rebirth News 2. 1€¦ · rebirth News 2.2013 | 3 activity (Lee et al., 2013, in press). This exam-ple impressively demonstrates how the cell uses glycans to achieve ﬁne-tuning

Inhalt/Contents

Seite/Page 1 – 2 Titelthema/Cover story

Seite/Page 3 – 8 Neue wissenschaftliche Ergebnisse/ New scientific findings

Seite/Page 9 – 20 Mitteilungen und Meldungen/ News and updates

Seite/Page 8 Impressum/Imprint

Inhalt/Contents

Seite/Page 1 – 2Titelthema/Cover story

rebirth | News 2. 1

Als Glykokalyx (ein Mantel aus Zucker) bezeich-net man den dichten Zuckersaum, der charak-teristisch für jede tierische Zelle ist. Die Zucker (Glykane), die diesen Mantel bilden, sind kova-lent an die Proteine und Lipide der Zellmembran gebunden. Mit nur zehn Basiskomponenten, den Monosacchariden, kann der Organismus eine schier unendlich große Vielfalt verschiede-ner Glykane erzeugen. Der Grund hierfür liegt in den besonderen chemischen Eigenschaften der Zucker. Die Anheftung der Glykane an ihre Proteinträger wird als post-translationale Modi-fikation (PTM) der Proteine bezeichnet. Glykane beeinflussen die Faltung, die Stabilität, die zel-luläre Lokalisation und die Funktion von Prote-inen. Die Anheftung von Glykanen an Proteine kann auf verschiedene Weisen erfolgen.

The dense lining of polysaccharides characteris-tic of every animal cell is known as the glycocalyx (literally, ‘sugar coating’). The sugars (glycans) that form this coating are covalently bound to the proteins and lipids of the cell membrane. With only 10 basic components, the monosac-charides, the organism can generate an almost infinite variety of different glycans. This is due to the special chemical properties of these sugars. The attachment of glycans to their protein car-riers is termed post-translational modification (PTM) of the proteins. Glycans influence the fold-ing, stability, cellular localization and function of proteins. They can attach to proteins in different ways.

Titelthema | Cover story

Entdeckung eines lang vermissten Enzyms mit ungewöhnlichen EigenschaftenA long-undiscovered enzyme with unusual properties is found at lastHans Bakker, Falk Büttner (RG Stem Cell Glycomics and Proteomics)

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Im Labor: Falk Büttner und Hans Bakker bei der Präparation von Proben für die Massenspektrometrie

In the lab: Falk Büttner and Hans Bakker preparing probes for mass spectrometry

VorwortDie zweite Ausgabe unserer REBIRTH News in 2013 wartet erneut mit span-nenden Themen auf. Diese Mal haben unsere Forscher entdeckt, wie Zucker über Kohlenstoff an die Zellmembran binden, wie die Bildung der natürlichen T-Killerzellen reguliert wird oder welche microRNA zur Diagnose von schwanger-schaftsassoziierter Kardiomyopathie genutzt werden kann. Wissenschaft-licher Austausch stand sowohl beim Kick-off Meeting als auch beim Student Retreat des PhD-Programm Regenerati-ve Sciences auf der Tagesordnung.

Ich hoffe, diese Ausgabe unserer REBIRTH NEWS findet Ihr Interesse und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen.

ForewordThe second edition of REBIRTH NEWS in 2013 once again features a lot of interesting topics. This time our scien-tists have discovered how sugar binds to the cell membrane via carbon, how the formation of natural killer T-cells is regulated and which microRNA can be used to diagnose pregnancy-associated cardiomyopathy. And scientific discus-sion was high on the agenda of the kick-off meeting and student retreat of the PhD program Regenerative Sciences this spring.

I hope you find this edition of REBIRTH NEWS a stimulating, enjoyable read.

Axel Haverich Koordinator Coordinator

2 | rebirth News 2.2013

Von N-Glykosylierung spricht man, wenn der erste Zucker auf den Stickstoff in der Seitenket-te eines Asparaginrestes übertragen wird. Von O-Glykosylierung, wenn der erste Zucker auf die Hydroxylgruppe in der Seitenkette eines Se-rin- oder Threoninrestes übertragen wird. Beide Wege, die N- und O-Glykosylierung werden seit vielen Jahren intensiv studiert. Ganz anders stellt sich die Situation für eine Glykanmodifi-kation dar, die als C-Mannosylierung bezeichnet wird. Diese höchst ungewöhnliche Form der Gly-kosylierung (es wird eine C-C Bindung erzeugt) wurde in den 90er Jahren erstmals beschrieben und konnte seither als Modifikation in verschie-denen Proteinfamilien identifiziert werden. Das Enzym, welches diese Reaktion katalysiert, war jedoch unbekannt.

Das Forschungsinteresse des Teams um Dr. Hans Bakker, Leiter der Arbeitsgruppe „Stem Cell Gly-cans“ in REBIRTH-I und Mitglied des Instituts für Zelluläre Chemie der MHH, ist die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von Glykosyl-transferasen. Bedingt durch die Einbindung in REBIRTH liegt ein besonderer Schwerpunkt der Arbeit in der Identifizierung von Enzymen, die an der Modifikation und damit an der Adjustierung der Funktionen von Zelloberflächenmolekülen

beteiligt sind. Im Rahmen von REBIRTH-I wurden neue Enzyme identifiziert, die an der Glykosy-lierung des NOTCH Rezeptors teilnehmen (Sethi et al. 2010, 2012) und für die kürzlich gezeigt werden konnte, dass ihre Funktion zu einer Dämpfung der NOTCH Aktivität führt (Lee et al., 2013). Mit diesem Beispiel wurde eindrucksvoll vorgestellt, wie die Zelle Glykane nutzt, um eine Feinjustierung der NOTCH Aktivität zu erreichen.

Ein weiterer großer Durchbruch zur Demonstrati-on der Bedeutung der Glykane in der Regulation zellulärer Antworten ist die Identifizierung der C-Mannosyltransferase (Büttner et al., 2013). Wie oben erwähnt, ist die C-Mannosylierung seit fast 20 Jahren bekannt. Das Studium der Bedeu-tung dieser Modifikation war jedoch schwierig, da das entsprechende Enzym seither nicht ge-funden wurde. Dem Team um Dr. Hans Bakker ist die Klonierung der C-Mannosyltransferase nun gelungen. Damit steht ein bedeutsames Werkzeug für die Erforschung dieser unge-wöhnlichen post-translationalen Modifikation zur Verfügung, die eine wichtige Rolle für den Membrantransport von Zytokinrezeptoren (z.B. des Erythropoetin-Rezeptors) und des Signalmo-leküls Thrombospondin hat. Die Identifizierung der C-Mannosyltransferase (nach dem im Faden-wurm identifizierten Gen als DPY-19 bezeichnet) gelang, da Dr. Bakker auf detaillierte Kenntnisse im Bereich der Glykosyltransferasen zurückgrei-

fen kann und in der Lage war, eine „kleineste Ähnlichkeit“ dieses Enzyms zu anderen Glyko-syltransferasen zu nutzen, um dieses Enzym zu erkennen.

DPY-19 war als Protein unbekannter Funktion in Mutanten des Fadenwurm C. elegans identifiziert worden. DPY steht dabei für das englische Wort „dumpy“, auf deutsch plump. Würmer, die eine Mutation im DPY-19 Gen tragen, bewegen sich aufgrund eines Defektes in Nervenvorläuferzel-len nur langsam. Die gleiche Bewegungsstörung zeigten C. elegans Mutanten mit einem Defekt im Migrationsprotein MIG-21. In der kürzlich in Molecular Cell publizierten Arbeit zeigen Bakker und Kollegen, dass DPY-19 die C-Mannosylie-rung des Migrationsproteins MIG-21 durchführt und damit die Aktivität dieses Proteins kontrol-liert. „Unsere Entdeckung erlaubt es uns nun, die C-Mannosylierung genauer zu untersuchen“, sagt Dr. Bakker. Im Säugetier gibt es vier Varian-ten des DPY-19 Proteins. Für zwei dieser Prote-ine sind bereits Funktionen im Nervensystem beziehungsweise in der Spermienentwicklung gezeigt worden. „Wir wollen nun untersuchen, ob die menschlichen DPY-19 Enzyme ebenfalls die Kohlenstoffverknüpfung katalysieren und am Transport verschiedener Zytokinrezeptoren zur Plasmamembran teilnehmen“, sagt Dr. Bakker.

Mit Juniorprofessor Dr. Falk Büttner – Leiter der Arbeitsgruppe „Stem Cell Glycomics and Prote-omics“ in REBIRTH-II – als Erstautor, wurde die Beschreibung der ersten C-Mannosyltransferase in der angesehenen Fachzeitschrift „Molecular Cell“ publiziert.

Cover story

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We speak of N-glycosylation when the first sugar is transferred to the nitrogen in the side-chain of an asparagine residue, and O-glycosylation when the first sugar is transferred to the hydroxyl group in the side-chain of a serine residue or threonine residue. Both of these processes have been the subject of intensive study for many years. The situation with regard to a type of glycan modi-fication called C-mannosylation is quite differ-ent. This highly unusual form of glycosylation (producing a C-C bond) was first described in the 1990s, since when it has been identified as a modification in different protein families. The en-zyme that catalyzes this reaction was, however, unknown.

The research interest of the team led by Dr Hans Bakker, who was head of the Stem Cell Glycans work group within REBIRTH-I and is a member of the Institute of Cellular Chemistry at Hannover Medical School (MHH), is the identification and functional characterization of glycosyltransferas-es. As this work is integrated as part of REBIRTH, one of its special focuses is the identification of enzymes involved in the modification and hence the adjustment of the functions of cell surface molecules. During REBIRTH-I, new enzymes were identified which are involved in the glycosyla-tion of the NOTCH receptor (Sethi et al., 2010, 2012) and for which it has recently been shown that their function leads to attenuation of NOTCH

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Abb. 1: (A) Verschiedene Glykosylierungsformen des Notch-Rezeptors. Zwei unterschiedliche Xylosyl-transferasen können Serin gebundene O-Glukose modifizieren. (B) Flügeldefekt in Drosophila durch Überexpression einer Xylosyltransferase.Fig. 1: (A) Different glycosylation forms of the Notch receptor. Two different xylosyltransferases are able to modify serine-bound O-glucose. (B) Wing defect in Drosophila caused by overexpression of a xylosyltransferase.

Abb. 2: C-Mannosylierung eines Tryptophanrestes in Thrombospondin-Repeat enthaltenden Prote-inen durch DPY-19 (rechts). Voraussichtlich werden auch die Cytokin Rezeptoren (links) durch ein Mitglied der DPY-19 Proteinfamilie mannosyliert.Fig. 2: C-mannosylation of a tryptophan residue in thrombospondin repeat-containing proteins caused by DPY-19 (right). It is expected that cytokine receptors (left) are also mannosylated by a member of the DPY-19 protein family.

Abb. 1

Abb. 2

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activity (Lee et al., 2013, in press). This exam-ple impressively demonstrates how the cell uses glycans to achieve fine-tuning of NOTCH activity.

Another major breakthrough in demonstrating the significance of glycans in the regulation of cellular responses is the identification of C-mannosyltransferase (Büttner et al., 2013). As mentioned above, researchers have been aware of C-mannosylation for almost 20 years. Studying the significance of this modification proved dif-ficult, however, as the enzyme in question could not be found. Dr Hans Bakker and his team have now successfully cloned C-mannosyltransferase. This means an important tool for the investiga-tion of this unusual post-translational modifica-tion is now available: one that plays a big part in the membrane transport of cytokine receptors (e.g. the erythropoietin receptor) and the signal molecule thrombospondin. The identification of C-mannosyltransferase (designated DPY-19 after the gene identified in the nematode C. elegans) proved successful, as Dr Bakker was able to take advantage of a ‘minimal similarity’ between this enzyme and other glycosyltransferases in order to detect it.

DPY-19 was identified as a protein of unknown function in mutants of the nematode C. elegans. DPY is short for the word ‘dumpy’. Nematodes that carry a mutation in the DPY-19 gene can move only slowly owing to a defect of the progen-itor nerve cells. The same impaired movement was exhibited by C. elegans mutants with a de-fect in the migration protein MIG-21. In their pa-per recently published in Molecular Cell, Bakker and his colleagues show that DPY-19 carries out the C-mannosylation of MIG-21 and hence con-trols this protein’s activity. “Our discovery now enables us to study C-mannosylation in greater detail,” says Dr Bakker. Mammals have four vari-ants of the DPY-19 protein. For two of these pro-teins, functions have already been demonstrated in the nervous system or sperm development. “We now want to look into whether the DPY-19 enzymes in humans also catalyze the formation of carbon bonds and are involved in the transport of various cytokine receptors to the plasma mem-brane,” says Dr Bakker.

With junior professor Dr Falk Büttner (head of the unit called Stem Cell Glycomics and Proteomics in REBIRTH-II) as the lead author, the description of the first C-mannosyltransferase was published in the renowned periodical Molecular Cell.

References:Sethi MK, Buettner FF, Krylov VB, Takeuchi H, Nifantiev NE,

Haltiwanger RS, Gerardy-Schahn R, Bakker H (2010) Identifica-tion of glycosyltransferase 8 family members as xylosyltrans-ferases acting on O-glucosylated notch epidermal growth fac-tor repeats. J Biol Chem 285: 1582-1586.

Sethi MK, Buettner FF, Ashikov A, Krylov VB, Takeuchi H, Ni-fantiev NE, Haltiwanger RS, Gerardy-Schahn R, Bakker H (2012) Molecular cloning of a xylosyltransferase that transfers the second xylose to O-glucosylated epidermal growth factor repeats of notch. J Biol Chem 287: 2739-2748.

Lee TV, Sethi MK, Leonardi J, Rana NA, Buettner FFR, Halti-wanger RS, Bakker H, and Jafar-Nejad H (2013). Negative Regu-lation of Notch Signaling by Xylose. PLoS Genetics 9: e1003547.

Buettner FF, Ashikov A, Tiemann B, Lehle L, Bakker H (2013) C. elegans DPY-19 Is a C-Mannosyltransferase Glycosylating Thrombospondin Repeats. Mol Cell 50: 295-302.

Bei chronischem oder akutem Leberversagen: Regeneration der kranken Leber steigern

In cases of chronic or acute liver failure: Increasing the regeneration of the diseased liver Pressestelle Universitätsklinikum Tübingen

Durch die Hemmung eines neu identifizierten Gens ist es bei Mäusen gelungen, die Regenera-tionsfähigkeit der Leber dramatisch zu steigern. Dies konnten Wissenschaftler vom Universitäts-klinikum Tübingen, der Medizinischen Hoch-schule Hannover und des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig in einer gemeinsamen Arbeit zeigen. Die aktuell in der renommierten Wissenschaftszeitschrift CELL publizierten Ergebnisse sollen zur Medikamen-tenentwicklung genutzt werden, um in Zukunft die Behandlung von Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen zu verbessern.

Die Leber ist ein Organ mit einem sehr hohen Regenerationsvermögen. Eine gesunde Leber kann innerhalb kurzer Zeit einen Verlust von bis zu zwei Dritteln der Lebermasse kompensieren. Doch was passiert, wenn die Leber sich auf-grund einer akuten oder chronischen Leberschä-digung nicht mehr selbst regenerieren kann und damit das Leben des Betroffenen am seidenen Faden hängt? „In solchen Fällen kommen die

Patienten langfristig nicht um eine Transplan-tation herum“, erklärt Leberspezialist Professor Dr. med. Lars Zender vom Universitätsklinikum Tübingen und ehemaliger Leiter der REBIRTH-AG „Liver Regeneration“. „Jährlich sterben weltweit mehr als eine Million Menschen an einem chro-nischen oder akuten Leberversagen, viele von ihnen, weil sie die Wartezeit auf ein Ersatzor-gan nicht überleben“, bedauert Professor Zen-der. „Wir erhoffen uns durch diese Entdeckung neue Therapiemöglichkeiten zur Steigerung der Leberregeneration, so dass der Patient bis zur Transplantation stabilisiert werden oder gege-benenfalls auf die Transplantation verzichtet werden kann.“

Gemeinsam mit einem Forscherteam des Uni-versitätsklinikums Tübingen, der Medizinischen Hochschule Hannover und des Helmholtz-Zent-rums für Infektionsforschung (HZI) Braunschweig gelang es Zender, eine neue therapeutische Ziel-struktur, ein Protein namens MKK4, eine soge-nannte Kinase, und mit ihm das dazugehörige Gen, zu identifizieren.

„Wird das neu identifizierte Zielgen gehemmt, so kommt es im Mausmodell zu einer drama-tisch gesteigerten Regenerationsfähigkeit der Leber“, sagt Torsten Wüstefeld, Erstautor der Studie. Das Forscherteam konnte ferner zeigen,

Neue wissenschaftliche Ergebnisse | New scientific findings

„Wir sind optimistisch, dass in einigen Jahren

Medikamente verfügbar sein werden.“

Prof. Dr. Lars Zender


dass die Hemmung dieser Kinase zu einem deutlich verbesserten Überleben in präklinischen Maus-Krank-heitsmodellen des akuten oder chronischen Leberver-sagens führte.

„Ziel ist es, die genetischen Daten für die Entwicklung neuer Medikamente und pharmakologischer The-rapien zu nutzen, um bei Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkran-kungen die Regenerati-onsfähigkeit der Leber zu steigern“, erläutert Profes-sor Zender. „Wir sind opti-mistisch, dass in einigen Jahren Medikamente verfügbar sein werden, ent-sprechende klinische Studien sind geplant.“

Mit Hilfe genetischer Screens entschlüsselten die Forscher Schaltkreise, welche die Regenerations-fähigkeit von Leberzellen beeinflussen. Die Ar-beitsgruppe entwickelte eine Methode, Kollekti-onen von short hairpin RNAs (sogenannte shRNA Bibliotheken) in Mäuselebern einzubringen. Jede shRNA hat ein anderes Zielgen und reguliert die-ses in der Leberzelle herunter. Je nachdem, wie eine bestimmte shRNA die Regeneration der Le-berzellen (Hepatozyten) beeinflusst, wird die Po-pulation der Leberzellen, die genau diese shRNA trägt, entweder zu- oder abnehmen. Am Ende eines Experiments wurden die Mäuselebern ent-nommen und mittels einer bestimmten Sequen-zierungstechnologie (deep sequencing) wurde ermittelt, welche shRNAs die Leberregeneration wie beeinflussen. Alle Screens und auch die spä-teren Validierungsexperimente wurden in vivo in der Mausleber durchgeführt.

Zur PersonProf. Dr. med. Lars Zender leitet seit April 2012 in der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie, Infek-tionskrankheiten, die Sektion für translationale gastrointestinale (den Magen-Darm-Trakt betref-fende) Onkologie. Zuvor war er als Arzt und Wis-senschaftler an der Medizinischen Hochschule Hannover (Klinik für Gastroenterologie, Hepato-logie und Endokrinologie; Direktor Prof. Dr. Mi-chael P. Manns) und dem Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) tätig, wo ein großer Teil der Daten erhoben wurde. Die Forschungsarbei-ten wurden unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Son-derforschungsbereiches SFB/TRR77 zum Thema „Leberzellkarzinom“ und des Exzellenzclusters für regenerative Medizin „REBIRTH“ gefördert. Zender wurde im März 2013 mit dem Deutschen Krebspreis der Deutschen Krebsgesellschaft ausgezeichnet. Ein besonderer Schwerpunkt seiner Forschung besteht in der Identifizierung

neuer Krebsgene, welche an der Entstehung von gas-trointestinalen Tumoren beteiligt sind und zur Ent-wicklung effektiver neuer Tumortherapien genutzt werden können.

By inhibiting a newly iden-tified gene, it has proved possible to dramatically increase the liver’s ability to regenerate in mice. This has been demonstrated in a joint paper by scientists from Tübingen University Hospital, Hannover Medi-cal School (MHH) and the Helmholtz Centre for In-fection Research (HZI) in

Braunschweig. The findings, published in the latest edition of the renowned scientific journal Cell, are to be used as the basis for developing drugs that will improve the treatment of patients with acute or chronic liver conditions.

The liver is an organ with a very high capacity for regeneration. A healthy liver can, within a short period, compensate for the loss of up to two-thirds of its mass. But what happens if, owing to acute or chronic damage, the liver is no longer able to self-regenerate, leaving the patient’s life hanging in the balance? „In cases like these, there’s no getting around it in the long run: trans-plantation is the only solution,” explains liver specialist Professor Lars Zender of Tübingen Uni-

versity Hospital (former leader of the REBIRTH-working group Liver Regeneration). „Worldwide, more than a million people die of chronic or acute liver failure every year: many of them, regrettably, because a donor organ is not available in time.” He adds: “We hope that this discovery gives rise to new therapy options for enhancing liver re-generation, so that the patient can be stabilized until the transplant is performed, or perhaps no longer even needs a new liver.”

Working with a team of researchers from Tübin-gen University Hospital, MHH and HZI, Zender succeeded in identifying a new therapeutic target structure: a type of protein called a kinase, desig-nated MKK4, along with the gene that codes for it.

“If this recently identified target gene is inhib-ited, the liver shows a dramatically increased ability to regenerate in a mouse model,” reports Torsten Wüstefeld, the study’s lead author. The research team were also able to demonstrate that the inhibition of this kinase led to markedly improved survival in preclinical disease models of acute or chronic liver failure in mice.

„The aim is to use the genetic data to develop new drugs and pharmacological therapies in order to increase the liver’s capacity to regener-ate in patients with acute or chronic liver condi-tions,” explains Professor Zender. „We’re confi-dent that such drugs will be available in a few years; relevant clinical studies are planned.”

Using genetic screens, the researchers deci-phered ‘circuits’ that influence the ability of liver cells to regenerate. The work group devel-oped a method of introducing collections of short hairpin RNAs (known as shRNA libraries) in mouse livers. Each shRNA has a different tar-get gene which it downregulates in the liver cell. Depending on how a certain shRNA influences the regeneration of liver cells (hepatocytes), the population of liver cells that carry precisely this shRNA either increases or decreases. At the end of a given experiment the mouse livers were re-moved and, by means of a particular sequencing technology (deep sequencing), it was determined which shRNAs influence liver regeneration and how. All screens, as well as the subsequent vali-dation experiments, were carried out in vivo in the mouse liver.

ProfileProfessor Lars Zender has, since April 2012, headed the Translational Gastrointestinal On-cology section in Tübingen University Hospital’s Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases. He previously worked at MHH (Department of Gastroenterology, Hepa-tology and Endocrinology; Head Prof. Dr. Michael P. Manns) and HZI – where a large proportion of the data were collected – as a physician and re-searcher. This research work was partly funded by the German Research Foundation (DFG), from resources allocated to collaborative research cen-tre SFB/TRR77 investigating liver cell carcinoma, and to the REBIRTH Cluster of Excellence for re-generative medicine. In March 2013, Zender was presented with the German Cancer Award by the German Cancer Society (DKG). One major focus of his research is the identification of new can-cer genes that are involved in the development of gastrointestinal tumours and can be used in devising effective new tumour therapies.

Originalpublikation/Original publication

A direct in vivo RNAi screen identifies MKK4 as a key regulator of liver regeneration Torsten Wuestefeld, Marina Pesic, Ramo-na Rudalska, Daniel Dauch, Thomas Longerich,Tae-Won Kang, Tetyana Yevsa, Florian Heinzmann, Lisa Hoenicke, Anja Hohm-eyer, Anna Potapova, Ina Rittelmeier, Michael Jarek, Robert Geffers, Maren Scharfe, Frank Klawonn, Peter Schirmacher, Ni-sar P. Malek, Michael Ott, Alfred Nordheim, Arndt Vogel, Mi-chael P. Manns, Lars Zender. DOI: 10.1016/j.cell.2013.03.026

Kontakt/Contact:Universitätsklinikum TübingenMedizinische Klinik, Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie, Sektion für translationale gastrointestinale Onkolgie, Prof. Dr. med. Lars Zender, [email protected]

Professor Dr. Michael P. Manns


„We’re confident that drugs will be available

in a few years.“


REBIRTH-Forscher entdecken neue Diagnoseoption für Herzschwäche bei Schwangeren

REBIRTH researchers discover new diagnostic option for cardiac insufficiency in pregnant womenMicroRNA verursacht Gefäßschädigung und befördert HerzschwächeMicroRNA causes vascular damage and promotes cardiac insufficiency

Denise Hilfiker-Kleiner (Department of Cardiology and Angiology, RG Endogenous Regeneration Mechanisms of the Heart), Camilla Krause (REBIRTH Business Management)

Forscher der Medizinischen Hochschule Hanno-ver (MHH) entdeckten eine neue Therapie- und Diagnoseoption für Schwangerschaftsassoziier-tes Herzversagen – der peri- oder postpartalen Kardiomyopathie (PPCM). „Wir haben entdeckt, dass die PPCM zu einer höheren Konzentra-tion der microRNA miR-146a im Blutserum führt, die uns nun eine frühzeitige Diagnose der PPCM erlaubt“, sagt Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Journal of Clinical Investi-gation“. „PPCM ist schwer zu diagnostizieren, da die Symptome häufig als normale schwan-gerschaftsbedingte Unpässlichkeiten oder Infekt-bedingte Beschwerden falsch interpretiert werden. Die Chance für PPCM-Patientinnen, sich gut von ihrer Krankheit zu erholen, ist bei einer

frühen Diagnose am besten“, erklärt Professorin Hilfiker-Kleiner, Leiterin der REBIRTH-Arbeits-gruppe „Endogene Regeneration des Herzens“.

Als einen der Verursacher von PPCM konnten die Forscher in früheren Arbeiten ein Spaltpro-dukt des Stillhormons Prolaktin identifizieren. Es zerstört im Herzgewebe Blutgefäße und be-einträchtigt die Blutzirkulation so stark, dass das Herz nicht mehr funktioniert. In einer mul-tizentrischen klinischen Studie an der MHH wird zurzeit untersucht, ob das Abstillmedikament Bromocriptin, das das Prolaktin blockiert, den Frauen hilft. Damit werden aber auch die posi-tiven Effekte des Stillens, wie die Rückbildung oder die Mutter-Kind Bindung, unterbunden. Die Forscher entdeckten nun, dass eine Blockade der miR-146a nur die negativen Effekte des Pro-laktinspaltproduktes entfernt und die positiven Effekte, also das Stillen, zulässt.

Die Wissenschaftler klärten auch den Mechanis-mus auf: Das Prolaktinspaltprodukt, nicht aber das intakte Stillhormon, erhöht die miR-146a-Konzentration in den Endothelzellen, die Blut-gefäße des Herz-Kreislaufsystems auskleiden. Dies führt zum Verlust der Endothelzellen und so zu der für die PPMC typischen Gefäßschädigung. Zudem sondern die Endothelzellen unter diesen Bedingungen auch vermehrt Microvesikel ab – kleine Transportgefäße, die von einer Membran umgeben sind. „Diese Vesikel transportieren die miR-146a über den Blutstrom in die Herz-muskelzellen. Dort verringern sie Genprodukte, die wichtig fürs Überleben und den Stoffwechsel sind. Dies führt zu einem Funktionsverlust des Herzens“, sagt Professorin Hilfiker-Kleiner.

Durch Gabe von Wirkstoffen, die miR-146a hem-men, konnte das Team um Professorin Hilfiker-Kleiner im Mausmodell die meisten für PPMC ty-


Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner und ihre Mitarbeiterin Melanie Ricke-Hoch bei der Ergebnisauswertung Professor Dr Denise Hilfiker-Kleiner and her colleague Melanie Ricke-Hoch analysing data


pischen Effekte aufheben und die Herzfunktion erhalten, während die Stillfähigkeit und die Auf-zucht des Nachwuchses normal verliefen. „Diese Therapie muss aber für Patientinnen erst noch etabliert werden“, betont die Biologin.

In ihrer REBIRTH-Arbeitsgruppe untersucht das Team um Hilfiker-Kleiner nun, ob sie die Microve-sikeln für eine exosome Gentherapie nutzen können. „Da die Herzmuskelzellen diese Vesikel mit großer Vorliebe aufnehmen, würden sie sich hervorragend eigenen, um Gene in die Zellen zu bringen“, sagt Professor Hilfiker-Kleiner. Erste Tests zur Transfektion von Herzmuskelzellen zeigten schon Erfolge.

Researchers at Hannover Medical School (MHH) have discovered a new therapeutic and diag-nostic option for pregnancy-related heart failure – namely, peripartum or postpartum cardiomyo-pathy (PPCM). “We found that PPCM results in a higher concentration of the microRNA miR-146a in the blood serum, which now means we can diagnose PPCM at an early stage,” says Profes-sor Denise Hilfiker-Kleiner of MHH’s Department of Cardiology and Angiology. The scientists have now published their findings in the latest edi-tion of the periodical Journal of Clinical Inves-tigation. “PPCM is hard to diagnose, since its symptoms are often misinterpreted as normal


Was ist PPCM?

Die PPCM ist eine seltene aber schwere Er-krankung, deren Ursache noch unklar ist. Sie kann bei vorher gesunden Frauen ohne Vorwarnung in den letzten Wochen der Schwangerschaft und in den ersten Monaten nach der Entbindung auftreten und binnen weniger Wochen zum Tod führen. Zu den Ri-sikofaktoren gehören erhöhter Bluthochdruck oder Mehrlingsgeburten. Symptome dieser Erkrankung können sein: Abgeschlagenheit, Atemnot, Wassereinlagerungen in Armen und Beinen, starker Reizhusten, schlechter Schlaf und Herzrasen. Gesicherte Zahlen zur Häufigkeit gibt es nicht. Schätzungen zufolge könnte eine von 2.500 bis 4.000 Schwanger-schaften in Deutschland betroffen sein.

What is PPCM?

PPCM is a rare but serious condition whose cause is not yet clear. It can strike previously healthy women without warning in the final weeks of pregnancy and the first few months post-natally, and may lead to death within only a few weeks. The risk factors include hypertension and multiple births. Among the symptoms of this disease may be: exhaus-tion, shortness of breath, water retention in the arms and legs, a severe dry cough, fitful sleep and heart palpitations. Reliable figures on incidence are not available. It is estimated that one in between 2,500 and 4,000 preg-nancies in Germany may be affected.

Links oben: Ausschnitt aus dem Gemälde „Die drei Lebenssalter der Frau“ von Gustav KlimtRechts oben: Dilatiertes und fibrotisches Herz einer Maus mit peripartaler KardiomyopathieUnten: Aufnahme von miR-146a haltigen endothelialen Exosomen in neonatale Ratten KardiomyozytenTop left: Detail of the painting “The Three Ages of Woman“ by Gustav Klimt Top right: Dilated and fibrotic heart of a mouse with peripartum cardiomyopathy Below: Images of endothelial exosomes containing miR-146a in neonatale rat cardiomyocytes


Ein Regulator des Immunsystems entdecktAn immune-system regulator is discovered

REBIRTH-Wissenschaftler fanden heraus, wann wichtige Zellen des Immunsystems gebildet werden MHH researchers find out when important cells of the immune system are formed

Andreas Krueger (Institute for Immunology, RG Regenerative Immunology)

Natürliche Killer T-Zellen (NKT-Zellen) haben auch den Namen „Schweizer Offiziersmesser des Im-munsystems“, weil sie so vielseitig sind: Sie können virusinfizierte Zellen und Tumorzellen di-rekt töten und das Immunsystem anregen oder dämpfen. Wissenschaftler des Exzellenzclusters REBIRTH haben nun herausgefunden, wie die Bildung dieser wichtigen Zellen reguliert wird. Über ein kurzes Stück Ribonukleinsäure, die so genannte microRNA miR-181. Die Forscher veröffentlichten ihre Ergebnisse im Journal Pro-ceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Erstautoren sind Dr. Natalia Zietara und Dr. Marcin Lyszkiewicz.

Die Wissenschaftler schalteten bei Mäusen die miR-181 aus und beobachteten anschließend, dass bei diesen Mäusen beinahe keine NKT-Zellen mehr gebildet wurden. „Mit diesen Er-kenntnissen können wir die Funktion der Zellen und auch die Regeneration des Immunsystems besser verstehen. Das wird es uns hoffentlich künftig erlauben, diesen Teil des Immunsys-tems durch microRNAs direkt beeinflussen zu können“, sagt Privatdozent Dr. Andreas Krueger vom MHH-Institut für Immunologie. „Wir kön-nen nun genauer erforschen, welche Rolle die NKT-Zellen bei verschiedenen Krankheiten spie-len, beispielsweise bei Lungeninfektionen und


Privatdozent Dr. Andreas Krueger (vorne/in front), Dr. Natalia Zietara und Dr. Marcin Lyszkiewicz

pregnancy-related malaise or as being caused by an infection. In PPCM patients, the chances of a good recovery are best if it is diagnosed early,” explains Professor Hilfiker-Kleiner, head of the REBIRTH unit on Endogenous Regeneration of the Heart.

In earlier work, the researchers were able to identify one of the causes of PPCM as a cleavage product of the breastfeeding hormone prolactin. It destroys blood vessels in the heart tissue and affects the circulation to such an extent that the heart no longer works properly. In a multicentre clinical trial at MHH, it is currently being investi-gated whether bromocriptine – a drug used to aid weaning as it blocks prolactin release – helps these women. However, this also suppresses the positive effects of breastfeeding, such as helping the uterus return to its normal size and mother-child bonding. The researchers have now discov-ered that blocking miR-146a removes only the negative effects of the cleavage product of pro-lactin and does not hinder the positive effects, i.e. breastfeeding.

The scientists also unravelled the mechanism involved: the cleavage product of prolactin (but not the intact breastfeeding hormone) increases the concentration of miR-146a in the endothe-lial cells which line the blood vessels of the cardiovascular system. This leads to loss of the endothelial cells and thus to the vascular dam-age that is typical for PPMC. Additionally, under these conditions, the endothelial cells also se-crete more microvesicles – minute transport ves-sels surrounded by a membrane. “These vesicles carry the miR-146a into the cardiac muscle cells via the bloodstream. Here they reduce the level of gene products important for survival and me-tabolism. This leads to loss of heart function,” says Professor Hilfiker-Kleiner.

By delivering drugs that inhibit miR-146a, the team led by biologist Professor Hilfiker-Kleiner was able, working with mice, to reverse most of the effects typical for PPMC and preserve heart function, with the ability to nurse and to rear offspring remaining unaffected. “However, this therapy still needs to be established for human patients,” she stresses.

Within their REBIRTH research group, the team headed by Professor Hilfiker-Kleiner are now looking into whether they can make use of the microvesicles for exosomic gene therapy. “As the heart muscle cells have a strong preference for taking up these vesicles, they would be ideally suited for carrying genes into the cells,” their leader says. Initial tests on transfection in car-diac muscle cells have already proved successful.

Die Originalpublikation finden Sie im Internet/The original publication is available online at: http://www.jci.org/articles/view/64365.


Wie die Signalstärke durch den T-Zellrezeptor das Schicksal einer

werdenden T-Zelle bestimmt. Tconv: konven tionelle T-Zellen; Treg: regu-latorische T-Zellen; NKT: natürliche

Killer T-Zellen.How T cell receptor signal strength

determines T cell fate. Tconv: conven-tional T cells; Treg: regulatory T cells;

NKT: natural killer T cells.

Modell der Regulation der T-Zellrezeptor-Signaltransduktion durch miR-181 (Kinasen rot, Phosphatasen blau).Proposed mechanism of control of T cell receptor signal strength by miR-181. Kinases are depicted in red, phosphatases are depicted in blue.

Krebs“, erläutert der Leiter der Arbeitsgruppe „Regenerative Immunology“ des Exzellenzclus-ters REBIRTH.

Die NKT-Zellen spielen auch in Bezug auf Au-toimmunerkrankungen und bei Transplantatio-nen eine wichtige Rolle: Wird das Immunsystem eines Patienten vor einer Transplantation ausge-schaltet, damit das Transplantat nicht abgesto-ßen wird, muss es sich anschließend wieder auf-bauen. Insbesondere T-Zellen spielen eine große Rolle bei der Transplantatabstoßung und lassen sich schwer regenerieren. „Unser Ziel ist es, mit der Kenntnis über die NKT-Zellen gezielt in den Regenerationsprozess des Immunsystems und die Transplantatabstoßung eingreifen zu kön-nen“, sagt Dr. Krueger.

Natural killer T cells (NKT cells) have been dubbed the ‘Swiss army knives of the immune system’ because they are so versatile: they can directly kill virus-infected cells and tumour cells and ei-ther stimulate or suppress the immune system. Scientists at the cluster of excellence REBIRTH have now found out how the formation of these important cells is regulated: namely via a short section of ribonucleic acid called microRNA miR-181. The researchers have published their find-ings in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). The lead authors are Dr Natalia Zietara and Dr Marcin Lyszkiewicz.

The investigators switched off miR-181 in mice and subsequently observed that, in these mice,

virtually no more NKT cells were formed. “These

findings give us new insights into the function of

these cells and the regeneration of the immune

system. This will hopefully allow us, in the future,

to directly influence this part of the immune sys-

tem using microRNAs,“ says Dr Andreas Krueger

of the Institute of Immunology at MHH. „Now we

can take a closer look at which role the NKT cells

play in various diseases such as lung infections

and cancer,” explains Dr Krueger, head of the

Regenerative Immunology unit of the REBIRTH

Cluster of Excellence.

NKT cells also have an important job in relation to

autoimmune conditions and transplantation: if a

patient’s immune system is deactivated prior to a

transplant procedure in order that the new tissue

is not rejected, the system must be built up again

afterwards. T cells, in particular, play a big part in

transplant rejection and it is difficult to regener-

ate them. “Our aim is to use our knowledge of

the NKT cells to specifically intervene in both pro-

cesses: the immune system’s regeneration and

the rejection of the transplant,” says Dr Krueger.

Weitere Informationen erhalten Sie bei/

find out more, contact:

Privatdozent Dr. Andreas Krueger, Tel: ++49 (0)511 532 9731,

[email protected].

Originalpublikation / Original publication:

www.pnas.org/content/early/2013/04/11/1221984110.

abstract?sid=200c1e62-76d4-4bfd-8c90-5aad53692521.

Impressum/Imprint

Heft 2, Juni 2013

Herausgeber Exzellenzcluster REBIRTH Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Tel.: 0511/532-5201 Fax: 0511/532-5205 www.rebirth-hannover.de

Konzept, Entwurf, Redaktion Yvonne Stöber, Camilla Krause, Tilman Fabian (V.i.S.d.P.) E-Mail: [email protected]

Gestaltung: D. Kleimenhagen, Designer AGD

Zur besseren Lesbarkeit wird bei Berufs- und ähnlichen Bezeichnungen überwiegend die männliche Form verwendet. Wir bitten um Ihr Verständnis.

Alle Beiträge und Abbildungen sowie das REBIRTH-Logo und die Gesamtgestaltung sind urheberrechtlich geschützt. Die Reprodukti-on – ganz oder in Teilen – durch Nachdruck, fototechnische Vervielfältigung auf Datenträger sowie die Aufnahme in Online-Dienste sämtli-cher Inhalte bedarf der vorherigen schriftlichen Genehmigung des Herausgebers.

© REBIRTH-Logo by Cluster of Excellence REBIRTH

Bildnachweis/Credits

S. 1, 4, 5, 7, 9, 14: MHH/Kaiser S. 10: Amnis. Inc. S. 17: (Herzmesse): Mahramzadeh S. 19: DGK/Thomas Hauss Alle weiteren Bilder REBIRTH/ All other images REBIRTH

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Mitteilungen und Meldungen | News and updates

Steinbrück besucht REBIRTHSteinbrück visits REBIRTHCamilla Krause (REBIRTH Business Management)

Am 15. April 2013 besuchten der Kanzelerkan-didat Peer Steinbrück und Stefan Schostok, Anwärter auf das Amt des Oberbürgermeisters in Hannover, die Exzellenzcluster REBIRTH und Hearing4all der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Politiker ließen sich – ähnlich wie bereits Bundeskanzlerin Angela Merkel im November 2012 – die Labore und neuesten For-schungsergebnisse von REBIRTH vorstellen. Pro-fessor Dr. Ulrich Martin, REBIRTH-Arbeitsgruppen „iPSCs for Disease Modelling“, „Drug Screening and Cell Therapie“, und Dr. Ina Gruh, REBIRTH-Arbeitsgruppe „Myocardial Tissue Engineering“

präsentierten ihnen aus menschlichen Stamm-zellen hergestellte Herzmuskelzellen, Professor Dr. Uwe Tegtbur aus der Sportmedizin stellte die REBIRTH-aktiv Studie vor und Professor Dr. Axel Haverich, Sprecher des Exzellenzclusters, die mitwachsenden Herzklappen sowie das Organ Care System.

On 15 April 2013 Peer Steinbrück, potentially the next German federal chancellor – together with Stefan Schostok, candidate for the office of Lord Mayor in Hannover – visited Hannover Medical School’s (MHH) clusters of excellence, REBIRTH and Hearing4all. The politicians were shown

REBIRTH’s labs and presented with its latest re-search findings, as was chancellor Angela Merkel when she visited in November 2012. Professor Ulrich Martin of the REBIRTH units on iPSCs for Disease Modelling, Drug Screening and Cell Therapy, and Dr Ina Gruh of the REBIRTH unit on Myocardial Tissue Engineering demonstrated heart muscle cells obtained from human stem cells; Professor Uwe Tegtbur of the Department of Sports Medicine introduced the ‘REBIRTH-aktiv’ study; and REBIRTH coordinator Professor Axel Haverich presented the Organ Care System and heart valves that grow with the body.

Von links/from left: Stefan Schostok, Holger Baumann, Peer Steinbrück, Thomas Lenarz, Christopher Baum und Axel Haverich



FlowSight: Ein Mehrfarben-Durchflusszytometer zur quantitativen Bildananalyse von Einzelzellen

FlowSight: A new instrument combining multicolour flow cytometry with quantitative imaging of individual cellsMelanie Galla, Johann Meyer, Bernhard Schiedlmeier (Institute of Experimental Haematology), Christine Falk (Institute of Transplantation Immunology)

Das „FlowSight“ Durchflusszytometer der Firma Millipore (Amnis,Inc.) ist eine einzig-artige Kombination von Durchflusszytomet-rie und sehr schneller hochauflösender Flu-oreszenzmikroskopie. Es ist der „kleine Bruder“ des ImageStream X (Amnis. Inc.).

Es stehen 12 verschiedene Bildkanäle für Hell-feld, Dunkelfeld, Scatter oder Fluoreszenzpro-ben zur Verfügung. Eine Ausstattung mit bis zu vier verschiedenen Anregungslasern (405nm, 488nm, 561nm, 642nm) gewährleistet eine gro-ße Variabilität der verwendbaren Fluoreszenz-farbstoffe. Momentan ist das Gerät mit einem 488nm – und einem 642nm Laser ausgerüstet. Die erreichte Geschwindigkeit liegt bei ca. 1000 Zellen/Sekunde (= 60.000 Zellen/Minute). So

können auch heterogene Proben oder seltene Subpopulationen mit einer hohen statistischen Genauigkeit untersucht werden. Ein 20x Objektiv ermöglicht die Analyse von großen bzw. kleinen Zellen. Eine Erweiterung stellt das Vollfarben-hellfeld dar, wodurch auch die Auswertung klas-sischer histologischer Färbungen (z.B. Wright Stain) möglich wird. Die Auswertung der Daten erfolgt über die mitgelieferte IDEAS-Software. Diese Software verfügt über eine automatische „Cross-talk“-Kompensation, Wizzard-gesteuerte Auswertungsfunktionen, ca. 80 vorinstallierte Standard-Features und eine unbegrenzte Anzahl an benutzerdefinierter Features zur Charakteri-sierung der Bilder.

Das FlowSight wurde für ein weites Spektrum zellbiologischer Anwendungsmöglichkeiten kon-zipiert:

�� Kerntranslokation von Proteinen in heterogenen Zellproben

�� Internalisierung von Liganden, Phagozytose, Pinozytose

�� Co-Lokalisierung von Markern innerhalb von Zellen und auf deren Oberfläche

�� Zellzyklus- und Mitosestudien�� Apoptose und Autophagy

(LC3 spot counting)�� DNA-Damage und Repair

(γ-H2AX spot counting)�� Intracellular trafficking und

Organell-Co-Lokalisation�� Zell-Zellinteraktionen, wie Studien zur

Immunsynapse und Zelladhäsion

Das Gerät, angeschafft aus REBIRTH-Mitteln von Prof. Dr. Dr. Axel Schambach, befindet sich im Institut für Experimentelle Hämatologie (Raum 6240). Gegenwärtig ist das FlowSight noch in der Testphase und soll sobald als möglich allen REBIRTH Mitgliedern nach gründlicher Einwei-sung zur Verfügung gestellt werden.

The ‘FlowSight’ flow cytometer manufac-tured by Millipore (Amnis, Inc.) is a unique combination of flow cytometry and very rap-id high-resolution fluorescence microscopy. It is the ‘little brother’ of the ImageStream X (Amnis. Inc.).

Twelve different image channels are available for brightfield, darkfield, scatter or fluorescence probes. The instrument comes with up to four dif-ferent excitation lasers (405 nm, 488 nm, 561 nm and 642 nm), ensuring great variability in the fluorescent dyes that can be used. The de-vice is currently equipped with a 488 nm and a 642 nm laser. It reaches speeds of around 1,000 cells/second (= 60,000 cells/minute), enabling heterogeneous samples or rare subpopulations to be investigated with a high level of statistical accuracy. A 20 x lens allows the analysis of large or small cells. An enhancement is the Full Color Brightfield option, enabling typical histological stains (e.g. the Wright stain) to be evaluated. The data are analysed using the IDEAS software supplied. This software has automatic cross-talk compensation, wizard-guided analysis functions, around 80 pre-installed standard features and


an unlimited number of user-defined features for characterizing the images.

The FlowSight system has been designed for a wide range of cell biology applications:

�� Nuclear translocation of proteins in heterogeneous cell samples;

�� Internalization of ligands, phagocytosis, pinocytosis;

�� Co-localization of markers within cells and on their surfaces;

�� Cell cycle and mitosis studies;

�� Apoptosis and autophagy (LC3 spot counting);

�� DNA damage and repair (γ-H2AX spot counting);

�� Intracellular trafficking and organelle co-localization;

�� Cell-cell interactions such as immune-synapse and cell adhesion studies.

The FlowSight instrument, procured with REBIRTH funds by Professor Axel Schambach, is located in the Institute of Experimental Haematology (Room 6240). Currently still in the testing phase, it is to be made available (following full instruction) to all REBIRTH members as soon as possible.


Europäische Stammzellforschung regulieren? European stem cell research to be regulated?Nils Hoppe (RG Ethical and Legal Dimensions), Camilla Krause (REBIRTH Business Management)

Im Rahmen des siebte Forschungsrahmenpro-gramms bewilligt die Europäische Union (EU) der REBIRTH-Arbeitsgruppe „Ethical and Legal Dimensions“ sowie acht1 anderen europä-ischen Partnern insgesamt 500.000 Euro für das Projekt „EUCellLex–Cell-based regenerative medicine: new challenges for EU legislation and governance“. Das auf drei Jahre ausgelegte Pro-jekt startet im Herbst 2013. Ziel des Projektes ist es, am Ende der drei Jahre eine Empfehlung für die EU-weite Regulierung der Verwendung von humanen Stammzellen in der regenerativen Medizin auszusprechen. Die Empfehlung soll alle Bereiche umfassen, von der Forschung bis in die klinische Anwendung. Bisher reguliert die EU

die Verwendung von humanen Biomaterialien le-diglich hinsichtlich der therapeutischen Aspekte und berücksichtigt überdies die Grundlagenfor-schung mit Stammzellen nicht. Ziel der Wissen-schaftler um Professor Dr. Nils Hoppe von der Leibniz Universität ist es daher, die Verwendung von Stammzellen in Forschung und klinischer Anwendung in den einzelnen Mitgliedsstaaten zu evaluieren, festzustellen durch welche nati-onalen und europäischen regulatorischen Ins-trumente die Verwendung gesteuert wird und schließlich einen Vergleich dieser Regulierungs-mechanismen anzustellen.

„In dem Projekt prüfen wir, wie europaweit die Stammzellforschung derzeit reguliert wird und welche Anforderungen seitens der beteiligten Gruppen bestehen“, sagt Professor Hoppe. „So wollen wir der EU eine Empfehlung für passge-naue Regulierung der Forschung vorlegen und eine vernünftige Balance zwischen legitimen ge-sellschaftlichen Interessen und dem unverzicht-baren wissenschaftlichen Fortschritt erzielen.“

Under the seventh research framework pro-gramme, the European Union (EU) has approved funding worth a total of 500,000 euros for REBIRTH’s Ethical and Legal Dimensions unit, as well as a total of eight1 other European partners, for the project called ‘EUCellLex–Cell-based re-generative medicine: new challenges for EU leg-islation and governance’. This three-year project will be launched in the autumn of 2013. Its aim is, by the time the three years are up, to make a recommendation as to the EU-wide regulation of the use of human stem cells in regenerative medicine. This recommendation is to cover all areas from research to clinical application. Previ-ously, the EU’s regulation of the use of human biomaterials was specifically restricted to thera-peutic aspects and, moreover, did not extend to basic research involving stem cells. The aim of Professor Nils Hoppe and his team at the Leibniz University of Hannover is, therefore, to evaluate

the use of stem cells in research and clinical ap-plication within the various EU member states, to determine which national and European regu-latory instruments govern usage and, finally, to make a comparison between these regulatory mechanisms.

“What we’re investigating in this project is how stem cell research is currently regulated through-out Europe and which requirements there are on the part of the participating groups,” says Professor Hoppe. “We wish to submit to the EU a recommendation for appropriate regulation of research and to strike a reasonable balance between legitimate societal interests and vital scientific advances.”

„We wish to strike a balance between societal

interests and vital scientific advances.“

„Wir wollen eine Balance zwischen legitimen gesellschaftlichen Interessen

und unverzichtbarem wissenschaftlichen Fortschritt erzielen.“

1 Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), France; Central European University, Budapest, Hungary; Legal Pathway, The Netherlands; University of Oxford, United Kingdom; Medical University of Graz, Austria; Fondation Nationale des Sciences Politiques (Science Po), France; KU Leuven (KUL), Belgium; McGill University (McGill), Canada


Neu in REBIRTH / A new addition to REBIRTH

Professor Dr. Daniel SeddingProfessor Daniel SeddingSeit April 2013 hat Professor Dr. med. Dani-el Sedding eine W2-Professur für Vaskulä-res Remodeling und Regeneration in der Klinik für Kardiologie und Angiologie inne, in der er seitdem auch als leitender Ober-arzt tätig ist. Zudem ist er Leiter der REBIR-TH-AG „Vascular Remodelling and Regene-ration“.

Professor Sedding kam von der Justus Liebig Universität in Gießen an die MHH. Der 40-Jäh-rige studierte dort von 1993 bis 2000 Human-medizin. Ebenfalls in Gießen absolvierte er sei-ne breite klinische Ausbildung zum Internisten, Kardiologen, Angiologen und Intensivmediziner und war dort zuletzt als leitender Oberarzt mit den Schwerpunkten interventionelle Kardiologie

und Intensivmedizin tätig. 2003 promovierte er am Graduiertenkolleg für Vaskuläre Biologie. 2005 übernahm er die Leitung der Arbeits-gruppe Molekulare Kardiologie. 2009 folgte die Habilitation in Innerer Medizin zum Thema „Mechanismen des vaskulären Remodeling“, in der er die Neubildung und die pathologischen Umbauprozesse von Gefäßen untersuchte. 2011

erfolgte dann die Ernennung zum außerplanmä-ßigen Professor.

Sein Forschungsthema verfolgt er seit einem Studienaufenthalt 1998 an der Harvard Medical School. „Ein Großteil der Herzerkrankungen hat ihren Ursprung eigentlich in der Erkrankung der Gefäße. Ich möchte sozusagen das Übel bei der Wurzel packen, bevor die Erkrankung entsteht“, sagt Professor Sedding. In seiner REBIRTH-Arbeitsgruppe erforscht er daher, wie Atheros-klerose entsteht und welche Mechanismen hier zur Gefäßverengung führen. Insbesondere un-tersucht er die Signalübertragungswege in den Zellen der Gefäßwand, die zu diesem Umbau führen. Zum anderen erforscht er, wie Gefäße dazu angeregt werden können, in zuvor geschä-digtes Gewebe einzuwachsen. „Unser Ziel ist es, konkrete Strategien zu entwickeln, mit denen wir nicht nur einzelne Stellen von erkrankten Gefä-ßen mit einem Stent weiten, sondern diese Ge-fäße insgesamt heilen können“, sagt Professor Sedding.

In Gießen war Professor Sedding bereits an zahlreichen Verbundprojekten unter anderem am Exzellenzcluster „Cardio-Pulmonary System“ (ECCPS) beteiligt. „Forschungsverbünde bieten große Chancen für die beteiligten Wissenschaft-ler. Durch den Exzellenzcluster REBIRTH bietet mir die MHH nicht nur klinisch, sondern auch wissenschaftlich beste Voraussetzungen.“


REBIRTH auf der IdeenExpo 2013REBIRTH at the 2013 ‘Ideas Expo’Vom 24. August bis 1. September findet auf dem Messegelände erneut die IdeenExpo statt. Auch dieses Jahr will der Exzellenzclus-ters REBIRTH gemeinsam mit der Medizini-schen Hochschule die jungen Besucher für medizinische Forschungsfelder begeistern. Am REBIRTH-Stand stellen Wissenschaftler ihre Forschungsschwerpunkte anhand von kleinen Experimenten und kurzen Filmen vor. Im Fokus stehen dabei Themen wie Stamm-zellforschung, Gewebezucht und Gentherapie für Blut, Herz, Leber und Lunge. Am Nachbar-stand der Medizinischen Hochschule dreht sich alles um die fünf Sinne: Sehen, Hören, Riechen, Fühlen und Schmecken. Hauptat-traktionen werden dabei ein begehbares Ge-hirn, ein riesiges Ohr sowie ein Augenmodell sein. Wer schon immer wissen wollte, wie es in seinem Kopf aussieht, wie Gehör, Gehirn und Augen funktionieren und wie sich ver-schiedene Krankheitsbilder äußern, sollte am Stand der MHH vorbeischauen. REBIRTH und die MHH bieten verschiedene Vorträge sowie zahlreiche Workshops beispielsweise zur Organspende an.

This year, from 24 August to 1 September, the ‘IdeenExpo’ is being held once again at Hannover’s Exhibition Grounds. As previ-ously, the REBIRTH Cluster of Excellence, in conjunction with Hannover Medical School (MHH), will be seeking to get young visitors enthusiastic about various fields of medical research. At the REBIRTH stand, scientists will be using small-scale experiments and short films to present their main research interests. The focus will be on topics such as stem cell research, tissue engineering and gene therapy for the blood, heart, liver and lungs. And the MHH exhibit right next door will be all about the five senses: vision, hearing, smell, taste and touch. The main attractions will be a walk-in brain, a giant ear and a model of the eye. Anyone who always wanted to know what it looks like inside their head, how the ear, brain and eyes work, and how different medical conditions manifest themselves, should drop in at the MHH stand. Both REBIRTH and MHH will be giving various talks on topics and nu-merous workshops covering organ donation and other issues.



Since April 2013, Professor Daniel Sedding has held a W2 salary level professorship in Vascular Remodelling and Regeneration at the Department of Cardiology and Angiolo-gy, where he has since then also held the post of chief physician (Leitender Oberarzt). Furthermore he is heading the REBIRTH group Vascular Remodelling and Regeneration.

Professor Sedding, now 40, came to Hannover Medical School (MHH) from Justus Liebig Univer-sity in Gießen where he studied human medicine from 1993 to 2000. He subsequently remained in Gießen where he completed his broad clinical training as an internist, cardiologist, angiolo-gist and intensive-care specialist, and where he most recently worked as chief physician special-izing in interventional cardiology and intensive-care medicine. In 2003 he earned his doctorate on the postgraduate programme in vascular biology. 2005 saw him become head of the Mo-lecular Cardiology research group. In 2009 he obtained his Habilitation postdoctoral lecturing qualification in inner medicine with his thesis on ‘Mechanisms of vascular remodelling’, in which he investigated new vessel formation and patho-logical remodelling processes affecting vessels. His appointment as Adjunct Professor (Außer-planmäßiger Professor) came in 2011.

He has pursued this research topic since going to Harvard Medical School on a study visit in 1998. “Most heart conditions actually have their origin in vascular disease. My aim is, so to speak, to tackle the root of the problem before these condi-tions even arise,” says Professor Sedding. That is why, in his research group – which is integrated within the REBIRTH Cluster of Excellence – he looks into how atherosclerosis originates and, in this connection, which mechanisms lead to vasoconstriction. In particular, what he is in-vestigating here are the signalling pathways in the cells of the vascular wall which lead to this remodelling. He is also researching how vessels can be stimulated to grow into previously dam-aged tissue. “Our aim is to develop specific strat-egies enabling us not only to use stents to dilate various points in diseased vessels, but to allow overall healing of these vessels,” says Professor Sedding.

When in Gießen, he was involved in numerous collaborative projects, some of them within the Cardiopulmonary System cluster of excellence (ECCPS). “Research alliances offer tremendous opportunities for the participating scientists. Because of of the REBIRTH Cluster of Excellence, everything is in place at MHH not only for my clini-cal work but also for my research activities.”

REBIRTH Kick-off MeetingAuftakt zur zweiten Förderperiode: Am 22. April 2013 trafen sich zahlreiche Wissen-schaftler der REBIRTH-Arbeitsgruppen beim REBIRTH Kick-off Meeting. Vom Doktoranden bis hin zum Institutsleiter waren alle vertre-ten, um sich über die neue Struktur des Ex-zellenzclusters in der zweiten Förderphase zu informieren. Nach einer kurzen Einführung von Professor Dr. Axel Haverich stellten die Area-Manager die Forschungsaktivitäten der Areas A, B, C und M vor. So konnten sich alle Anwesenden, sowohl die etablierten Arbeits-gruppen als auch die neu einbezogenen oder erst jüngst nach Hannover gewechselten Wis-senschaftler, ein detailliertes Bild über die Aktivitäten der beteiligten Partner machen. „Dies schafft gute Voraussetzung für neue in-terne, interdisziplinäre Kooperationen“, sagt Professor Haverich. Zudem wurden auch die Themen Internationalisierung, Translation und die Perspektiven nach 2017 diskutiert.

Trotz des dreistündigen Marathons war die Stimmung beim anschließenden Get-together ausgelassen. Man traf sich an den Postern der einzelnen Arbeitsgruppen, disku-tierte, lachte und knüpfte Kontakte, die ggf. zu neuen Kooperationen führen könnten.

To mark the beginning of the second fund-ing period: on 22 April 2013, scientists from the various REBIRTH units turned out in good numbers for the REBIRTH kick-off meeting. Everyone was represented, from doctoral stu-dents to institute directors; all were keen to find out about the new structure of the Clus-ter of Excellence during the second period of funding. Following a brief introduction by Professor Axel Haverich, the area managers presented the research activities of Areas A, B, C and M. This enabled all those present – both the established work groups and other scientists who only recently became part of REBIRTH or moved to Hannover – to get a good, in-depth idea of what the participating partners do. “This lays a good foundation for new, internal cooperation on an interdiscipli-nary basis,” says Professor Haverich. Other issues were also discussed, including inter-nationalization, translation and prospects after 2017. Despite the three-hour marathon event, the mood at the following get-together was buoyant. The posters illustrating the work of various groups served as meeting points for the participants, with much discussion, laughter and networking that may well lead to new collaboration.



Axel Schambach ist nun…Axel Schambach is now…W3-Professor für Genmodifikation somatischer Zellen

a W3 salary level Professor in Gene Modification of Somatic Cells

Professor Dr. Dr. Axel Schambach, Leiter der REBIRTH AG „Regenerative Gene Therapy“ hat seit April 2013 die W3-Professor für Genmo-difikation somatischer Zellen am Institut für Experimentelle Hämatologie inne. Von 1995 bis 2001 studierte er am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Medizin. Seine medizi-nische Promotion zur posttranskriptionellen Regulation retroviraler Vektoren begann der heute 38-Jährige in Hamburg am Heinrich-Pette Institut für Virologie und Immunologie. 2002 wechselte er an die MHH, wo er in der Kinder-klinik der MHH als Assistenzarzt tätig war und in der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Christopher Baum (Experimentelle Zelltherapie, später Ins-titut für Experimentelle Hämatologie) forschte. 2005 schloss er erfolgreich das PhD-Programm „Molecular Medicine“ an der MHH mit einer Arbeit zum Design retroviraler Vektoren für die Gentherapie ab. 2007 übernahm er die Leitung der Arbeitsgruppe „Hämatopoetische Zellthera-pie“ innerhalb des Exzellenzclusters REBIRTH im Institut für Experimentelle Hämatologie.

Professor Schambach beschäftigt sich mit der Entwicklung experimenteller Strategien zur Be-handlung vererbter und erworbener Erkrankun-gen, vorwiegend des Blutsystems. Dazu erfor-schen er und sein Team retrovirale Vektoren als evolutionär optimierte Genfähren. Die Sicherheit

dieser Vektoren für den Patienten spielt dabei eine wichtige Rolle. „Wir entwickeln die Vekto-ren ständig weiter, um Erkrankungen möglichst effizient behandeln zu können und gleichzeitig mögliche Nebenwirkungen wie Leukämien nach einer Gentherapie zu verhindern. Wir wenden diese neuen Vektoren aber auch für andere Forschungsfelder wie der Reprogrammierung von Körperzellen zu induzierten pluripotenten Stammzellen an“, sagt Professor Schambach.

In den vergangenen Jahren baute er zahlreiche internationale Kooperationen auf. So leitet er beispielsweise eine bilaterale Deutsch-Chinesi-sche Arbeitsgruppe, ist assoziiertes Mitglied der Fakultät an der Harvard Medical School und „Vi-siting Scientist“ am Harvard Kinderkrankenhaus in Boston. In 2012 habilitierte er sich im Fach Molekulare Medizin. Nach der Ernennung des vorherigen Institutsleiters Professor Dr. Chris-topher Baum zum MHH-Präsidenten übernahm er im April 2013 kommissarisch die Leitung des Instituts für Experimentelle Hämatologie.

Professor Axel Schambach, head of the REBIRTH working group Regenerative Gene Therapy has, since April 2013, held the W3 salary level Pro-fessorship in Gene Modification of Somatic Cells at the Institute of Experimental Haematology. Between 1995 and 2001 he studied medicine at Hamburg-Eppendorf University Hospital. Now

38, he began his medical doctorate – studying post-transcriptional regulation of retroviral vec-tors – at Hamburg’s Heinrich-Pette Institute of Virology and Immunology. 2002 saw him move to Hannover Medical School, where he was a jun-ior doctor (Assistenzarzt) and did research in the work group led by Professor Christopher Baum (Experimental Cell Therapy, subsequently Insti-tute of Experimental Haematology). In 2005 he successfully graduated from the PhD program in Molecular Medicine at MHH with his thesis on the design of retroviral vectors for gene therapy. Then, in 2007, he took charge of the research group on Haematopoietic Cell Therapy within the REBIRTH Cluster of Excellence at the Institute of Experimen-tal Haematology.

Professor Schambach is interested in the devel-opment of experimental strategies for treating hereditary and acquired conditions, principally of the blood system. For this purpose, he and his team do research into retroviral vectors as evolu-tionarily optimized gene shuttles. The safety of these vectors for patients plays an important role here. “We are continually refining these vectors in order to enable diseases to be treated as ef-ficiently as possible, while at the same time pre-venting side-effects such as leukaemia following gene therapy. However, we also use these new vectors for other areas of research such as the re-programming of somatic cells into induced pluri-potent stem cells,” says Professor Schambach.

In recent years he has established numerous international collaborations. For example, he heads a bilateral German-Chinese research group, is an associate faculty member of Harvard Medical School and has been a visiting scientist at Harvard Children’s Hospital in Boston. In 2012 he obtained his Habilitation postdoctoral lectur-ing qualification in molecular medicine. And, in April 2013, he became director of the Institute of Experimental Haematology on an interim ba-sis following the appointment of the previous director, Professor Christopher Baum, as MHH president.



Amar Deep Sharma erhält die „Gilead Sciences Research Scholar Program“ Auszeichnung

Amar Deep Sharma Receives the Gilead Sciences Research Scholar Program AwardAmar Deep Sharma, Selina Möbus (RG miRNA in Liver Regeneration)

Gilead Sciences bietet über seine „Gilead Sci-ences Research Scholar Programs“ finanzielle Unterstützung für Junior-Fakultätsforscher an. Innerhalb des „Lebererkrankungen“-Programms wurde Dr. Amar Deep Sharma als einer von zwei Preisträgern in Europa ausgewählt und erhielt 106.000 € für sein Projekt, das sich mit der Funktion von microRNAs in Leberfibrose be-schäftigt.

Amar Deep Sharma, ein ehemaliger HBRS Student, leitet die Nachwuchsforschergruppe „miRNA in liver regeneration“ des Exzellenz-clusters REBIRTH seit November 2012. „Wir sind daran interessiert, microRNAs zu identifi-zieren, die die Leberfibrose - ein intermediärer Zustand während des Verlaufs von Leberkrebs - abmildern können. Außerdem gewährleisten erfolgreich bestehende Kollaborationen mit PD Dr. Tobias Cantz, Prof. Michael Ott und dem Di-rektor der Klinik für Gastroenterologie, Hepatolo-gie und Endokrinologie, Prof. Michael P. Manns, dass wir unsere Ziele erreichen werden“, sagt Dr. Sharma.

Amar Deep Sharma arbeitet zusammen mit der AG von Tobias Cantz an der Verbesserung der

Hepatozyten-Differenzierung mittels microRNA-Modulierung. Zu dem Erfolg von Dr. Sharma’s Nachwuchsforschergruppe konnte deren ge-meinsame Doktorandin Selina Möbus beitragen, die erst kürzlich den Preis für das beste Poster auf dem 7. Internationalen MicroRNAs Euro Meeting in Cambridge gewann. Selina Möbus entdeckte die miRNA-Modulierung als eine neue Strategie, um die hepatische Differenzierung von humanen embryonalen Stammzellen zu ver-bessern.

Gilead Sciences Inc. provides financial support to junior faculty researchers in the form of its Gilead Sciences Research Scholar Programs. Within the ‘Liver Disease’ programme, Dr Amar Deep Sharma has been chosen as one of the two successful award-winners across Europe and is receiving €106,000 for his project on microRNA function in liver fibrosis.

Since November 2012 Amar Deep Sharma, who is an HBRS alumnus, has headed the new REBIRTH junior research group on miRNA in Liver Regeneration. Dr Sharma says, “We are interested in identifying microRNAs that possess the potential to attenuate liver fibrosis, which

is an intermediate stage during progression of liver cancer. Furthermore, ongoing successful collaborations with Dr Tobias Cantz, Professor Michael Ott and head of department Professor Michael P. Manns will ensure that our goals are achieved.” As a member of the Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinol-ogy, Amar Deep Sharma is working in close affili-ation with Tobias Cantz’s group, their aim being to improve hepatocyte differentiation by means of microRNA modulation. And, in another success for Dr Sharma’s junior research group, their PhD student Selina Möbus has recently won the Best Poster prize at the Seventh International ‘MicroR-NAs Europe Meeting’ in Cambridge. Her winning poster presented her discovery of microRNA modulation as a novel strategy to improve he-patic differentiation.

Von links/from left: Selina Möbus, Amar Deep Sharma, Dakai Yang

Der nächste Newsletter erscheint Ende September 2013.

The next newsletter will be issued at the end of September 2013.


Mitteilungen und Meldungen | News and updatesMitteilungen und Meldungen | News and updates

PhD Programm Regenerative Sciences – Retreat 2013PhD program Regenerative Sciences – 2013 retreat Daniela Pelz (Coordinator PhD Program Regenerative Sciences)

Am 16. und 17. April 2013 fand das diesjährige jahrgangsübergreifende Retreat des PhD Pro-gramms Regenerative Sciences statt. Wie schon im letzten Jahr hatte Prof. Niemann an das Insti-tut für Nutztiergenetik in Mariensee eingeladen. Das zweitägige Treffen bietet den Doktoranden des PhD Programms die Möglichkeit, ihre Pro-jekte vorzustellen und Präsentationserfahrung vor einem größeren Publikum zu sammeln.

In diesem Jahr hielten die Studenten der Jahr-gänge 2010 und 2011 Vorträge. Für ihre her-ausragende Präsentation wurden in diesem Jahr drei Studenten ausgezeichnet: Mania Acker-mann (Jahrgang 2011), die bei Prof. Thomas Moritz (Institut für Experimentelle Hämatologie, MHH) über „Improved transgene expression in pluripotent cells by the use of zincfinger nucle-ases and ubiquitous chromatin elements (UCO-Es)“ promoviert; Selina Möbus (Jahrgang 2010), die in der AG von PD Dr. Tobias Cantz unter der Betreuung von Amar D. Sharma, PhD zu „The role of microRNAs in the hepatic differentiation of murine and human embryonic stem cells“ forscht; sowie Robert Ramm (Jahrgang 2010) aus dem LEBAO, der an dem „Development of anti-gen reduced xenogenic heart valve matrices for tissue engineering puposes“ arbeitet (Betreuer Dr. Andres Hilfiker). Für die Studenten des Jahr-gangs 2012 war die Vorstellung ihrer Projekte, die sie i.d.R. im Oktober 2012 begonnen haben, eine Premiere im Rahmen des PhD Programms.

Für die besten Posterpräsentationen wurden Steffi Liebhaber, ebenfalls aus der AG von Prof. Thomas Moritz (s.o.) und Janika Viereck aus der AG von Prof. Thomas Thum (Institut für Moleku-lare und Tranlationale Therapiestrategien) aus-gezeichnet. Steffi Liebhaber stellte ihr Projekt zu „Hematopoietic differentiation of pluripotent cells: Role of miRNAs during forced differentiati-on“ vor und Janika Viereck sprach über die „Role of long non-coding RNAs in cardia diseases“.

Das Retreat bot neben der Gesamtschau der Promotionsprojekte auch die Gelegenheit, eines der auswärtigen Institute, die an REBIRTH betei-ligt sind, kennenzulernen: Prof. Niemann stellte das von ihm geleitete Institut als eines von elf im Bundesforschungsinstitut für Tiergesundheit vor und führte die Teilnehmer über das Gelände. Die Gastfreundlichkeit seiner Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter trug maßgeblich dazu bei, dass die Veranstaltung positiv aufgenommen wurde.

Am 24. und 26. Juni finden die diesjährigen Interviews für die Auswahl des Jahrgangs 2013 statt. Eine Bewerbung für das PhD Programm ist wieder ab Dezember 2013 bis zum 1. April 2014 möglich. Für nähere Informationen wenden Sie sich bitte an Annette Broll ([email protected]) oder Steffi Nikolaus ([email protected]), die gemeinsam Frau Dr. Daniela Pelz vertreten werden, die ab dem 18. Juni in Mutterschutz geht.

This year’s retreat for students at all stages of the PhD program Regenerative Sciences was held on 16 and 17 April 2013. As with the previous year, Professor Heiner Niemann made the Institute of Farm Animal Genetics in Mariensee available as the venue. The two-day event gave doctoral students on the PhD program the opportunity to introduce their projects and gain experience of making presentations to a sizeable audience.

At this year’s retreat, students admitted in 2010 and 2011 gave talks. This time, three students were commended for their outstanding presen-tations: Mania Ackermann (2011 cohort), whose doctoral topic under Professor Thomas Moritz (Institute of Experimental Haematology, Han-nover Medical School is ‘Improved transgene expression in pluripotent cells by the use of zinc finger nucleases and ubiquitous chromatin ele-ments (UCOEs)’; Selina Möbus (2010 cohort), who – in the group led by Dr Tobias Cantz – is conducting research under the supervision of Amar D. Sharma, PhD on ‘The role of microRNAs in the hepatic differentiation of murine and hu-man embryonic stem cells’; and Robert Ramm (2010 cohort) of LEBAO, who is working on ‘De-velopment of antigen-reduced xenogenic heart valve matrices for tissue-engineering purposes’ (supervisor: Dr Andres Hilfiker). For the students admitted in 2012, it was the first time on the PhD program that they had given a presentation on their projects – which, in most cases, they had

Die Studenten des Jahrgangs 2012The students of the 2012 cohort



begun in October 2012. The students who re-ceived awards for the best poster presentations were Steffi Liebhaber, also from the unit headed by Professor Thomas Moritz (see above) and Jan-ika Viereck, who belongs to the research group led by Professor Thomas Thum (Institute of Mo-lecular and Translational Therapeutic Strategies). Ms Liebhaber introduced her project on ‘Hemat-opoietic differentiation of pluripotent cells: role of miRNAs during forced differentiation’, and Ms Viereck spoke about the ‘Role of long non-coding RNAs in cardiac diseases’.

As well as offering an overall look at all the doc-toral projects, the retreat also provided an oppor-tunity to get to know one of the external organi-zations involved in REBIRTH. Professor Niemann introduced the institute of which he is in charge – one of 11 within Germany’s Federal Research Institute of Animal Health – and gave the partici-pants a tour of the site. The hospitality of his staff was a big factor in the positive feedback received for the event.

This year’s interviews for selection of the 2013 cohort will take place on 24 and 26 June. The next opportunity to apply for the PhD program is between December 2013 and 1 April 2014. For further details, please contact Annette Broll ([email protected]) or Steffi Nikolaus ([email protected]), both of whom will be deputizing for Dr Daniela Pelz who will be starting maternity leave on 18 June.

Großer Erfolg: Hannovers erste HerzmesseA great success: Hannover’s inaugural Heart FairCamilla Krause (REBIRTH Business Management)

Kardiologen und Herzchirurgen der MHH veran-stalteten vom 26. bis 28. April die erste Han-nover Herz Messe (HHM) mit Patiententag. Im Fokus der HHM stand die individuelle Therapie des schwerkranken Herzpatienten.

Am Freitag und Samstag tauschten sich nieder-gelassene Ärzte und Experten aus dem ganzen Bundesgebiet über aktuelle Erkenntnisse in der Herzmedizin aus. So konnten sich die anwe-senden Ärzte unter anderem über die aktuellen Standards der Therapie des Vorhofflimmerns, des akuten Koronarsyndroms und der Herzin-suffizienz anhand von Fallbeispielen fortbilden. 800 Patienten und Interessierte informierten sich am Sonntag bei Mitarbeitern der MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie sowie der MHH-Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG) an 14 Ständen und verschafften sich einen Überblick über den ak-tuellen Stand der Herzmedizin. Dies übertraf die Erwartungen der Veranstalter bei weitem. Ge-rechnet hatten die Organisatoren mit 200 Gäs-ten. In einem überdimensionalen Herzmodell konnten die Besucher eindrucksvoll den Aufbau des Herzen kennenlernen.

Neben den Ständen zu den klassischen Herzer-krankungen präsentierte auch die MHH-Sport-medizin Präventionsmaßnahmen und stellten die Studie REBIRTH-aktiv vor. Mitarbeiter des Exzellenzcluster REBIRTH informierten die Besu-cher über mögliche Therapieformen der Zukunft.

From 26 to 28 April, cardiologists and heart sur-geons at Hannover Medical School (MHH) staged the very first Hannover Heart Fair, which featured a ‘patients’ day’. The event’s focus was personal-ized therapy of patients with serious heart condi-tions.

On the Friday and Saturday, physicians in private practice and experts from all over Germany com-pared notes and shared the latest findings in car-diac medicine. For example, doctors were able to update their knowledge on current standards in therapy for atrial fibrillation, acute coronary syn-drome and cardiac insufficiency with reference to case studies. The Sunday saw the teams from MHH’s Department of Cardiology and Angiol-ogy, as well as its Department of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery, staffing 14 different stands at which 800 patients and interested visitors were able to find out all about the current state of the art in heart medicine. This greatly exceeded the expectations of the organ-izers, who had expected 200 to come. A giant-sized model of the heart proved a great way for the public to explore the structure of this vital organ.

As well as exhibits on typical heart conditions, MHH’s Department of Sports Medicine offered a presentation of preventive measures and of the ‘REBIRTH-aktiv’ study. Staff from the REBIRTH Cluster of Excellence informed visitors about the potential therapeutic approaches of the future.

Überdimensionales Herzmodell: Besucher lernen Aufbau des Herzens kennenGiant-sized model of the heart: the public explores structure of this vital organ

Robert Ramm nimmt gemeinsam mit seinem Sohn den Vortragspreis entgegenRobert Ramm and his son upon commendation for Robert‘s presentation

Patiententag: Interessierte informieren sichPatients day: Interested visitor are getting informed



Zukunftstag: Schüler erforschen den Arbeitsalltag ihrer Eltern

‘Future Day’: pupils get an inside look at their parents’ working livesYvonne Stöber, Camilla Krause (REBIRTH Business Management)

Was mache ich nach der Schule? Naturwissen-schaftliches Studium, Medizin oder doch eine Ausbildung? Zwölf Kinder zwischen elf und 15 Jahren suchten beim Zukunftstag am 25. April 2013 beim Exzellenzcluster REBIRTH Antworten auf diese Fragen.

Sie durchliefen an diesem „Zukunftstag“ meh-rere Stationen: Der Tag begann im Hörsaal. Dort informierten sich die Schüler über die Studien-gänge und Ausbildungsberufe an der MHH. Nach einer kurzen Führung über das MHH-Gelände gingen die Schüler je nach Interesse entweder

ins Labor oder konnten sich den Kli-nikalltag auf der Station der Herz-, Thorax-, Transplantations- und Ge-fäßchirurgie (HTTG) anschauen. Im Labor zeigten ihnen Mania Acker-mann und Sebastian Brenning aus der REBIRTH-Arbeitsgruppe „iPS based Hematopoietic Regenerati-on“ wie man Zellen färbt und split-tet. Auf der Intensivstation erklärte Stefan Rümke aus der HTTG, wie das menschliche Herz funktioniert und wie die vielen dort vorhande-nen Maschinen einem Menschen helfen können, wieder zu genesen.

Besonderer Dank geht an Mania Ackermann und Sebastian Bren-ning sowie Stefan Rümke, die den Schülern viele spannende Momen-te ermöglicht haben.

What shall I do after school? A science degree, medicine or perhaps a vocational traineeship? On Lower Saxony’s ‘Future Day’, held on 25 April 2013, 12 children aged between 11 and 15 sought answers to these questions at the REBIRTH Cluster of Excellence.

Their day took place in different parts of Hanno-ver Medical School (MHH), beginning in the lec-ture theatre where they found out about courses and vocational careers and at MHH. After a brief tour of the MHH campus, the pupils – depending on their interests – either went back to the labs or had a look at the world of work on the ward of the Department of Cardiothoracic, Transplan-tation and Vascular Surgery (HTTG). Those who opted for the labs were shown – by Mania Ack-ermann and Sebastian Brenning of the REBIRTH research group on iPS-based Hematopoietic Regeneration – how cells are stained and split. At the intensive-care unit, Stefan Rümke of the HTTG explained how the human heart works and how the many different machines there aid the recovery process.

Special thanks go to Maria Ackermann, Sebas-tian Brenning and Stefan Rümke, who helped give the pupils an excitement-packed day.

Zellkultur: Schülerin splittet ZellenCell culture: A pupil is splitting cells



Vereint: Alle Schüler, die die MHH am Zukunfts-tag erkundetenUnited: All pupils who explored the MHH on the “future day”

DFG fördert neue Forscher-gruppeDFG to fund new research groupDie Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das Forschungsprojekt „Mye-loische Zelldifferenzierung in der ischämi-schen Neovaskularisierung: Regulation von Monozyten- und Makrophagensubtypen durch die Notch Signaltransduktion und funktionelle Bedeutung für die postnatale Arteriogenese“ der REBIRTH-Arbeitsgruppe „Regenerative Agents“ von Prof. Limbourg mit 335.550 Euro für drei Jahre.

The German Research Foundation (DFG) is to fund a research project by the REBIRTH unit on Regenerative Agents (Head Profes-sor Limbourg). Entitled ‘Myeloid cell differ-entiation in ischemic neovascularization: regulation of monocyte and macrophage subtypes by notch signal transduction and its functional significance for postnatal ar-teriogenesis’, it will receive 335,550 euros over three years.

Oskar-Lapp Preis für REBIRTH-Forscher

Oskar Lapp Prize for REBIRTH ResearcherThomas Thum (miRNA in Myocardial Regeneration)

Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie und die Oskar-Lapp Stiftung verliehen Shashi Ku-mar Gupta, REBIRTH-Arbeitsgruppe „miRNA in Myocardial Regeneration“ am MHH-Institut für Molekulare und Translationale Therapeutische Strategien (IMTTS) den Oskar-Lapp Forschungs-preis 2013. Ausgezeichnet wurde er für seine im September 2012 in „Nature Communication“ veröffentlichte Arbeit “The miRNA-212/132 family regulates both cardiac hypertrophy and cardiomyocyte autophagy’’. Gemeinsam mit Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen zeigte er, dass die miR-212/132 Cluster während der erhöhten Druckbelastung gebildet werden. Sie verursachen dann in Kardiomyozyten eine Hypertrophie sowie eine gestörte Autophagie. Während die Überexpression der miR-212/132 Cluster schädlich ist, führte die Unterdrückung zum Schutz vor durch erhöhte Druckbelastung ausgelöste kardiale Hypertrophie. Diese Studie ist Wegbereiter für zukünftige miRNA basierte Therapien zur Behandlung von Herzinsuffizienz-patienten.

The German Cardiac Society (DGK) and the Os-kar Lapp Foundation awarded the Oskar Lapp Research Prize 2013 to Shashi Kumar Gupta, REBIRTH group miRNA in Myocardial Regen-eration, Institute of Molecular and Translational Therapeutic Strategies (IMTTS), for his work entitled ‘The miRNA-212/132 family regulates both cardiac hypertrophy and cardiomyocyte autophagy’ published in the journal Nature Communications in September 2012. Together with researchers from the Max Planck Institute of Biophysical Chemistry (MPIbpc), Göttingen, the researchers show that the miR-212/132 cluster is induced during pressure overload and causes cardiomyocyte hypertrophy and impaired autophagy in cardiomyocytes. Overexpression of the miR-212/132 cluster was detrimental while inhibition resulted in protection from pressure overload-induced cardiac hypertrophy. This study paves the way for future miRNA-based therapeutics in the treatment of patients with heart failure.

Oskar Lapp Forschungspreisträger 2013 Shashi Kumar Gupta mit Ursula Ida Lapp bei der 79. Jahrestagung der DGK in Mannheim Oskar Lapp Research Prize 2013 recipient Shashi Kumar Gupta with Ursula Ida Lapp at DGK Mannheim


Nature Biotechnology besucht REBIRTHNature Biotechnology visits REBIRTHTilman Fabian, Camilla Krause (REBIRTH Business Management)

Am 9. April besuchte Dr. Markus Elsner den Exzellenzcluster REBIRTH. Aufgrund der zahlrei-chen Publikation in den letzten Jahren war er auf den Exzellenzcluster aufmerksam geworden und wollte sich selbst ein Bild von den Aktivitäten der Forschungsgruppen machen. Der gelernte Biologe ist als Redakteur bei Nature Biotechno-logie tätig. Dort bewertet er die eingereichten Manuskripte und ermittelt die entsprechenden Gutachtergremien der für das Magazin infrage kommenden Publikationen.

Zunächst begrüßte Dr. Tilman Fabian den Gast und gab ihm einen kurzen Überblick über die Struktur des Excellenzclusters. Im Anschluss besuchte er PD Dr. Tobias Cantz, REBIRTH-Unit Translational Hepatology and Stem Cell Biology, Professor Dr. Axel Schambach, REBIRTH-Unit Re-generative Gene Therapy und Professor Dr. Ulrich Martin, REBIRTH-Unit iPSC for Disease Model-ling, Drug Screening and Cell Therapy im LEBAO, die ihm ihre Forschungsaktivitäten näher vor-stellten. Die drei Wissenschaftler schlugen auch die Brücke zu den Forschern der Partnerinstitu-tionen Leibniz Universität, dem Laser Zentrum und außeruniversitären Forschungsinstituten.

Auch die Doktoranden des PhD-Programms Re-generative Science erhielten in einer Diskussi-onsrunde die Gelegenheit Dr. Elsner zu seiner beruflichen Laufbahn zu befragen. Im folgen-den Gespräch mit Professor Haverich, Professor Martin und Dr. Fabian zeigte sich Dr. Elsner au-ßerordentlich beeindruckt von der interaktiven und engen Zusammenarbeit der beteiligten Disziplinen – insbesondere der Grundlagen-wissenschaftler und der Kliniker – am Standort Hannover. Er signalisierte, dass er von den breit gefächerten Kompetenzen in Hannover einen au-ßerordentlich positiven Eindruck mit nach Hause nimmt.

Am Abend gab Dr. Elsner eine REBIRTH-Special Lecture zum Publikationsablauf in den Nature Medien. Nur knapp fünf Prozent der einge-reichten Manuskripte führen dort zu einer Pu-blikation in einem der Journals. Er umriss das Verfahren, beginnend bei der ersten E-Mail, die den Review prozess einleitet bis hin zur er-folgreichen Publikation. Im Anschluss an den Vortrag entfaltete sich im gut besuchten Hörsaal eine angeregte Diskussion, insbesondere zum Auswahlprozess neuer Methoden bzw. dem

iterativen Prozess eine Publikation „Nature-fähig“ zu machen. In der Erwartung, in nächster Zeit nun meh

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rebirth News 2. 1€¦ · rebirth News 2.2013 | 3 activity (Lee et al., 2013, in press). This exam-ple impressively demonstrates how the cell uses glycans to achieve ﬁne-tuning