im Gewebe genauer quantifiziert werdenkann [Gall 09a].

Das Sequenzdiagramm ist in Abb. 5.1 schematisch abgebildet. Das dreidimensionaleVolumen wird schichtweise in N Schichten aufgenommen. Die Aufnahme erfolgt in ver-schachtelter Reihenfolge, um die Beeinflussung benachbarter Schichten zu minimieren.Die Repetitionszeit (TR) für jede einzelne Schicht entspricht der Gesamtaufnahmedauer

5.2. Methoden 55

Abbildung 5.1: Als Ausgangspunkt dient eine EPI Sequenz, bei der das Gehirnvolumenschichtweise mit einem Gradienten- und Spinecho aufgenommen wird (2D-Multislice GE-SE EPI), dargestellt durch die GE- bzw SE-Ausleseblöcke.

aller Schichten und liegt im Bereich von 1600ms. Eine Verringerung dieses Wertes würdezu verstärkten T1-Effekten führen (siehe Abschnitt 3.2.2).

Erweiterung

Die Erweiterung der Messsequenz ist in Abb. 5.2 dargestellt. Der zusätzliche Messblockwird vor jeder Schichtaufnahme des Gehirnvolumens angewendet. Die Repetitionszeit fürdie Halsschicht (TRAIF) ist demnach N-fach kürzer als das gesamte TR. Bei der Anregungder Halsschicht wird ein asymmetrischer Puls verwendet, um den Schichtrefokussierungs-gradienten möglichst kurz zu halten und schnellstmöglich mit der Aufnahme beginnen zukönnen. Um eine möglichst kurze Pulsdauer zu erreichen, wird dabei ein kleiner Flipwin-kel von αE < 50◦ gewählt. Die Zeit zwischen dem Zentrum des Pulses und dem Beginnder Aufnahme entspricht einer Echozeit im Sinne der Gradientenecho-Bildgebung, undwird hier mit TEAIF bezeichnet. Bei einer Schichtdicke von 12mm und einer Pulsdauervon 740 µs kann eine Echozeit von TEAIF ≈ 600 µs erreicht werden. Die Signalaufnahmeerfolgt dann sofort nach der Schichtrefokussierung zusammen mit einem Lesegradienten,der das Magnetfeld von links nach rechts ändert.

Unterdrückung des Hintergrundsignales

Die effektive Unterdrückung des Hintergrundsignales stellt eine der größten Herausfor-derungen der Methode dar. Sie erfolgt durch die Kombination von zwei Prinzipien: KurzeRepetitionszeiten im Bereich von 170ms, und einem zusätzlichen Inversionspuls. Die kur-zen Repetitionszeiten ergeben sich natürlicherweise durch die Aufnahme zwischen jederSchicht im Gehirn. Der Inversionspuls wird während der freien Zeit zwischen dem Re-fokussierungspuls des Spinechos und dessen Aufnahme ausgespielt. Mit einem geeigne-ten Flipwinkel des Inversionspulses befindet sich auf diese Weise nach Gleichung (2.19)die longitudinale Komponente des stationären Gewebes zum Zeitpunkt der nächsten An-regung in seinem Nulldurchgang, und ist so minimal. Im Gleichgewicht kann die lon-gitudinale Komponente Mz - unter der Annahme perfekten Spoilings der transversalen

56 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Abbildung 5.2: Sequenzschema der vorgeschlagenen Methode: Zwischen den Aufnah-men der einzelnen Schichten im Gehirn erfolgt die Anregung einer zusätzlichen Schichtam Hals mit dem Flipwinkel αE und anschließender 1-D Auslese (AIF Block). Nach dem180◦ Puls der Gehirnmessung zur Erzeugung des Spinechos wird die Magnetisierung amHals durch einen weiteren Puls mit dem Flipwinkel αS invertiert, so dass sie sich zumZeitpunkt der nächsten Anregung im Nulldurchgang befindet. Auf diese Weise wird dasSignal des Hintergrundes unterdrückt. Das arterielle Signal ist davon weniger betroffen,da die fließenden Wassermoleküle in den Arterien zwischen den Anregungen ausge-tauscht werden. Der Zusammenhang zwischen den zeitlichen Abständen τE ,τS zwischenden Anregungs- bzw. Sättigungspulsen, und den entsprechenden Flipwinkeln αE ,αS wirdim Text erläutert.

Komponente - analytisch berechnet werden:

Mz =1−ES [1− cS (1−EE)]

1− cScEESEEM0 , (5.1)

mit dem jeweiligen Cosinus cS und cE der Flipwinkel und den Exponentialfaktoren EE =exp(−τE/T1), ES = exp(−τS/T1) mit den Zeiten τE τS wie in Abb. 5.2 definiert. Die Be-dingung Mz = 0 liefert den gesuchten Zusammenhang zwischen den Flipwinkeln und denZeitparametern der Sequenz. Im Gegensatz zur Sättigung mit einem isolierten Inversi-onspuls ist dieses Schema von kombinierter Anregung und Inversion relativ stabil übereine große Bandbreite von T1-Zeiten. Dadurch ist es möglich eine Vielzahl von Gewebe-sorten mit verschiedenen T1-Werten effektiv zu unterdrücken. In Abb. 5.3 ist eine Simu-lation des Verlaufes der longitudinalen Magnetisierung für zwei verschiedene T1-Wertedargestellt. Angiographieverfahren, die auf einer ähnlichen Anwendung von mehrerenPulsen beruhen sind aus [Mani 97] bekannt.

Aufgrund der B1 Inhomogenitäten können mit einem herkömmlichen Puls große Va-riationen in den tatsächlich erreichten Flipwinkeln auftreten. Dem kann mit Pulsen miteinem optimierten Flipwinkelprofil, oder mit adiabatischen Pulsen entgegnet werden. Beiden adiabatischen Pulsen ist zu beachten, dass aufgrund deren höherer Energie in schwe-ren Patienten die maximale spezifische Absorptionsrate (SAR) möglicherweise überschrit-ten werden kann. Es werden darum sowohl ein adiabatischer hypersecant Inversionspuls,als auch ein nicht-adiabatischer maßgeschneiderter Inversionspuls implementiert. Deradiabatische Puls funktioniert nur mit einem Flipwinkel von 180◦. In diesem Falle nimmt

5.2. Methoden 57

Abbildung 5.3: Sättigung des Hintergrundes durch einen Inversionspuls: Zwischen denAnregungen der Halsschicht wird das Signal invertiert, so dass sich die longitudinaleKomponente der Magnetisierung zum Zeitpunkt der nächsten Messung im Nulldurch-gang befindet. Aufgrund der kurzen Repetitionszeiten funktioniert dieses Schema – imGegensatz zur Sättigung mit einem isolierten Puls – für einen großen Bereich von T1-Werten, wie an dem exemplarischen Verlauf für zwei verschiedene T1-Zeiten ersichtlichwird.

die Nulldurchgangsbedingung von Gleichung (5.1) folgende Form an:

1−2ES +EEES

1+ cEESEE= 0 . (5.2)

Eine Entwicklung der Exponenten zur ersten Ordnung liefert τE = τS, unabhängig vonT1. Die exakten Werte können numerisch berechnet werden. Da die Zeiten τE/τS sehrempfindlich von den Flipwinkeln abhängen, sollte für die jeweils gewählten Parametereine sorgfältige experimentelle Feinjustage durchgeführt werden.

Die spintragenden Protonen in den Arterien bewegen sich zwischen den einzelnen An-regungen und erfahren - je nach Geschwindigkeit und Schichtdicke - eine verschiedeneAnzahl von Pulsen. Die Situation wird verkompliziert durch die recht starke Pulsatilität anden Halsgefäßen, und das räumliche Geschwindigkeitsverteilungsprofil. Die Geschwin-digkeit am Rand der Arterie ist geringer als in der Mitte. Während der systolischen Pha-se liegt die maximale Geschwindigkeit in der Mitte der Arterie im Bereich von bis zu100cm/s. In diesem Falle ist der Großteil der Spins zwischen dem letzten Inversionspulsund dem nächsten Anregungspuls ausgetauscht, und es steht die maximale Signalampli-tude zur Verfügung. Bei geringeren Geschwindigkeiten gibt es einen Anteil an Spins, diegenau einen Inversionspuls erfahren haben. Nach der Anregung haben sie dadurch eineumgekehrte Phase, was zu destruktiven Interferenzen mit den frischen Spins führen kann.Dies kann die pulsatile Modulation des Signales verstärken.

Andererseits führt das Kontrastmittel zu einer starken Verminderung der T1 Relaxa-tionszeiten. Es ist darum zu erwarten, dass die Spins im Blut - unabhängig von ihrerGeschwindigkeit - während der Boluspassage fast komplett relaxieren, und die Pulsati-lität verschwindet. Die Pulsatilität kann grundsätzlich auch ausgenutzt werden, um dieArterien in der Datenverarbeitung automatisch zu selektieren.

Mit dem beschriebenen Sättigunskonzept kann das Hintergrundsignal auf unter 1% ge-

58 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

sättigt werden. Dies ist ausreichend, um die Arterien im Projektionsbild deutlich zu sehen.

Implementierung

Das oben beschriebene Sequenzschema wird an einem 3-Tesla Tomographen (SiemensTIM TRIO, SIEMENS, Erlangen) des Neurozentrums der Universitätsklinik Freiburg im-plementiert. Dabei wird die herstellereigene Programmierumgebung IDEA verwendet.Für den Sättigungspuls und den adiabatischen Puls kann auf die Programmbibliothek desHerstellers zurückgegriffen werden. Der nicht-adiabatische Puls wird mit dem Shinnar-LeRoux (SLR) Algorithmus nach [Pauly 91] in MATLAB (MathWorks, Natick, MA, USA)generiert.

5.2.3 Datenverarbeitung

Die Datenverarbeitung wird mit MATLAB (MathWorks, Natick, MA, USA) durchge-führt. Die Bestimmung der arteriellen Inputfunktion mit der vorgeschlagenen Methodebasiert auf der Messung der scheinbaren Verschiebung der Arterien während der Bo-luspassage. Die einzelnen Schritte der Datenverarbeitung sind in Abb. 5.4 illustriert: (1)Fourier-Transformation der aufgenommenen MR-Signale der Halsschicht, um Projekti-onsbilder des Halses zu generieren, (2) Identifizierung der Arterien, (3) Korrektur vonPulsationen, (4) Bestimmung der Verschiebung der Position der Arterien mit einer Kur-venanpassung, (5) Berechnung der Konzentration.

Abbildung 5.4: Datenverarbeitung: Aus den aufgenommenen Signalen werden die ein-zelnen Projektionsbilder der Halsschicht rekonstruiert. Im nächsten Schritt werden dar-aus die Arterien selektiert und Pulsationen korrigiert. Danach erfolgt die Bestimmungder scheinbaren Verschiebung der Arterien während der Boluspassage, und daraus dieUmrechnung in die Kontrastmittelkonzentration.

(1) Projektionsbilder Die Fouriertransformation der aufgenommen Signale erfolgtfür jede Aufnahme einzeln ohne weitere Filterung. Mit „Aufnahmen“ sind hier und Fol-genden immer die wiederholten Aufnahmen der Halsschicht im Intervall TRAIF gemeint.Der Lesegradient codiert räumliche Positionen über Frequenzen, so dass die Fourier-transformierte direkt als Projektionsbild interpretiert werden kann. Im Folgenden werden

5.2. Methoden 59

räumliche Positionen in Einheiten von Frequenzen dargestellt. Die Kontrastmittelkon-zentration kann daraus einfach über den linearen Zusammenfassung mit der Frequenzberechnet werden.

(2) Selektion der Arterien Während eines Herzzyklus kann die Blutflussgeschwin-digkeit in den Ae. carotides erheblich pulsieren. Die Pulsatilität kann grundsätzlich aus-genutzt werden, um die Arterien automatisch zu selektieren. Im Rahmen der vorliegendenPilotstudie werden die Arterien manuell selektiert, um die größtmögliche Kontrolle überden Prozess zu behalten.

(3) Korrektur von Pulsationen Die Pulsationen können zu Schwankungen in derMagnitude des MR-Signals führen, da der Anteil der zwischen den Anregungspulsen aus-getauschten Spins in der Messschicht entsprechend der Blutflussgeschwindigkeit variiert.Da für sehr kleine Signalmagnituden die Kurvenanpassung möglicherweise keine ver-lässlichen Ergebnisse liefert, ist es zweckmäßig, nur systolische Punkte mit maximalerSignalamplitude heranzuziehen. Während der Boluspassage verschwindet die Pulsationaufgrund der starken Verkürzung der T1-Zeiten, und es können hier alle Punkte verwen-det werden, so dass in diesem relevanten Teil der Inputfunktion die volle Zeitauflösungzur Verfügung steht. Im Postkontrastbereich nach der Boluspassage treten die Pulsationenwieder auf, und auch hier ist eine robuste Kurvenanpassung nur für die systolischen Punk-te möglich. Die Aufgabe besteht also darin, die Boluspassage zu selektieren, und im Prä-und Postkontrastbereich die systolischen Punkte zu wählen. Es ist anzunehmen, dass einevollautomatische Selektion grundsätzlich möglich ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurdeauf die Entwicklung einer solchen verzichtet, stattdessen wird die Boluspassage manuellselektiert. Zur automatischen Selektion der systolischen Punkte wird ein einfacher, aberrobuster Algorithmus angewendet. Dieser beruht darauf, dass die systolischen Punkte so-wohl durch hohe Signalamplituden als auch durch starke zeitliche Änderungen derselbengekennzeichnet sind. Ein Bildausschnitt um die Arterie wird für jede Aufnahme integriert.Diese Zeitreihe wird Tiefpass-gefiltert und von der ursprünglichen Zeitreihe subtrahiert.Auf die Summe der so erhalten Funktion und deren Ableitung wird ein Schwellwert ge-setzt, um die systolischen Punkte zu identifizieren.

Auch in der Phase des Signals können Schwankungen auftreten. So ergibt sich bei-spielsweise für Spins, die sich entlang eines Magnetfeldgradienten bewegen, eine zu-sätzliche Phase, die proportional zur Flussgeschwindigkeit ist. Dieser Effekt bildet dieGrundlage für die kardiovaskuläre Bildgebung mittels Phasenkontrast-MRI (siehe bei-spielsweise [Bernstein 04]). Für die nachfolgend beschriebene, auf der spektralen Ver-schiebung basierende Kurvenanpassung stellt eine fluktierende Phase grundsätzlich keineEinschränkung dar, da die Phase der Amplitude A in Gleichung (5.4) dabei irrelevant ist.

(4) Kurvenanpassung Das MR-Signal der Arterie zerfällt aufgrund der durch denGradienten hervorgerufenen Dephasierung und der T∗2 -Relaxation. Im Frequenzraum ent-spricht dies der Faltung des räumlichen Profils der Arterie mit einer Lorentzkurve. Da ins-besondere bei hohen Kontrastmittelkonzentrationen der lorentzförmige Anteil dominiert,

60 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

wird das räumliche Profil zunächst vernachlässigt und die Arterie wird als Lorentzkurvemodelliert. Da die Sättigung das Gewebe nicht vollständig unterdrücken kann, muss auchein weiterer Anteil des Hintergrundsignals berücksichtigt werden. Dieser wird als Beitragmodelliert, der entlang der Ausdehnung der Arterie räumlich konstant ist, aber zwischenden einzelnen Messungen variieren kann, z.B. aufgrund einer durch einfließendes Kon-trastmittel verursachten Änderung des T1-Wertes. Das Modell des rekonstruierten Bildeseiner Arterie hat demnach die Form

S(ω) =A

−i(ω−∆ω)+R∗2+b . (5.3)

Der Offset ∆ω beschreibt die von der Konzentration abhängige Verschiebung der Arte-rie, A ist die Amplitude, R∗2 die Relaxationsrate, und b stellt den komplexwertigen Anteildes Hintergrundes dar. Alle Parameter können zwischen den Messungen variieren. Esgibt eine Vielzahl von Methoden zur Kurvenanpassung von Lorentzfunktionen. Es wur-de festgestellt, dass sich die im Folgenden beschriebene autoregressive Modellierung imRahmen dieser Arbeit besonders gut eignet.

Dazu wird ein Ausschnitt um die Arterie (siehe Abb. 5.10) wird mit der inversen Fou-riertransformation zurück in den Zeitraum transformiert. Dies resultiert in

S(τ) = Ae(−i∆ω−R∗2)τ +bδ (τ) . (5.4)

Dadurch wird das MR-Signal S(τ) der Arterie herausgefiltert. Der zusätzliche konstanteHintergrund entspricht einer Deltafunktion im Signal. Er kann entfernt werden, indemder Datenpunkt S(τ = 0) bei der weiteren Auswertung weggelassen wird. Für τ > 0 löstS(τ) die Differenzengleichung S(τ) = a · S(τ−∆τ), wobei ∆τ dem zeitlichen Samplin-ginterval entspricht, und a = e(−iω0−R∗2)∆τ . Der Betrag und die Phase von a bestimmenden Relaxationsfaktor und die Frequenzverschiebung. Diese Gleichung beschreibt einenautoregressiven Prozess der Ordnung 1. Ein robuster Schätzer für a ist durch den Yule-Walker-Schätzer gegeben:

a≈ ∑S(τ)∗ ·S(τ−∆τ)

∑ |S(τ)|2, (5.5)

wobei die Summe über alle Punkte im Zeitraum von τ läuft. Die analytische Form diesesAusdruckes ist für eine zusätzliche Regularisierung entlang der Zeitreihe der Aufnahmenvorteilhaft, um das Rauschen der AIF zu reduzieren, und um die Pulsationen in der Base-line zu berücksichtigen. Ein solches Verfahren soll in einer zukünftigen Implementierungzum Einsatz kommen.

Die gesuchte AIF ist gegeben durch ∆fa(t) und lässt sich bestimmen aus der Anpassungnach Gleichung (5.4) für die einzelnen Aufnahmen zu den Zeitpunkten t.

∆fa(t) = angle[a(t)]/2π (5.6)

Die Verschiebung erfolgt relativ zu einer Baseline, die als Mittelung der ersten 40 Zeit-punkte bestimmt, und subtrahiert wird.

5.2. Methoden 61

(5) Berechnung der Konzentration Die Konzentration kann mit Gleichung (3.22)direkt aus der Frequenzverschiebung gewonnen werden. Für die parallele Ausrichtung derArterien zum Magnetfeld ergibt sich:

ca(t) = 3∆fa(t)χm f0

(5.7)

mit f0 = 123.05MHz und χm = 0.321 · 10−3 L/mol [van Osch 03]. Abweichungen voneiner parallelen Ausrichtung gehen nach Gleichung (3.22) mit dem Quadrat des Cosinusein, und sind demnach für kleine Winkel in guter Näherung vernachlässigbar.

5.2.4 Messungen in Versuchstieren

Alle Tierversuche wurden von der Ethik-Kommission der Universität Freiburg (Ethik-Votum 383/08) und vom Regierungspräsidium Freiburg genehmigt, und im Einklang mitden Regularien des deutschen Tierschutzgesetzes durchgeführt. 13 Schweine mit einemdurchschnittlichen Körpergewicht von 58± 4kg wurden mit Propofol anästhesiert undorotracheal intubiert. Bei der volumenkontrollierten, künstlichen Beatmung wurden dieParameter auf stabile CO2-Partialdrücke und pH-Werte optimiert. Die Medikation undKontrastmittelgabe erfolgte über einen intravenösen Zugang an der Vena cephalica. Zu-sätzlich wurde ein arterieller Zugang an der Arteria femoralis gelegt zur direkten Be-stimmung der Markerkonzentration bei den PET Messungen (Blood sampling). Die PETMessungen wurden innerhalb von zwei Stunden nach der Einleitung der Narkose durch-geführt. Die MRI Messungen erfolgten innerhalb der nächsten zwei Stunden.

MRI – Messungen Alle Messungen wurden am Neurozentrum der UniversitätsklinikFreiburg mit der in Abschnitt 5.2.2 beschriebenen Sequenz durchgeführt. Dabei wurdeeine Kombination aus einer Hals- und Nackenspule (SIEMENS, Erlangen) eingesetzt.Zur Bestimmung der AIF wurde nur das Signal der Spulenelemente nahe der Ae. caro-tides verwendet. 25mL Gd-DTPA Kontrastmittel (Multihance, Bracco imaging, Italien)mit der Konzentration 0.5mol/L wurde injiziert, gefolgt von einer Spülung mit Kochsalz-lösung, jeweils mit einer Rate von 5mL/s. Durch Testmessungen an 6 Tieren aus eineranderen Studie wurden die folgenden optimalen Sequenzparameter gefunden:TEGE /TESE /TR = 20/86/1590ms, 9 Schichten, Schichtdicke 4mm, Schichtabstand0.4mm, Matrixgröße 96×72, Auflösung 2.62×2.62mm2, 6/8 partial Fourier. Die Para-meter zur AIF Messung wie in Abb. 5.2 definiert waren τE/τS = 75ms/101ms, TRAIF =176ms, αE = 45◦, Pulslänge 740 µs, Zeit vom Maximum des Pulses zur Signalaufnahme(TE) 600 µs, Länge der Signalaufnahme 30ms, AIF Schichtdicke 12mm, Stärke des Aus-lesegradienten 900 µT/m. Die entsprechenden Parameter der Projektionsbilder waren:Field of View 43.5cm, Bandbreite pro Pixel 33.3Hz/pixel, was einer räumlichen Auflö-sung von 0.870mm entspricht. Bei jedem Tier wurden jeweils zwei MRI-Messdurchgängedirekt hintereinander durchgeführt.

62 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Abbildung 5.5: Aufbau der Tierstudie: Die vorgeschlagene Messsequenz wurde in ei-nem 3-Tesla MR-Tomographen implementiert. Es wurden 13 gesunde Schweine gemes-sen. Zum Vergleich wurde neben der so bestimmten AIF zusätzlich die konventionelleAIF aus der Messung im Gehirn bestimmt [Mouridsen 06], die jedoch nicht quantitativ ist.Bei den PET-Messungen wurden zwei quantitative Inputfunktionen bestimmt: eine inter-ne an den Arteriae carotides, und eine externe mit einem an einen arteriellen Zugangangeschlossenen Zerfallszähler (Blood sampling).

PET – Messungen Die H 152 O - PET Messungen wurden an der Klinik für Nukle-

armedizin der Universitätsklinik Freiburg durchgeführt und erfolgten mit einem time offlight PET/CT scanner (Gemini TF 64, Philips Medical Systems, Cleveland, OH) mit denfolgenden Charakteristiken: 90cm Durchmesser full-ring system mit 28 Flachmodulenaus einem 23×44 array von 4×4×22mm3 LYSO Kristallen. Das effektive transversaleund axiale FOV waren 57.6 und 18.0cm. Räumliche Auflösung: 4.8mm [Surti 07].

Die PET – Daten wurde im list-mode aufgenommen. Die Aufnahmezeit betrug 4 Minu-ten und wurde gleichzeitig mit der manuellen Injektion von 2mL H 15

2 O mit ca. 320MBqgestartet. Die exakte Menge der injizierten Aktivität wurde für jedes Tier individuell be-stimmt. Aus den Daten wurden 24 dynamische 3D-Bilder (15× 3sec, 3× 10sec, 3×15sec, 2× 30sec, 1× 60sec; Matrixgröße: 144× 144× 45; Voxelgröße: 4× 4× 4mm3)mit einem 3D LOR TOF Algorithmus (inklusive aller Korrekturen) rekonstruiert [Wang 06].Die Anzahl der Messdurchgänge bei PET variierte aus organisatorischen und technischenGründen zwischen 1-3.

Arterielle Inputfunktionen bei PET Bei den PET Messungen wurden zwei ver-schiedene Inputfunktionen bestimmt, die im Folgenden als „interne“ und „externe“ AIFbezeichnet werden. Die interne AIF wurde in den Arteriae carotides anhand der Zeitreiheder rekonstruierten Bilder der Aktivitätskonzentrationen auf folgende Weise bestimmt: Inden Bildern, die zum Zeitpunkt aufgenommen wurden, an dem das Kontrastmittel durchdie Arterien strömt, sind diese deutlich sichtbar. Mit Hilfe eines Schwellwerts wurden

5.3. Ergebnisse 63

die Arteriae carotides aus dem gesamten Volumen segmentiert. Innerhalb dieser Maskewurden zunächst mehrere Bereiche ausgewählt, und aus der Zeitreihe der Maximalwertedieser Bereiche wurden mehrere Inputfunktionen bestimmt, um Partialvolumeneffekte zuminimieren. Eine weitere Korrektur zur Eliminierung von Partialvolumen- und Spillover -Effekten wie in [Wahl 99] beschrieben wurde angewendet mit einem recovery coefficientvon f = 0.25, um die korrekte Quantifizierung der Kurven sicherzustellen. Schließlichwurde der Mittelwert aller so korrigierten Kurven als AIF verwendet.

Die externe AIF wurde durch einen arteriellen Zugang an der Arterie femoralis be-stimmt. Mit einer peristaltischen Pumpe wurde dort kontinuierlich Blut mit einer Ratevon 8mL/min entnommen. Der Verlauf der Zerfallsereignisse wurde mit einem ange-schlossenen Zähler einem positron annihilation photon coincidence counter (Pico-Count,Bioscan, Inc, Washington, DC) ermittelt. Die Ereignisrate wurde zerfallskorrigiert undmit einem experimentell bestimmten Kalibrationsfaktor zu Aktivitätskonzentrationen um-gerechnet. Die so erhaltene Konzentrationskurve ist quantitativ und hat eine hohe zeitlicheAuflösung von 0.25s. Das Verfahren gilt als Goldstandard bei PET. Die externe AIF istallerdings wegen des Transports im Schlauchsystem des Zuganges und des Zählers zu-sätzlich verbreitert.

5.3 Ergebnisse

Im folgenden Abschnitt werden die Ergebnisse der AIF Messungen vorgestellt. Dabeiwerden zunächst die Daten und deren Auswertung für ein einzelnes Versuchstier im De-tail besprochen (Tier P11). Anschließend werden die Resultate für alle Tiere präsentiert.Abschließend erfolgt der Vergleich mit den PET Messungen.

5.3.1 Detaillierte Datenauswertung bei einem Versuchstier

Projektionsbilder In Abb. 5.6 ist Positionierung der Messschicht zusammen mit demBeispiel eines Projektionsbildes gezeigt. Die Verschiebung der Arterien während der Bo-luspassage ist in Abb. 5.7 illustriert. Abb. 5.9 zeigt die Zeitreihe der Projektionsbilder ineinem farbcodierten Intensitätsplot. Die beiden Arterien sind deutlich erkennbar als zweipulsierende Peaks. Während der Boluspassage verschwindet der Kontrast in der Magni-tudendarstellung. Dieser Effekt kann mit der Addition eines komplexwertigen Hinter-grundsignales zu einer Lorentzkurve erklärt werden, eine genauere Erläuterung erfolgt inAbschnitt 5.3.1.

Kurvenanpassung Zur Kurvenanpassung der AIF wurde das in Gleichung (5.5) be-schriebene autoregressive Modell verwendet. Das Resultat ist in Abb. 5.10 für die untereArterie aus Abb. 5.9 dargestellt. Die erste- und zweite Boluspassage ist deutlich sichtbar.Es ist gut erkennbar, dass der Algorithmus auch in dem Bereich funktioniert, in dem derKontrast in der Magnitudendarstellung verschwindet.

64 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Abbildung 5.6: Aufnahme der AIF Schicht in Tier P11. a: Schematische Abbildung derPositionierung der Messschicht (gelb). b: Anatomisches T1-gewichtetes Bild, sagittalerSchnitt. c: Angiographisches Bild der AIF Schicht, transversaler Schnitt. d: Beispiel ei-nes Projektionsbildes, das mit der vorgeschlagenen Methode erstellt wurde. Das Signaldes Gewebes ist fast vollständig unterdrückt. Obwohl der Querschnitt der Arterien winzigist im Vergleich zum restlichen Gewebe, sind sie in der Projektion gut sichtbar. Die er-höhte Magnitude links und rechts der Arterien rührt vom Fett her, auf das die Sättigungweniger gut wirkt. Dies ist jedoch nicht weiter problematisch, da das Fettgewebe sichhauptsächlich seitlich der Arterien befindet. Die Ortskoordinate im Projektionsbild wirdhier und im Folgenden in Einheiten von Frequenzen angegeben, entsprechend einemLesegradienten von 38 Hz pro mm.

5.3. Ergebnisse 65

Abbildung 5.7: Projektionsbilder der beiden Arterien zu drei verschiedenen Zeitpunkten:Vor der Boluspassage (schwarz), während der Anflutung (blau) und bei der maximalenKonzentration (rot). Die durch das Kontrastmittel hervorgerufene Ortsverschiebung derArterien ist deutlich sichtbar. Der Lesegradient ordnet der Ortsachse eine Frequenzach-se zu (entsprechend 38 Hz pro mm). Die Kontrastmittelkonzentration lässt sich direktaus der entsprechenden Frequenzverschiebung bestimmen. Darum ist es zweckmäßig,die Ortskoordinate nicht in Einheiten von mm, sondern in der entsprechenden Frequenzanzugeben (obere Achse). Die Projektionsbilder wurden der besseren Darstellbarkeit we-gen etwas geglättet.

Abbildung 5.8: Zur weiteren Betrachtung ist es zweckmäßig, die Projektionsbilder füralle Zeitpunkte gemeinsam darzustellen. Dazu wird die Frequenz entlang der y-Achseaufgetragen (Rotation von Abb. 5.7 um 90 Grad). Die Magnitude der einzelnen Projek-tionsbilder wird entlang der Zeitachse farbcodiert dargestellt. Eine detaillierte Analysedieser Darstellung erfolgt in Abb. 5.9.

66 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Abbildung 5.9: Farbcodierte Darstellung der Projektionsbilder für alle Zeitpunkte, Ma-gnitude und Phase. Die beiden Arterien sind deutlich als zwei pulsierende Peaks sicht-bar. Während der Boluspassage ist die Pulsation weniger stark ausgeprägt, da die Ma-gnetisierung zwischen den Pulsen aufgrund der starken Verkürzung der T1-Zeiten fastvollständig relaxieren kann. Aus demselben Grund werden am Ende der Boluspassage,wenn das Kontrastmittel durch das Gehirn gelaufen ist, teilweise die Venen sichtbar (zuerkennen zwischen den beiden Arterien), da die Sättigung dort weniger gut funktioniert.In der Magnitudendarstellung scheint die Arterie während der Boluspassage scheinbarzu „verschwinden“. In der Phasendarstellung ist sie immer sichtbar. Dieser Effekt entstehtdurch die Überlagerung mit dem Hintergrundsignal und kann durch die Betrachtung derProjektionsbilder in der komplexen Ebene verstanden werden (Abb. 5.12). Die Kurvenan-passung zur Bestimmung der AIF ist in Abb. 5.10 illustriert.

Abbildung 5.10: Kurvenanpassung der AIF (schwarze Linie) für die untere Arterie ausAbb. 5.9. Die AIF ist quantitativ: Eine Verschiebung von 100 Hz entspricht einer Konzen-tration von 7.6 mmol/L Gadolinium Kontrastmittel.

5.3. Ergebnisse 67

Darstellung in der komplexen Ebene Während der Boluspassage scheint die Ar-terie in der Magnitudendarstellung in Abb. 5.9 zu verschwinden. Um dies zu erklären istes hilfreich, das komplexwertige Bild einer Arterie für verschiedene Zeitpunkte in derkomplexen Ebene darzustellen. Dabei wird für jede Frequenz der entsprechende komple-xe Wert als Punkt aufgetragen. Wie in Abb. 5.11 zu sehen ist, liegt eine Lorentzkurve nachGleichung (5.4) in dieser Darstellung auf einem Kreis (In einem anderen Zusammenhangist dies bekannt als Cole–Cole Diagramm [Cole 32]). Der Radius des Kreises ist gegebendurch |A|/(2R∗2) und der Mittelpunkt liegt bei A/(2R∗2). Das Maximum, also die zentraleFrequenz der Kurve, ∆ω , liegt bei A/R∗2. In diesem Bereich liegen die Punkte am Wenigs-ten dicht. Ein räumlich konstanter Hintergrund ist in dieser Darstellung eine komplexeZahl, deren Addition zu einer Verschiebung des Hintergrundes in der komplexen Ebeneführt. Es kann sich nun die Situation ergeben, dass der Kreis in den Ursprung verschobenwird, so dass der Absolutbetrag für alle Frequenzen den selben Wert annimmt. Dies führtzu einem konstanten Wert in der Magnitudendarstellung, und damit zu einem scheinbaren„Verschwinden“ der Arterie.

Die Darstellung in der komplexen Ebene mit dem beschriebenen Effekt ist für Zeit-punkte vor, während und nach der Boluspassage in Abb. 5.12 illustriert. Das Problemwird in der vorliegenden Arbeit dadurch gelöst, dass das mittelwertfreie Spektrum gefittetwird, also der Kreis in den Mittelpunkt verschoben wird. Dies entspricht dem Weglassendes ersten Datenpunktes des arteriellen Signals bei der autoregressiven Kurvenanpassung.Auf diese Weise wird allerdings auch Information „verschenkt“. In zukünftigen Arbeitenkönnen weiter verbesserte Korrekturalgorithmen entwickelt werden, bei denen der Anteildes Hintergrundsignals aus dem Fit des Kreises bestimmt wird.

68 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

−20 −10 0 10 200

1

2

3

4

Frequenz (Hz)

Mag

nit

ud

e a.

u.

−20 −10 0 10 20−1

0

1

2

3

Frequenz (Hz)

Ph

ase

(rad

)

0 1 2 3

0

1

2

3

Realteil

Imag

. Tei

l

−20 −10 0 10 200

0.5

1

1.5

2

Frequenz (Hz)

Mag

nit

ud

e a.

u.

−20 −10 0 10 20−10

−8

−6

−4

−2

Frequenz (Hz)

Ph

ase

(rad

)

−2 0 2−2

−1

0

1

2

Realteil

Imag

. Tei

l

Abbildung 5.11: Modell der Arterie mit einem komplexwertigen Hintergrund. Obere Zei-le: Die Punkte der Lorentzkurve liegen in der komplexen Ebene auf einem Kreis. UntereZeile: Durch die Addition eines konstanten Hintergrundes wird der Kreis in der komplexenEbene verschoben. Ist der Hintergrund (blaue Linie) in der Größenordnung des Kreismit-telpunktes, kann es passieren, dass der Kreismittelpunkt in der Nähe des Ursprungs liegt.Die Absolutbetrag ist dann für alle Frequenzen gleich, und der Kontrast verschwindetin der Magnitudendarstellung. Dieser Effekt kann in Abb. 5.12 experimentell beobachtetwerden.

Abbildung 5.12: Projektionsbilder der unteren Arterie aus Abb. 5.9 in der komplexenEbene für einige Zeitpunkte. Für jeden Zeitpunkt wurde an die Daten ein Kreis gefittet (ge-strichelte Linie). Hier kann der in Abb. 5.11 beschriebene Effekt experimentell beobachtetwerden. a) Der Anteil eines Hintergrundsignals äußert sich in einer konstanten Verschie-bung des Kreises. b) Sobald das Kontrastmittel ankommt, dominiert die Lorentzfunktiondas Linienprofil und es ergibt sich ein nahezu perfekter Kreis. c) Der Durchmesser desKreises nimmt mit zunehmender Kontrastmittelkonzentration aufgrund der stark erhöhtenRelaxationsrate ab. d) Bei der maximalen Kontrastmittelkonzentration liegt Kreismittel-punkt nahe am Ursprung. Dies erklärt das scheinbare „Verschwinden“ der Arterie in derMagnitudendarstellung in Abb. 5.9, da nun der Betrag für alle Frequenzen nahezu gleichist.

5.3. Ergebnisse 69

5.3.2 Inputfunktionen für alle Versuchstiere

Die Ergebnisse für alle Tiere werden in mehreren Abbildungen (Abb. 5.13–5.16) darge-stellt. In Abb. 5.13 sind die mit der vorgeschlagenen Methode bestimmten Inputfunktiongezeigt. Für jedes Tier wurden zwei Messdurchgänge durchgeführt. Es sind jeweils dieKurven aus beiden Messdurchgängen dargestellt, um die Reproduzierbarkeit der Messungbeurteilen zu können. In Abb. 5.15 sind die Ergebnisse der konventionellen AIF gezeigt,hier zeigt sich eine größere Variabilität beider Messdurchgänge. Quantitativ sieht mandies auch in der mittleren quadratischen Abweichung beider Messdurchgänge, berechnetüber ∫

(c1(t)− c2(t))2dt√∫c2

1(t)dt∫

c22(t)dt

·100 (5.8)

Die Werte sind Tabelle 5.1 zusammengefasst. Die vorgeschlagene Methode liefert einenum 25% kleineren Wert im Vergleich zur konventionellen Methode.

In Abb. 5.15 ist nochmals der direkte Vergleich der vorgeschlagenen Methode mit derkonventionellen illustriert. In Abb. 5.15 werden die AIFs der vorgeschlagenen Methodemit den konventionellen direkt verglichen, jeweils für beide Messdurchgänge getrennt.Da die konventionellen Kurven nicht quantifiziert werden können, sind diese zur besse-ren Vergleichbarkeit mit einem gemeinsamen Faktor skaliert. Die relative Variation derPeakhöhe zwischen den Tieren beträgt bei der neuen Methode 8.8%, und bei der konven-tionellen 20%.

Abschließend wird noch ein Vergleich der Inputfunktion mit Gewebekurven aus derMessung im Gehirn durchgeführt. In Abb. 5.16 sind nochmals für beide Messdurchgängegetrennt die AIFs dargestellt, diesmal zusammen mit über die graue Substanz gemitteltenGewebekurven.

T 1 T 2 T 3 T 4 T 5 T 6 T 7 T 8 T 9 T10 T11 T12 T13 MEAN±STD

NEU 13.6 16.7 14.6 6.7 20.4 22.7 2.7 11.6 26.4 49.5 27.1 15.3 4.8 18±12STD 31.4 11.7 17.0 18.6 11.8 7.1 25.3 52.6 20.0 52.3 24.9 25.5 24.6 25±14

Tabelle 5.1: Variabilitäten zwischen beiden Messdurchgängen für die vorgeschlageneMethode (NEU) im Vergleich zur konventionellen AIF (STD). Als Maß dienen die nor-mierten quadratischen Abweichungen zwischen beiden Kurven nach Gleichung (5.8).

70 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Vorgeschlagene Methode, beide Messdurchgänge

Abbildung 5.13: Inputfunktion der beiden Messdurchgänge (rot und lila), gemessen mitder vorgeschlagenen Methode. Die Charakteristiken der Kurven sind jeweils ähnlich.

5.3. Ergebnisse 71

Konventionelle Methode, beide Messdurchgänge

Abbildung 5.14: Konventionelle Methode: Inputfunktion der beiden Messdurchgänge(schwarz und grau), mit der konventionellen Methode bestimmt. Aufgrund der automa-tische Selektion stammen die beiden Kurven nicht zwangsläufig aus dem selben Voxel.Die Unterschiede zwischen beiden Messdurchgängen sind teilweise erheblich.

72 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

Direkter Vergleich mit konventioneller Methode

Messdurchgang 1 Messdurchgang 2

Abbildung 5.15: Direkter Vergleich der vorgeschlagenen Methode mit der konventio-nellen Methode für Messdurchgang 1 (links) und Messdurchgang 2 (rechts). Die kon-ventionellen Inputfunktionen sind empirisch mit einem gemeinsamen Faktor für alle Tiereskaliert, da sie nicht quantitativ sind. Die vorgeschlagene Methode liefert schmalere undzeitlich deutlich höher aufgelöste Kurven mit einer geringeren Gruppenvariabilität undeiner besseren Reproduzierbarkeit (näheres siehe Text).

5.3. Ergebnisse 73

Direkter Vergleich mit der Gewebekurve

Messdurchgang 1 Messdurchgang 2

Abbildung 5.16: Vergleich der Inputfunktion mit den gemittelten Gewebekurven aus dergrauen Substanz.

74 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

5.3.3 Vergleich der Inputfunktionen mit PET

Bei den PET Messungen konnten aufgrund von technischen Defekten nicht alle Datenverwendet werden. Inputfunktion mit dem externen Zähler sind nur für Tier P07 bis P13verfügbar. Bei Tier P09 war der PET Tomograph defekt.

Abb. 5.17 zeigt den Vergleich der mit der vorgeschlagenen Methode bestimmten AIFmit der PET AIF beispielhaft für Tier 11. Es sind vier Kurven dargestellt: Die MRI AIF,die externe PET AIF, die direkt gemessene interne PET AIF und die Partialvolumen-korrigierte interne PET AIF. Zur Vergleichbarkeit der Methoden wurden die Aktivitäts-konzentrationen bei PET in die entsprechenden Gadolinium-Konzentrationen umgerech-net durch Division mit der injizierten Aktivitätsmenge (320 MBq) und Multiplikation mitder injizierten Gadoliniummenge (25mL ·0.5mmol/mL = 12.5mmol).

Es gibt offensichtlich einen großen qualitativen Unterschied in allen abgebildeten Kur-ven. Man sieht zunächst, dass die PET AIFs im Vergleich zu den MRI-Kurven deutlichbreiter sind. Dies ist auf die stark unterschiedlichen Diffusionseigenschaften der verwen-deten Kontrastmittel zurückzuführen. Das 15O-Wasser hat im Vergleich zu den deutlichgrößeren Gadolinium-Chelat Komplexen eine viel höhere Diffusivität. Das Wasser dif-fundiert und re-diffundiert während der Passage durch die Lunge in das Gewebe, so dasseine Art Puffer gebildet und die Kurve verbreitert wird. Für das MR-Kontrastmittel istdieser Effekt um eine Vielfaches schwächer.

Die externe PET AIF erfährt eine zusätzliche Verschiebung und Verbreiterung. Dieserfolgt aufgrund des Transports durch das Schlauchsystem des externen Zählers, durchden das Blut im Schlauch nicht propfenförmig, sondern eher parabolisch und demnachmit unterschiedlichen Geschwindigkeiten fließt.

Die Inputfunktionen lassen sich deshalb nicht direkt vergleichen. Da sich allerdingsdie Gesamtteilchenzahl durch diese Transporteffekte nicht ändert, bleibt das Integral derKurve (Area-under-curve, AUC) erhalten. Durch den Vergleich der AUC kann demnachdie Skalierung der Kurven quantitativ verglichen werden. Dieses Vergleichbarkeitsmaßentspricht dem Herzzeitvolumen (Gleichung (3.19)). Bei der Integration darf nur die ersteBoluspassage berücksichtigt werden, um eine Mehrfachzählung von Teilchen zu vermei-den. Bei den MRI Kurven wurde diese erste Boluspassage mit dem in [Gall 09b] vorge-stellten Verfahren automatisch extrahiert.

Die erste und zweite Passage sind bei den PET-Kurven wegen der Verbreiterung nichtsichtbar. Die externen PET AIF hat einen wohldefinierter, konstanten Wert im Postkon-trastbereich, wenn das Kontrastmittel gut im Blutkreislauf durchgemischt ist. Der Misch-prozesses wird nun modelliert mit C(1−e

−t/τ

), wobei die Konstante C dem Postkontrast-Wert entspricht, t die vergangene Zeit nach der Ankunft des Boluses beschreibt, und dieZeitkonstante τ auf 40s gesetzt wurde. Durch Subtraktion dieses Modells kann die ersteBoluspassage geschätzt werden. Das Vorgehen ist relativ robust: Eine Verringerung vonτ = 40s um den Faktor zwei führt zu einem lediglich 10% höheren Wert des Integrals.Die Integrationsgrenze für die interne AIF wurde manuell selektiert. Die auf diese Weiseaus den Inputfunktionen berechneten Werte des Herzzeitvolumens sind für alle Tiere inTabelle 5.2 aufgelistet. Es sind jeweils die mittleren Werte aller Messdurchgänge angege-ben.

5.3. Ergebnisse 75

Abbildung 5.17: Vergleich der arteriellen Inputfunktion, gemessen mit verschiedenenMethoden im selben Tier (P11): rot: Vorgeschlagene Methode, grün: PET an den Ae.carotides, unkorrigiert. blau: PET an den Ae. carotides mit Partialvolumen- und Spillover-Korrektur. schwarz: PET mit dem externen Gerät gemessen. Alle PET Kurven sind zurVergleichbarkeit in den entsprechenden Einheiten des MRI Kontrastmittels angegeben(siehe Text).

T 1 T 2 T 3 T 4 T 5 T 6 T 7 T 8 T 9 T10 T11 T12 T13 MEAN±STDGewicht(kg) 54 53 60 60 59 63 53 61 62 56 63 55 57 58±4

MRI 4.5 3.5 4.4 3.8 3.8 3.3 3.3 5.0 5.0 5.7 3.6 4.6 5.3 4.3±0.8PETINT 4.8 4.2 4.0 3.3 3.8 4.6 4.1 4.2 4.8 4.1 3.2 4.7 4.2±0.5PETEXT 3.8 4.3 4.7 4.5 4.0 3.5 4.6 4.2±0.4

Tabelle 5.2: Herzzeitvolumen (HZV, in L/min) für die vorgeschlagene Methode (MRI) undPET. Bei PET wurden die Werte sowohl mit der internen (INT) als auch mit der externen(EXT) AIF berechnet. Es sind jeweils die Mittelwerte aller Messdurchgänge angeben (beiMRI immer zwei, bei PET unterschiedlich, zwischen 1 und 4). Bei den ersten sechs Tierenwar die externe PET AIF aufgrund eines Defekts am externen Zähler nicht quantitativbestimmbar.

76 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

5.4 Diskussion

5.4.1 Eigenschaften der vorgeschlagenen Methode

Mit der vorgeschlagenen Methode wird die arterielle Inputfunktion in den Arteriae caro-tides mit der Aufnahme einer zusätzlichen Schicht am Hals gemessen. Das Kernstückbildet dabei die 1-dimensionale Aufnahme einer Projektion der Schicht in Verbindungmit einer effektiven Unterdrückung des Signales des Hintergrundgewebes. Die scheinbareVerschiebung der Arterien im Bild wird zur Quantifizierung der Kontrastmittelkonzentra-tion verwendet.Durch die Aufnahme eines Projektionsbildes anstatt eines 2-D Bildes kann eine sehr ho-he Auflösung bei einem sehr guten SNR erreicht werden. Auf diese Weise ist eine relativgenaue Bestimmung der scheinbaren Verschiebung der Arterie möglich. Mit der sehr kur-zen Echozeit kann offenbar das Problem des Signal-Voids gelöst werden: Die Arteriensind in den rekonstruierten Bildern während der Boluspassage zwar deutlich verbreitert,die Signalmagnitude bleibt aber immer über dem Rauschniveau.

Die Arterien sind in den Projektionsbildern nur aufgrund der Unterdrückung des Hin-tergrundsignals sichtbar. Die Unterdrückung mit kurzen Repetitionszeiten und dem In-versionspuls funktioniert robust und ist für die Messung in Schweinen ausreichend. Test-messungen beim Menschen haben gezeigt, dass hier aufgrund der stärkeren Pulsationenund inhomogeneren Feldverteilung in der Nähe der Luftröhre die Sättigung weniger effi-zient ist. Eine modifizierte Version der Messsequenz, die für die Messung am Menschenoptimiert ist, wird in Kapitel 7 vorgestellt.

Die hohe zeitliche Auflösung der Methode ist bei der Entfaltung mit den Gewebekurvenzur Bestimmung des Blutflusses nicht direkt von Vorteil, da letztere mit einer geringerenAbtastrate gemessen werden. Allerdings ergibt sich in Verbindung mit entsprechendenDatenverarbeitungsalgorithmen die Möglichkeit zur automatischen Bestimmung der AIF,indem die Arterien durch das Pulsationsmuster automatisch selektiert werden, und diePulsationen in der zu bestimmenden AIF mit geeigneten Filtern herausgerechnet werden.Im Rahmen dieser Arbeit wurden zur genauen Kontrolle des Prozesses auch manuelleSchritte verwendet, eine vollautomatische Bestimmung soll in einer Weiterentwicklungder Methode implementiert werden.

Das Kontrast-zu-Rauschen Verhältnis der AIF, das mit den im Rahmen dieser Arbeitverwendeten Einstellungen erreicht werden konnte, ist mit dem der konventionellen AIFvergleichbar. Ein Teil der zeitlichen Fluktuationen in der AIF kann auf die Pulsationen desBlutflusses zurückgeführt werden und wird erst durch die hohe zeitliche Auflösung derMethode sichtbar gemacht. Es ist unklar, inwieweit systematische Pulsation auch in derkonventionellen AIF eine Rolle spielen, und die Fluktuationen in diesem Fall aufgrundder geringeren zeitlichen Auflösung als „zufälliges“ Rauschen interpretiert werden.

Das Kontrast-zu-Rauschen Verhältnis hängt direkt ab von der Stärke der Verschiebung,also vom Maximalwert der AIF. Diese wird maßgeblich durch die applizierte Kontrast-mitteldosis beeinflusst. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Tierversuchen war dieDosis doppelt so hoch wie die empfohlene Standarddosis beim Menschen (0.1mmol prokg Körpergewicht). Mit der hier vorgestellten Implementierung der Methode ist demnach

5.4. Diskussion 77

bei Messungen am Menschen ein schlechteres CNR zu erwarten. Hier sei auf Kapitel 7verwiesen, wo Messungen im Menschen präsentiert werden.

Die Messung der AIF verlängert die Perfusionsmessung mit den in dieser Studie ge-wählten Parametern um ca. 30ms pro Schicht. Es hat sich gezeigt, dass diese Zeit oh-ne Qualitätsverlust der Bilder auf 20ms reduziert werden kann. Eine weitere Reduktionder gesamten Aufnahmezeit, und damit eine Erhöhung der Anzahl der Schichten kanndurch den Verzicht der Aufnahme des Spinechos erfolgen. In dieser Studie wurde auf dasSpinecho nicht verzichtet. Mit den so gewonnenen Daten kann quantitatives Vessel SizeImaging [Kiselev 05] durchgeführt werden. Außerdem kann damit beurteilt werden, in-wieweit sich die Gewebekonzentration unter Ausnutzung des Spin- und Gradientenechosmit dem in [Gall 09a] beschriebenen Verfahren noch genauer quantifizieren lässt. BeideAspekte liegen außerhalb des Rahmens dieser Arbeit und sollen in zukünftigen Arbeitenuntersucht werden.

Da die Arteriae carotides nahezu parallel zum Hauptmagnetfeld sind, wird nach Glei-chung (3.23) und (3.23) im benachbarten Gewebe keine Verschiebung der Larmorfre-quenz induziert, während die Verschiebung innerhalb der Arterien maximiert wird. Aufdiese Weise werden Partialvolumeneffekte minimiert, und die Arterien können gut identi-fiziert werden. Abweichungen von einer parallelen Orientierung gehen nach Gleichung (3.22)mit dem Quadrat des Cosinus ein, und sind demnach für kleine Winkel in guter Näherungvernachlässigbar. Die Arterien sind relativ weit vom Gehirngewebe entfernt, wodurch dieVoraussetzung des Perfusionsmodells, die AIF möglichst nahe am Gewebe zu bestim-men, nicht erfüllt ist. Die Transporteffekte innerhalb des Gefäßbaumes werden gemäßden Überlegungen aus Kapitel 4 jedoch von der Transitzeit, und nicht von der Transitlän-ge bestimmt. Aufgrund der hohen Blutflussgeschwindigkeit in den Arteriae carotides istnur eine geringe Dispersion der AIF im Vergleich zur Messstelle der konventionellen AIFim Bereich der Arteria carotis interna (ICA) oder media (MCA) zu erwarten. Mit einemgeeigneten Modell kann die AIF korrigiert werden. Auf diesen Aspekt wurde in Kapitel 4bereits eingegangen. Die Anwendung der des dort vorgestellten Verfahrens zur Korrekturder Blutflusswerte erfolgt in Abschnitt 6.4.

5.4.2 Vergleich mit anderen Methoden

Vergleich mit phasenbasierten Methoden Die in dieser Methode ausgenutzte li-neare Verschiebung der Larmorfrequenz führt zu einer Verschiebung der Phase im rekon-struierten Bild. In diesem Sinne baut die Methode auf der bereits existierenden Idee auf,Änderungen in der Bildphase zur Bestimmung der AIF zu verwendeten (phasenbasierteAIFs) [Akbudak 96, van Osch 03, Bleeker 10]. Dabei wurde das arterielle Signal aller-dings – im Unterschied zur hier vorgeschlagenen Methode – nicht mit einer speziell aufdas arterielle Signal angepassten Sequenz gemessen, so dass Signal-Void und Partialvo-lumeneffekte auftreten. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass in der vorliegendenArbeit nicht die Phasenverschiebung, sondern die ihr zugrunde liegende Frequenzver-schiebung ausgenutzt wird. Dies wird im folgenden näher erläutert.

Die autoregressive Modellierung des arteriellen Signals nach Gleichung (5.4) kann auchfolgendermaßen verstanden werden: Die Phase des Signals S(τ) ändert sich zwischen auf-

78 Kapitel 5. Bestimmung der Inputfunktion

einanderfolgenden Punkten, die im Abstand ∆τ abgetasteten werden, jeweils um dasselbeInkrement gemäß ∆φ = ∆ω ·∆τ . Die Frequenzverschiebung ∆ω kann also grundsätzlichbestimmt werden über die Berechnung von Phasendifferenzen zwischen aufeinanderfol-genden Signalpunkten. Da das Inkrement – je nach Abtastintervall ∆τ – sehr klein seinkann im Vergleich zum Rauschen, macht es Sinn, über viele Punkte zu mitteln. Mit demYule-Walker Schätzer aus Gleichung (5.5) wird genau dies durchgeführt: Hier wird die(gewichtete) mittlere Phasendifferenz über aufeinanderfolgende Signalpunkte berechnet.

Eine andere Möglichkeit zur Bestimmung von Phasendifferenzen besteht darin, durchein langes Abtastintervall ∆τ für eine möglichst große Phasenakkumulation zu sorgen,und nur zwei Punkte zur Differenzenbildung heranzuziehen. ∆τ kann dabei nicht beliebiglange gewählt werden, da das Signal mit der Zeit zerfällt. Dieser Zerfall erfolgt einerseitsaufgrund der R∗2-Relaxation, und andererseits zusätzlich durch die dephasierende Wir-kung des Auslesegradienten, der in Gleichung (5.4) zunächst nicht berücksichtigt wurde.Dieser dephasierende Effekt kann verändert werden durch eine Pre-Phasierung der Ma-gnetisierung vor der Auslese, also durch die Messung bei der Echozeit TE. Dadurch wirddie maximale Signalamplitude – also das k-Raum Zentrum – auf den Zeitpunkt TE fo-kussiert, und somit in diesem Bereich des Signals ein höheres SNR erzielt.

Dies wird bei der phasenbasierten Methode ausgenutzt: Hier wird die Frequenzver-schiebung ermittelt über die Signalphase zum Echozeitpunkt, φ = ∆ω ·TE. Die Berech-nung erfolgt also mit nur einem einzigen Messpunkt. Daher wird hier für den zweitenReferenzpunkt implizit die Annahme einer konstanten Referenzphase angenommen, diefür alle Messwiederholungen gleich ist. Zusätzliche, globale Schwankungen in der Si-gnalphase – z.B. aufgrund der Blutflussgeschwindigkeit – können dabei zu einem Fehlerführen.

Des Weiteren muss bei der phasenbasierten Auswertung der Hintergrund b berücksich-tigt werden. Ein räumlich konstanter Hintergrund produziert ein Signal in Form einerDeltafunktion, die nur im k-Raum Zentrum (also bei der Echozeit) einen signifikantenBeitrag hat. Bei der autoregressiven Modellierung kann dieser Punkt einfach weggelassenwerden, da die Berechnung über viele Punkte erfolgt. Bei der phasenbasierten Auswer-tung hingegen wird gerade das k-Raum Zentrum zur Berechnung verwendet, und es isteine Korrektur erforderlich. Zur Korrektur dieses Partialvolumeneffektes gibt es geeigneteVerfahren [van Osch 05].

Die Ausnutzung der spektralen Verschiebung ist also der phasenbasierten Methodegrundsätzlich vorzuziehen, da bei Ersterer keine konstante Referenzphase angenommenwird, und keine Partialvolumenkorrektur nötig ist. Bei geringen maximalen Kontrast-mittelkonzentrationen – und damit einer kleineren maximalen Verschiebung – wird dasKontrast-zu-Rauschen jedoch ungenauer.

Bei kleineren Kontrastmitteldosen kann andererseits die Echozeit hinreichend langegewählt werden, so dass die phasenbasierte Methode ein robusteres Resultat liefern kannals die autoregressive Methode. Die phasenbasierte Methode wird in Kapitel 7 bei denMessungen im Menschen verwendet.

5.5. Zusammenfassung 79

Vergleich mit magnitudenbasierten Methoden Es existieren zahlreiche andereStrategien zur AIF Bestimmung, die auf der Signalmagnitude basieren. Bei der Bestim-mung der AIF in einer separaten Messung mit der Injektion einer deutlich geringerenKontrastmittelmenge (sogenannter pre-bolus) bleibt das arterielle Signal im messbarenBereich. Die Genauigkeit der Perfusionsparameter ist dabei stark beschränkt durch mög-liche Variabilitäten der Boli zwischen den Messungen, und die zusätzlich benötigte Zeitkann die Messdauer bei einem klinischen Protokoll auf ein inakzeptables Maß verlängern.

Ein anderer Ansatz zur Erweiterung der dynamischen Bandbreite des Messung bestehtin der Verwendung von Multi-Echo Sequenzen [Vonken 99, van Osch 03, Newbould 07,Jochimsen 06] bei denen die Daten des kürzesten Echos zur AIF Bestimmung und die derlängeren Echozeiten zur Bestimmung der Gewebekurven verwendet werden. Allerdingsist hier auch die kürzeste berichtete Echozeit in der Größenordnung von 10ms in vielenFällen noch zu lang, um das arterielle Signal auch bei hohen Kontrastmittelkonzentratio-nen aufzulösen, insbesondere bei Feldstärken von 3T. Multiecho-Sequenzen sind jedochaus einem anderen Grunde interessant: Sie erlauben eine Korrektur der T1-Effekte unddamit verbunden eine Verkürzung der Repetitionszeit. Die Integration der vorgeschlage-nen Methode in Multiecho-Sequenzen erscheint aus diesem Grunde erstrebenswert, umdie gesamte Perfusionsmessung weiter zu verbessern.

Die in Abschnitt 3.3 beschriebenen Lösungsansätze befassen sich jeweils nur mit einemTeil der Probleme. Sie fokussieren sich außerdem zumeist auf Datenverarbeitungsmetho-den. Dies erklärt wahrscheinlich, warum bisher noch keine integrative Lösung vorgestelltwurde, die den klinischen Anforderungen genügt. Die hier vorgeschlagene Methode stelltdemgegenüber eine Lösung dar, mit der die AIF unter Beibehaltung des klinischen Mess-protokolls quantitativ und ohne weiter Skalierungsfaktoren bestimmt werden kann.

5.5 Zusammenfassung

In diesem Teil der Arbeit wurde die Methode zur Messung der arteriellen Inputfunkti-on vorgestellt. Durch die Verwendung von fortgeschrittenen Techniken sowohl bei derSequenzprogrammierung als auch bei der Datenverarbeitung gelang es, den erarbeitetenLösungsvorschlag umzusetzen. Anhand von Messungen in 13 Schweinen wurde gezeigt,dass die Inputfunktionen robust und quantitativ bestimmt werden können. Im Vergleichzur konventionellen Methode haben diese eine bessere Reproduzierbarkeit und eine ge-ringere Gruppenvariabilität. Die korrekte Quantifizierung der Methode konnte durch denVergleich mit Literaturwerten und mit PET Messungen gezeigt werden, wobei das Herz-zeitvolumen als Vergleichsmaß herangezogen wurde.

81

6 Quantitative cerebrale Perfusion

6.1 Einleitung

Mit der in Kapitel 5 vorgestellten Methode lassen sich die arteriellen Inputfunktionen– und damit auch die Perfusionsparameter – quantitativ und ohne weitere Skalierungs-faktoren bestimmen. Im folgenden Kapitel werden die Perfusionswerte für die in Ab-schnitt 5.2.4 beschriebenen Messungen in 13 Tieren vorgestellt. Anschließend folgt derVergleich mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Messungen, was den momenta-nen Goldstandard zur Bestimmung der Perfusion darstellt. Hierbei treten die inhärentenUnterschiede beider Methoden zutage. Da diese bei der Auswertung berücksichtigt wer-den müssen, findet der Vergleich auf mehreren Ebenen der Datenverarbeitung statt. Dabeiwird unter anderem auch die Reproduzierbarkeit beider Methoden selbst genauer unter-sucht. Der Inhalt des Kapitels wurde in [Kellner 13b] veröffentlicht.

6.2 Methoden

Die Darstellung der Messmethode zur Bestimmung der arteriellen Inputfunktion sowiedie Beschreibung der Tierexperimente erfolgte bereits ausführlich im letzten Kapitel. Imfolgenden Abschnitt wird erläutert, wie die Perfusionsparameter mit der Inputfunktionquantitativ berechnet werden können. Es werden außerdem die zur weiteren Auswertungverwendeten statistischen Methoden dargestellt.

6.2.1 Berechnung der Perfusionsparameter mit MRI

Die Inputfunktionen wurden im letzten Kapitel in Konzentrationseinheiten angegeben,um das Herzzeitvolumen berechnen zu können, und um sie mit den PET AIFs vergleichenzu können. Zur Berechnung der Perfusionsparameter ist die Umrechnung der Frequenz-verschiebung in Konzentrationen nach Gleichung (5.7) allerdings nicht nötig, sondern siekann auf Basis der direkt gemessenen Frequenzverschiebung in der Arterie und der Än-derung der Relaxationsrate im Gewebe erfolgen, wie im Folgenden dargelegt wird.

Für die AIF gilt der Zusammenhang zwischen Kontrastmittelkonzentration und der ge-messenen Frequenzverschiebungen nach Gleichung (5.7)

∆fa(t) =13·χm · f0 · ca(t) (6.1)

Im Gewebe wird die Änderung der Relaxationsrate ∆R∗2(t) gemessen. Hier gilt nach

82 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

Gleichung (3.24) der Zusammenhang

∆R∗2(t) = 2π · 13·χm · f0 ·ζ · cc(t) (6.2)

Dabei ist cc(t) der Verlauf der Kontrastmittelkonzentration in den Kapillaren. Die Perfu-sionsparameter lassen sich nun über den Vergleich von ca(t) und cc(t) bestimmen.

Cerebrales Blutvolumen Mit Gleichung (3.15), wonach∫

ca(t)dt =∫

cc(t)dt ergibtsich zusammen mit Gleichung (6.1) und (6.2)

ζ =

∫∆R∗2(t)dt

2π∫

∆ fa(t)dt, (6.3)

Die Integration darf nur über die erste Boluspassage erfolgen. Diese wurde bestimmt mitdem in [Gall 09b] beschriebenen Verfahren.

Cerebraler Blutfluss In Gleichung (3.11) werden die Konzentrationen durch die ent-sprechenden Frequenzverschiebungen nach Gleichung (6.1) und (6.2) ersetzt. Bei der Mi-nimierung der Kostenfunktion ist der Faktor χm f0/3 unerheblich und es ergibt sich

χ2 = ‖F ·R(t)⊗∆fa(t)−

∆R∗2(t)2π‖2 +λ

2f ‖LR‖2 (6.4)

Der Regularisierungsparameter λ 2f hat physikalische Einheiten, die durch die Einheiten

der Kontrastmittelkonzentration und des Regularisierungsoperators L bestimmt werden.Der Index f wurde hier gewählt, da die Gleichung im Raum der Frequenzverschiebunggelöst werden soll. Wir setzten λ f = λ ·max∆fa. Auf diese Weise ist λ ein „universeller“Parameter: Unabhängig von der Skalierung und den Einheiten von fa hat λ die Einheitens2 für L = d2/dt2.

Optimale Werte für λ wurden auf Basis von Simulationen empfohlen [Calamante 03,Gall 10]. Es zeigt sich allerdings, dass die Resultate stark abhängen von den entsprechen-den Simulationsschemata und den darin vorhandenen Unbekannten, wie dem SNR undden Modellfunktionen für R. Für diese Studie wurden Berechnungen für verschiedeneWerte von λ durchgeführt und λ f = 0.03s2 empirisch gewählt. In der Diskussion (Ab-schnitt 6.4) wird auf den Regularisierungsaspekt und die Wahl von λ näher eingegangen.

Area under curve Die Fläche unter der gemessenen Konzentrationskurven (AUC)hängt im Gegensatz zum CBF und CBV nicht von der AIF ab und kann bei der Einschät-zung der Reproduzierbarkeit der unprozessierten Daten helfen. Die AUC wurde mit demin [Gall 09b] beschriebenen Verfahren nur über die erste Boluspassage berechnet.

6.2. Methoden 83

6.2.2 Berechnung der Perfusionsparameter mit PET

Zur Berechnung der Perfusionsparameter bei PET muss aufgrund der hohen Diffusivitätvon H2

15O ein anderes kinetisches Modell verwendet werden. In dieser Arbeit wird dazudas in [Iida 88, Meyer 89] beschriebene 1-Kompartment Modell verwendet. Danach gilt

ct(t) = F∫ t

0ca(t ′)dt ′− k2

∫ t

0ct(t ′)dt ′ (6.5)

Mit dem Blutfluss F und den zeitlichen Verläufen der Konzentration im Gewebe und einerArterie, ct und ca.

Cerebrales Blutvolumen Die genaue Bestimmung des CBV erfordert eine zusätzli-che Injektion eines weiteren Tracers, z.B C15O, was in dieser Studie aus zeitlichen undorganisatorischen Gründen nicht durchgeführt werden konnte.

Cerebraler Blutfluss Zur Berechnung des CBF muss Gleichung (6.5) gelöst werden:

χ2 =

∥∥∥∥ct(t)−F∫ t

0ca(t ′)dt ′+ k2

∫ t

0ct(t ′)dt ′

∥∥∥∥2

(6.6)

Hierzu existiert eine analytische Lösung (siehe z.B. [Carson 05]), die in der vorliegendenArbeit verwendet wurde, auf deren Darstellung hier aber verzichtet wird.

Konzentration im Gleichgewicht (Equilibrium activity concentration, EqC)Die hohe Diffusivität von Wasser führt dazu, dass die Konzentrationskurven in PET kei-ne bolusartige Form aufweisen, sondern einen monotonen Anstieg bis auf ein Plateau,bei dem der Wasseraustausch zwischen Kapillaren und Gewebe im Gleichgewicht steht.Anstatt des Integrals der Konzentrationskurven wird darum bei PET die Gleichgewichts-konzentration als robustes, von der AIF unabhängiges Vergleichsmaß verwendet. Es wur-de berechnet als der Mittelwert der letzten vier Messpunkte normiert auf die injizierteAktivitätsmenge.

6.2.3 Koregistrierung und Segmentierung

Um MRI und PET Messungen vergleichen zu können, müssen die jeweiligen Messungenkoregistriert, also in einen gemeinsamen Bildraum gelegt werden. Dies erfolgt auf Basisvon hochaufgelösten anatomischen Bildern. Bei PET wurden diese mit dem (röntgenba-sierten) CT Gerät, das in den PET Scanner integriert ist aufgenommen. Bei MRI wurdejeweils eine hochaufgelöste T1-gewichtete 3D Aufnahme durchgeführt. Zur Koregistrie-rung dieser anatomischen CT und MRI Bilder wird das Softwarepaket SPM 8 (StatisticalParametric Mapping; Wellcome Department of Imaging Neuroscience, University Colle-ge London, UK) verwendet.

Eine Segmentierung der grauen und weißen Substanz wird – ebenfalls mit SPM – aufBasis der T1-gewichteten MRI Bilder durchgeführt. Die auf diese Weise erstellten Masken

84 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

werden jeweils auf die Auflösung der DSC-MRI und PET Bildserien angepasst, so dassMittelwerte der Perfusionsparameter über graue und weiße Substanz berechnet werdenkönnen.

6.2.4 Statistische Analyse

Bei der Auswertung der Daten soll zum einen auf die Reproduzierbarkeit von MRI undPET anhand von wiederholten Messungen eingegangen werden, und es soll MRI mit PETverglichen werden. In beiden Fällen ist also der Zusammenhang zwischen zwei Stich-proben x und y mit geeigneten Hilfsmitteln zu quantifizieren. Dazu werden die Datengraphisch in Korrelationsplots dargestellt, in denen y gegen x aufgetragen wird. Für ei-ne möglichst differenzierte Beurteilung werden drei Vergleichsmaße herangezogen: DerKorrelationskoeffizient, eine lineare Regression und eine Bland-Altman Analyse.

Korrelationskoeffizient Für alle zu vergleichenden Größen x und y wird der PearsonProduct-Moment Correlation Coefficient (Pearson’s r) berechnet:

r =Cov(x,y)

σx σy(6.7)

zusammen mit dem p-Wert für die Hypothese keiner Korrelation.

Deming Regression Es sei vorab auf die relativ geringe Bandbreite der Blutfluss-werte in dieser Studie hingewiesen (Abb. 6.7–6.11). Eine größere Bandbreite hätte durchwiederholte Messungen mit künstlich manipulierten Blutflüssen, z.B. durch Medikamenteoder ein variables Sauerstoffangebot [Ostergaard 98b] realisiert werden können. In dieserStudie wurde die verwendbare Messzeit zu wiederholten Messungen unter denselben Be-dingungen verwendet, um die Reproduzierbarkeit testen zu können.

Eine lineare Regression der Form y = mx + c mit zwei freien Parametern führt beider geringen Bandbreite teilweise zu instabilen und nicht interpretierbaren Ergebnissen.Aus diesem Grunde wurde die plausible Annahme getroffen, dass die Gerade durch denPunkt (0,0) geht, also c = 0. Die alternative Annahme von m = 1 verbirgt sich implizitin der weiter unten beschriebenen Bland-Altman Analyse, in der die Gleichheit beiderMethoden, x = y, getestet wird.

Die Proportionalität y = mx wird mit der Deming-Regression berechnet, bei der Fehlersowohl auf die x als auch auf die y Achse berücksichtigt werden. Dies erfolgt durch Mi-nimierung der Quadratsumme der Abstände jeden Punktes~vk = (xk,yk) zu einer Geradenmit dem Normalvektor ~d

χ2 =

1N

N

∑k=1

∣∣∣~d ·~vk

∣∣∣2 . (6.8)

Das Minimum ist gegeben durch den Eigenvektor der Matrix A=∑~vk~vTk /N mit dem mini-

malen Eigenwert λ⊥. Daraus lässt sich die Steigung bestimmen mit m = dy/dx. Weiterhinwird der Standardfehler σm berechnet unter der Annahme, dass die wahren Werte für x

6.2. Methoden 85

und y perfekt korrelieren, und dass eine Abweichungen der Proportionalität nur aufgrunddes gleich großen Rauschens σ auf jede Messgröße zurückzuführen ist. Dies liefert

σm = (1+m2)

(1

N TrA

)1/2

σ . (6.9)

Für m = 1 ist σ2 = λ⊥.

Bland-Altman Analyse Im Zusammenhang mit medizinischen Messmethoden stelltsich häufig die Frage nach der Austauschbarkeit zweier Methoden x und y, die dieselbeGröße messen. In zahlreichen Studien wurden dabei Aussagen allein auf der Basis desKorrelationskoeffizienten getroffen. Dieser stellt Maß für die relative Übereinstimmungdar und berücksichtigt nicht eine eventuelle unterschiedliche Proportionalität zwischenden Methoden.

Als Antwort darauf wurde von Altman und Bland [Altman 83, Bland 86] eine alterna-tive Darstellung der Daten in sogenannten Bland-Altman-Plots vorgeschlagen, bei denendie Differenzen beider Methoden gegen die Mittelwerte aufgetragen werden. Diese Trans-formation x→ (x+y)/2,y→ x−y entspricht effektiv einer Rotation der Korrelationsplotsum 45◦. Die Bland-Altman Plots sind zunächst ein grafisches Hilfsmittel, um Unterschie-de zwischen den Methoden – also die Abweichung der Differenzen von Null – besserbeurteilen zu können. In der Literatur hat es sich jedoch eingebürgert, daraus weitere Pa-rameter zu berechnen, und die Bland-Altman-Plots als Standardmethode zum Vergleichvon zwei Messtechniken einzusetzen.

Eine systematische, konstante Differenz zwischen zwei zu vergleichenden Stichprobenx und y äußert sich in einer Abweichung der mittleren Differenz von Null, die hier alsBias B berechnet wird:

B =1N ∑xk− yk (6.10)

Eine signifikante Abweichung von B = 0 wird mit einem gepaarten t-Test unter der Null-hypothese der Gleichheit von x und y geprüft. Die Prüfgröße des t-Tests wird als pt ange-geben.

Es wird weiterhin die Standardabweichung der Differenzen berechnet

σ2 =

1N−1 ∑((xk− yk)−B)2 (6.11)

Beim Vergleich von wiederholten Messungen mit derselben Methode kann die Stan-dardabweichung als Maß für die Reproduzierbarkeit verwendet werden. Dieses Maß istals repeatability coefficient RC = 1.96σ bekannt und entspricht dem geschätzten 95%Konfidenzintervall bei Annahme einer Gaußverteilung. (Genau genommen müsste einet-Verteilung betrachtet werden, worauf aus Gründen der Einfachheit verzichtet wird).

Es sei darauf hingewiesen, dass beim Vergleich zweier verschiedener Methoden dierelevante Größe für eine signifikante Abweichung von Null nicht die Standardabweichungσ der Gesamtheit ist, sondern der Standardfehler σB auf den Mittelwert B, der mit σ/

√N

86 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

skaliert. Dies wird im t-Test korrekt berücksichtigt.Es sei weiterhin darauf hingewiesen, dass die Bland-Altman Analyse sich an der Null-

hypothese orientiert, dass zwei verschiedene Messmethoden dieselben Ergebnisse liefern,also x = y. Wenn man dies im Kontext einer linearen Regression y = mx+ c sieht impli-ziert dies die Annahme m = 1. Es wird also der konstante Offset senkrecht zur Linie x = ygefittet, und damit indirekt c bestimmt. Zur Datenauswertung werden also B,σB betrach-tet, und der t-Test für B = 0 durchgeführt.

Mittelwert - Standardfehler - Standardabweichung In der Literatur findet sichbei der Angabe von Mittelwerten, Standardfehlern und Standardabweichung keine ein-heitliche Konvention. Um Missverständnisse zu vermeiden, werden in dieser Arbeit diefolgenden Konventionen getroffen. Eine Angabe der Form x±σx beschreibt eine berech-nete Größe x und deren zugehörigen Standardfehler. Eine Angabe der Form x |σ bezeich-net einen Mittelwert und die Standardabweichung einer Gesamtheit. Der Zusammenhangmit dem Standardfehler ist gegeben durch σx = σ/

√N.

6.3. Ergebnisse 87

6.3 Ergebnisse

Die Präsentation der Resultate konzentriert sich auf drei Aspekte: Zunächst werden diemit der vorgeschlagenen Methode, und mit PET berechneten Perfusionsparameter für al-le Tiere aufgelistet. Danach wird die Reproduzierbarkeit für beide Methoden individuelluntersucht. Im dritten Schritt erfolgt der direkte Vergleich beider Methoden. Die Auswer-tung wird dabei jeweils für ein Tier (Tier P03) im Detail beschrieben.

6.3.1 Quantitative Perfusionsparameter

Die berechneten quantitativen Perfusionsparameter für Tier P03 sind in Abb.6.1 und 6.2dargestellt. Dabei werden schichtweise die anatomischen Bilder zusammen mit den CBVund CBF Karten von MRI und PET gemeinsam gezeigt.

Die Darstellung der 9 Schichten erfolgt in zwei Abbildungen, um alle Details zeigenzu können. Die Segmentierung im anatomischen T1-Bild zeigt, dass graue und weißeSubstanz gut getrennt werden können. In den MRI Perfusionskarten ist die anatomischegrau/weiß Struktur in Grundzügen zu erkennen, bei PET ist dies nicht der Fall. Dies zeigtsich auch in der detaillierteren Darstellung einer einzelnen Schicht in Abb. 6.3, bei der dieSegmentierungsmasken über die CBF Karten gelegt sind. Noch deutlicher wird es in denHistogrammen der CBF Werte in Abb. 6.4: Bei MRI sind die Verteilungen von grauer undweißer Substanz verschieden, wohingegen sie bei PET nicht unterscheidbar sind.

Die Medianwerte über graue und weiße Substanz, bzw. bei PET für das ganze Gehirn,sind für alle Tiere in Tabelle 6.1 aufgelistet.

P01 P02 P03 P04 P05 P06 P07 P08 P09 P10 P11 P12 P13 Median STD

CBV

MRIGM 2.5 2.3 2.5 2.4 2.4 2.0 2.0 1.5 1.9 2.1 1.8 1.4 2.2 2.1 0.4

WM 1.8 1.7 1.7 1.6 1.6 1.4 1.5 1.1 1.4 1.4 1.3 1.1 1.8 1.5 0.2

CBF

MRIGM 26 24 21 25 25 21 16 14 18 15 18 14 20 20 4

WM 22 19 16 19 18 17 13 12 15 11 13 10 17 16 4

PET 33 32 21 21 20 22 32 23 22 24 13 20 24 6

Tabelle 6.1: Median CBV (in%) und CBF Werte (mL/100g/min) in grauer (GM) und wei-ßer (WM) Substanz. Bei PET sind die CBF Werte für das ganze Gehirn (GM+WM) an-gegeben, da die beiden Gewebearten aufgrund der geringeren Auflösung nicht getrenntdargestellt werden können.

88 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

Abbildung 6.1: Perfusionskarten in Tier P03, Schicht S1 bis S4 (S5 bis S9 sind inAbb. 6.2 gezeigt). Im T1-gewichteten anatomischen Bild (links) zeigen die grünen undblauen Linien die Segmentierung von grauer und weißer Substanz. Diese anatomischeStruktur ist in den MRI Bildern in Grundzügen zu sehen, nicht aber in PET. CBV ist in %angegeben, CBF in mL/100g/min.

6.3. Ergebnisse 89

Abbildung 6.2: Perfusionskarten in Tier P03, Schicht S5 bis S9. CBV in % , CBF inmL/100g/min. Beschreibung siehe Abb. 6.1.

90 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

Abbildung 6.3: Detaillierte Darstellung der CBF Karten in Tier P03, Schicht S3, mitüberlagerten Segmentierungsmasken. Weder mit PET noch mit MRI ist die räumlicheAuflösung für eine klare Trennung von grauer und weißer Substanz ausreichend. Auchwenn bei MRI zumindest ein statistischer Unterschied sichtbar wird (siehe Histogrammein Abb. 6.4), müssen für den direkten Vergleich von MRI und PET über das ganze Gehirngemittelte Werte herangezogen werden.

Abbildung 6.4: Histogramme der CBF Werte von PET (grau) und MRI (schwarz) in TierP03. Links: Graue und weiße Substanz (durchgezogene und gestrichelte Linie) sind inMRI unterscheidbar, nicht jedoch bei PET. Rechts: Histogramme von grauer und weißerSubstanz zusammengefasst. Die MRI Auflösung wurde hier auf die von PET angepasst.Die Verteilung bei MRI ist asymmetrisch und zeigt einen signifikanten Anteil bei großenFlusswerten (bis zu 200mL/100g/min). Dies kann erklärt werden durch Effekte in großenBlutgefäßen, siehe Diskussion.

6.3. Ergebnisse 91

P01 P02 P03 P04 P05 P06 P07 P08 P09 P10 P11 P12 P13 Mean | STD

MRIAUC r 0.65 0.93 0.92 0.93 0.94 0.88 0.96 0.95 0.93 0.93 0.94 0.93 0.90 0.93 |0.02

m 1.07 1.00 1.25 1.05 1.03 1.31 1.08 1.10 1.12 1.18 1.10 1.16 1.26 1.14 |0.10

CBV

r 0.65 0.93 0.92 0.93 0.94 0.88 0.96 0.95 0.93 0.93 0.94 0.93 0.90 0.93 |0.02m 1.32 0.93 0.93 1.09 1.29 0.81 1.07 0.85 0.96 0.97 0.85 0.91 1.12 0.98 |0.14RC 2.9 1.1 1.7 1.3 1.6 1.6 0.8 0.8 1.2 1.8 1.1 1.1 1.7 1.3 |0.3B -0.58 0.16 0.22 -0.21 -0.62 0.42 -0.13 0.24 0.13 0.07 0.30 0.16 -0.33 0.04 |0.30

CBF

r 0.53 0.87 0.84 0.82 0.84 0.82 0.87 0.87 0.86 0.85 0.83 0.89 0.80 0.85 |0.03m 0.99 0.79 1.00 1.39 1.04 0.96 0.83 0.66 0.78 0.76 0.85 0.88 1.28 0.94 |0.21RC 38.9 18.7 25.6 27.5 27.9 20.1 15.1 15.4 17.2 24.0 19.2 24.2 28.2 21.9 |4.8B 0.66 4.83 0.30 -8.53 -0.24 2.12 2.50 6.47 5.58 4.11 4.84 3.65 -6.67 1.58 |4.75

PETEqC r 0.91 0.91 0.89 0.92 0.88 0.93 0.82 0.85 0.90 0.94 0.89 |0.04

m 0.94 1.07 1.19 1.02 1.01 0.89 0.94 1.06 1.05 1.01 1.04 |0.09

CBF

r 0.81 0.72 0.75 0.76 0.72 0.85 0.78 0.74 0.76 0.80 0.76 |0.05m 1.03 1.35 1.04 1.03 1.00 0.96 1.21 1.26 1.16 0.98 1.12 |0.21RC 9.9 23.3 8.4 9.0 7.1 6.8 10.4 7.2 8.4 6.4 9.7 |4.9B -0.95 -6.44 -0.43 -0.38 0.18 1.05 -4.88 -4.34 -2.97 0.33 −1.88 |2.58

Tabelle 6.2: Reproduzierbarkeit von MRI und PET: Korrelationskoeffizient r, Steigungm, repeatability coefficient RC, und Bias B aus der Bland-Altman-Analyse für CBF, CBVFläche unter der Kurve (AUC, nur MRI) und Gleichgewichtskonzentration (EqC, nur PET).Einheiten von RC und B sind % (CBV) und mL/100g/min (CBF). Tier P01 hat sich währendder MRI Messung leicht bewegt und wurde aus dem Mittelwert ausgenommen. Leere Fel-der in PET entsprechen Tieren mit nur einem Messdurchgang. Bei drei Messdurchgän-gen sind die Mittelwerte der paarweisen Korrelationen angezeigt. Der Gruppenmittelwertwurden aus allen paarweisen Korrelationen ermittelt. Der Standardfehler auf die einzel-nen m ist immer kleiner als 0.01 und ist nicht angezeigt.

6.3.2 Reproduzierbarkeit

Reproduzierbarkeit von MRI Die Werte aus der Korrelationsanalyse sind für alleTiere in Tabelle 6.2 aufgelistet. Der Mittelwert des Korrelationskoeffizienten für die AUCvon r = 0.93 |0.02 zeigt eine gute Reproduzierbarkeit der unprozessierten DSC-MRI Da-ten. Die durchschnittliche Steigung m = 1.14 |0.10 zeigt, dass die Werte für die zweitenMessdurchgänge systematisch größer sind (Der Standardfehler auf m ist 0.10/

√13 =

0.03). Dies kann durch den T1-Effekt erklärt werden: Nach der ersten Messung hat sichdas Kontrastmittel gut im Blutkreislauf durchmischt, was zu einem leicht verringertenT1 im Gewebe führt. Die Magnetisierung kann zwischen den Anregungen besser relaxie-ren und die Unterschätzung der Konzentration aufgrund des T1-Effektes ist darum beider zweiten Messung weniger stark. Ein voxelweiser Vergleich der AUC zwischen zweiMessdurchgängen ist beispielhaft für Tier P03 in Abb. 6.5 dargestellt.

Das CBV wird durch eine Normierung der AUC mit dem Integral der AIF berechnet,also mit einem gemeinsamen Faktor für alle Voxel. Die Korrelationen für CBV bleibendemnach dieselben (Im Mittel ist r = 0.93±0.02), aber die Steigungen ändern sich, waszu einer erhöhten Varianz von m in der Gruppe führt (m = 0.98±0.14).

Bei der Berechnung des CBF ist zusätzlich eine Entfaltung involviert, die voxelweisedurchgeführt wird. Dadurch wird die Korrelation schlechter (siehe Abb. 6.6), im Mittelist r = 0.85 |0.03 und m = 0.94 |0.21. Bei einigen Tieren ist m signifikant von eins ver-schieden (Es ist zu beachten, dass der Standardfehler der einzelnen Werte für m immersehr klein ist, σm < 0.01). Die Verteilung der CBF Werte aller Voxel des Gehirnvolu-mens (Histogramme in Abb. 6.4) ist asymmetrisch. Die lange Schulter bei hohen Fluss-

92 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

MRI AUC PET EqC

0 50 100 150 200 250 300 350 400 4500

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

MRI AUC (a.u.) RUN1

MR

I A

UC

(a.

u.)

RU

N2

m = 1.25 ± 0.01 r = 0.92

0 1 2 3 4 50

1

2

3

4

5

m = 1.19 ± 0.00 r = 0.87

PET equilibrium conc (a.u.) RUN1

PET

equ

ilibr

ium

con

c (a

.u.)

RU

N2

Abbildung 6.5: Voxelweise Korrelation zwischen zwei Messdurchgängen (Runs) der-selben Methode in Tier P03: Links: MRI - Fläche unter der Kurve (AUC). Rechts: PET- Gleichgewichtskonzentration (EqC). AUC und EqC sind jeweils am nächsten an denunprozessierten Daten. Gestrichelte Linie: Identität. Durchgezogene Linie: Lineare Re-gression. Die Ausreißer in MRI sind wahrscheinlich auf Effekte in großen Blutgefäßenzurückzuführen. Nahe am Ursprung sind die Werte des zweiten Durchganges größer imVergleich zum Ersten. Dies kann erklärt werden durch das aus dem ersten Messdurch-gang vorhandenen Kontrastmittels, das zu einer Reduktion des T1-Effektes führt.

MRI CBF PET CBF

0 5 10 15 20 25 30 35 40 450

5

10

15

20

25

30

35

40

45

MRI CBF (mL/(min 100g)) RUN1

MR

I C

BF

(mL

/(m

in 1

00g)

) R

UN

2

m = 1.00 ± 0.01 r = 0.84

0 5 10 15 20 250

5

10

15

20

25

30

m = 1.13 ± 0.01 r = 0.72

PET CBF (mL/(min 100g)) RUN1

PET

CB

F (m

L/(

min

100

g))

RU

N2

Abbildung 6.6: Voxelweise Korrelation des CBF zwischen zwei Messdurchgängen(Runs) derselben Methode in Tier P03: Links: MRI Rechts: PET. Die Berechnung führtzu einer verminderten Korrelation im Vergleich zu den unprozessierten Daten (Abb. 6.5).

6.3. Ergebnisse 93

werten ist wahrscheinlich auf Effekte in großen kortikalen Blutgefäßen zurückzuführen.Dort kommt es aufgrund der in Abschnitt 3.2.2 beschriebenen Effekte zu nichtlinearenund instabilen Effekten im Signal, wodurch der Blutfluss überschätzt wird. Aufgrund derAsymmetrie der Verteilung werden darum im Folgenden die Mediane, und nicht die Mit-telwerte als Durchschnittsgrößen verwendet.

Mit diesen Medianwerten pro Tier lassen sich weitere Korrelationen für die ganzeGruppe berechnen. In Abb. 6.7, Abb. 6.8 und Abb. 6.9 sind die Medianwerte der AUCdes CBV (nur MRI) und des CBF beider Messdurchgänge für alle Tiere gegeneinanderaufgetragen. Es zeigt sich eine signifikante Korrelation von wiederholten Messungen fürdie AUC (r = 0.94, p< 0.0001, m= 1.11±0.03). Die Abweichung des Bias B= 18.8a.u.ist gemäß dem t-Test signifikant (pt = 0.0008), was mit der Analyse der einzelnen Tiereübereinstimmt. Beim CBV ist die Korrelation (r = 0.71, p = 0.007) ebenfalls signifi-kant. Es zeigt sich hier aber kein wesentlicher Unterschied zwischen erstem und zweitemMessdurchgang mehr (m = 1.02±0.04, B = 0.01±0.08%, pt = 0.85).

Beim CBF ergibt sich ein ähnliches Bild: Eine signifikante Korrelation (r = 0.69, p =0.009), und kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Messdurchgängen (m =0.93±0.05, B =−1.6±1.0mL/100g/min, t-Test: pt = 0.14).

Reproduzierbarkeit von PET Nach Tabelle 6.2 beträgt der durchschnittliche Wertfür EqC, r = 0.89 |0,04 und m = 1.04 |0.09. Dies zeigt eine gute Reproduzierbarkeit derunprozessierten PET Daten. Der voxelweise Vergleich ist für Tier P03 in Abb. 6.5 darge-stellt (r = 0.87, m = 1.19 |0.001). Die Korrelation im resultierenden Blutfluss (Abb. 6.6)zeigt eine erhöhte Varianz (r = 0.72), da auch hier durch die Berechnung Variabilitätenin den Daten verstärkt werden. Im Durchschnitt über die Gruppe ergibt sich für den CBFr = 0.76 |0.05. m = 1.12 |0.21. Die Variabilität von m = 1.12 |0.21 in der Gruppe ist inderselben Größenordnung wie der entsprechende MRI Wert.

Die Korrelation der Medianwerte über die gesamte Gruppe ist in Abb. 6.7 und Abb. 6.9dargestellt. Daraus ergibt sich eine signifikante Korrelation für EqC von (r = 0.81, p <0.0001). Es kann kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Messdurchgängenfestgestellt werden (m = 1.03±0.02, B = 0.12±0.06a.u., t-Test: pt = 0.094).

Beim CBF ist die Korrelation ebenfalls signifikant (r = 0.58, p = 0.012) und es gibtkeinen wesentlichen Unterschied zwischen den beiden Messdurchgängen (m = 1.03±0.06, B = 0.92±1.18mL/100g/min, t-Test: pt = 0.68).

In Abb. 6.9 lässt sich bei manchen Tieren (P02 und P07) eine große Variabilität imMedian-CBF zwischen den verschiedenen Messdurchgängen beobachten.

94 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

MRI AUC PET EqC

0 50 100 150 2000

50

100

150

200

MRI AUC (a.u.) RUN1

MR

I A

UC

(a.

u.)

RU

N2

m = 1.11 ± 0.03 r = 0.94

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P09

P10

P11

P12

P13

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.50

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

PET Gleichgewichtskonzentration (a.u.) RUN1PE

T G

leic

hgew

icht

skon

zent

ratio

n (a

.u.)

RU

N2+

m = 1.03 ± 0.02 r = 0.81

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P10

P12

Abbildung 6.7: Korrelation der Medianwerte der AUC (MRI) und EqC (PET) zwischenzwei Messdurchgängen (Runs) derselben Methode, alle Tiere. Die MRI AUC Werte deszweiten Messdurchganges sind systematisch höher wegen des reduzierten T1 Effektesim zweiten Messdurchgang (siehe Text).

MRI CBV PET CBV

0 0.5 1 1.5 2 2.50

0.5

1

1.5

2

2.5

MRI CBV (%) RUN1

MR

I C

BV

(%

) R

UN

2

m = 1.02 ± 0.04 r = 0.71 p = 0.0068

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P09

P10

P11

P12

P13

Bei PET war das CBV mit derverwendeten Messmethode nicht

bestimmbar.

Abbildung 6.8: Korrelation der Medianwerte des CBV zwischen zwei Messdurchgängen(Runs), alle Tiere. Das CBV ergibt sich durch die Normierung der AUC (siehe Abb. 6.7)mit den Inputfunktionen. Dadurch verringert sich die Korrelation.

6.3. Ergebnisse 95

MRI CBF PET CBF

0 5 10 15 20 250

5

10

15

20

25

MRI CBF (mL/(min 100g)) RUN1

MR

I C

BF

(mL

/(m

in 1

00g)

) R

UN

2

m = 0.93 ± 0.05 r = 0.69 p = 0.009

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P09

P10

P11

P12

P13

0 5 10 15 20 25 30 350

5

10

15

20

25

30

35

40

PET CBF (mL/(min 100g)) RUN1

PET

CB

F (m

L/(

min

100

g))

RU

N2+

m = 1.03 ± 0.06 r = 0.58 p = 0.012

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P10

P12

Abbildung 6.9: Korrelation der CBF Medianwerte zwischen zwei Messdurchgängen(Runs) derselben Methode, alle Tiere. Es ist unklar inwieweit die Schwankungen aufVariabilitäten in der Messung selbst (Gewebekurven und AIF) und tatsächliche physiolo-gische Fluktuationen des Blutflusses (siehe Abb. 6.14) zurückzuführen sind.

96 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

6.3.3 Vergleich von MRI und PET

Der Vergleich zwischen MRI und PET wird in vielen Studien auf einer regionalen Basisdurchgeführt, indem die Werte beider Methoden aus selektierten Hirnregionen miteinan-der verglichen werden (siehe beispielsweise [Zaro Weber 10, Mouannes Srour 12]). Teil-weise erfolgt der Vergleich sogar voxelweise [Vakil 13]. Für einen solchen Vergleich gibtes allerdings mehrere limitierende Faktoren. Zum einen ergibt sich eine obere Schrankefür die Korrelation bereits durch die Variabilitäten pro Voxel, die bei der Reproduzierbar-keit beider Methode offensichtlich wurden (siehe Abb. 6.6). Des weiteren können bei derMessung mit EPI Verzerrungen in der Größenordnung eines Voxels auftreten. Zusammenmit der beschränkten Genauigkeit des Koregistrierungsprozesses führt dies dazu, dass po-tenzielle voxelweise Korrelationen überdeckt werden. In der Tat zeigt der in Abb. 6.10für Tier 3 exemplarisch dargestellte voxelweise Vergleich keine Korrelation zwischen denMethoden (r = 0.30). Angesichts dieser Tatsache scheint der in der Litaratur oft durch-geführte voxelweise Vergleich von MRI und PET fragwürdig. Ein sinnvollerer Vergleichvon kann auf Basis der Medianwerte von grauer und weißer Substanz durchgeführt wer-den. Dieser Vergleich ist in Abb. 6.11 dargestellt. Die Korrelation ist mäßig, aber signi-fikant (r = 0.60, p = 0.041). Die MRI Werte sind systematisch niedriger um den Faktorm = 0.78±0.04. Die Bland-Altman Analyse liefert ein ähnliches Resultat: Die MRI Wer-te sind signifikant von PET verschieden mit dem Bias B = −4.7± 1.3mL/100g/min,pt < 10−7. Dies entspricht einer relativen Abweichung von 23%, in Übereinstimmungmit m = 0.78. Eine genauere Diskussion über die grundsätzliche Vergleichbarkeit vonMRI und PET erfolgt in Abschnitt 6.4.3.

Um die vorgeschlagene Methode mit der konventionellen zu vergleichen, wurden au-ßerdem CBF Werte mit der konventionellen AIF berechnet. Die Korrelation zwischender herkömmlichen MRI Methode und PET ist schlechter (r = 0.51 und p = 0.092,Abb. 6.12). Es ist zu beachten, dass die MRI Werte hier auf die PET Werte normiert wur-den, da die herkömmliche Methode keine absolute Quantifizierung zulässt.

Abbildung 6.10: Voxelweise Korrelation zwischen MRI und PET CBF in Tier P03. DieMRI Bilder auf die gröbere PET Auflösung umgerechnet. Wie zu erwarten (siehe Text)zeigt sich beim voxelweisen Vergleich keine Korrelation. Die weitere Auswertung erfolgtauf der Basis der Medianwerte (grauer Kreis) aller Tiere.

6.3. Ergebnisse 97

Vergleich von MRI und PET

0 5 10 15 20 25 30 35 40 450

5

10

15

20

25

PET CBF (mL/(min 100g))

MR

I C

BF

(mL

/(m

in 1

00g)

)

m = 0.78 ± 0.04 r = 0.60 p = 0.041

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P10

P11

P12

P13

Abbildung 6.11: Vergleich des CBF zwischen MRI und PET, alle Tiere. Da mehrereMessdurchgänge durchgeführt wurden, ist jeweils der Mittelwert aufgetragen. Die Feh-lerbalken im Korrelationsplot entsprechen dabei der maximalen Differenz der Werte. DieMRI Werte sind etwa 20% niedriger als die mit PET gemessenen. Diese Unterschätzungkann erklärt werden durch die bei der Regularisierung verwendeten Entfaltung, und durchTransporteffekte in der Vaskulatur (näheres siehe Text).

0 5 10 15 20 25 30 35 40 450

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

PET CBF (mL/(min 100g))

MR

I C

BF

(mL

/(m

in 1

00g)

)

r = 0.51 p = 0.092

P01

P02

P03

P04

P05

P06

P07

P08

P10

P11

P12

P13

Abbildung 6.12: Konventionelle Methode: Korrelation zwischen MRI und PET CBF, MRIwurde hier berechnet mit der konventionellen AIF. Da diese nicht quantitativ bestimmtwerden kann ist hier die Steigung auf eins skaliert.

98 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

6.4 Diskussion

6.4.1 Quantitative Perfusionsparameter

CBF Die absoluten CBF Werte sind sowohl für MRI als auch für PET im Vergleich zuLiteraturwerten ungewöhnlich niedrig. Es ist bekannt, dass im Menschen der CBF mit zu-nehmendem Alter abnimmt [Yamaguchi 86, Leenders 90, Pantano 84, Shin 07]. Die Ana-lyse verschiedener Studien mit Schweinen in Tabelle 6.3 zeigt ebenfalls eine Altersabhän-gigkeit des Blutflusses. Harada et al.[Harada 91] zeigten unter Verwendung der HydrogenClearance - Methode eine Reduktion des CBF von 48mL/100g/min in neugeborenen(A) auf 27mL/100g/min in ausgewachsenen Schweinen (H). Diese Reduktion mit zu-nehmendem Alter wird auch deutlich, wenn man die Werte von Ehrlich (C) und Madsen(D) vergleicht (beide mit Microspheres gemessen). Danielsen (E) und Østergaard (F) be-richten unter Verwendung von H2

15O-PET höhere Werte im Vergleich zur vorliegendenStudie. Dies passt ins Bild, denn die dort verwendeten Tiere waren jünger. Die niedrigerenFlusswerte aus der vorliegenden Arbeit lassen sich demnach mit dem relativ hohen Alterder gemessenen Tiere erklären.

Autor Alter Gewicht (kg) CBF Methode(A) Harada [Harada 91] 1-3 Tage 1-2 48 Hydrogen Clearance(B) Harada [Harada 91] 5 Wochen 4-7 44 Hydrogen Clearance(C) Ehrlich [Ehrlich 02] 6 Wochen* 10 75 Microspheres(D) Madsen [Madsen 90] 12 Wochen* 27 46 Microspheres(E) Danielsen [Danielsen 98] 14 Wochen* 40 37 H2

15O PET(F) Østergaard [Ostergaard 98b] 14 Wochen* 42 35 H2

15O PET(G) Diese Studie 23 Wochen 58 22 H2

15O PET / DSC-MRI(H) Harada [Harada 91] 32 Wochen 110 27 Hydrogen Clearance

Tabelle 6.3: Literaturwerte des CBF (mL/100g/min), in Schweinen gemessen. Offensicht-lich nimmt der Blutfluss mit zunehmendem Alter ab.*Das Alter wurde aus dem Gewicht geschätzt.

CBV Für das cerebrale Blutvolumen in Schweinen sind deutlich weniger Literaturwer-te verfügbar. Ein Grund dafür ist wahrscheinlich, dass zur Messung mit PET eine zu-sätzliche Untersuchung mit einem intravaskulären Marker erforderlich ist (typischerweise15O-markiertes Carboxyhämoglobin, das durch Inhalation von 15O-markiertem Kohlen-stoffmonoxid oder -dioxid erzeugt wird). Aufgrund des Mehraufwandes wurde dies in dervorliegenden Studie ebenfalls nicht durchgeführt.

Es ist bekannt, dass die publizierten Werte für CBV teilweise stark voneinander ab-weichen [Shin 07, Grandin 05] und es dementsprechend schwierig ist, Referenzwerte zudefinieren. Dies liegt zum einen an den Messparametern und Datenprozessierungsmetho-den, die jeweils verwendet wurden. Zum anderen führen inhärente Unterschiede zwischenden Methoden wie beispielsweise die Kinetik der verwendeten Marker zu unterschiedli-chen Ergebnissen. Zusätzliche Korrekturverfahren können methodische Unterschiede ei-nerseits zwar ausgleichen, führen andererseits aber oft weitere Parameter ein.

6.4. Diskussion 99

Autor Spezies Methode GM WMGrubb [Grubb 78] Mensch PET 3.1Frackowiak [Frackowiak 80] Mensch PET 3.9 1.9Yamaguchi [Yamaguchi 86] Mensch PET 4.3 2.2Leenders [Leenders 90] Mensch PET 5.2 2.7Ito [Ito 04] Mensch PET 3.8Grandin [Grandin 05] Mensch PET 3.7 1.3Ibaraki [Ibaraki 06] Mensch PET 3.4 1.7Shin [Shin 07] Mensch MRI (T1) 3.2 1.8Mouannes-Srour [Mouannes Srour 10] Mensch MRI (T1) 3.3 1.5Kim [Kim 12] Mensch MRI (T1, USPIO) 4.0Grubb [l Grubb 74] Primat PET 2-4Østergaard [Ostergaard 98b] Schwein PET 5Østergaard [Ostergaard 98b] Schwein DSC-MRI 2Diese Studie Schwein DSC-MRI 2.1 1.5Pawlik [Pawlik 81] Katze Microtransillumination 2.1Weber [Weber 08] Makake diverse Histologien 1-2Lauwers [Lauwers 08] Mensch konfokale Lasermikroskopie 2.5

Tabelle 6.4: Literaturwerte des CBV (%), in unterschiedlichen Spezies mit verschiedenenMethoden gemessen. Teilweise sind nur Werte für graue Substanz (GM) oder Mittelwerteüber das Gehirn angegeben.USPIO=Nanopartikel aus Eisenoxid, T1=basierend auf Messungen, bei der die Postkontrast-Konzentration mit einer zusätzlichen, T1-gewichteten Messung quantifiziert wird.

Auch die Unterscheidung von grauer und weißer Substanz kann auf unterschiedlicheWeise erfolgen. In manchen Studien werden spezifische Regionen z.B im Cortex oderim Centrum semiovale ausgewählt, die relativ eindeutig grauer bzw. weißer Substanz zu-geordnet werden können. Eine andere Möglichkeit besteht in einer automatischen Seg-mentierung des ganzen Gehirns. Hier ergibt sich ein größerer Anteil an „Mischvoxeln“in denen sowohl graue als auch weiße Substanz vorkommt. In beiden Fällen hängt dieSeparierbarkeit von GM/WM signifikant von der verwendeten Auflösung und der Hirn-größe der verwendeten Spezies ab. Für asymmetrische Verteilungen ergibt sich zudem eindeutlicher Unterschied zwischen Median und Mittelwerten.

In Tabelle 6.4 sind CBV Werte für eine Reihe von verschiedenen Methoden angegeben,gemessen in verschiedenen Spezies. Die Abhängigkeit vom Alter ist beim CBV im Üb-rigen zwar ebenfalls vorhanden, aber deutlich schwächer als beim CBF [Yamaguchi 86,Leenders 90, Pantano 84, Shin 07] und wird im Folgenden nicht weiter berücksichtigt.Grundsätzlich scheinen mit PET höhere CBV Werte gemessen zu werden als mit MRIMethoden. Interessant ist in diesem Zusammenhang wieder die Studie von Østergaard[Ostergaard 98b], bei der diese Diskrepanz zwischen MRI (2%) und PET (5%) direkt inderselben Studie gemessen wird. (Die quantitativen MRI CBV Werte wurden hier übereine Reskalierung basierend auf den Blutflusswerten erhalten).

Direktere Informationen über die Morphometrie der Mikrovaskulatur lassen sich mithistologischen und mikroskopischen Verfahren wie Cytochrom-Oxidase, Corrision casts,Histochemie und Microtransillumination gewinnen. Publizierte Werte liegen in der Grö-

100 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

ßenordnung von 1 – 2.5 % im Cortex, also in grauer Substanz [Pawlik 81, Weber 08,Lauwers 08] und sind demnach ebenfalls kleiner als die entsprechenden PET Literatur-werte.

Die in der vorliegenden Studie gemessenen CBV Werte liegen in diesem Bereich undstimmten gut mit den von Østergaard [Ostergaard 98b] für Schweine angegebenen Wertenüberein. Dies stellt keine Verifizierung der vorgeschlagenen Methode dar, ist aber dennochbemerkenswert, da das CBV hier direkt und ohne weitere Parameter bestimmt wurde. Dievorgeschlagene Methode liefert ein Werkzeug, um in direkten Vergleichsmessungen denZusammenhang zwischen den kinetischen Modellen der verschiedenen Perfusionsmetho-den und der tatsächlichen Morphometrie der Mikrovaskulatur weiter zu untersuchen, wasin Anbetracht der großen Bandbreite an publizierten Referenzwerten auch nötig scheint.

Effekte, die zu systematischen Fehlern bei der Bestimmung des CBV und CBF führen,werden im nächsten Abschnitt besprochen.

Relaxationseffekte der Kontrastmittel in DSC-MRI Die Bestimmung der Kon-trastmittelkonzentration im Gewebe erfolgte mit Gleichung (3.24), die sich aus einemrelativ einfachen Modell der Mikrovaskulatur als einem System unendlich langer, ge-rader Zylinder mit genügend großem Durchmesser ergibt [Yablonskiy 94], wie in Ab-schnitt 3.2.2 beschrieben. Das Modell stimmt sehr gut überein mit Ergebnissen aus Monte-Carlo Simulationen [Boxerman 95, Marques 08]. Der Anwendbarkeitsbereich des Mo-dells wurde ausführlich in [Kiselev 01] diskutiert. Demnach sind die Voraussetzungenerfüllt aufgrund der relativ hohen Kontrastmitteldosen, die in dieser Studie verwendetwurden. Eine erweiterte Version des Modells [He 07] konnte in-vivo verifiziert werden[He 08]. Dabei wurden keine Kontrastmittel verwendet, sondern die natürliche Magneti-sierungsänderung des Blutes bei unterschiedlichen Oxygenierungsgraden, was noch hö-here Anforderungen an das Modell stellt.

Eine leichte Überschätzung der Relaxationseffekte ist bei dem Modell nicht ausge-schlossen [Kiselev 02, Kiselev 05], was zu einer Unterschätzung der Gewebekonzentra-tion, und damit des CBF und des CBV führen kann. Eine weitere Unterschätzung derGewebekonzentration kann sich durch T1 - Effekte ergeben, die in dieser Arbeit nichtkorrigiert wurden. Aufgrund der hohen Kontrastmitkonzentrationen ist anzunehmen, dassdieser Beitrag marginal ist. Eine Korrektur des T1-Effektes kann mit Pulssequenzen mitmehreren Gradientenechos erfolgen [Newbould 07, Schmiedeskamp 12].

Transport im Gefäßsystem Es ist bekannt, dass die Messung der Inputfunktionnicht direkt am Voxel, sondern weiter unten im Gefäßbaum zu einer Unterschätzungdes Blutflusses führen kann [Ostergaard 98a, Calamante 00]. Die berechnete Residue-Funktion ist mit einem Faltungskern geglättet, der den Transport von der Messstelle zumVoxel beschreibt, wodurch der Peak der Funktion - und damit der Blutfluss - unterschätztwird.

Schweine haben ein zusätzliches arteriolisches Netz - das Rete Mirabile - zwischen denAe. carotides und dem Gehirn, so dass der Effekt hier wahrscheinlich noch stärker ausge-prägt ist als beim Menschen. Für eine grobe Abschätzung des Transporteffektes wird das

6.4. Diskussion 101

in Kapitel 4 beschriebene Modell des Gefäßbaumes verwendet. Wir nehmen eine Anzahlvon 17 Generationen zwischen dem Messpunkt der AIF und den Kapillaren im Gehirnan (inklusive Rete Mirabile). Dies führt zu einer durchschnittlichen Unterschätzung desCBF von 17% (Abb. 6.13). Bei PET ist der Effekt vernachlässigbar.

0.01 0.03 0.30

5

10

15

20

25

30

35

40

Regularisierungsparameter λ (s2)

Med

ian

CB

F (

mL/

(100

g m

in)

Tikhonov

CBF

Norm von |L|2

0.01 0.03 0.30

5

10

15

20

25

30

35

40

SVD SchwellwertM

edia

n C

BF

(m

L/(1

00g

min

)

SVD

CBF

Norm von |L|2

Abbildung 6.13: Links: Abhängigkeit des Median CBF und der Norm des Regulari-sierungstermes L (beliebig skaliert) von der Stärke der Regularisierung, exemplarischfür Tier P03. Die Berechnung wurde durchgeführt sowohl mit der direkt gemessenen,unkorrigierten AIF (durchgezogene Linie) als auch mit der für vaskulären Transport korri-gierten AIF (gestrichelte Linie). Der in dieser Studie gewählte Wert von λ = 0.03s2 stelltoffensichtlich einen Kompromiss zwischen einer Unterschätzung des Flusses, und Oszil-lationen in der Residue-Funktion dar. Die Vernachlässigung des vaskulären Transportesführt zu einer Unterschätzung des Flusses von ca. 17% für λ = 0.03s2.Rechts: Zum Vergleich ist außerdem der Zusammenhang dargestellt bei Verwendungeiner Singulärwertzerlegung (SVD) zur Entfaltung. Der stufenförmige Kurvenverlauf indiesem Fall resultiert aus der Verwendung von Schwellwerten zur Regularisierung. Fürden gewöhnlich empfohlenen Schwellwert von 3−5% stimmen die Werte gut mit denenüberein, die bei der Tikhonov-Entfaltung mit λ = 0.03s2 erhalten werden. Die Ähnlichkeitder Werte für beide Entfaltungstechniken ist rein zufällig, die Parameter haben unter-schiedliche Maßeinheiten.

Entfaltung und Regularisierungsparameter Von verschiedenen Autoren wurdegezeigt, dass die Entfaltungsergebnisse stark von dem gewählten Regularisierungspara-metern abhängen [Calamante 03]. In zahlreichen Simulationsstudien wurden dazu opti-male Werte vorgeschlagen, die jedoch von den jeweiligen Parametern wie SNR, Modell-funktionen, Signal Drop und der verwendeten Entfaltungstechnik abhängen (SVD, rSVD,Fourier, [Calamante 03, Wu 03, Gall 10]). Der Vergleich der Studien wird oft dadurch er-schwert, dass die Regularisierungsparameter nicht in den korrekten physikalischen Ein-heiten angegeben werden. Einfache Abschätzungen legen nahe, dass die resultierendenCBF Werte mindestens um einen Faktor zwei schwanken, je nachdem welche der vorge-schlagenen Entfaltungstechnik mit dem entsprechenden Parameter verwendet wird.

102 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

In der jetzigen Implementierung der DSC-MRI wurde diese Unsicherheit in den Nor-mierungskoeffizienten absorbiert, der aufgrund der ungenügenden Quantifizierbarkeit derMethode erforderlich ist. Die Abwesenheit von Korrekturfaktoren in der vorgeschlage-nen Methode resultiert in einer direkten Abhängigkeit der berechneten Blutflusswertevom Regularisierungsparameter. Zur Wahl eines „optimalen“ λ wurde die Abhängigkeitdes CBF und der Norm des Regularisierungstermes von λ (Abb. 6.13) untersucht, undλ = 0.03s2 empirisch als Kompromiss zwischen Unterschätzung des Blutflusses und Os-zillationen in der Residue-Funktion gewählt. Die in der Literatur oft verwendete Singu-lärwertzerlegung (SVD) zur Berechnung des CBF liefert vergleichbare Resultate (rechtesBild in Abb. 6.13).

Eine grobe Abschätzung für die Unterschätzung durch die Regularisierung kann mit derExtrapolation λ → 0 in Abb. 6.13 erfolgen. Dieser Anteil kann auf etwa 10% geschätztwerden.

6.4.2 Reproduzierbarkeit

Reproduzierbarkeit von MRI Die durchschnittliche voxelweise Korrelation des CBF(r = 0.85 |0.03, m = 0.94 |0.21, siehe Tabelle 6.2) zeigt eine gute Reproduzierbarkeit vonDSC-MRI. Die Abweichung der Regressionsgeraden von der Identität ist bei fast allenTieren signifikant (Tabelle 6.2). Da der Fehler auf m wegen der großen Anzahl an Voxelnsehr klein ist (σm < 0.01) können diese Abweichungen nicht als zufällige Messfehlerder Methode interpretiert werden. Wie weiter oben beschrieben, können relativ kleineAbweichungen in der AIF zu großen Unterschieden in den CBF Werten führen. Eine ge-nauere Beurteilung der Reproduzierbarkeit der Inputfunktionen selbst ist schwierig, daauch Fluktuationen im wahren Blutfluss nicht ausgeschlossen werden können. Die PETMessungen legen solche Schwankungen des Blutflusses in derselben Größenordnung wiedie beobachteten Variabilitäten nahe (siehe Abb. 6.14).

Reproduzierbarkeit von PET Genau wie bei den MRI Messungen sind die Abwei-chungen der Regressionslinie von der Identität in der voxelweisen Korrelation des CBFbei den meisten Tieren signifikant. Es ist bekannt, dass der Blutfluss vom CO2 Partial-druck im Blut abhängt. Es konnte jedoch keine Korrelation der CO2 Werte mit den CBFFluktuationen beobachtet werden. Eine weitere Erklärung könnte in Fehlern bei der AIFMessung liegen. Die AIFs sind allerdings indirekt verifiziert: In Abb. 6.14 ist zu erken-nen, dass die Variationen in den internen AIFs mit den Variationen in den mit weit höhererGenauigkeit gemessenen externen AIFs korrelieren. Man sieht hier weiterhin, dass die Va-riationen der mittleren Gewebekurven nicht denen der Inputfunktionen entsprechen. Dieslegt nahe, dass der tatsächliche Blutfluss in anästhesierten Tieren Schwankungen unter-worfen ist. Eine direktere Verifizierung dieser Schlussfolgerung ist mit den vorhandenenDaten nicht möglich.

Vergleich der Reproduzierbarkeit der Methoden Die Reproduzierbarkeit desCBF mit MRI ist etwas besser als bei PET (Mittelwerte über alle Tiere aus Tabelle 6.2:

6.4. Diskussion 103

Abbildung 6.14: PET: Vergleich der Inputfunktionen und Gewebekurven (über das Ge-hirn gemittelt) aller drei Messdurchgänge (Runs) in Tier P02 (links) und Tier P07 (rechts).Die Inputfunktionen sind qualitativ verifiziert durch die Messung mit dem externen, aneinen arteriellen Zugang angeschlossenen Gerät (blood sampling, kleine Bilder). Die Va-riationen der Inputfunktionen entsprechen offensichtlich nicht denjenigen der Gewebekur-ven, was Schwankungen im echten Blutfluss nahelegt.

rMRI = 0.85 |0.03 v.s. rPET = 0.76 |0.05). Der Repeatability Coefficient RC zeigt jedochdas Gegenteil an (RCMRI = 22 |5mL/100g/min v.s. RCPET = 10 |5mL/100g/min). DerRC wird über die Standardabweichung der Datenpunkte senkrecht zur Regressionsliniebestimmt. In Abb. 6.6 ist eine größere Streuung in dieser Richtung bei MRI im Vergleichzu PET ersichtlich. RC ist davon mehr betroffen als r wegen des quadratischen Beitragesdes Abstandes in der Varianz. Eine biophysikalische Erklärung für die größere Streuungder Daten bei MRI wird im folgenden Abschnitt gegeben.

6.4.3 Vergleich von MRI und PET

Korrelationsanalyse Die mit der vorgeschlagenen Methode gemessenen CBF Werteliegen im Mittel etwa 20% unter den PET-Vergleichswerten. Diese Unterschätzung kannerklärt werden durch vaskulären Transport und Entfaltung, und liegt im zu erwartendenBereich, wie weiter oben diskutiert wurde. Unter Berücksichtigung dieser Korrekturenergibt sich eine gute quantitative Übereinstimmung von MRI und PET CBF Werten, diemit der vorgeschlagenen Methode ohne zusätzliche Normierungsfaktoren erreicht wurde.

Die mäßige Korrelation zwischen den Methoden (r = 0.60, siehe Abb. 6.11) ist an-gesichts der Variabilitäten beider Messmethoden (rMRI = 0.69 und rPET = 0.57) nichtüberraschend.

Die Korrelation kann genauer untersucht werden, wenn die Bandbreite der CBF Wertegrößer ist. Eine natürliche Bandbreite ergibt sich eigentlich aus dem unterschiedlichenBlutfluss in grauer und weißer Substanz. Allerdings konnte dies in der vorliegenden Tier-studie nicht ausgenutzt werden, da der relativ dünne Cortex des Schweinehirns mit PETnicht ohne Partialvolumeneffekte aufgelöst werden kann. Dies zeigt sich deutlich in den

104 Kapitel 6. Quantitative cerebrale Perfusion

Histogrammen (Abb. 6.4), in denen die Verteilungen von grauer und weißer Substanz fürPET nicht unterscheidbar sind. In Messungen am Menschen ist die Auflösung ausreichend[Ostergaard 98a].

Eine weitere Möglichkeit, die Bandbreite der CBF Werte zu vergrößern, besteht in einerkünstlichen Variation des Blutflusses beispielsweise durch eine signifikante Variationendes CO2 - Partialdruckes. Østergaard et al. führten Messungen bei Schweinen unter nor-malen Bedingungen und bei einer Hyperkapnie (also bei geringerem Sauerstoffangebot)durch [Ostergaard 98b]. Bei näherer Betrachtung der Resultate fällt zweierlei auf: Zumeinen ist die Dispersion der unter normalen Bedingungen gemessenen Punkte vergleich-bar mit der, die in dieser Studie beobachtet wurde (siehe Abb. 6.11). Weiterhin ist dieVariabilität zwischen den Tieren in der Größenordnung von 20mL/100g/min, was eben-falls derjenigen der vorliegenden Studie entspricht. Eine ähnliche Dispersion der Datenkann bei Messungen im Menschen beobachtet werden [Ostergaard 98a].

Es ist zu beachten, dass die quantitative Übereinstimmung von MRI und PET in der vor-liegenden Arbeit untersucht wurde unter der Annahme, dass die Regressionslinie durchden Ursprung geht, das heißt, dass sich die Nullpunkte der jeweils zu vergleichenden Grö-ßen entsprechen. Diese Annahme ist gerechtfertigt aufgrund der physikalischen Prinzipi-en der Messtechniken und wird gestützt durch die Arbeit von Østergaard [Ostergaard 98b],in der die Regressionslinien einen im Rahmen der Messgenauigkeit verschwindenden y -Achsenabschnitt aufweisen.

Über den Vergleich von MRI und PET Obwohl die Resultate auf eine Überein-stimmung von DSC-MRI und H2

15O PET schließen lassen, soll im Folgenden daraufeingegangen werden, ob für beide Methoden im idealen Falle einer sehr hohen Messge-nauigkeit identische Ergebnisse zu erwarten sind.

Mit PET kann der physiologisch relevante Stoffaustausch in den Kapillaren relativ di-rekt bestimmt werden, da die Methode die Wasserversorgung des Gewebes misst. ImGegensatz dazu ist die DSC-MRI Technik sensitiv auf das gesamte Blut in einem gege-benen Volumen. Dieses umfasst neben dem Kapillarbett, in dem der Austausch mit demGewebe stattfindet auch die Transitgefäße, die das Blut den verschiedenen Hirnregionenzuführen. Auch wenn der Beitrag des Signals der Gefäße selbst aufgrund deren geringenVolumens vernachlässigbar klein ist, kann das induziertes Feld im benachbarten Gewebedas Signal beeinflussen, wodurch ein scheinbar sehr hoher Fluss gemessen werden kann[Kjolby 09]. Der Beitrag sehr großer Gefäße kann teilweise korrigiert werden, zumindestaber können Voxel mit starken Verzerrungen aufgefunden, und von der Auswertung aus-genommen werden. Gefäße mit mittlerem bis kleinem Durchmesser im Subvoxel-Bereichkönnen in den Bildern allerdings nicht direkt detektiert werden. Sie sind omnipräsent imganzen Gehirn und können von der Messung nicht ausgeschlossen werden.

Die aufgrund der Transitgefäße zu erwartende breitere Verteilung der Blutflusswerteim Vergleich zu PET stimmt mit der Beobachtung aus den Histogrammen in Abb. 6.4überein. Der Aspekt der Transitgefäße wurde bisher nicht hinreichend untersucht, einbesseres Verständnis ist unabdingbar für die Interpretation und Verifizierung von DSC-MRI.

6.5. Zusammenfassung 105

6.5 Zusammenfassung

In diesem zweiten Teil der Arbeit wurden die Perfusionsparameter berechnet. Die vor-geschlagene Methode ermöglicht eine quantitative Bestimmung des CBV und CBF ohnezusätzliche Normierungsfaktoren. Der Vergleich mit PET-Messungen – diese Methodewird als Goldstandard für Perfusionsmessungen angesehen – erfolgte auf mehreren Stu-fen der Datenverarbeitung. Dabei wurde auch die Reproduzierbarkeit beider Methodengenauer geprüft.

Die berechneten CBF Werte sind sowohl für PET als auch für MRI etwas niedriger alsLiteraturwerte. Dies ist sehr wahrscheinlich auf das relativ hohe Alter der Versuchstierezurückzuführen.

Die Unterschätzung des MRI CBF von ca. 20% im Vergleich zu den PET Werten kannerklärt werden durch die Entfaltung und vaskuläre Transporteffekte. Eine Korrektur dieserEffekte basierend auf dem in Kapitel 4 beschriebenen Transportmodell ist möglich.

Die nur moderate Korrelation mit den PET-Messungen ist nicht nur auf die limitier-te Reproduzierbarkeit beider Methoden selbst zurückzuführen, sondern auch auf wahr-scheinliche Schwankungen des echten Blutflusses in der Größenordnung der Messgenau-igkeit.

107

7 Messungen im Menschen

7.1 Einleitung

Die in Kapitel 5 beschriebene Messsequenz wurde nach den Tierversuchen in einigenPilotmessungen bei Patienten angewendet. Dabei konnten teilweise gute Inputfunktionenbestimmt werden. Grundsätzlich hat sich jedoch gezeigt, dass die in den Tierversuchenverwendete Implementierung der Methode für die Anwendung am Menschen optimiertwerden muss.

Im folgenden Kapitel werden zunächst einige ausgewählte Pilotmessungen vorgestellt.Dabei werden die Unterschiede und Schwierigkeiten bei der Anwendung im Menschenanalysiert. Mit den daraus gewonnenen Erkenntnissen werden in einem zweiten Teil Ver-besserungs - und Modifizierungsvorschläge präsentiert. Diese werden dann in einer er-weiterten Messsequenz schrittweise umgesetzt.

7.2 Probleme bei der Anwendung im Menschen

Insgesamt wurden 22 Patienten an einem Siemens TIM TRIO Tomographen (SIEMENSHealthcare, Erlangen, Deutschland) gemessen. Dabei handelte es sich um Patienten, diekeine vorgeschalteten Gefäßstenosen hatten, aber aufgrund ihres klinischen Krankheits-bildes eine kontrastmittelgestütze Untersuchung erhalten mussten. Dies ist beispielsweisebeim Verdacht auf eine entzündliche Hirnerkrankung oder einen Hirntumor der Fall. Pa-tienten mit vorgeschalteten Stenosen wurden vorerst nicht zur Studie herangezogen, umeinen Bias bei der Sequenzentwicklung zu vermeiden. Die Messungen wurden von derEthik-Kommission der Universität Freiburg genehmigt (Ethik-Votum 383/08). Es wur-de 0.5mol/L Gd-DTPA Kontrastmittel (Multihance, Bracco Imaging, Italien) injiziert,jeweils mit der Standarddosis von 0.1mmol pro kg Körpergewicht, gefolgt von 30mLKochsalzlösung bei einer Rate von 5mL/s.

7.2.1 Messbeispiele

Patient A1 Abb. 7.1 zeigt ein Beispiel, in dem die Messschicht am Hals positioniertwurde. Die Parameter zur AIF Messung (siehe Abb. 5.2) waren τE/τS = 75ms/101ms,TRAIF = 176ms, αE = 45◦, Pulslänge 740 µs, Echozeit bei der AIF Messung TEAIF=700 µs, Länge der Signalaufnahme 40ms, AIF Schichtdicke 6mm, Stärke des Auslese-gradienten 1200 µT/m.

108 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Patient A2 In Abb. 7.4 ist ein weiteres Beispiel gezeigt. Die Parameter zur AIF Mes-sung (siehe Abb. 5.2) waren τE/τS = 61ms/92ms, TRAIF = 153ms, αE = 45◦, Pulslänge740 µs, Echozeit bei der AIF Messung TEAIF = 2.7ms, Länge der Signalaufnahme 20ms,AIF Schichtdicke 6mm, Stärke des Auslesegradienten 1000 µT/m.

Patient A2 wurde mit einer größeren Echozeit von TE = 2.7ms gemessen. Die Fre-quenzverschiebung äußert sich in diesem Falle in einer Phasenverschiebung des Bild-punktes der Arterie gemäß ∆φ = 2π∆f ·TE. Dies erlaubt die alternative Bestimmung derAIF mit der phasenbasierten Methode [Conturo 92, Akbudak 96, van Osch 03]. Da hier-bei – im Gegensatz zum autoregressiven Modell – der Hintergrund berücksichtigt werdenmuss, wurde dabei zusätzlich die in [van Osch 05] beschriebene Partialvolumenkorrekturangewendet.

7.2. Probleme bei der Anwendung im Menschen 109

Patient A1

Abbildung 7.1: Patient A1: Positionierung der Messschicht (gelb) am Hals. Im transver-salen Schnitt (Mitte) wird deutlich, dass sich in der Nähe der Ae. carotides (roter Pfeil)auch Venen befinden (blauer Pfeil, Vena jugularis interna). Im rechten Bild sind zwei Pro-jektionsbilder der Schicht vor und während der Boluspassage (schwarz und grün) darge-stellt. Die beiden Ae. carotides sind deutlich sichtbar. In diesem Beispiel funktioniert dieSättigung hervorragend, unter anderem aufgrund des hier verwendeten adiabatischenPulses. Während der Boluspassage (grünes Projektionsbild) werden die Venen wenigergut gesättigt, was zu einer Überlagerung mit den Arterien führt. Das Hintergrundsignalwird durch die T1-Reduktion insgesamt ebenfalls leicht angehoben .

Magnitude a.u. Phase rad

10 20 30 40 50 60

−2

−1

0

1

Zeit (s)

Fre

qu

enz

(kH

z)

10 20 30 40 50 60

−2

−1

0

1

Zeit (s)

1

2

3

4

5

6

7

−3

−2

−1

0

1

2

3

Abbildung 7.2: Während der Boluspassage werden die Venen sichtbar.

Magnitude a.u. Phase rad

10 20 30 40 50 60

−0.9

−0.8

−0.7

−0.6

Zeit (s)

Fre

qu

enz

(kH

z)

10 20 30 40 50 60

−0.9

−0.8

−0.7

−0.6

Zeit (s)

1

2

3

4

5

6

7

−3

−2

−1

0

1

2

3

Abbildung 7.3: Vergrößerte Darstellung der unteren Arterie aus Abb. 7.2 und Bestim-mung der AIF (weiße Kurve). Diese hat bei hohen Konzentrationen eine etwas unplausi-ble Form und ist relativ verrauscht.

110 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Patient A2

Abbildung 7.4: Patient A2: Bei diesem Patienten wurde die Messschicht oberhalb derCarotisbifurkation positioniert. In diesem Bereich werden mehrere Gefäße gemessen.Die Sättigung in diesem Patienten ist weniger effektiv im Vergleich zu Patient A1. Diebeiden großen Peaks links und rechts in den Projektionsbildern (rechtes Bild) sind kei-ne Arterien, sondern rühren vom Fett der Wangen her. Die Arterien entsprechen denkleineren Peaks und lassen sich schwerer vom Hintergrund separieren.

Magnitude a.u. Phase rad

10 20 30 40 50 60−4

−2

0

2

Zeit (s)

Fre

qu

enz

(kH

z)

10 20 30 40 50 60−4

−2

0

2

Zeit (s)

2

4

6

8

−3

−2

−1

0

1

2

3

Abbildung 7.5: Die Boluspassage ist in der Carotis Interna auf beiden Seiten gut sicht-bar. Die Bestimmung der AIF ist in Abb. 7.6 illustriert.

7.2. Probleme bei der Anwendung im Menschen 111

Patient A2: Verschiedene Auswertungsmethoden

Linke Arterie

Rechte Arterie

Abbildung 7.6: Patient A2: Vergrößerte Darstellung der linken und rechten CarotisInterna aus Abb. 7.5. Die Verschiebung ist klein im Vergleich zur Breite der Arterie.Die Ergebnisse der Kurvenanpassung mit der autoregressiven Modellierung (A) sindnicht brauchbar. Die phasenbasierte Methode (B) liefert hier gute Ergebnisse, insbe-sondere in der rechten Arterie. Das damit berechnetet Herzzeitvolumen von 3.6L/minin der linken und 4.6L/min in der rechten Arterie liegt in einem sinnvollen Bereich[Hamilton 82, Kinsman 29].

112 Kapitel 7. Messungen im Menschen

7.2.2 Diskussion

Stärke der Verschiebung Bei den Tieren wurde das Doppelte der beim Menschenempfohlenen Kontrastmitteldosis verwendet. Bei der normalen Dosis ist somit die ma-ximale Kontrastmittelkonzentration nur halb so groß, und die Verschiebung der Arterienfällt geringer aus, wodurch das Kontrast-zu-Rauschen Verhältnis schlechter wird. Ande-rerseits ist mit der geringeren Konzentration eine weniger extreme Verkürzung der Re-laxationszeit verbunden, so dass die Messung auch mit einer verlängerten Echozeit voneinigen Millisekunden erfolgen kann. Dies erlaubt die Anwendung einer phasenbasiertenBestimmung der Konzentration. Bei Patient A2 hat sich gezeigt, dass bei kleineren Kon-zentrationen – also bei kleineren Verschiebungen – die phasenbasierte Auswertung vor-teilhafter ist. Hier konnte die AIF mit einer Echozeit von 2.7ms mit einem ausgezeichne-ten SNR bestimmt werden. Es konnte zwar nur in einem weiteren Patienten (Daten nichtgezeigt) eine so gute AIF bestimmt werden. Dies zeigt aber, dass dass die Kombinationder vorgeschlagen Messmethode und phasenbasierten Auswertung grundsätzlich mach-bar ist, und dass eine Optimierung der Messsequenz auf die phasenbasierte Auswertunghin in Betracht gezogen werden sollte. Eine genauere Diskussion über den Unterschiedzwischen der autoregressiven, und der phasenbasierten Auswertung ist in Abschnitt 5.4.2gegeben.

Sättigung Es wurde beobachtet, dass die Güte der Sättigung bei den Testmessungensehr variabel war und von 0.5% bis 30% reichte. Wie in Abschnitt 5.2.2 beschrieben, istzur Sättigung grundsätzlich ein adiabatischer Puls zu verwenden, da dieser weniger an-fällig gegenüber Inhomogenitäten des B1-Feldes ist. Die Verwendung des adiabatischenPulses ist allerdings aufgrund der damit einhergehenden erhöhten spezifischen Absorpti-onsrate (SAR) nicht in allen Patienten möglich. Die außergewöhnlich gute Sättigung vonetwa 0.5% in Patient A1 wurde durch den adiabatischen Pulses begünstigt. Es konnte an-dererseits allerdings in einigen Patienten trotz des adiabatischen Pulses keine Sättigungunter 10% erzielt werden.

Überlagerung mit Venen im Projektionsbild Ein weiteres Problem ergibt sichaus der anatomischen Lage der Venen. Es gibt eine individuell mehr oder weniger aus-geprägte anatomische Nähe der Jugularvenen zu den Arteriae carotides. Dadurch kannes zu einer Überlagerung von arteriellem und venösem Signal kommen. Im schlechtes-ten Falle liegen Arterien und Venen im Projektionsbild auf derselben Projektionslinie, sodass deren Signale nicht voneinander getrennt werden können, was die Datenauswertungerschweren kann.

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 113

7.3 Modifikationen der Messsequenz zurAnwendung im Menschen

Im folgenden Abschnitt werden – ausgehend von der Analyse der Probleme bei den Pi-lotmessungen – geeignete Modifikationen vorgeschlagen, die schrittweise umgesetzt undgetestet werden.

7.3.1 Methoden

Die Probleme bei Messungen im Menschen lassen sich wie folgt zusammenfassen:

i) Schwächere Ausprägung der Verschiebung aufgrund der geringeren Kontrastmit-teldosis

ii) Schlechtere Sättigung des Hintergrundsignals aufgrund von stärkeren B0 und B1Inhomogenitäten im menschlichen Hals.

iii) Überlagerung von venösem und arteriellen Signal.

Die erste Modifikation besteht darin, die Messung mit einer verlängerten Echozeit imBereich von einigen ms durchzuführen, und die phasenbasierte Bestimmung der AIF zuverwenden. Dies wird ermöglicht durch die verringerte maximale Relaxationsrate beiden geringeren Kontrastmitteldosen, die im Menschen anwendbar sind. Bei der Wahl derEchozeit ist hierbei ist ein Kompromiss notwendig, da die Phasenverschiebung mit grö-ßerem TE zwar ausgeprägter wird, das Signal aber aufgrund der starken Relaxationsrategleichzeitig schwächer wird. Die nun kleinere, aber dennoch vorhandene Verschiebungder Arterie im Bild muss bei der Auswertung berücksichtigt werden, indem ein ganzerAusschnitt um den Verschiebungsbereich betrachtet wird.

Die zweite Modifikation besteht im Übergang von der ursprünglichen 1D - Projek-tionsbildgebung zu einer 2D Aufnahme. Auch dies wird möglich durch die verringertemaximale Relaxationsrate bei kleineren Peak-Konzentrationen. Die 2D Aufnahme bietetzweierlei Vorteile: Zum einen verschwindet die Überlagerung mit dem Hintergrundsignalentlang der Projektionsachse, wodurch die Arterien auch bei einer weniger effizientenSättigung identifiziert werden können. Zum anderen können im 2D Bild die Venen klarervon den Arterien abgegrenzt werden, und es kommt zu keinen Überlagerungen von Ge-fäßen entlang der Projektionsachse. Das Unterdrücken des venösen Signals ist aus diesemGrunde nun nicht mehr erforderlich. Im Gegenteil können die Venen sogar zur Bestim-mung der venösen Outputfunktion (VOF) verwendet werden. Mit deren Hilfe lässt sichdie Quantifizierung weiter verbessern, da die Zeitintegrale der AIF und der VOF gleichsein müssen. Außerdem lässt sich die gesamte Transportfunktion des Gehirns durch dieEntfaltung von AIF und VOF bestimmen, mit deren Hilfe möglicherweise weitere Infor-mationen über die Hämodynamik gewonnen werden können.

Die nächste Änderung besteht darin, auf die Aufnahme des zusätzlichen Spinechoszunächst zu verzichten, da dies noch nicht Teil des klinischen Messprotokolls ist. Es ist zuhoffen, dass die Methode dadurch schneller in die klinische Anwendung kommen kann.

114 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Eine weitere Modifikation besteht in einer Vereinfachung des Sättigungsschemas. Eshat sich gezeigt, dass der Inversionspuls zur Sättigung beim Menschen weniger effizientfunktioniert. Stattdessen wird die Sättigung nur durch die kurzen Repetitionszeiten imBereich von 80−130ms bewirkt. In Verbindung mit der nun verwendeten 2D-Bildgebungist dies hinreichend, um die Gefäße gut über dem Hintergrundsignal darzustellen. DerInversionspuls kann in einer Weiterentwicklung wieder implementiert werden.

Die Umsetzung dieser Vorschläge erfolgt in zwei Stufen, die in den folgenden bei-den Abschnitten präsentiert werden. Zunächst wird die grundsätzliche Brauchbarkeit derModifikation untersucht, indem zunächst auf die Perfusionsmessung im Gehirn verzich-tet, und die 2D-EPI der Gehirnmessung stattdessen mit geeigneten Parametern am Halspositioniert wird. Im zweiten Schritt erfolgt die tatsächliche Implementierung in die Per-fusionssequenz.

Prüfung der Brauchbarkeit der Modifikationen

Um die grundsätzliche Brauchbarkeit der Modifikationen zu prüfen, ist die eigentlichePerfusionsmessung im Gehirn nicht nicht notwendig. Es wird darum eine 2D-EPI-Sequenz(SIEMENS, Erlangen), die eigentlich zur Messung im Gehirn verwendet wird, mit ge-eigneten Parametern eingestellt und am Hals positioniert. Auf diese Weise wurden diefolgenden Messungen an zwei Patienten durchgeführt:

Patient B2 Bei den in Abschnitt 7.2.1 beschriebenen Testmessungen mit der ursprüng-lichen Sequenz wurde bereits deutlich, dass durch eine geeignete Positionierung der Mess-schicht die Ergebnisse verbessert werden können. Aufgrund der Vielzahl von individuel-len Einflüssen ist es schwierig, die Positionierung anhand von einzelnen Messungen inverschiedenen Patienten zu beurteilen. Es ist vielmehr nötig, mehrere Schichten in einemPatienten in einer einzigen Messung aufzunehmen. Dazu wurde die EPI Sequenz mit dreiSchichten eingestellt. Bei drei Schichten ist die Repetitionszeit noch kurz genug, um einehinreichende Sättigung zu erreichen.

Die Schichten wurden an der Carotis Communis vor der Bifurkation (1), direkt ander Bifurkation (2) und oberhalb der Bifurkation (3) positioniert (siehe Abb. 7.8). Dieweiteren Messparameter bei einem Patient (m, 21J, 130Kg) waren TR = 96ms, TE =8.7ms, Bandbreite 2367 Hz/Pixel, 6/8 Partial Fourier, Matrixgröße 64×48, Field of View200×150mm, Schichtdicke 5mm, Flipwinkel 90◦. Bei diesem relativ schweren Patientenwurde die Gesamtdosis von 26ml in zwei Durchgängen mit jeweils 13ml injiziert.

Der zweite Messdurchgang erfolgte mit nur einer einzigen Schicht an der optimalenPosition, die in der ersten Messung gefunden wurde. Die Parameter waren dieselben, bisauf TR = 81ms und TE = 6.6ms.

Patient B2 Bei einem weiteren Patienten (m, 46J, 90Kg) wurde eine Messung mit ei-ner einzigen Schicht durchgeführt mit TR= 81ms, TE= 6.6ms, Bandbreite 3125 Hz/Pixel,6/8 Partial Fourier, Matrixgröße 64×38, Field of View 201×118mm, Schichtdicke 5mm,Flipwinkel 90◦.

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 115

Die Messergebnisse beider Patienten werden in Abschnitt 7.3.2 präsentiert.

Implementierung der Modifikationen in die Perfusionssequenz

Die tatsächliche Implementierung aller in Abschnitt 7.3.1 beschriebenen Modifikationenin die Perfusionssequenz erfolgte im nächsten Schritt.

Im Vergleich zur Projektionsbildgebung sind bei einer 2D-EPI sowohl bei der Daten-aufnahme als auch bei der Bildrekonstruktion eine Vielzahl von Aspekten zu beachten. Inden Programmbibliotheken des Geräteherstellers (SIEMENS, Erlangen) existiert hierzubereits ein umfangreiches EPI-Auslesemodul. Es hat sich allerdings gezeigt, dass diesesaufgrund seiner abgekapselten Struktur nicht übernommen werden kann, unter anderem,da es nicht genügend Flexibilität bei der Wahl der Parameter bietet. So kann beispiels-weise die Echozeit nicht hinreichend kurz gewählt werden. Aus diesem Grunde wurdeder EPI-Ausleseblock – also die zur Aufnahme benötigte Abfolge der Gradienten – mitder Entwicklungsumgebung des Herstellers (IDEA) spezifisch programmiert. Auch dieBildrekonstruktion und die Phasenkorrektur wurden unter Verwendung der entsprechen-den Algorithmen [Bernstein 04, Maier 92, Bruder 92] mit MATLAB (MathWorks, Na-tick, MA, USA) selbst implementiert. Das Diagramm der modifizierten Sequenz ist inAbb. 7.7 dargestellt.

Abbildung 7.7: Sequenzschema mit den im Vergleich zur ursprünglichen Sequenz(Abb. 5.2) vorgeschlagenen Modifikationen. Die Halsschicht wird nun zweidimensionalmit einem Gradientenecho gemessen. Dabei wird eine Echozeit im Bereich von TEAIF =7ms gewählt, mit der die Frequenzverschiebung über die Phase gemäß φ = 2π∆f TE be-stimmt werden kann. Bei der Messung im Gehirn wird auf die Aufnahme des zusätzlichenSpinechos verzichtet, da dieses noch nicht dem klinischen Standardprotokoll entspricht.Auf den Inversionspuls zur Sättigung wird ebenfalls verzichtet, da er sich beim Menschenals weniger effizient erwiesen hat.

Patient C1-C7 Mit der modifizierten Perfusionssequenz wurden insgesamt 7 Patienten(C1-C7) gemessen, einer davon im Rahmen einer Verlaufsstudie mehrmals. Die Patien-tendaten sind im Ergebnisteil in Tabelle 7.1 aufgelistet. Bei der modifizierten Sequenzgibt es zwei getrennte Parametersets, jeweils für die Messung im Gehirn und für die Hals-schicht. Die Messung im Gehirn erfolgte mit den folgenden Einstellungen: TR= 1800ms,

116 Kapitel 7. Messungen im Menschen

TE = 30ms, 6/8 Partial Fourier, 2126 Hz/Pixel, Matrixgröße 112× 112, Field of View230×230mm, Voxelgröße 2×2×5mm3, 17 Schichten. Für die implementierte Messungder Halsschicht waren die Einstellungen: TRAIF = 106ms, TEAIF = 6.3ms, Bandbreite2500 Hz/Pixel, 0.58 Partial Fourier, Matrixgröße 87× 34, Field of View 200× 180mm,Voxelgröße 2.3×5.3×6mm3, Flipwinkel 90◦.

7.3.2 Ergebnisse

Patienten B1-B2 Die Messergebnisse für Patient B1 sind in Abb. 7.8 dargestellt. Inallen drei Schichten heben sich die Gefäße deutlich vom Hintergrund ab. Der zeitlicheVerlauf des gemittelten MR-Signals manuell ausgewählter Regionen ist deutlich unter-schiedlich in den verschiedenen Schichten: In Schicht (3) oberhalb der Bifurkation istdas Signal am robustesten. In Schicht (1) unterhalb der Bifurkation, wo die Messungbei der Projektplanung ursprünglich vorgesehen war, ist das Signal unbrauchbar. Einegenauere Untersuchung der oberen Schicht in Abb. 7.9 zeigt, dass arterielle Inputfunk-tionen und venöse Outputfunktionen in mehreren Gefäßen bestimmbar sind. Dabei stim-men die Funktionen auf beiden Seiten sehr gut überein. Dieses gute Ergebnis konntein der zweiten Messung im selben Patienten mit nur einer Schicht reproduziert werden(Abb. 7.10). Das aus den Input- und Outputfunktionen berechnete mittlere Herzzeitvolu-men von 10.0L/min und 12.5L/min für die beiden Messungen ist relativ hoch, machtaber in Anbetracht des hohen Gewichtes des Patienten von 130kg durchaus Sinn.

In Patient B2 sind die Pulsationen schwächer ausgeprägt, vor allem im Phasenver-lauf des Signals (Abb. 7.11). Das aus den AIFs berechnete Herzzeitvolumen liegt mit6.6L/min in einem sinnvollem Bereich bei einem Patientengewicht von 90kg.

Die Signalverläufe in der komplexen Ebene (siehe Abb. 7.12) weisen eine spiralähnli-che Form auf, da die Signalmagnitude gleichzeitig mit der Phasenverschiebung abnimmt.Solche Darstellungen sind bereits aus [van Osch 03] bekannt und sind hilfreich zum Ver-ständnis der in [van Osch 05] beschriebenen Partialvolumenkorrektur.

Patienten C1-C7 Die gemessenen Inputfunktionen für Patient C1-C7 sind in Abb. 7.13dargestellt. Die Inputfunktionen der linken und rechten Arterie sind jeweils sehr ähnlich.Zum Vergleich ist auch die über das gesamte Gehirn gemittelten Gewebekurve (schwar-ze Kurve), und die venöse Outputfunktion (grün) abgebildet. Die Kurven sind gezeigtnach der in [van Osch 05] beschriebenen Partialvolumenkorrektur. Die berechneten Per-fusionswerte für alle Patienten sind in Tabelle 7.1 zusammengefasst.

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 117

Patient B1: Messung mit 3 Schichten

Abbildung 7.8: Patient B1: Verlauf des arteriellen Signals in den drei Schichten. DasSignal ist am robustesten in der oberen Schicht an der Carotis interna, und unbrauchbarweiter unten an der Carotis Communis.

118 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Patienten B1-B2: Detaillierte Analyse einer Schicht

Abbildung 7.9: Patient B1: Detaillierte Darstellung der oberen Schicht. Die AIFs ander Carotis Interna auf beiden Seiten stimmen gut überein (grün und blau). Es könnenaußerdem venöse Outputfunktionen an den Jugularvenen bestimmt werden (lila und rot).Kardiale und respiratorische Schwankungen sind deutlich sichtbar.

Abbildung 7.10: Patient B1: Zweiter Messdurchgang mit nur einer Schicht, positioniertan der selben Stelle wie die obere Schicht aus Messung 1. Auch hier können AIFs undVOFs gut bestimmt werden.

Abbildung 7.11: Patient B2: Die Schicht wurde oberhalb der Bifurkation an der CarotisInterna positioniert. Sowohl AIFs (blau und grün) als auch VOFs (rot und lila) können gutbestimmt werden und sind praktisch identisch auf beiden Seiten.

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 119

Patienten B1-B2: Darstellung in der komplexen Ebene

Patient B1 Patient B2

−20 0 20 40 60−40

−20

0

20

40

Imag

. Tei

l(a.u

.)

Realteil (a.u.)−10 0 10 20 30

−40

−30

−20

−10

0

Realteil (a.u.) −0.1 0 0.1 0.2 0.3−0.2

−0.1

0

0.1

0.2

0.3Im

ag. T

eil(a

.u.)

Realteil (a.u.)−0.2 −0.1 0 0.1 0.2

−0.25

−0.2

−0.15

−0.1

−0.05

0

Realteil (a.u.)

Abbildung 7.12: Darstellung der AIFs und VOFs in der komplexen Ebene für Patient B1(zweite Messung) und B2. Während der Boluspassage folgt das Signal einem spiralähnli-chen Verlauf, da gleichzeitig mit der Phasenverschiebung die die Signalmagnitude kleinerwird. Ein eventueller zusätzlicher Beitrag durch einen konstanten Hintergrund kann zu ei-ner Verschiebung der Spirale in der komplexen Ebene führen, und damit zu signifikantenFehlern in der AIF. Mit dem in [van Osch 05] beschriebenen Verfahren zur Partialvolu-menkorrektur kann dies behoben werden.

120 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Modifizierte Sequenz: Patienten C1-C3

C1

20 40 600

1

2

3

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

8

conc

(m

M)

Zeit (s)

C2

20 40 60

0

2

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

5

10

conc

(m

M)

Zeit (s)

C3a

20 40 60

0

2

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

5

10

conc

(m

M)

Zeit (s)

C3b

20 40 600

2

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

5

10

conc

(m

M)

Zeit (s)

C3c

20 40 600

2

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

8

conc

(m

M)

Zeit (s)

Abbildung 7.13: Ergebnisse mit der modifizierten Sequenz, Patienten C1-C3. PatientC3 wurde im Rahmen einer Verlaufsstudie mehrmals gemessen. Bildbeschreibung undLegende siehe Abb. 7.14.

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 121

Modifizierte Sequenz: Patienten C4-C7

C4

20 40 600

1

2

3

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

8

conc

(m

M)

Zeit (s)

C5

20 40 60

0

1

2

3

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

conc

(m

M)

Zeit (s)

C6

20 40 600

2

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

8

conc

(m

M)

Zeit (s)

C7

20 40 600

1

2

3

4

Pha

se (

rad)

Zeit (s)20 40 60

0

2

4

6

8

conc

(m

M)

Zeit (s)

Abbildung 7.14: Ergebnisse mit der modifizierten Sequenz, Fortsetzung von Abb. 7.13.Links: Manuelle Selektion der Arterien (rot und blau), und Venen (grün). Mitte: ArterielleInputfunktionen. Sie sind auf beiden Seiten jeweils sehr ähnlich. Rechts: Vergleich ei-ner der Inputfunktionen (rot) mit der mittleren Gewebekurve (schwarz) und der venösenOutputfunktion (grün). Die Gewebekurve liegt – wie zu erwarten – zwischen der In- undOutputfunktion. Die venöse Outputfunktion konnte nicht bei allen Patienten sinnvoll be-stimmt werden. Die Unregelmäßigkeiten bei Patient C3a und C5 sind wahrscheinlich aufSchluckbewegungen zurückzuführen. Die Input- und Outputfunktionen sind gezeigt nachder in [van Osch 05] beschriebenen Partialvolumenkorrektur.

122 Kapitel 7. Messungen im Menschen

Alter Gewicht HZV CBF CBVGM WM GM WM

C1 19 87 6.0 45 22 2.9 1.5C2 21 85 5.1 41 20 2.7 1.4C3a 11 25 4.4 40 20 3.8 2.0C3b 11 25 3.1 38 20 3.0 1.6C3c 11 25 4.2 56 28 3.7 2.0C4 21 58 3.6 47 25 2.5 1.4C5 63 58 5.6 43 24 3.1 1.8C6 63 58 5.3 55 33 2.7 1.6C7 59 70 4.3 58 31 2.7 1.7Gruppenmittelwerte: 4.8 47 25 3.0 1.7

Tabelle 7.1: Zusammenfassung der berechneten Werte. Herzzeitvolumen (HZV) inL/min. Für das CBV (%) und CBF(mL/100g/min) sind jeweils Mittelwerte über graue (GM)und weiße (WM) Substanz angegeben. Patient C3 wurde im Rahmen einer Verlaufsstu-die mehrmals gemessen.

7.3.3 Diskussion

Anhand der Testmessungen, bei denen eine bereits existierende EPI-Sequenz am Halspositioniert wurde konnte gezeigt werden, dass die Bestimmung sowohl der arteriellenInputfunktion als auch venösen Outputfunktionen mit einer 2D Bildgebung in Kombina-tion mit der phasenbasierten Auswertung möglich ist. Die Funktionen waren jeweils fastidentisch für verschiedene Blutgefäße, und die Ergebnisse konnten reproduziert werden.

Atmung und Herzschlag führen zu einer deutlich sichtbaren Modulation, deren Stärkepatientenabhängig schwankt. Diese Modulationen werden durch die hohe zeitliche Auflö-sung der Methode sichtbar. Es ist denkbar, dass die Schwankungen – zumindest teilweise– auch bei der konventionellen AIF auftreten, dort allerdings aufgrund der geringen Ab-tastrate als Rauschen interpretiert werden.

Es ist anzunehmen, dass die Oszillationen mit geeigneten Datenverarbeitungsverfah-ren korrigiert werden können. Der Effekt kann auch positiv ausgenutzt werden, um dieArterien künftig automatisch zu segmentieren.

Es hat sich gezeigt, dass die Positionierung der Messschicht die Qualität der Messungbeeinflusst. Eine Position oberhalb der Carotisbifurkation scheint dabei am aussichts-reichsten zu sein. Der Grund für die stärkeren Oszillationen unterhalb der Bifurkation liegtwahrscheinlich an stärkeren Inhomogenitäten, und stärkeren Schwankungen im Blutfluss.Die Positionierung weiter oben ist grundsätzlich ohnehin vorteilhaft, da die AIF auf dieseWeise näher am Gehirn bestimmt wird.

Die Messungen mit der modifizierten Sequenz, bei der die 2D Messung der AIF Schichtin die Perfusionssequenz integriert wurde, lieferte ähnliche Resultate wie die Testmessun-gen. In allen Patienten konnten die Inputfunktionen robust bestimmt werden. Die schein-bare Verschiebung der Arterie – die ja in der ursprünglichen Idee ausgenutzt werden sollte

7.3. Modifikationen der Messsequenz zur Anwendung im Menschen 123

– ist bei der Verwendung der phasenbasierten Methode nun wieder von Nachteil. So kön-nen sich die Arterien im Bild während der Boluspassage über die Venen schieben. Demkonnte entgegnet werden durch die Wahl einer kleinen Frequenzbandbreite pro Pixel inPhasenrichtung der Bildgebung, wodurch die maximale Verschiebung weniger als einPixel betrug. In diesem Zusammenhang empfiehlt sich künftig auch der Einsatz von par-allelen Bildgebungstechniken wie GRAPPA oder SENSE [Bernstein 04], mit denen dieAufnahmezeit verringert, und damit die Bandbreite pro weiter Pixel erhöht werden kann.

Weiterhin denkbar ist, ein Ausleseverfahren zu wählen, bei dem die Verschiebung nichtauftritt, z.B. indem jede k-Raum Zeile mit einem eigenen Anregungspuls ausgelesen wird.Solche Verfahren sind zwar deutlich langsamer als EPI (ca. 150ms für die Schicht ), mankönnte aber – wiederum abweichend von der ursprünglichen Idee – auf die hohe zeitlicheAuflösung verzichten, und die Halsschicht ebenso wie die Schichten im Gehirn nur einmalpro Gesamtrepetition messen. Das in [Korporaal 11] beschriebene Verfahren zur Messungder Inputfunktion an der Arteria femoralis bei der Prostata-Perfusionsmessung basiert aufeiner solchen Herangehensweise. Anhand einer Testmessung mit einer FLASH-basiertenSequenz [Bernstein 04] im Rahmen der vorliegenden Arbeit (Daten nicht dargestellt) hatsich gezeigt, dass dies grundsätzlich auch an den Arteriae carotides möglich ist, und beider Weiterentwicklung als mögliche Lösung berücksichtigt werden sollte.

Bei der Auswertung wurde die phasenbasierte Bestimmung der AIF verwendet. Grund-sätzlich sollte die auf der Verschiebung basierende Auswertung allerdings weiterhin alsOption berücksichtigt werden. Sie könnte in Verbindung mit neu entwickelten Kontrast-mitteln auf Eisenbasis mit einer starken Magnetisierung bei gleichzeitig geringer Relaxi-vität wieder Vorteile bieten, und Entwicklungen in diese Richtung stimulieren.

Durch den Verzicht auf den Inversions-Sättigungspuls wird die Messsequenz zwar ver-einfacht, aber die Sättigung etwas schlechter. Dies kann teilweise zu einem nicht ver-nachlässigbaren Partialvolumeneffekt führen, der verstärkt wird durch die mit der nurteilweisen Aufnahme des k-Raums einhergehenden relativ breiten Point-Spread-Function.Mit der von van Osch et al. vorgeschlagen Partialvolumenkorrektur [van Osch 05] konntedies zwar korrigiert werden, eine gute Sättigung ist aber dennoch wünschenswert. DerGrund für den Verzicht auf den zusätzlichen Sättigungspuls lag unter anderem in der Ver-wendung der Gradientenecho-Sequenz ohne zusätzliches Spinecho, was klinisch weiterverbreitet ist. In diesem Fall ist die Zeitlücke zur Anwendung des Sättigungspulses nichtvorhanden. Der Sättigungspuls könnte allerdings wieder eingeführt werden, indem er injedem zweiten Schritt anstatt der Messung eingesetzt wird.

Weiteres Verbesserungspotential liegt in der Optimierung der Messparameter. Mit denhier verwendeten Einstellungen konnten bereits gute Resultate erzielt werden. Es ist zuerwarten, dass bei einer schrittweisen Optimierung die Qualität der Messung weiter ver-bessert werden kann.

Mit der vorgeschlagenen Methode konnten auch erstmals quantitative venöse Output-funktionen bestimmt werden. Dies ist zur Berechnung der Perfusionswerte zwar nichtnötig, damit können aber in Zukunft möglicherweise weitere Informationen über die Hä-modynamik gewonnen werden. Allerdings war eine robuste Bestimmung nicht in allenPatienten möglich. Dies liegt wahrscheinlich an der individuellen, von der zylindrischenForm abweichenden Geometrie der Venen. Außerdem ist hier der Blutfluss langsamer,

124 Kapitel 7. Messungen im Menschen

wodurch der Inflow-Effekt – und damit das SNR – schlechter wird. Inwieweit die Mes-sung für eine noch robustere Bestimmung der venösen Outputfunktionen angepasst wer-den kann, wird sich in künftigen Arbeiten zeigen.

Die berechneten Werte für das Herzzeitvolumen liegen im Mittel in einem sinnvollenBereich. Dies zeigt, dass die Quantifizierung der AIF in der richtigen Größenordnungliegt. Das Herzzeitvolumen kann grundsätzlich auch mit der Phasenkontrast-MR Me-thode bestimmt werden [Cranney 90, Hundley 95]. Diese Validierungsmöglichkeit solltekünftig ausgenutzt werden, indem die entsprechenden Messungen zusätzlich durchgeführtwerden.

Ein Vergleich mit Literaturwerten des CBF und CBV ist Tabelle 7.2 gegeben. Um-fassendere Auflistungen lassen sich in einigen Review-Artikeln finden [Calamante 99,Ito 04]. Es zeigt sich eine gute Übereinstimmung mit den Literaturwerten, auch wenn mandie etwa 20-prozentige Unterschätzung aufgrund des vernachlässigten Bluttransportes inder Arterie berücksichtigt. Eine deutlich genauere Beurteilung der korrekten Quantifi-zierung kann auf der Basis von direkten Vergleichsmessungen mit der vorgeschlagenenMethode, und mit PET erfolgen, die im selben Patienten durchgeführt werden. SolcheMessungen konnten im Rahmen der vorliegenden Arbeit nicht erfolgen, sind aber zumZeitpunkt der Abgabe in Planung.

Autor Methode CBF CBVGM WM GM WM

Frackowiak [Frackowiak 80] PET 58 24 3.9 1.9Yamaguchi [Yamaguchi 86] PET 43 21 4.3 2.2Leenders [Leenders 90] PET 55 22 5.2 2.7Ito [Ito 04] PET 45 3.8Grandin [Grandin 05] PET 45 17 3.7 1.3Ibaraki [Ibaraki 06] PET 52 22 3.4 1.7Sakaie [Sakaie 05] DSC-MRI (T1)1 57 24 2.8 1.7Shin [Shin 07] DSC-MRI (T1)1 47 21 3.2 1.8Petersen [Petersen 10] ASL2 47 3.5Vorliegende Studie DSC-MRI 47 25 3.0 1.7

Tabelle 7.2: Literaturwerte des CBF (mL/100g/min) und CBV (%), mit verschiedenen,quantitativen Perfusionsmethoden im Menschen in grauer (GM) und weißer (WM) Sub-stanz gemessen. Die Mittelwerte aus der vorliegenden Studie stimmen gut mit publizier-ten Werten überein.1Bei der MRI (T1) Methode wird die konventionelle AIF-Bestimmung verwendet. Die Quantifizie-rung wird erreicht über eine Reskalierung, die über eine zusätzliche Messung der Postkontrast-konzentration bestimmt wird.2 ASL=Arterial Spin Labelling

Da das klinische Protokoll mit der vorgestellten Messsequenz komplett beibehaltenwerden kann ist es möglich, die Methode direkt am Schlaganfallpatienten anzuwenden.Die konventionelle Auswertung kann weiterhin ohne Einschränkungen erfolgen. Paralleldazu können mit der neuen Methode wertvolle Vergleichsdaten gewonnen werden.

7.4. Zusammenfassung 125

7.4 Zusammenfassung

In diesem Kapitel wurden Messungen am Menschen vorgestellt. Dabei hat sich gezeigt,dass die in den Tiermessungen verwendete Messsequenz für die Anforderungen zur Mes-sung am Menschen optimiert werden muss. Dies liegt im Wesentlichen an den stärkerenPulsationen und Inhomogenitäten, der geringeren anwendbaren Kontrastmitteldosis, undan einem Überlapp von Arterien und Venen im Bild.

Mit einer modifizierten Messsequenz, bei der die Projektionsbildgebung durch einezweidimensionale Bildgebung ersetzt wurde, und bei der die Konzentration über die Si-gnalphase anstatt der Verschiebung der Arterien bestimmt wurde, konnte die Methodeauch beim Menschen angewendet werden. Die Perfusionsparameter konnten auf dieseWeise erstmals direkt und ohne weitere Skalierungsparameter quantifiziert werden. Eszeigte sich eine gute Übereinstimmung mit publizierten Werten.

127

8 Zusammenfassung und Ausblick

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Erarbeitung einer neuen Methode zur quantita-tiven Bestimmung der cerebralen Durchblutung mittels dynamischer Suszeptibilitätskon-trast – Magnetresonanztomographie (DSC-MRI) .

Dazu wurde zunächst der aktuelle Forschungsstand erörtert. Offensichtlich liegt dasKernproblem der Methode in der Bestimmung der arteriellen Inputfunktion. Obwohl dasProblem seit 1996 bekannt ist, wurde dazu bis heute kein robustes und klinisch anwend-bares Verfahren vorgestellt.

Bei der Analyse des aktuellen Forschungsstandes wurden vier wesentliche Problemeidentifiziert. Das erste Problem liegt in den unterschiedlichen Relaxationsmechanismenim Blut, und im Kapillarsystem. Dadurch ist es nicht möglich, die Konzentration in denArterien und im Gewebe mit denselben Messparametern zu bestimmen. Dies erklärt wahr-scheinlich auch den Fehlschlag der bisher vorgestellten, auf Datenverarbeitung basieren-den Lösungsansätze. Zum Zweiten besteht im Blut außerdem ein komplexer, von meh-reren Faktoren abhängender Zusammenhang zwischen der Kontrastmittelkonzentration,und der Änderung der Relaxationsrate. Die Situation wird verkompliziert durch das be-kannte, aber bisher wenig beachtete Phasenshift-Artefakt, dass sich in einer scheinbarenVerschiebung der Arterien während der Boluspassage äußert. Zusammen mit dem Par-tialvolumeneffekt ergibt sich ein äußerst instabiles und nichtlineares Verhalten des MR-Signals innerhalb und in der Nähe der Arterien.

Die bisherigen Lösungsvorschläge konzentrieren sich jeweils nur auf einen Teil derProbleme, und/oder sind mit den klinischen Anforderungen nicht kompatibel. Die hiervorgeschlagene Methode stellt demgegenüber einen integrativen Ansatz dar, bei dem alleerwähnten Aspekte berücksichtigt werden. Die grundlegende Idee dabei ist es, das arteri-elle Signal in einer zusätzlichen Schicht an der Arteria carotis zu messen. Die Messungwird dabei auf das Blutsignal optimiert. Weiterhin wird das Phasenshift-Artefakt nun ge-zielt zum Positiven ausgenutzt, und zur Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration ver-wendet. Aufgrund der Linearität des Effektes lässt sich die Konzentration auf diese Weisedirekt und quantitativ bestimmen.

Die Umsetzung der Idee stellte einige Anforderungen sowohl an die Sequenzprogram-mierung, als auch an die Entwicklung von geeigneten Datenverarbeitungsmethoden. Ins-besondere die sehr kurze Relaxationszeit in Blut sowie die Überlagerung des arteriellenSignals mit dem Signal des Hintergrundgewebes erforderten den Einsatz von geeignetenMechanismen zur Unterdrückung des Hintergrundsignals. Zur Lösung wurden ein sehrkurzer Puls, eine Projektionsbildgebung anstatt einer 2D-Bildgebung sowie ein zusätzli-cher Inversionspuls zur Sättigung eingesetzt.

Die Anwendung der vorgeschlagenen Methode erfolgte im ersten Schritt in einer Tier-

128 Kapitel 8. Zusammenfassung und Ausblick

versuchsreihe, und in einem zweiten Schritt beim Menschen. Bei den Tierversuchen wares möglich, zur Verifizierung der Methode Vergleichsmessungen mit Positronen – Emissi-ons – Tomographie (PET) durchzuführen, die derzeit als Goldstandard für Perfusionsmes-sungen angesehen wird. Dieser Vergleich zwischen MRI und PET war in der vorliegendenStudie erstmals ohne weitere Normalisierungen durchführbar, da die Perfusionsparame-ter mit mit der vorgeschlagene Methode ohne zusätzliche Normierungsfaktoren bestimmtwerden können.

Bei dem Vergleich wurde sowohl die Reproduzierbarkeit beider Methoden individuelluntersucht, als auch eine detaillierte Analyse auf mehreren Ebenen der Datenprozessie-rung durchgeführt. Dabei hat sich eine insgesamt gute Übereinstimmung beider Methodenoffenbart. Die Unterschätzung des MRI CBF von ca. 20% im Vergleich zu den PET Wer-ten konnte durch vaskuläre Transporteffekte erklärt werden. Das in Kapitel 4 vorgestellteanalytische Rahmenwerk zur Beschreibung des Bluttransportes im Gefäßbaum sagt eineUnterschätzung in dieser Größenordnung voraus, und kann für entsprechende Korrektur-verfahren verwendet werden.

Bei dem Vergleich zwischen MRI und PET wurde außerdem deutlich, dass für einesinnvolle Interpretation der berechneten Blutflusswerte die jeweiligen kinetischen Model-le, sowie die messtechnischen Eigenschaften der unterschiedlichen Methoden berücksich-tigt werden sollten. Dabei ist der Zusammenhang mit den biophysikalischen Eigenschaf-ten der Mikrovaskulatur bisher nicht ausreichend untersucht worden. Die vorgeschlageneMethode kann dazu nun als quantitatives Werkzeug eingesetzt werden. Die gute Über-einstimmung beider Methoden in Verbindung mit der vergleichbaren Reproduzierbarkeitwirft außerdem die Frage auf, inwiefern PET mittelfristig von DSC-MRI als Referenz-methode abgelöst werden könnte, zumal letztere günstiger und breiter verfügbar ist.

Der dritte Teil der Arbeit beschäftigte sich mit der Anwendung der Methoden am Men-schen. Dabei wurde klar, dass dort das komplexere Zusammenspiel von Pulsatilität, stär-keren Inhomogenitäten und einer geringeren Kontrastmitteldosis Modifikationen an derMesssequenz erforderlich machen. Zur Lösung wurde eine 2D-Bildgebung in Verbindungmit der phasenbasierten Auswertung des arteriellen Signals eingesetzt. Damit konntenauch im Menschen quantitative Inputfunktion bestimmt werden. Die berechneten Perfu-sionsparameter sind in guter Übereinstimmung mit Literaturwerten. Das vorgeschlageneRahmenwerk stellt eine hervorragende Grundlage zur weiteren, klinischen Anwendungder Methode dar.

In der Einleitung dieser Arbeit wurde bereits die Wichtigkeit von Perfusionsmessungenbei der individuellen Behandlung von akuten Schlaganfällen herausgestellt. Obwohl dieDSC-MRI an klinischen Zentren weltweit zum Standardprotokoll gehört, werden in derPraxis die zeitlichen Charakteristiken der Konzentrationskurven an Stelle des physiolo-gisch relevanten Blutflusses verwendet. Es besteht die Hoffnung, dass mit der vorgeschla-genen Methode die Behandlung von Schlaganfallpatienten auf einer individuellen Basissignifikant verbessert werden kann, und die Rolle der DSC-MRI in diesem Zusammen-hang neu definiert wird. Die Anwendung der Methode ist nicht nur auf Schlaganfälle be-schränkt. Auch bei der Beurteilung von Tumoren ist die korrekte Messung der Perfusionund die quantitative Bestimmung der durchschnittlichen Größe mit Vessel-Size-Imagingein wertvolles diagnostisches Hilfsmittel.

129

Literaturverzeichnis

[Abragam 61] A ABRAGAM. Principles of Nuclear Magnetism. Claredon Press,Oxford, 1961.

[Akbudak 96] E AKBUDAK AND T. E CONTURO. “Arterial input functionsfrom MR phase imaging.”. Magn Reson Med, Vol. 36, No. 6,pp. 809–815, Dec 1996.

[Albers 06] G. W ALBERS, V. N THIJS, L WECHSLER, S KEMP,G SCHLAUG, E SKALABRIN, R BAMMER, W KAKUDA, M. GLANSBERG, A SHUAIB, ET AL. “Magnetic resonance imagingprofiles predict clinical response to early reperfusion: the diffu-sion and perfusion imaging evaluation for understanding strokeevolution (DEFUSE) study”. Annals of neurology, Vol. 60, No. 5,pp. 508–517, 2006.

[Altman 83] D. G ALTMAN AND J. M BLAND. “Measurement in Medicine:the Analysis of Method Comparison Studies”. The Statistician,Vol. 32, pp. 307–317, 1983.

[Barber 01] P BARBER, J ZHANG, A DEMCHUK, M HILL, AND

A BUCHAN. “Why are stroke patients excluded from TPA thera-py? An analysis of patient eligibility”. Neurology, Vol. 56, No. 8,pp. 1015–1020, 2001.

[Bell 85] B BELL, L SYMON, AND N. M BRANSTON. “CBF and timethresholds for the formation of ischemic cerebral edema, and ef-fect of reperfusion in baboons”. Journal of neurosurgery, Vol. 62,No. 1, pp. 31–41, 1985.

[Bernstein 04] M. A BERNSTEIN, K. F KING, AND X. J ZHOU. Handbook ofMRI pulse sequences. Elsevier Academic Press, 2004.

[Bjornerud 00] A BJØRNERUD, K BRILEY-SAEBØ, L. O JOHANSSON, AND

K. E KELLAR. “Effect of NC100150 injection on the (1)H NMRlinewidth of human whole blood ex vivo: dependency on bloodoxygen tension.”. Magn Reson Med, Vol. 44, No. 5, pp. 803–807,Nov 2000.

[Bland 86] J. M BLAND AND D. G ALTMAN. “Statistical methods for asses-sing agreement between two methods of clinical measurement”.Lancet, Vol. 1, No. 8476, pp. 307–10, Feb 1986.

[Bleeker 09] E. J BLEEKER, M. A VAN BUCHEM, AND M. J VAN OSCH.“Optimal location for arterial input function measurements nearthe middle cerebral artery in first-pass perfusion MRI”. J Cereb

130 Literaturverzeichnis

Blood Flow Metab, Vol. 29, No. 4, pp. 840–852, 2009.[Bleeker 10] E. J. W BLEEKER, M. A VAN BUCHEM, A. G WEBB, AND

M. J. P VAN OSCH. “Phase-based arterial input function measu-rements for dynamic susceptibility contrast MRI.”. Magn ResonMed, Vol. 64, No. 2, pp. 358–368, Aug 2010.

[Bloch 46] F BLOCH. “Nuclear Induction”. Physical Review, Vol. 70,pp. 460–474, 1946.

[Bluhmki 09] E BLUHMKI, Á CHAMORRO, A DÁVALOS, T MACHNIG,C SAUCE, N WAHLGREN, J WARDLAW, AND W HACKE. “Stro-ke treatment with alteplase given 3· 0–4· 5 h after onset of acuteischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroupanalysis of a randomised controlled trial”. The Lancet Neurology,Vol. 8, No. 12, pp. 1095–1102, 2009.

[Boxerman 95] J. L BOXERMAN, L. M HAMBERG, B. R ROSEN, AND R. MWEISSKOFF. “MR contrast due to intravascular magnetic suscep-tibility perturbations.”. Magn Reson Med, Vol. 34, No. 4, pp. 555–566, Oct 1995.

[Bruder 92] H BRUDER, H FISCHER, H.-E REINFELDER, AND F SCHMITT.“Image reconstruction for echo planar imaging with nonequi-distant k-space sampling”. Magn Reson Med, Vol. 23, No. 2,pp. 311–323, 1992.

[Calamante 00] F CALAMANTE, D. G GADIAN, AND A CONNELLY. “Delay anddispersion effects in dynamic susceptibility contrast MRI: simu-lations using singular value decomposition”. Magn Reson Med,Vol. 44, No. 3, pp. 466–73, Sep 2000.

[Calamante 02] F CALAMANTE, D GADIAN, AND A CONNELLY. “Quantificati-on of perfusion using bolus tracking magnetic resonance imagingin stroke: assumptions, limitations, and potential implications forclinical use.”. Stroke, Vol. 33, No. 4, pp. 1146–51, Apr 2002.

[Calamante 03] F CALAMANTE, D. G GADIAN, AND A CONNELLY. “Quanti-fication of bolus-tracking MRI: Improved characterization of thetissue residue function using Tikhonov regularization.”. MagnReson Med, Vol. 50, No. 6, pp. 1237–1247, Dec 2003.

[Calamante 04] F CALAMANTE, M MORUP, AND L. K HANSEN. “Defining alocal arterial input function for perfusion MRI using independentcomponent analysis.”. Magn Reson Med, Vol. 52, No. 4, pp. 789–797, 2004.

[Calamante 05] F CALAMANTE. “Bolus dispersion issues related to the quantifi-cation of perfusion MRI data”. J Magn Reson Imaging, Vol. 22,No. 6, pp. 718–22, Dec 2005.

[Calamante 99] F CALAMANTE, D. L THOMAS, G. S PELL, J WIERSMA, AND

R TURNER. “Measuring cerebral blood flow using magnetic reso-nance imaging techniques”. J Cereb Blood Flow Metab, Vol. 19,

Literaturverzeichnis 131

No. 7, pp. 701–735, 1999.[Carroll 03] T. J CARROLL, H. A ROWLEY, AND V. M HAUGHTON. “Auto-

matic Calculation of the Arterial Input Function for Cerebral Per-fusion Imaging with MR Imaging”. Radiology, Vol. 227, pp. 593–600, 2003.

[Carson 05] R. E CARSON. Positron Emission Tomography: Basic Sciences,Chap. Tracer kinetic modeling in PET, pp. 127–159. Springer,2005.

[Cassot 06] F CASSOT, F LAUWERS, C FOUARD, S PROHASKA, AND

V LAUWERS-CANCES. “A novel three-dimensional computer-assisted method for a quantitative study of microvascular net-works of the human cerebral cortex”. Microcirculation, Vol. 13,No. 1, pp. 1–18, Jan 2006.

[Cassot 09] F CASSOT, F LAUWERS, S LORTHOIS, P PUWANARAJAH, AND

H DUVERNOY. “Scaling laws for branching vessels of humancerebral cortex”. Microcirculation, Vol. 16, No. 4, pp. 331–44, 2p following 344, May 2009.

[Cassot 10] F CASSOT, F LAUWERS, S LORTHOIS, P PUWANARAJAH,V CANCES-LAUWERS, AND H DUVERNOY. “Branching pat-terns for arterioles and venules of the human cerebral cortex”.Brain Res, Vol. 1313, pp. 62–78, Feb 2010.

[Clark 99] W. M CLARK, S WISSMAN, G. W ALBERS, J. H JHAMANDAS,K. P MADDEN, S HAMILTON, ET AL. “Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5hours after symptom onset”. JAMA: the journal of the AmericanMedical Association, Vol. 282, No. 21, pp. 2019–2026, 1999.

[Cole 32] K COLE. “ELECTRIC PHASE ANGLE OF CELL MEMBRA-NES”. The Journal of General Physiology, p. 641, 1932.

[Conturo 05] T. E CONTURO, E AKBUDAK, M. S KOTYS, M. L CHEN, S. JCHUN, R. M HSU, C. C SWEENEY, AND J MARKHAM. “Arte-rial input functions for dynamic susceptibility contrast MRI: re-quirements and signal options.”. J Magn Reson Imaging, Vol. 22,No. 6, pp. 697–703, Dec 2005.

[Conturo 92] T. E CONTURO, P. B BARKER, V. P MATHEWS, L. H MON-SEIN, AND R. N BRYAN. “MR imaging of cerebral perfusionby phase-angle reconstruction of bolus paramagnetic-induced fre-quency shifts.”. Magn Reson Med, Vol. 27, No. 2, pp. 375–390,Oct 1992.

[Copen 11] W. A COPEN, P. W SCHAEFER, AND O WU. “MR perfusi-on imaging in acute ischemic stroke”. Neuroimaging Clinics ofNorth America, Vol. 21, No. 2, p. 259, 2011.

[Cranney 90] G. B CRANNEY, C. S LOTAN, L DEAN, W BAXLEY,A BOUCHARD, AND G. M POHOST. “Left ventricular volume

132 Literaturverzeichnis

measurement using cardiac axis nuclear magnetic resonance ima-ging. Validation by calibrated ventricular angiography.”. Circula-tion, Vol. 82, No. 1, pp. 154–163, 1990.

[Dani 11] K. A DANI, R. G THOMAS, F. M CHAPPELL, K SHULER, M. JMACLEOD, K. W MUIR, AND J. M WARDLAW. “Computed to-mography and magnetic resonance perfusion imaging in ischemicstroke: definitions and thresholds”. Annals of neurology, Vol. 70,No. 3, pp. 384–401, 2011.

[Danielsen 98] E DANIELSEN, D SMIDT, P POULSEN, L ØSTERGAARD,A GEE, K ISHIZU, T VENKATACHALAM, D BENDER, S HAN-SEN, AND A GJEDDE. “Positron emission tomography of livingbrain in minipigs and domestic pigs”. Scandinavian Journal ofLaboratory Animal Science, Vol. 25, pp. 127–136, 1998.

[Davis 08] S. M DAVIS, G. A DONNAN, M. W PARSONS, C LEVI, K. SBUTCHER, A PEETERS, P. A BARBER, C BLADIN, D. ADE SILVA, G BYRNES, ET AL. “Effects of alteplase beyond 3h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluati-on Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial”. TheLancet Neurology, Vol. 7, No. 4, pp. 299–309, 2008.

[de Bazelaire 06] C DE BAZELAIRE, N. M ROFSKY, G DUHAMEL, J ZHANG,M. D MICHAELSON, D GEORGE, AND D. C ALSOP. “Combi-ned T2* and T1 measurements for improved perfusion and per-meability studies in high field using dynamic contrast enhance-ment.”. Eur Radiol, Vol. 16, No. 9, pp. 2083–2091, Sep 2006.

[DESTATIS 11] DESTATIS. Todesursachen in Deutschland, Fachserie 12 Reihe4. Statistisches Bundesamt, 2011.

[Ehrlich 02] M. P EHRLICH, J. N MCCULLOUGH, N ZHANG, D. J WEISZ,T JUVONEN, C. A BODIAN, AND R. B GRIEPP. “Effect of hy-pothermia on cerebral blood flow and metabolism in the pig”. TheAnnals of thoracic surgery, Vol. 73, No. 1, pp. 191–197, 2002.

[Frackowiak 80] R. S FRACKOWIAK, G.-L LENZI, T JONES, AND J. D HEA-THER. “Quantitative measurement of regional cerebral blood flowand oxygen metabolism in man using 15O and positron emissiontomography: theory, procedure, and normal values”. Journal ofcomputer assisted tomography, Vol. 4, No. 6, pp. 727–736, 1980.

[Gaines 83] C GAINES, L. P CARTER, AND R. M CROWELL. “Comparisonof local cerebral blood flow determined by thermal and hydrogenclearance.”. Stroke, Vol. 14, No. 1, pp. 66–69, 1983.

[Gall 07] P GALL. “Equivalence of Fourier and oSVD Deconvolution inDynamic Perfusion Measurements: Mutual Filter Transform”. In:Proceedings of the 15th Annual Meeting of ISMRM, Berlin, 2007.

[Gall 09a] P GALL. Characterization of brain tissue using dynamic suscep-tibility contrast MRI. PhD thesis, Albert-Ludwigs-Universitä̈t

Literaturverzeichnis 133

Freiburg, 2009.[Gall 09b] P GALL, I MADER, AND V. G KISELEV. “Extraction of the first

bolus passage in dynamic susceptibility contrast perfusion mea-surements”. Magnetic Resonance Materials in Physics, Biologyand Medicine (MAGMA), Vol. 22, No. 4, pp. 241–9, Aug 2009.

[Gall 10] P GALL, P EMERICH, B. F KJØLBY, E KELLNER, I MADER,AND V. G KISELEV. “On the design of filters for Fourier andoSVD-based deconvolution in bolus tracking perfusion MRI”.Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine(MAGMA), Vol. 23, No. 3, pp. 187–95, Jun 2010.

[Gallichan 08] D GALLICHAN AND P JEZZARD. “Modeling the effects of di-spersion and pulsatility of blood flow in pulsed arterial spin labe-ling”. Magn Reson Med, Vol. 60, No. 1, pp. 53–63, 2008.

[Gillis 95] P GILLIS, S PETÖ, F MOINY, J MISPELTER, AND C. A CUE-NOD. “Proton transverse nuclear magnetic relaxation in oxidizedblood: a numerical approach.”. Magn Reson Med, Vol. 33, No. 1,pp. 93–100, Jan 1995.

[Grandin 05] C. B GRANDIN, A BOL, A. M SMITH, C MICHEL, AND

G COSNARD. “Absolute CBF and CBV measurements by MRIbolus tracking before and after acetazolamide challenge: repea-tabilily and comparison with PET in humans”. Neuroimage,Vol. 26, No. 2, pp. 525–535, 2005.

[Grubb 78] R. L GRUBB, M. E RAICHLE, C. S HIGGINS, AND J. O EICH-LING. “Measurement of regional cerebral blood volume by emis-sion tomography”. Annals of neurology, Vol. 4, No. 4, pp. 322–328, 1978.

[Gunther 05] M GÜNTHER, K OSHIO, AND D. A FEINBERG. “Single-shot3D imaging techniques improve arterial spin labeling perfusionmeasurements”. Magn Reson Med, Vol. 54, No. 2, pp. 491–498,2005.

[Hamilton 82] W. F HAMILTON, J. W MOORE, J. M KINSMAN, AND R. GSPURLING. “Simultaneous determination of the pulmonary andsystemic circulation times in man and of a figure related to cardiacoutput”. Am. J. Physiol, Vol. 84, pp. 388–344, 1982.

[Harada 91] J HARADA, A TAKAKU, S ENDO, N KUWAYAMA, AND O FU-KUDA. “Differences in critical cerebral blood flow with age inswine”. Journal of neurosurgery, Vol. 75, No. 1, pp. 103–107,1991.

[He 07] X HE AND D. A YABLONSKIY. “Quantitative BOLD: mappingof human cerebral deoxygenated blood volume and oxygen ex-traction fraction: default state”. Magn Reson Med, Vol. 57, No. 1,pp. 115–26, Jan 2007.

[He 08] X HE, M ZHU, AND D. A YABLONSKIY. “Validation of oxygen

134 Literaturverzeichnis

extraction fraction measurement by qBOLD technique”. MagnReson Med, Vol. 60, No. 4, pp. 882–8, Oct 2008.

[Hudetz 97] A. G HUDETZ. “Blood flow in the cerebral capillary network:a review emphasizing observations with intravital microscopy”.Microcirculation, Vol. 4, No. 2, pp. 233–52, Jun 1997.

[Hundley 95] W. G HUNDLEY, H. F LI, L. D HILLIS, B. M MESHACK,R. A LANGE, J. E WILLARD, C LANDAU, AND R. M PES-HOCK. “Quantitation of cardiac output with velocity-encoded,phase-difference magnetic resonance imaging”. The Americanjournal of cardiology, Vol. 75, No. 17, pp. 1250–1255, 1995.

[Ibaraki 06] M IBARAKI, H ITO, E SHIMOSEGAWA, H TOYOSHIMA, K IS-HIGAME, K TAKAHASHI, I KANNO, AND S MIURA. “Cerebralvascular mean transit time in healthy humans: a comparative stu-dy with PET and dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI”.J Cereb Blood Flow Metab, Vol. 27, No. 2, pp. 404–413, 2006.

[Iida 88] H IIDA, S HIGANO, N TOMURA, F SHISHIDO, I KANNO, S MI-URA, M MURAKAMI, K TAKAHASHI, H SASAKI, AND K UE-MURA. “Evaluation of regional differences of tracer appearan-ce time in cerebral tissues using 15O water and dynamic positronemission tomography”. J Cereb Blood Flow Metab, Vol. 8, No. 2,pp. 285–288, 1988.

[Ito 04] H ITO, I KANNO, C KATO, T SASAKI, K ISHII, Y OUCHI,A IIDA, H OKAZAWA, K HAYASHIDA, N TSUYUGUCHI, ET AL.“Database of normal human cerebral blood flow, cerebral bloodvolume, cerebral oxygen extraction fraction and cerebral meta-bolic rate of oxygen measured by positron emission tomogra-phy with 15O-labelled carbon dioxide or water, carbon monoxi-de and oxygen: a multicentre study in Japan”. European jour-nal of nuclear medicine and molecular imaging, Vol. 31, No. 5,pp. 635–643, 2004.

[Jensen 00] J JENSEN AND R CHANDRA. “Strong Field Behavior of theNMR Signal From Magnetically Heterogeneous Tissues”. MagnReson Med, Vol. 43, pp. 226–236, 2000.

[Jochimsen 06] T. H JOCHIMSEN, R. D NEWBOULD, S. T SKARE, D. B CLAY-TON, G. W ALBERS, M. E MOSELEY, AND R BAMMER. “Iden-tifying systematic errors in quantitative dynamic-susceptibilitycontrast perfusion imaging by high-resolution multi-echo paral-lel EPI.”. NMR Biomed, Oct 2006.

[Jones 81] T. H JONES, R. B MORAWETZ, R. M CROWELL, F. W MAR-COUX, S. J FITZGIBBON, U DEGIROLAMI, AND R. G OJE-MANN. “Thresholds of focal cerebral ischemia in awake mon-keys”. Journal of neurosurgery, Vol. 54, No. 6, pp. 773–782,1981.

Literaturverzeichnis 135

[Kassab 06] G. S KASSAB. “Scaling laws of vascular trees: of form andfunction”. Am J Physiol Heart Circ Physiol, Vol. 290, No. 2,pp. H894–903, Feb 2006.

[Kellner 10] E KELLNER. Quantitative Bestimmung der Kontrastmittelkon-zentration zur Charakterisierung der Blutzufuhr des menschli-chen Gehirns. Diplomarbeit, Albert-Ludwigs Universtät Frei-burg, Fakultät für Mathematik und Physik, Jan 2010.

[Kellner 13a] E KELLNER, I MADER, M MIX, D. N SPLITTHOFF, M REI-SERT, K FOERSTER, T NGUYEN-THANH, P GALL, AND V. GKISELEV. “Arterial input function measurements for bolustracking perfusion imaging in the brain”. Magn Reson Med,Vol. 69, No. 3, pp. 771–780, 2013.

[Kellner 13b] E KELLNER, M MIX, M REISERT, K FÖRSTER, T NGUYEN-THANH, D. N SPLITTHOFF, P GALL, V. G KISELEV, AND

I MADER. “Quantitative cerebral blood flow with bolus trackingperfusion MRI: Measurements in porcine model and comparisonwith H2

15O PET”. Magn Reson Med, Dec 2013.[Kennan 94] R. P KENNAN, J ZHONG, AND J. C GORE. “Intravascular

susceptibility contrast mechanisms in tissues.”. Magn Reson Med,Vol. 31, No. 1, pp. 9–21, Jan 1994.

[Kim 12] S.-G KIM, N HAREL, T JIN, T KIM, P LEE, AND F ZHAO. “Ce-rebral blood volume MRI with intravascular superparamagneticiron oxide nanoparticles”. NMR Biomed, 2012.

[Kinsman 29] J KINSMAN, J MOORE, AND W HAMILTON. “Cardiac outputdetermination—physical and mathematical considerations in thedye dilution method of determination”. Am. J. Physiol, Vol. 89,p. 322, 1929.

[Kiselev 01] V. G KISELEV. “On the Theoretical Basis of Perfusion Measu-rements by Dynamic Susceptibility Contrast MRI”. Magn ResonMed, Vol. 46, pp. 1113 – 1122, 2001.

[Kiselev 02] V. G KISELEV AND D. S NOVIKOV. “Transverse NMR Relaxati-on as a Probe of Mesoscopic Structure”. Physical Review Letters,Vol. 89, p. 278101, 2002.

[Kiselev 05] V. G KISELEV, R STRECKER, S ZIYEH, O SPECK, AND J HEN-NIG. “Vessel size imaging in humans.”. Magn Reson Med,Vol. 53, No. 3, pp. 553–63, Mar 2005.

[Kiselev 98] V. G KISELEV AND S POSSE. “Analytical Theory of Suscepti-bility Induced NMR Signal Dephasing in a Cerebrovascular Net-work”. Physical Review Letters, Vol. 81, pp. 5696 – 5699, 1998.

[Kjolby 06] B. F KJOLBY, L ØSTERGAARD, AND V. G KISELEV. “Theore-tical model of intravascular paramagnetic tracers effect on tissuerelaxation.”. Magn Reson Med, Vol. 56, No. 1, pp. 187–197, Jul2006.

136 Literaturverzeichnis

[Kjolby 09] B. F KJØLBY, I. K MIKKELSEN, M PEDERSEN, L ØSTER-GAARD, AND V. G KISELEV. “Analysis of partial volume ef-fects on arterial input functions using gradient echo: a simulationstudy”. Magn Reson Med, Vol. 61, No. 6, pp. 1300–1309, 2009.

[Korporaal 11] J. G KORPORAAL, C. A VAN DEN BERG, M. J VAN OSCH,G GROENENDAAL, M VAN VULPEN, AND U. A VAN DER HEI-DE. “Phase-based arterial input function measurements in thefemoral arteries for quantification of dynamic contrast-enhanced(DCE) MRI and comparison with DCE-CT”. Magn Reson Med,Vol. 66, No. 5, pp. 1267–1274, 2011.

[Kotys 07] M. S KOTYS, E AKBUDAK, J MARKHAM, AND T. E CONTU-RO. “Precision, signal-to-noise ratio, and dose optimization ofmagnitude and phase arterial input functions in dynamic suscep-tibility contrast MRI.”. J Magn Reson Imaging, Vol. 25, No. 3,pp. 598–611, Mar 2007.

[Ku 87] D. N KU AND D. P GIDDENS. “Laser Doppler anemometermeasurements of pulsatile flow in a model carotid bifurcation”.J Biomech, Vol. 20, No. 4, pp. 407–21, 1987.

[l Grubb 74] R L. GRUBB, M. E RAICHLE, J. O EICHLING, AND M. MTER-POGOSSIAN. “The Effects of Changes in PaCO2 on Cere-bral Blood Volume, Blood Flow, and Mean transit Time”. Stroke,Vol. 5, pp. 630–639, 1974.

[Latchaw 03] R. E LATCHAW, H YONAS, G. J HUNTER, W. T YUH, T UEDA,A. G SORENSEN, J. L SUNSHINE, J BILLER, L WECHSLER,R HIGASHIDA, ET AL. “Guidelines and recommendations forperfusion imaging in cerebral ischemia a scientific statement forhealthcare professionals by the writing group on perfusion ima-ging, from the council on cardiovascular radiology of the Ame-rican heart association”. Stroke, Vol. 34, No. 4, pp. 1084–1104,2003.

[Lauterbur 73] P. C LAUTERBUR. “Image Formation by Induced Local Interac-tions: Examples Employing Nuclear Magnetic Resonance”. Na-ture, Vol. 242, pp. 190–191, March 1973.

[Lauwers 08] F LAUWERS, F CASSOT, V LAUWERS-CANCES, P PUWAN-ARAJAH, AND H DUVERNOY. “Morphometry of the human ce-rebral cortex microcirculation: general characteristics and space-related profiles”. Neuroimage, Vol. 39, No. 3, pp. 936–948, 2008.

[Leenders 90] K LEENDERS, D PERANI, A LAMMERTSMA, J HEATHER,P BUCKINGHAM, T JONES, M HEALY, J GIBBS, R WISE,J HATAZAWA, ET AL. “Cerebral blood flow, blood volumeand oxygen utilization normal values and effect of age”. Brain,Vol. 113, No. 1, pp. 27–47, 1990.

[Liu 13] J LIU, Y.-S ZHU, C HILL, K ARMSTRONG, T TARUMI, T HO-

Literaturverzeichnis 137

DICS, L. S HYNAN, AND R ZHANG. “Cerebral autoregulation ofblood velocity and volumetric flow during steady-state changes inarterial pressure”. Hypertension, Vol. 62, No. 5, pp. 973–9, Nov2013.

[Liu 99] H LIU, Y PU, Y LIU, L NICKERSON, T ANDREWS, P. T FOX,AND J GAO. “Cerebral Blood Flow Measurement by DynamicContrast MRI Using Singular Value Decomposition With an Ad-aptive Threshold”. Magn Reson Med, Vol. 42, pp. 167–172, 1999.

[Lorthois 10] S LORTHOIS AND F CASSOT. “Fractal analysis of vascular net-works: insights from morphogenesis”. J Theor Biol, Vol. 262,No. 4, pp. 614–33, Feb 2010.

[Madsen 90] F MADSEN, F JENSEN, M VAETH, AND J. C DJURHUUS. “Re-gional cerebral blood flow in pigs estimated by microspheres”.Acta neurochirurgica, Vol. 103, No. 3-4, pp. 139–147, 1990.

[Maier 92] J. K MAIER, R. M VAVREK, AND G. H GLOVER. “Correctionof NMR data acquired by an echo-planar technique”. Sep. 291992. US Patent 5,151,656.

[Mani 97] S MANI, J PAULY, S CONOLLY, C MEYER, AND D NISHIMU-RA. “Background suppression with multiple inversion recove-ry nulling: applications to projective angiography”. Magn ResonMed, Vol. 37, No. 6, pp. 898–905, 1997.

[Mansfield 73] S. P MANSFIELD AND P. K GRANNELL. “NMR ’diffraction’ insolids?”. J. Phys. C: Solid State Phys, Vol. 6, No. L422-L426,1973.

[Mansfield 77] P MANSFIELD AND A. A MAUDSLEY. “Planar Spin Imaging”.J Magn Reson, Vol. 27, No. 101, 1977.

[Marques 08] J. P MARQUES AND R. W BOWTELL. “Using forward calcula-tions of the magnetic field perturbation due to a realistic vascularmodel to explore the BOLD effect”. NMR Biomed, Vol. 21, No. 6,pp. 553–65, Jul 2008.

[Meckel 13] S MECKEL, L LEITNER, L. H BONATI, F SANTINI, T SCHU-BERT, A. F STALDER, P LYRER, M MARKL, AND S. G WET-ZEL. “Intracranial artery velocity measurement using 4D PC MRIat 3 T: comparison with transcranial ultrasound techniques and2D PC MRI”. Neuroradiology, Vol. 55, No. 4, pp. 389–98, Mar2013.

[Meyer 89] E MEYER ET AL. “Simultaneous correction for tracer arrival de-lay and dispersion in CBF measurements by the H2

15O autoradio-graphic method and dynamic PET”. Journal of nuclear medicine:official publication, Society of Nuclear Medicine, Vol. 30, No. 6,pp. 1069–1078, 1989.

[Morawetz 78] R MORAWETZ, U DEGIROLAMI, R OJEMANN, F MARCOUX,AND R CROWELL. “Cerebral blood flow determined by hydrogen

138 Literaturverzeichnis

clearance during middle cerebral artery occlusion in unanestheti-zed monkeys.”. Stroke, Vol. 9, No. 2, pp. 143–149, 1978.

[Morawetz 79] R MORAWETZ, R CROWELL, U DEGIROLAMI, F MARCOUX,T JONES, AND J HALSEY. “Regional cerebral blood flow thres-holds during cerebral ischemia.”. In: Federation proceedings,pp. 2493–2494, 1979.

[Mouannes Srour 10] J MOUANNES-SROUR, W SHIN, S SHAH, A SEN, AND T. JCARROLL. “SCALE-PWI: A pulse sequence for absolute quan-titative cerebral perfusion imaging”. J Cereb Blood Flow Metab,Vol. 31, No. 5, pp. 1272–1282, 2010.

[Mouannes Srour 12] J MOUANNES-SROUR, W SHIN, S. A ANSARI, M. C HURLEY,P VAKIL, B. R BENDOK, J. L LEE, C. P DERDEYN, AND T. JCARROLL. “Correction for arterial-tissue delay and dispersionin absolute quantitative cerebral perfusion DSC MR imaging”.Magn Reson Med, Vol. 68, No. 2, pp. 495–506, 2012.

[Mouridsen 06] K MOURIDSEN, S CHRISTENSEN, L GYLDENSTED, AND

L ØSTERGAARD. “Automatic selection of arterial input func-tion using cluster analysis.”. Magn Reson Med, Vol. 55, No. 3,pp. 524–531, 2006.

[Munk 08] O. L MUNK, S KEIDING, AND L BASS. “A method to estimatedispersion in sampling catheters and to calculate dispersion-freeblood time-activity curves”. Medical physics, Vol. 35, p. 3471,2008.

[Murray 26] C. D MURRAY. “The physiological principle of minimum workapplied to the angle of branching of arteries”. The Journal ofGeneral Physiology, Vol. 9, No. 6, pp. 835–841, 1926.

[Newbould 07] R. D NEWBOULD, S. T SKARE, T. H JOCHIMSEN, M. T AL-LEY, M. E MOSELEY, G. W ALBERS, AND R BAMMER. “Per-fusion mapping with multiecho multishot parallel imaging EPI”.Magn Reson Med, Vol. 58, No. 1, pp. 70–81, Jul 2007.

[Novikov 08] D. S NOVIKOV AND V. G KISELEV. “Transverse NMR rela-xation in magnetically heterogeneous media”. J Magn Reson,Vol. 195, No. 1, pp. 33–39, November 2008.

[Okell 12] T. W OKELL, M. A CHAPPELL, U. G SCHULZ, AND P JEZ-ZARD. “A kinetic model for vessel-encoded dynamic angiogra-phy with arterial spin labeling”. Magn Reson Med, Vol. 68, No. 3,pp. 969–979, 2012.

[Oktar 06] S. O OKTAR, C YÜCEL, D KARAOSMANOGLU, K AKKAN,H OZDEMIR, N TOKGOZ, AND T TALI. “Blood-flow volumequantification in internal carotid and vertebral arteries: compari-son of 3 different ultrasound techniques with phase-contrast MRimaging”. AJNR Am J Neuroradiol, Vol. 27, No. 2, pp. 363–9,Feb 2006.

Literaturverzeichnis 139

[Ostergaard 96a] L ØSTERGAARD, A SORENSEN, K K.K, R WEISSKOFF,C GYLDENSTED, AND B ROSEN. “High Resolution Measure-ment of Cerebral Blood Flow using Intravascular Tracer BolusPassages. Part II. Experimental Comparison and Preliminary Re-sults”. Magn Reson Med, Vol. 36, No. 5, pp. 726–735, 1996.

[Ostergaard 96b] L ØSTERGAARD, R WEISSKOFF, D CHESLER, C GYLDENS-TED, AND B ROSEN. “High resolution measurement of cerebralblood flow using intravascular tracer bolus passages. Part I: Ma-thematical approach and statistical analysis.”. Magn Reson Med,Vol. 36, No. 5, pp. 715–25, 1996.

[Ostergaard 98a] L ØSTERGAARD, P JOHANNSEN, P HØST-POULSEN,P VESTERGAARD-POULSEN, H ASBOE, A. D GEE, S. BHANSEN, G. E COLD, A GJEDDE, AND C GYLDENSTED.“Cerebral blood flow measurements by magnetic resonanceimaging bolus tracking: comparison with [15O]H2O positronemission tomography in humans”. J Cereb Blood Flow Metab,Vol. 18, No. 9, pp. 935–40, Sep 1998.

[Ostergaard 98b] L ØSTERGAARD, D SMITH, P VESTERGAARD-POULSEN,S HANSEN, A GEE, A GJEDDE, AND C GYLDENSTED. “Ab-solute cerebral blood flow and blood volume measured by ma-gnetic resonance imaging bolus tracking: comparison with po-sitron emission tomography values.”. J Cereb Blood Flow Metab,Vol. 18, No. 4, pp. 425–32, Apr 1998.

[O’Connor 99] R. E O’CONNOR, P MCGRAW, AND L EDELSOHN. “Throm-bolytic therapy for acute ischemic stroke: why the majority ofpatients remain ineligible for treatment”. Annals of emergencymedicine, Vol. 33, No. 1, pp. 9–14, 1999.

[Paiva 07] F. F PAIVA, A TANNÚS, AND A. C SILVA. “Measurement ofcerebral perfusion territories using arterial spin labelling”. NMRBiomed, Vol. 20, No. 7, pp. 633–642, 2007.

[Pantano 84] P PANTANO, J BARON, P LEBRUN-GRANDIE, N DUQUESNOY,M BOUSSER, AND D COMAR. “Regional cerebral blood flowand oxygen consumption in human aging.”. Stroke, Vol. 15, No. 4,pp. 635–641, 1984.

[Pauly 91] J PAULY, P LE ROUX, D NISHIMURA, AND A MACOVSKI.“Parameter relations for the Shinnar-Le Roux selective excitati-on pulse design algorithm [NMR imaging]”. Medical Imaging,IEEE Transactions on, Vol. 10, No. 1, pp. 53–65, 1991.

[Pawlik 81] G PAWLIK, A RACKL, AND R BING. “Quantitative capillarytopography and blood flows in the cerebral cortex of cats: an invivo microscopic study”. Brain Res., Vol. 208, pp. 35–58, 1981.

[Petersen 10] E. T PETERSEN, K MOURIDSEN, AND X GOLAY. “The QUA-SAR reproducibility study, Part II: Results from a multi-center

140 Literaturverzeichnis

Arterial Spin Labeling test–retest study”. Neuroimage, Vol. 49,No. 1, pp. 104–113, 2010.

[Purcell 46] E. M PURCELL, H. C TORREY, AND R. V POUND. “ResonanceAbsorption by Nuclear Magnetic Moments in a Solid”. Phys.Rev., Vol. 69, No. 1-2, pp. 37–38, Jan 1946.

[Rabi 54] I. I RABI, N RAMSEY, AND J SCHWINGER. “Use of rotatingcoordinates in magnetic resonance problems”. Reviews of Mo-dern Physics, Vol. 26, No. 2, p. 167, 1954.

[Rosen 89] B ROSEN, J BELLIVEAU, AND D CHIEN. “Perfusion imagingby nuclear magnetic resonance.”. Magnetic resonance quarterly,Vol. 5, No. 4, p. 263, 1989.

[Rosen 90] B ROSEN, J BELLIVEAU, J VEVEA, AND T BRADY. “PerfusionImaging with NMR Contrast Agents”. Magn Reson Med, Vol. 14,pp. 249–265, 1990.

[Sakaie 05] K. E SAKAIE, W SHIN, K. R CURTIN, R. M MCCARTHY, T. ACASHEN, AND T. J CARROLL. “Method for improving the ac-curacy of quantitative cerebral perfusion imaging”. Journal ofMagnetic Resonance Imaging, Vol. 21, No. 5, pp. 512–519, 2005.

[Schmiedeskamp 12] H SCHMIEDESKAMP, M STRAKA, R. D NEWBOULD, G ZA-HARCHUK, J. B ANDRE, J.-M OLIVOT, M. E MOSELEY, G. WALBERS, AND R BAMMER. “Combined spin- and gradient-echoperfusion-weighted imaging”. Magn Reson Med, Vol. 68, No. 1,pp. 30–40, Jul 2012.

[Shin 07] W SHIN, S HOROWITZ, A RAGIN, Y CHEN, M WALKER, AND

T. J CARROLL. “Quantitative cerebral perfusion using dynamicsusceptibility contrast MRI: Evaluation of reproducibility andage-and gender-dependence with fully automatic image postpro-cessing algorithm”. Magn Reson Med, Vol. 58, No. 6, pp. 1232–1241, 2007.

[Shinnar 89] M SHINNAR, S ELEFF, H SUBRAMANIAN, AND J. S LEIGH.“The synthesis of pulse sequences yielding arbitrary magnetizati-on vectors”. Magn Reson Med, Vol. 12, No. 1, pp. 74–80, 1989.

[Silvennoinen 03] M. J SILVENNOINEN, M. I KETTUNEN, AND R. A KAUPPINEN.“Effects of hematocrit and oxygen saturation level on blood spin-lattice relaxation”. Magn Reson Med, Vol. 49, No. 3, pp. 568–71,Mar 2003.

[Sommer 13] K SOMMER, R SCHMIDT, D GRAAFEN, H.-C BREIT, AND

L. M SCHREIBER. “Contrast Agent Bolus Dispersion in a Rea-listic Coronary Artery Geometry: Influence of Outlet BoundaryConditions”. Ann Biomed Eng, Nov 2013.

[Stewart 93] G. N STEWART. “Researches on the Circulation Time in Organsand on the Influences which affect it: Parts I.-III.”. J Physiol,Vol. 15, No. 1-2, pp. 1–89, Jul 1893.

Literaturverzeichnis 141

[Surti 07] S SURTI, A KUHN, M. E WERNER, A. E PERKINS, J KOL-THAMMER, AND J. S KARP. “Performance of Philips Gemini TFPET/CT scanner with special consideration for its time-of-flightimaging capabilities”. J Nucl Med, Vol. 48, No. 3, pp. 471–80,Mar 2007.

[Turner 02] R TURNER. “How much cortex can a vein drain? Downstream di-lution of activation-related cerebral blood oxygenation changes.”.Neuroimage, Vol. 16, No. 4, pp. 1062–7, Aug 2002.

[Vakil 13] P VAKIL, J. J LEE, J MOUANNES-SROUR, C. P DERDEYN,AND T. J CARROLL. “Cerebrovascular Occlusive Disease: Quan-titative Cerebral Blood Flow Using Dynamic Susceptibility Con-trast MR Imaging Correlates with Quantitative H2 [15O] PET”.Radiology, Vol. 266, No. 3, pp. 879–886, 2013.

[van Osch 03] M VAN OSCH, E VONKEN, M VIERGEVER, J VAN DER GROND,AND C BAKKER. “Measuring the Arterial Input Function withGradient Echo Sequences”. Magn Reson Med., Vol. 49, pp. 1067–76, 2003.

[van Osch 05] M. J. P VAN OSCH, J VAN DER GROND, AND C. J. G BAKKER.“Partial volume effects on arterial input functions: shape and am-plitude distortions and their correction.”. J Magn Reson Imaging,Vol. 22, No. 6, pp. 704–709, Dec 2005.

[Varela 11] M VARELA, J. V HAJNAL, E. T PETERSEN, X GOLAY, N MER-CHANT, AND D. J LARKMAN. “A method for rapid in vivo mea-surement of blood T1”. NMR Biomed, Vol. 24, No. 1, pp. 80–8,Jan 2011.

[Vonken 99] E. J VONKEN, M. J VAN OSCH, C. J BAKKER, AND M. AVIERGEVER. “Measurement of cerebral perfusion with dual-echo multi-slice quantitative dynamic susceptibility contrastMRI”. J Magn Reson Imaging, Vol. 10, No. 2, pp. 109–17, Aug1999.

[Wahl 99] L. M WAHL, M. C ASSELIN, AND C NAHMIAS. “Regions ofinterest in the venous sinuses as input functions for quantitativePET”. J Nucl Med, Vol. 40, No. 10, pp. 1666–75, Oct 1999.

[Wahlgren 07] N WAHLGREN, N AHMED, A DÁVALOS, G. A FORD,M GROND, W HACKE, M. G HENNERICI, M KASTE, S KUEL-KENS, V LARRUE, ET AL. “Thrombolysis with alteplase for acu-te ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysisin Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational stu-dy”. The Lancet, Vol. 369, No. 9558, pp. 275–282, 2007.

[Wang 06] W WANG, Z HU, E. E GUALTIERI, M. J PARMA, E. S WALSH,D SEBOK, Y.-L HSIEH, C.-H TUNG, X SONG, J. J GRIESMER,J. A KOLTHAMMER, L. M POPESCU, M WERNER, J. S KARP,AND D GAGNON. “Systematic and Distributed Time-of-Flight

142 Literaturverzeichnis

List Mode PET Reconstruction”. Proc. Nuclear Scienc Symp.Conf. Rec., Vol. 3, pp. 1715–1722, 2006.

[Wansapura 99] J. P WANSAPURA, S. K HOLLAND, R. S DUNN, AND W. SBALL. “NMR relaxation times in the human brain at 3.0 tesla”.Journal of magnetic resonance imaging, Vol. 9, No. 4, pp. 531–538, 1999.

[Weber 08] B WEBER, A. L KELLER, J REICHOLD, AND N. K LOGOTHE-TIS. “The microvascular system of the striate and extrastriatevisual cortex of the macaque”. Cereb Cortex, Vol. 18, No. 10,pp. 2318–30, Oct 2008.

[Wetzel 07] S WETZEL, S MECKEL, A FRYDRYCHOWICZ, L BONATI, E.-W RADUE, K SCHEFFLER, J HENNIG, AND M MARKL. “Invivo assessment and visualization of intracranial arterial hemo-dynamics with flow-sensitized 4D MR imaging at 3T”. AJNR AmJ Neuroradiol, Vol. 28, No. 3, pp. 433–8, Mar 2007.

[Wu 03] O WU, L ØSTERGAARD, R. M WEISSKOFF, T BENNER,B. R ROSEN, AND A. G SORENSEN. “Tracer arrival timing-insensitive technique for estimating flow in MR perfusion-weighted imaging using singular value decomposition with ablock-circulant deconvolution matrix.”. Magn Reson Med,Vol. 50, No. 1, pp. 164–174, Jul 2003.

[Wu 07] W.-C WU, Y MAZAHERI, AND E. C WONG. “The effects offlow dispersion and cardiac pulsation in arterial spin labeling”.Medical Imaging, IEEE Transactions on, Vol. 26, No. 1, pp. 84–92, 2007.

[Yablonskiy 94] D. A YABLONSKIY AND E HAACKE. “Theory of NMR signalbehavior in magnetically inhomogeneous tissues: The static de-phasing regime.”. Magn Reson Med, Vol. 32, No. 6, pp. 749–763,Dec 1994.

[Yamaguchi 86] T YAMAGUCHI, I KANNO, K UEMURA, F SHISHIDO, A INU-GAMI, T OGAWA, M MURAKAMI, AND K SUZUKI. “Reducti-on in regional cerebral metabolic rate of oxygen during humanaging.”. Stroke, Vol. 17, No. 6, pp. 1220–1228, 1986.

[Yang 10] J YANG, L. X YU, M. Y RENNIE, J. G SLED, AND R. M HEN-KELMAN. “Comparative structural and hemodynamic analysis ofvascular trees”. Am J Physiol Heart Circ Physiol, Vol. 298, No. 4,pp. H1249–59, Apr 2010.

[Zanotti Fregonara 11] P ZANOTTI-FREGONARA, K CHEN, J.-S LIOW, M FUJITA,AND R. B INNIS. “Image-derived input function for brain PETstudies: many challenges and few opportunities”. J Cereb BloodFlow Metab, Vol. 31, No. 10, pp. 1986–1998, 2011.

[Zaro Weber 10] O ZARO-WEBER, W MOELLER-HARTMANN, W.-D HEISS,AND J SOBESKY. “Maps of time to maximum and time to

Literaturverzeichnis 143

peak for mismatch definition in clinical stroke studies validatedwith positron emission tomography”. Stroke, Vol. 41, No. 12,pp. 2817–21, Dec 2010.

Literaturverzeichnis 145

Danksagung

Es gibt zahlreiche Menschen, die mich während und bei meiner Arbeit unterstützt ha-ben und bei denen ich mich ganz herzlich bedanken möchte. Mein besonderer Dank giltdabei natürlich meinen Betreuern Jürgen Hennig und Valerij Kiselev, die mir die Ar-beit ermöglicht, und micht stets unterstützt haben. Auch die Zusammenarbeit mit unsererklinischen Partnerin Irina Mader war immer sehr motivierend und eine außerordentlicheFreude. Herzlich bedanken möchte ich mich auch bei Hansjörg Mast für seine immerwäh-rende Hilfsbereitschaft. Meine Bürokollegen Matthias Weigel, Bibek Dhital und MarcoReisertsorgten stets für ein äußerst angenehmes Arbeitsklima. Besonders bei bei MarcoReisert möchte ich mich bedanken, der immer bereit war, mathematische, physikalischeund programmiertechnische Probleme zu erörtern. Für die Besprechung sonstiger Pro-bleme hatte Henrik Skibbe stets ein Ohr für mich. Weiterhin möchte ich mich bei NicoSplitthoff, Michael Mix, Katharina Förster, Thao Tanh-Nguyen, Peter Gall und MatthiasGünther für die hervorragende Zusammenarbeit bedanken.Die vorliegende Arbeit wurde von der deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmendes Projektes DFG KI 1089/2-1 untersützt.