Querschnittslähmung muss heilbar werden – das ambitionierte Ziel der Wings for Life Stiftung

L. Aigner et al.

Paralysis must becomecurable – The ambition of theWings for Life Spinal CordResearch Foundation

Abstract

A causal treatment for traumatic SpinalCord Injury (SCI) is the goal of thecharitable Wings for Life Spinal CordResearch Foundation, located in Salz-burg. In order realize this ambitionedendeavour, since 2004 Wings for Lifecompetitively funds selected scientificprojects aiming at the neurobiologicalrepair of the injured spinal cord.An international Medical/ScientificBoard and independent Peer ReviewPanel composed of more than 200renowned Scientists and Clinicians(Wings for Life-,,Faculty‘‘) specializedon Spinal Cord Injury support the Exec-utive board selecting the most promis-ing projects within a 2 step ,,PeerReview‘‘ procedure. To date, Wingsfor Life funds more than 55 researchprojects. The projects range from basicscience (target finding), applied basicand preclinical research (target vali-dation) to clinical trials.In collaboration with twelve respected,specialized ,,non-governmental organ-isations‘‘ (NGOs), Wings for Life formsthe umbrella organisation ICCP (Inter-national Campaign for Cures of SpinalCord Injury) a world-wide networkwhich develops synergies for respon-sible and effective translationalresearch in spinal cord injury.

KeywordsSpinal Cord Injury– Neuroregeneration– CellTherapy– Rehabilitation

SportOrthoTrauma 28, 66–73 (2012)Elsevier – Urban&Fischer

www.elsevier.de/SportOrthoTraumadoi:10.1016/j.orthtr.2012.03.002

Orthop€adieTraumatologie

66 L. Aigner et al. � Querschnittsl€ahm

SCHWERPUNKT

SCHWERPUNKT

Querschnittsl€ahmung mussheilbar werden – dasambitionierte Ziel der Wings forLife Stiftung

Ludwig Aigner1,2,3, Vieri Failli3, Marco Grobner3, Hartmut Pelinka3,4, Jan Schwab3,5*1Institut fur Molekulare Regenerative Medizin2Spinal Cord Injury and Tissue Regeneration Center Salzburg, Paracelsus MedizinischePrivatuniversitat, Salzburg, €Osterreich3Wings for Life, Salzburg, €Osterreich4ehemals bei der Allgemeinen Unfallversicherung (AUVA), Wien, €Osterreich5Klinik und Poliklinik fur Neurologie & Experimentelle Neurologie, Charit�eUniversitatsmedizin, Berlin, Deutschland

Eingegangen am 24. Januar 2012; akzeptiert am 12. Marz 2012

Epidemiologie der te Primarversorgung, die eine
Querschnittsl€ahmung
Weltweit gibt es ca. 2,8 MillionenMenschen, die mit einer Quer-schnittslahmung leben. Die Haupt-ursachen sind Verkehrsunfalle(50%), Sturze (24%), Sportunfalle(9%) und 17% andere Ursachen.Die Betroffenen sind meist zeitle-bens auf den Rollstuhl angewiesen.Die traumatische Querschnittslah-mung ist nach wie vor eine nichtkausal behandelbare ,,Erkrankung‘‘,die durch eine akute Schadigung desRuckenmarks nach einer Wirbelsau-lenverletzung hervorgerufen wird.Circa 46% der Patienten erleideneine Tetra-, 54% eine Paraplegie,bei wiederum 60% ist die Lahmunginkomplett (www.wingsforlife.com).

Fortschritte in der Versorgungder Querschnittspatienten

Maßgeblich initiiert und begleitetvon Sir Ludwig Guttmann [5] wardie wichtigste Errungenschaft inden letzten 70 Jahren die verbesser-

ung muss heilbar werden – das ambitionierte

Uberlebensrate von 5% zu Beginndes 2. Weltkriegs auf heutzutage95% ansteigen ließ. Gleichzeitigetablierten sich seit den 1980er Jah-ren moderne Osteosyntheseverfah-ren an der Wirbelsaule, die eine sta-bile und weitgehend anatomischeRekonstruktion der knochernenStrukturen gestatten. Damit verbun-den ist die Moglichkeit einer fruhenMobilisierung und Rehabilitation desQuerschnittgelahmten meist schonwenige Tage nach der Verletzung.

Pathophysiologie derQuerschnittsl€ahmung

In der Regel bewirkt eine Wirbelfrak-tur oder -luxation eine sofortige lo-kale Schadigung des Ruckenmarkesdurch Axonzerreißung (Neurotmesis)oder -quetschung (Axonotmesis oderNeurapraxie). In der direkten Folgekommt es zur Einblutung, Ischamieund €Odembildung, was eine weitereSchadigung des umliegenden Gewe-bes (Sekundarschaden) bedingt(Ubersicht siehe [10]). Proximale

Ziel der Wings for Life Stiftung

http://www.wingsforlife.com/

http://dx.doi.org/10.1016/j.orthtr.2012.03.002

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Abbildung 1Neuroprotektion (schematisierte Darstellung). Das Ausmaß der Prim€arsch€adigung (Mitte)vergr€oßert sich in den nachfolgenden Wochen um den Sekund€arschaden, der unter

SCHWERPUNKT

Axonstumpfe ziehen sich etwas zu-ruck und bilden so genannte ,,retrac-tion-bulbs‘‘, wahrenddessen die dis-talen Axonenden unwiderruflich zu-grunde gehen. Im Zentrum derVerletzung bildet sich ein flussig-keitsgefullter Hohlraum, eine Pseu-dozyste, die sich vom umliegendenParenchym durch eine Narbe beste-hend aus zellularen (reaktive Astro-zyten, Mikroglia, Fibroblasten) undextrazellularen (z.B. Chondroitin-sulfat-Proteoglykane (CSPG), Lami-nin) Anteilen abgrenzt. Weitere Fak-toren, die zur strukturellen sowiefunktionellen Schadigung beitragen,sind unter anderem Entzundungs-reaktionen, Exzitotoxizitat, das Ab-sterben von Neuronen und Gliazellensowie die Bildung von „reactive oxy-gen species (ROS)‘‘, die weitere Scha-digungen verursachen.

anderem von Entz€undungsvorg€angen im Gewebe unterhalten wird (oben). Beg€unstigtdurch ein realistisches therapeutisches Zeitfenster ist es das Ziel, R€uckenmarkgewebe,,at risk‘‘ vor dem sich ausbreitenden Sekund€arschaden zu sch€utzen (unten).
Aktueller Stand der Forschung
Wie die Pathophysiologie zeigt, be-steht die Querschnittslahmung auseiner außerst komplexen Neuropa-thobiologie, die mit großer Wahr-scheinlichkeit ebenso komplexe the-rapeutische Ansatze benotigt. Ausdiesem Grund setzt Wings for Life,obwohl der primare Forschungs-schwerpunkt der Stiftung auf derWiederherstellung des verletztenRuckenmarks (neurobiologische Re-paratur) liegt, auch auf herausra-gende Rehabilitationsprojekte sowieauf Studien zur Verhinderung vonSekundarschaden. In der Folge wirdder aktuelle Stand der Forschung zudiesen Themen zusammengefasst.

Gewebe und Zellen vormAbsterben bewahren

Eine Vielzahl an Substanzen ist imTierexperiment in der Lage zentral-nervales Gewebe, Neurone und derenUmgebungszellen (Glia) vor dem Ab-sterben zu bewahren [10] (Abb. 1).

L. Aigner et al. � Querschnittsl€ahm

Leider ließ sich bislang keine dieserSubstanzen erfolgreich in den klini-schen Alltag ubertragen. Als Bei-spiel fungiert die hochdosierteGabe von Methylprednisolon(30 mg/kg) in der fruhen Akutphase(<8 h) gefolgt von einer Erhal-tungstherapie (5,4 mg/kg) fur min-destens 23 weitere Stunden [12].Im Gegensatz zu ermutigendenpraklinischen Daten ergab die klini-sche Testung in den NASCI-I-IIIStudien keinen eindeutig darstell-baren, dauerhaften Wirksamkeits-nachweis, der die erhohte Kompli-kations- und Mortalitatsraterechtfertigen konnte (,,Benefit-Risk-Ratio‘‘). Dennoch kann dieHochdosis-Behandlung im Einzel-fall durchgefuhrt werden, ist jedochkein leitlinienkonformer Standardmehr. Eine Unterlassung giltsomit nicht als Behandlungsfehler.Aktualisierte, relevante Leitlinien


oder Konsensus-Resolutionen tra-gen dieser Anderung einheitlichRechnung [3,4,14].Per se stellt die Neuroprotektion aufder Basis eines klinisch realistischentherapeutischen Zeitfensters, auchfur Wings for Life, nach wie vor eineninteressanten und hoffnungsvollenTherapieansatz dar. Gerade die durchdie Sekundarschaden induzierteAtrophie von Zellen und Gewebemuss als Ziel anvisiert bleiben. Inden letzten Jahren tauchten nebenden klassischen Cyclooxygenasen-hemmern auch Proteine wie Erythro-poetin (EPO) als mogliche neuropro-tektive Substanzen auf [13]. Dertherapeutische Nutzen bei der Quer-schnittslahmung ist aber derzeitnoch nicht hinreichend geklart undbedarf der unabhangigen Reproduk-tion einer unabhangigen Forscher-gruppe in einem ,,klinisch relevan-ten‘‘ experimentellen Modell [13].

Ziel der Wings for Life Stiftung 67

SCHWERPUNKT

Diese wird zum Beispiel von einerunabhangigen FORE-SCI-Initiative(Facilities of Research Excellence –Spinal Cord Injury) der US-Gesund-heitbehorde (National Institutes ofHealth, NIH) untersucht [13].

Abbildung 2Neuroregeneration (schematisierte Darstellung). Im intakten R€uckenmark werdenBewegungsimpulse von supraspinalen motorischen Zentren im Wesentlichen €ubercorticospinale (geringer €uber raphespinale und rubrospinale) Fasertrakte segmentalauf das ZweiteMotorneuron umgeschaltet (oben). Nach einer R€uckenmarkverletzungwirddie Regenerationskapazit€at durch molekulare Stoppschilder im Umgebungsmilieu derverletzten Nervenfaser behindert (Mitte). Werden einzelne Stoppschilder ausgeschaltetoder die von ihnen ausgel€osten Signalpfade in der Nervenfaser unterbrochen, kommt eszu einem erneuten, vermehrten Aussprossen oder gar der Regeneration von Nervenfasern(unten).

Axone regenerieren undPlastizit€at f€ordern

Zielsetzung ist das Auswachsen derverletzten Nervenfasern durch For-derung der eigenen Regenerations-fahigkeit oder durch Reduzierungwachstumshemmender Umgebungs-einflusse [10] (Abb. 2). Grundsatz-lich ist das adulte Axon in der Lagenach Verletzung auszusprossen; imZentralnervensystem ist dies abernur uber eine kurze Strecke moglich;langere Distanzen konnen Nervenfa-sern nicht regenerieren. Es kommtnach der Axotomie zur transientenBildung von Wachstumskegeln (mor-phologisches Charakteristikum deraxonalen Wachstumsfront), dieaber nicht zur axonalen Regenera-tion fuhrt, da i) die intrinsische Ka-pazitat zum Auswachsen zu geringist, und ii) beim fruhen Kontakt mitder inhibitorischen Umgebung (u.a.Myelininhibitoren) Axone bereitswieder gestoppt wird.

Ausschalten der Inhibitoren

Fur die inhibierende Umgebung sindsowohl molekulare Bestandteile deszentralnervalen Myelins [17] alsauch der Narbe verantwortlich[18]. Die im Myelin befindlichen In-hibitoren sind das NOGO-A [11], dasMyelin-assoziierte Glykoprotein(MAG) und das Oligodendrozyten-Myelin-Glycoprotein (OMgp)/Arretin[11]. Diese wirken durch Bindung anden NOGO-Rezeptor (Ng-R). Derzeitsind NOGO-A antagonisierende Anti-korper zur Therapie der Quer-schnittslahmung in der klinischenPrufung [19] (www.clinicaltrials.gov). Ein weiterer Ansatz zielt darauf


ab, nicht einzelne molekulare Umge-bungsstoppschilder zu blockieren,sondern die durch diese ausgelostenSignalpfade. Hiermit mochte mandie ,,Integration der Hemmsignale‘‘in die verletzte Nervenfaser hineinverhindern und diese somit fur ihrewachstumsfeindliche Umgebung,,verblinden‘‘. Hier ruckten Inhibito-ren fur Rho-GTP (Guanosintriphos-phat)-asen ins Zentrum, da dieseGTPasen zentrale Signalmolekulebei den ZNS-Myelin-Inhibitorensind [6].Die bekannten inhibierenden Protei-ne der Narbe setzen sich im Haupt-


teil aus CSPGs, Tenascin-R, Ephrinenund Semaphorinen sowie dem Repul-sive Guidance Molecule (RGM) zu-sammen. Die inhibierende Eigen-schaft der CSPGs kann durch Abspal-tung der Zuckerdomane mittelsChondroitinase ABC entfernt wer-den, was im Tiermodell nachweislichzu einer verbesserten motorischenFunktion nach Ruckenmarkverlet-zung fuhrt [13]. Wings for Life hatin der Vergangenheit mehrereerfolgreiche Projekte zu dem Themaunterstutzt.Neben den wachstumsinhibierendwirkenden Molekulen birgt die Narbe


http://www.clinicaltrials.gov/


SCHWERPUNKT

eine mechanische Barriere, die furdas aussprossende Axon ein Hinder-nis darstellt. Die Narbe setzt sich auszellularen (reaktive Astrozyten,Mikroglia/Makrophagen, endothe-liale Zellen, unter bestimmten Um-standen auch einwandernde Fibro-blasten) und extrazellularen Anteilen(Glia limitans, Kollagen, Laminin,Fibronectin, CSPGs, Thrombospon-din) zusammen. Diese wurde in den1970er Jahren versucht neurochirur-gisch zu entfernen. Haufige Blutun-gen sowie das Entfernen von nochintakten Fasern fuhrten aber zu einerverschlechterten neurologischenRestfunktion.

Axonales Wachstum stimulieren

Ausgewachsene Nervenzellen desZentralnervensystems haben die Fa-higkeit zu regenerieren partiell ver-loren (Kennard-Hypothese) [10](Abb. 2). Es liegt nahe, dass die Ur-sachen hierfur im Expressionsmusterdes Genpools liegen. Was unter-scheidet Neurone wahrend der Ent-wicklung von adulten Neuronen?Gibt es zentrale Schalter, die denembryonalen Charakter abschaltenoder auch wieder anschalten konnen?Konnen wir in Zukunft adulte Neuroneeiner molekularen Verjungungskurunterziehen? Auch diesen hochspannenden Fragen widmet sichWings for Life und fordert zu diesemThema entscheidende Arbeiten.Eine Schlusselrolle spielen in diesemZusammenhang so genannte Tumor-Suppressor-Gene. Diese Gene verhin-dern in gesunden Zellen den Uber-gang von kontrolliertem in ein un-kontrolliertes Wachstum, welches zuTumoren fuhren wurde. Ein Forscher-team um Zhigang He am ChildrensHospital (Harvard-Universitat, Bos-ton) konnte zeigen, dass die selek-tive Ausschaltung der Suppressor-Gene die Regeneration in den reifenNervenzellen wieder anregen kann[7]. Dabei ist es nicht nur eine Frage,ob Nervenfasern wieder aussprossen


konnen oder nicht, sondern auch,fur den Fall, dass Nervenfaserrege-neration wieder angeschaltet wird –wie lange diese Wachstumsantwortaufrechterhalten werden kann [15].Weiterhin sind mehrere Arbeitsgrup-pen weltweit dabei, den aktivenGenpool von embryonalen Neuronenzu entschlusseln, um in Zukunft eineVerjungungskur fur adulte Nerven-zellen zu entwickeln. Interessanter-weise gab es in den 1990er Jahrenbereits Hinweise darauf, dass em-bryonale Neurone die axonalenStop-Signale des adulten Zentralner-vensystems, insbesondere des Mye-lins, nicht als solche erkennen undmissachten. Dies fuhrt dazu, dassembryonaleNeurone imadulten Zent-ralnervensystem ein ausgesproche-nes Langstreckenwachstum zeigen.Diese Thematik gewinnt durch die,,induzierten pluripotenten Stamm-zellen (IPS)‘‘ zusatzlich eine neueDimension, denn dadurch bestehtdie Moglichkeit, nahezu jede beliebi-ge Korperzelle zu einer embryonalenStammzelle zuruckzustufen [16].Auchwenndie Transplantation dieserZellen aus Grunden der mangelndenSicherheit derzeit nicht denkbar ist,wird dieses Forschungsgebiet vieleErkenntnisse zur Rejuvenierung adul-ter Neurone liefern.

Axone aussprossen und Synapsenst€arken

Die Entdeckung der Familie der Neu-rotrophine in den 1980er und 1990erJahren war ein wesentlicher Meilen-stein in der Regenerationsfor-schung. Diese Proteine (NerveGrowth Factor, Brain-derived Neuro-trophic Factor, Neurotrophin-3 undandere) fordern sowohl axonalesWachstum als auch neuronales Uber-leben. Hier konnte gezeigt werden,dass durch Anbringen eines moleku-laren Gradienten vom Neurotrophin-3 im Tiermodell Axone im verletztenRuckenmark bis hin zur Zielregiongefuhrt werden konnen und somit


eine strukturelle Regenerationerzielt werden konnte [2,9].Erreicht die strukturelle Regenera-tion eine Wiederherstellung der ur-sprunglichen Verbindung? Dies istderzeit eine noch ungeklarte Frage.Nach einer Ruckenmarkverletzungwerden zwar Axonlenkungsmolekuleals ,,Orientierungsinformation‘‘ inForm von so genannten ,,Guidance-molekulen‘‘ wieder produziert, es istjedoch noch unklar, welche der Sig-nale in dem Orchester der Inhibito-ren, Lenkungsmolekule und ,,Neuro-trophine‘‘ nach einer Ruckenmark-lasion dominieren.

Die elektrische Leitf€ahigkeitvon Axonen wieder erlangen

Neben dem direkten Durchtrennenoder Quetschen von Axonen bedingteine Ruckenmarkverletzung eineDemyelinisierung intakter Axone(Abb. 3). Diese freigelegten (,,nack-ten‘‘) Nervenfasern sind nicht lei-tungsfahig, ahnlich einem Kabelmit fehlender Isolierschicht. Zielder Remyelinisierung ist eine Wie-derherstellung der Markscheiden umdie Nervenfasern, damit eine ,,nor-male Nervenleitung‘‘ wieder moglichwird [10]. Das Ruckenmark ist durch-setzt von so genannten oligodend-roglialen Vorlauferzellen, die tat-sachlich in der Lage sind, neue Mye-linscheiden zu bilden. Wings forLife unterstutzt zu diesem Themasowohl pharmakologisch orientierteAnsatze als auch zelltherapeutischeProjekte, um die Ausreifung derVorlauferzellen und die Remyelini-sierung zu stimulieren.

Abgestorbenes Gewebe undfehlende Funktionen durchneue Zellen ersetzen

Konnen neue Zellen einen struktu-rellen und funktionellen Zellersatzliefern (Abb. 4)? Neue Zellen konnen


Abbildung 3Neurorestaurierung/Remyelinisierung (schematisierte Darstellung). Im unverletzten R€uckenmark erfolgt die lokomotionssteuerndeNervenkonduktion entlang der motorischen Fasertrakte (oben). An partiell gesch€adigten, gequetschten Nervenfasern kommt es zu einemVerlust der Myelinscheiden, also der Nervenfaserumgebung. Damit wird die Nervenleitf€ahigkeit unterbrochen, obwohl die Nervenfaserselbst nicht unterbrochen ist (Mitte). F€ordert man die Remyelinisierung, werden Nervenfasern ,,restauriert‘‘ und wieder funktionsf€ahig(unten).

SCHWERPUNKT

einerseits durch Transplantationeingebracht werden (exogener An-satz), andererseits konnen gewebe-eigene Stamm- und Vorlauferzellenzur Zellteilung und -differenzierungangeregt werden (endogener An-satz). Beide Moglichkeiten werdenderzeit im Tiermodell und zum Teilbereits im klinischen Versuchgetestet.

Zellen transplantieren

Hierzu wurden in der Vergangenheitim Tierexperiment sowohl embryo-nale und fetale als auch adulteStammzellen als Gewebsersatz ein-gesetzt. Pluripotente embryonaleStammzellen haben zwar den Vor-teil, dass diese sich in die verschie-


densten Zelltypen differenzierenlassen, sie beherbergen aufgrundihrer vollen Pluripotenz aber auchein Restrisiko der Tumorentste-hung. Eine klinische Studie zur Un-tersuchung embryonaler Stammzel-len zur Behandlung einer subakutenQuerschnittslahmung wurde vorkurzem vorzeitig aus finanziellenGrunden eingestellt. Es kann daherderzeit keine abschließende Aussa-ge uber die Effektivitat einer emb-ryonalen Stammzelltherapie nachQuerschnittslahmung getroffenwerden.Neben embryonalen Stammzellensind fetale neurale Vorlauferzellenzur Behandlung der Querschnittslah-mung in der Diskussion. Diese Zellen


sind in ihrem Differenzierungspo-tential schon eingeschrankt und ge-nerieren primar Neurone. Unter Lei-tung von Armin Curt in Balgrist (Zu-rich) wird derzeit eine klinischeStudie hierzu durchgefuhrt (www.clinicaltrials.gov), Ergebnisse sindnoch nicht bekannt.Weitere Zelltypen, die derzeit in derPhase der Testung am Tiermodellbzw. in der Vorbereitung fur die kli-nische Phase sind, sind unter ande-rem mesenchymale (Bindegewebs-)Stammzellen, die primar aus demKnochenmark, aber auch aus Fett-und anderen Geweben gewonnenwerden, und Zellen aus dem olfakto-rischen Epithel bzw. der Riech-schleimhaut. Diese Zellen stellen




Abbildung 4Neurorekonstruktion (schematisierte Darstellung). Ausgehend von einem Defektzustand (oben) nach chronischer R€uckenmarkverletzungist es das Ziel, direkt neuronale Relays wieder herzustellen (Mitte). Hier kommen Zelltransplantate zum Einsatz, die alleine oder inVerbindung mit Neuroprothesen in das angrenzende Defektareal eingesetzt werden. Im Idealfall wird neben dem Relay auch dessenIsolierschicht (Remyelinisierung) aufgetragen und somit eine Funktionswiederherstellung erreicht (unten).

SCHWERPUNKT

zum einen gute Substrate fur axona-les Wachstum dar, zum anderen sti-mulieren sie die gewebeeigenen Vor-lauferzellen des Ruckenmarks zurOligodendrozytendifferenzierung.Klinische Studien hierzu sind bereitsin Vorbereitung.Um transplantierte Zellen in derZyste zu verankern, ist es zum Teilnotwendig, die Zellen an Tragersubs-tanzen zu binden. Weiterhin kanndurch orientierende transplantableBruckenstrukturen regenerierendenAxonen eine Wachstumsrichtungvorgegeben werden.

Die gewebeeigenenVorl€auferzellen im R€uckenmarkstimulieren

Eine Alternative konnte die Stimula-tion von ortsansassigen neuronalenStammzellen sein. Selbst im adultenGehirn und Ruckenmark befindensich Stamm- bzw. Vorlauferzellen,die sich auch nach abgeschlossener


ZNS-Entwicklung zeitlebens teilenund glial / neuronal ausreifen kon-nen. Interessanterweise sind es diegleichen Zellen, die nach einer Ru-ckenmarkverletzung zum einen zurglialen Narbe beitragen, zum ande-ren Vorlauferzellpotential und damitregeneratives Potential haben.Idealerweise mussten jetzt Strate-gien gefunden werden, die Vorlau-ferzellen gezielt in eine neuronaleund oligodendrogliale Ausreifungzu lenken.

Kompensationsbehandlung beiR€uckenmarkverletzungen

Diese Projekte zielen nicht auf diedirekte Wiederherstellung des ver-letzten Nervensystems ab, sonderndarauf, verloren gegangene Funktio-nen auszugleichen bzw. zu ersetzen[10] (Abb. 5). Gerade bei nichtkompletten Querschnittslahmungen


scheint diese eine viel versprechen-de Alternative zu sein. Hier bleibendie noch intakten Fasern sogar in derchronischen Lasion therapeutischzuganglich und geben Hoffnungauf eine zukunftsnahe Option furPatienten mit lange zuruckliegen-den chronischen Verletzungen.Gerade die Rehabilitationsmaßnah-men werden hier an Bedeutung zu-nehmen und dies in der akuten, sub-akuten und chronischen Phase [8].Gleichzeitig wird die Notwendigkeitder bildgebenden Verfahren immeroffensichtlicher. Derzeit konnenwir nur anhand der Funktion mut-maßen, ob und welche Fasertrakteeventuell noch intakt sind. Bildge-bende Verfahren konnten hier in Zu-kunft sowohl fur eine bessere Diag-nostik genutzt werden, aber auch furdie Analyse eventueller Therapieef-fekte und -erfolge. Auch in diesemBereich fordert Wings for Life gezieltwissenschaftliche Projekte.


Abbildung 5Neurokompensation (schematisierte Darstellung). Anstatt einer direkten Reparatur oder Wiederherstellung werden ,,Funktionsbyp€asse‘‘gelegt, die kompensatorisch die verloren gegangene Funktion ersetzen sollen.

SCHWERPUNKT

Das System von außenelektrisch stimulieren

Es wurde gezeigt, dass eine konti-nuierliche, epidurale Stimulationdes Ruckenmarks die Aktivitat derspinalen neuronalen Netzwerke mo-duliert und gangahnliche Bewegun-gen auszulosen vermag. Derzeit wirdversucht, eine Elektrostimulation desRuckenmarkes durch nichtinvasiveVerfahren zu entwickeln und dadurchdiesen Ansatz einer breiteren Popu-lation an Patienten zuganglich zumachen.

Ausblick undHerausforderungen

Um maßgebliche funktionell-neuronale Verbesserungen beider sehr komplexen Pathologie derQuerschnittslahmung zu erreichen,ist sehr wahrscheinlich eine Kombi-nation mehrerer Wirkmechanismenanzustreben: genauer gesagt dieKombination von neuroprotektiven,neurorestaurativen und neurorege-nerativen Ansatzen. Eine effektiveMonotherapie ist eher unwahr-scheinlich. Kombinatorische Ansat-ze werden hochstwahrscheinlich


Zelltherapien, Pharmakotherapie so-wie Rehabilitationsmaßnahmen um-fassen. Gerade letztere werden we-sentlich dazu beitragen, implantier-te oder pharmakologisch stimulierteVorlauferzellen in ihrer Funktion mitzu gestalten, denn auch auf zellula-rer Ebene gilt: ,, use it or loose it!‘‘Man darf mit Recht feststellen,dass trotz erheblicher Fortschritteder Grundlagenwissenschaft, dieneue pharmakologische ansteuerba-re ,,Schalter‘‘ identifiziert haben,kein einziger funktionsverbessern-der Ansatz bislang aus einerklinischen Prufung erfolgreich her-vorgegangen ist. Es klafft also eineweite translationale Lucke. Diese hatviele Ursachen [1]. Neben den ganzkonkreten Herausforderungen suffi-ziente, i.d.R. multizentrische Inter-ventionsstudien an Patienten durch-zufuhren, bestehen sicherlich auchstrukturelle Hindernisse. So stehenim Gegensatz zu den klassischenVolkserkrankungen, wie z.B. Diabe-tes, Krebs oder auch Schlaganfall,lediglich geringe Ressourcen furdie Forschung zur Thematik Quer-schnittslahumung zur Verfugung.Der Fortschritt fur querschnittver-letzte Patienten ist kostenintensiv,das Interesse der Pharmaindustrie


jedoch aufgrund der umschriebenenPatientenzahlen gering.Es ist somit die originare Aufgabeder gemeinnutzigen Stiftung Wingsfor Life, hierauf aufmerksam zumachen und aktiv Losungswege zusuchen. Wings for Life will Innova-tionen verantwortlich und effektivvoranbringen, den Fortschritt be-schleunigen und die bestehende,,translationale Lucke‘‘ verkleinern.

Acknowledgement

Die Autoren werden von der StiftungWings for Life unterstutzt. LA, HP, JSbilden den wissenschaftlichenVorstand, JS fungiert uberdies alsmedizinischer und wissenschaftli-cher Direktor der gemeinnutzigenStiftung.

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Korrespondenzadresse:Prof. Dr. Dr. Jan SchwabKlinik und Poliklinik fur Neurologie &Experimentelle Neurologie, Campus-Mitte,Spinal Cord Injury Research, Charit�eUniversitatsmedizin Berlin, Charit�eplatz 1,D-10117 Berlin.

Available online at www.sciencedirect.com


http://www.sciencedirect.com/science/journal/0949328X

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