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Regulatorische Netzwerke Philosophie-Workshop Organic Computing Kloster Irsee, 19. Februar 2004 Jan T. Kim Institut für Neuro- and Bioinformatik Universität zu Lübeck [email protected] http://www.inb.uni-luebeck.de/ Regulatorische Netzwerke – p.1/56

Regulatorische Netzwerke - webmail.inb.uni-luebeck.dewebmail.inb.uni-luebeck.de/inb-publications/pdfs/Reg-Netzwerke.pdf · Protein Regulatorische Netzwerke – p.7/56. Regulation

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Regulatorische NetzwerkePhilosophie-Workshop Organic Computing

Kloster Irsee, 19. Februar 2004

Jan T. Kim

Institut für Neuro- and BioinformatikUniversität zu Lübeck

[email protected]

http://www.inb.uni-luebeck.de/

Regulatorische Netzwerke – p.1/56

Übersicht

Thesen zum Organic Computing

Regulatorische Netzwerke: Einführung

Codierung regulatorischer Netzwerke

Homöotische Mutationentranssys: Modellierung regulatorischerNetzwerkeZusammenfassung, Ausblick, Diskussion, . . .

Regulatorische Netzwerke – p.2/56

Thesen zum Organic Computing

Komplexe, organische Systeme haben andereSystemeigenschaften als „einfache“ Systeme

Organische Systeme können nicht in „Bausteine“ zerlegtwerden: Sie sind verteilte Systeme.

Die Komponenten organischer Systeme können nicht mitFunktionen in Bezug gesetzt werden können.

Organische Systeme sind komplexe, autopoietische Systeme.

Organische Systeme nutzen „natürliche Attraktoren“ in ihrerSystemdynamik.

Organische Systeme können in systembedingten Grenzen(Membran!) allopoietisch gesteuert werden können.

Eingabe von Information kann global / verteilt gelingen (Gehirnkann durch „globale“ chemische Modulation gesteuertwerden).

Regulatorische Netzwerke – p.3/56

Regulatorische Netzwerke:Einführung

Regulatorische Netzwerke – p.4/56

Transkription & Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden

Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.

Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens

Regulatorische Netzwerke – p.5/56

Transkription & Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden

Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.

Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens

Regulatorische Netzwerke – p.5/56

Transkription & Transkriptionsfaktoren

Transkriptionsfaktorensind Proteine, die an DNAbinden

Die Bindungsenergiehängt von der lokalenSequenz an derBindungsstelle ab.

Die An- oder Abwesenheitvon Transkriptionsfaktorensteuert die Aktivität einesGens

Regulatorische Netzwerke – p.5/56

Regulatorische Netzwerke

xgene ygene ...

Regulatorische Netzwerke – p.6/56

Regulatorische Netzwerke

xgene ygene ...

xfactor yfactor

encodiert encodiert

Regulatorische Netzwerke – p.6/56

Regulatorische Netzwerke

xgene ygene ...

xfactor yfactor

encodiert encodiertinhibiertinhibiert

aktiviert

Regulatorische Netzwerke – p.6/56

Regulation durch Attenuation

DNA

Transkription

mRNA

Translation

Protein

Regulatorische Netzwerke – p.7/56

Regulation durch Attenuation

DNA

Transkription

mRNA

Translation

Protein

Regulatorische Netzwerke – p.7/56

Regulation durch Attenuation

DNA

Transkription

mRNA

Translation

Protein

Regulatorische Netzwerke – p.7/56

Formalisierung: Differentialgleichungen

Ein regulatorisches Netzwerk mit m Genen und n < mGenprodukten (Transkriptionsfaktoren) kann als Systemvon n Differentialgleichungen mit m Parameternbeschrieben werden (transsys).

qualitativ ähnlich zu neuronalen Netzen, SystemDynamics, . . .

Mehrere Attraktoren (Differenzierung)

Zeitliche Dynamik (Zellzyklus, . . . )

Realisierung regulatorischer Netzwerke erfolgt durchzahlreiche Mechanismen

Regulatorische Netzwerke – p.8/56

Codierung regulatorischerNetzwerke:

InformationstheoretischeAnalyse

Regulatorische Netzwerke – p.9/56

Bindungsstellen und Bindungsworte

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet

Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG

Regulatorische Netzwerke – p.10/56

Bindungsstellen und Bindungsworte

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet

Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG

Regulatorische Netzwerke – p.10/56

Bindungsstellen und Bindungsworte

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet

Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG

Regulatorische Netzwerke – p.10/56

Bindungsstellen und Bindungsworte

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet

Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG

Regulatorische Netzwerke – p.10/56

Bindungsstellen und Bindungsworte

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Bindungsstellen: Positionen, an denen der Faktorbindet

Bindungsworte: Worte, an die der Faktor bindet TA,TG

Regulatorische Netzwerke – p.10/56

Positions- und Sequenzinformation

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2

nN

= 3

Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2

kK

= 3

THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.

Regulatorische Netzwerke – p.11/56

Positions- und Sequenzinformation

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2

nN

= 3

Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2

kK

= 3

THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.

Regulatorische Netzwerke – p.11/56

Positions- und Sequenzinformation

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2

nN

= 3

Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2

kK

= 3

THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.

Regulatorische Netzwerke – p.11/56

Positions- und Sequenzinformation

ATAGGCATCTGTTTAGCCACTTCCTATCCAGATGACGTCAGGTGGTCT

Positions-Information: n = 6 Bindungsstellen aufN = 48 Positionen: Rfreq = − log2

nN

= 3

Sequenz-Information: k = 2 Bindungsworte (TA, TG)von K = 42 = 16 Worten insgesamt:Rseq = − log2

kK

= 3

THOMAS D. SCHNEIDER (1986): Rseq = Rfreq.

Regulatorische Netzwerke – p.11/56

Gegenbeispiele

ATGCATGTTTACATAACTAGATGGATAGATATCTAACTGCATAGATAG

Rfreq = − log21248

= 2, Rseq = − log2216

= 3

GTCTTCATGACATCTTCAGATCGGACCATTCAAGCATCAGGACTTTCG

Rfreq = − log2148

≈ 5.58, Rseq = − log2216

= 3

Rseq = Rfreq kann also nur „im statistischen Mittel“zutreffen.

Regulatorische Netzwerke – p.12/56

Maximum Entropy Analyse

Definition eines Zustandsraums S (der Mikrozustände)von Genom-Protein-Kombinationen

Definition von Teilräumen (Makrozuständen) Snk

anhand von n und k.

Berechnung der Teilraumgrößen und Ermittlung derTeilräume mit maximaler Größe

Bei festem n ist arg maxk |Snk| (d.h. der häufigste Wertvon k) der Erwartungswert.

Bei n lebenswichtigen Bindungsstellen ist imevolutionären Gleichgewicht ein Transkriptionsfaktormit k = arg maxk |Snk| zu erwarten.

Regulatorische Netzwerke – p.13/56

Zustandsraum

Genomraum: G = {A,C,G,T}N

Proteinraum: T = {0, 1}K

Worte: AA AC AG AT . . . TA TC TG TT

7→ 0 0 0 0 . . . 1 0 1 0

Zustandsraum: S = G × T

Regulatorische Netzwerke – p.14/56

Rseq 6= Rfreq!Snk = {(g, t) : t ∈ T , g ∈ G,

t erkennt k Worte,

t bindet n Stellen auf g}

Snk = Tk × Gnk

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5

Rse

q

Rfreq

|Snk| = |Tk| · |Gnk|

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5

Rse

q

Rfreq

|Snk| = const · |Gnk|

Regulatorische Netzwerke – p.15/56

Verschiebung durch den Faktor

log |Snk| = log |Tk| + log |Gnk|

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15

log|

S nk|

k

N = 22, n = 2, K = 16

Regulatorische Netzwerke – p.16/56

Abschätzung der Verschiebung

In einem Genom mit γ Genen ist N/γ die mittlere Genlänge.

log |T | ≤ log |G|γ

0

5

10

15

20

0 5 10 15 20

Rse

q

Rfreq

N = 106, K = 410, log|T| = 130

Rseq ≈ Rfreq gilt prinzipienbasiert für genetischautonome Systeme

Regulatorische Netzwerke – p.17/56

Verständnis der Evolution

Many biologists have mistakenly equated the need forkeeping a ledger of evolutionary changes through timewith the task of identifying causal agents of change – aconflation of bookkeeping with causality.

Stephen Jay Gould & Elizabeth A. Lloyd, 1999

Regulatorische Netzwerke – p.18/56

Regulatorische Netzwerke:Verschiedene Attraktorenund Räumliche Dynamik

Regulatorische Netzwerke – p.19/56

Regulatorische Netzwerke

xgene ygene ...

xfactor yfactor

encodiert encodiertinhibiertinhibiert

aktiviert

Regulatorische Netzwerke – p.20/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster

durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster

durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmuster

durch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse

oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse

oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse

oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse

oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Differentielle Genexpression

Gleiches Genom – unterschiedliche Expressionsmusterdurch Umwelteinflüsse oder Signalen zwischen Zellenkann das Netzwerk in verschiedene Attraktoren gebrachtwerden

Regulatorische Netzwerke – p.21/56

Beispiele für Musterbildung

Seemuscheln, mit Modellen von HANS MEINHARDT

Drosophila-Embryo

Regulatorische Netzwerke – p.22/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback

⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback

⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback

⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback

⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback

⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

Entwicklung, Morphogenese

Die lokale Umwelt wird duch den Organismus selbstgeschaffen: feedback ⇒ Autopoiesis

Regulatorische Netzwerke – p.23/56

LindEvol: Evolutionsmodell

Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:

Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert

63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6

66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1

Regulatorische Netzwerke – p.24/56

LindEvol: Evolutionsmodell

Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:

Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert

63: u=15 64: u=1 81: u=8

63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6

66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1

Regulatorische Netzwerke – p.24/56

LindEvol: Evolutionsmodell

Simulierte Pflanzen wachsen auf einem 2D-Gitter:

Das Wachstum jeder Pflanze wird durch ein regulatorischesNetzwerk gesteuert

63: u=15 64: u=1 81: u=8 66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6

66: u=7 67: u=1 75: u=4 174: u=6 8: u=2 16: u=1 22: u=6 43: u=3 45: u=3 50: u=6 62: u=1 68: u=22 69: u=1 79: u=16 93: u=1 112: u=2 168: u=4 171: u=1

Regulatorische Netzwerke – p.24/56

Beispiel: Dictyostelium

Regulatorische Netzwerke – p.25/56

Beispiel: Caenorhabditis elegans

Regulatorische Netzwerke – p.26/56

Homöotische Mutationen

„Richtige“ Organe werden am „falschen“ Ort gebildet.

Die Organe selbst bleiben aber weitgehendunverändert

Kleine Mutationen am Netzwerk ergeben starkveränderte, aber „funktionierende“ Phänotypen.

Die Morphogeneseprogramme für die Organe sindModule, die durch die homöotische Mutationen nichtverändert werden.

Dies ist eine entscheidende Grundlage fürdie effektive, „organische“ Adaptationsfähig-keit biologischer Systeme

Regulatorische Netzwerke – p.27/56

Homöotische Mutanten

Arabidopsis thaliana, ABC-GeneWildtyp Loss of A Loss of B Loss of C

Bildquelle: Elliot Meyerowitz, lab home page

Drosophila, Antennapedia-Gen

Bildquelle: Walter Gehring, Biozentrum Basel

Regulatorische Netzwerke – p.28/56

Blütenbildung: ABC-Modell

A aktiv: Entwicklung von Kelchblättern, Repressionvon C

A und B aktiv: Entwicklung von Kronblättern

B und C aktiv: Entwicklung von Staubblättern

C aktiv: Entwicklung von Fruchtblättern, Repressionvon A, Terminierung der Sprossachse

Regulatorische Netzwerke – p.29/56

Mutation durch Transposons

Regulatorische Netzwerke – p.30/56

Mutation durch Transposons

Regulatorische Netzwerke – p.30/56

Mutation durch Transposons

Regulatorische Netzwerke – p.30/56

Mutation durch Transposons

Regulatorische Netzwerke – p.30/56

ABC: Regulatorisches Netzwerk

Regulatorische Netzwerke – p.31/56

„Computing“ biologischer Strukturen

Genom

TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA

Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.

Regulatorische Netzwerke – p.32/56

„Computing“ biologischer Strukturen

Genom

TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA

Phänotyp

Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.

Regulatorische Netzwerke – p.32/56

„Computing“ biologischer Strukturen

Genom

TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA

Phänotyp

Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.

Regulatorische Netzwerke – p.32/56

„Computing“ biologischer Strukturen

Genom

TACCGTCACCTACACCATACCTACATGTTCACATTA

Phänotyp

Das Genom „beschreibt“ einen komplexen,spatiotemporalen Prozess zur Realisierung desPhänotyp, nicht die Struktur des Phänotyps.

Regulatorische Netzwerke – p.32/56

Zusammenfassung

Durch verschiedene stabile Attraktoren regulatorischerNetzwerke sind verschiedene stabileGenexpressionsmuster möglich

Übergänge zwischen Attraktoren können durchUmwelteinflüsse ausgelöst werden

Die Umwelt kann durch die Zelle oder den Organismusgestaltet werden: feedback

(Teil-) Netzwerke können unter verschiedenen(Umwelt-) Bedingungen im gleichen Attraktorverharren: Modularität.

Das Genom „beschreibt“ die Dynamik zum Aufbaueiner Struktur, es enthält keine „Blaupause“ derstatischen Struktur.

Regulatorische Netzwerke – p.33/56

transsys: Simulationregulatorischer Netzwerkeund dadurch gesteuerter

Prozesse

Regulatorische Netzwerke – p.34/56

transsys: Übersicht

Objektorientierte Erfassung und dynamischeModellierung regulatorischer Netzwerke

Kern in C, Handling von transsys-Netzwerken mitPython, Analyse mit R (u.a.m.)

Einsatzbereich: Evaluation und Entwicklung vonVerfahren zur Genexpressionsanalyse und zurRekonstruktion regulatorischer Netzwerke

Integration mit Lindenmayer-Systemen: L-transsyszur Modellierung der Pflanzenmorphogenese

3D-Modelle von Zellgittern

Untersuchungen der Beziehung zwischen statischerNetzwerkstruktur und Genexpressionsdynamik(geplant)

Regulatorische Netzwerke – p.35/56

transsys: Modellierung von Genen

MADS-box gene{promoter{

repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y

}product{

MADS-domainprotein

}}

Regulatorische Netzwerke – p.36/56

transsys: Modellierung von Genen

MADS-box gene{

promoter{

repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y

}product{

MADS-domainprotein

}

}

Regulatorische Netzwerke – p.36/56

transsys: Modellierung von Genen

MADS-box gene{promoter{

repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y

}product{

MADS-domainprotein

}}

Regulatorische Netzwerke – p.36/56

transsys: Modellierung von Genen

MADS-box gene{promoter{

repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y

}product{

MADS-domainprotein

}}

Regulatorische Netzwerke – p.36/56

transsys: Modellierung von Genen

MADS-box gene{promoter{

repressed by Urepressed by Vrepressed by Wactivated by Xactivated by Y

}product{

MADS-domainprotein

}}

Regulatorische Netzwerke – p.36/56

transsys: Grafische Darstellung

transsys cycler {

factor A { decay: 0.1; }

factor R { decay: 0.1; }

gene rgene {

promoter {

A : activate(0.1, 1);

R : repress(1, 10);

}

product { default : R; }

}

gene agene {

promoter {

A : activate(0.1, 1);

R : repress(1, 10);

}

product { default : A; }

}

}

cycler

agene

A

rgene

R

Regulatorische Netzwerke – p.37/56

transsys: Genexpressionsdynamik

Synthese

gene g{promoter{F: activate(aspec, amax);F: repress(bspec, bmax);

}product { default: P; }

}

a1 =amaxcF

aspec + cF

a2 = −bmaxcR

bspec + cR

∆gcP = max

{

0,∑

i

ai

}

Zerfall

factor P { decay rP; }−rPcP(t)

Änderung von cPzum Zeitpunt t

∆cP(t) =∑

j

∆jcp − rPcP(t)

Regulatorische Netzwerke – p.38/56

Zeitliche Dynamikcycler

agene

A

rgene

R

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500

cycler:Acycler:R

Regulatorische Netzwerke – p.39/56

Zeitliche Dynamik: ABC-Modell

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

0

50

100

150

200

250

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

c_f

t

adefglo

c

Regulatorische Netzwerke – p.40/56

Objektorientierte Sicht

Klasse: Beschreibung durch transsys-Code

Instanz: Konzentrationswerte der Faktoren einerKlasse

Methode: Update einer Instanz von t nach t + 1

transsys demo {

factor x { decay: 0.2; }

factor y { decay: 0.4 / (1.0 / x); }

gene xgene {

promoter {

constitutive: 0.2 * x / (1.0 + y);

z: activate(0.5, ((a < b) || c) * 2.0);

}

product { default: x; }

}

}

Regulatorische Netzwerke – p.41/56

Lindenmayer-Systeme

Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF

F

Regulatorische Netzwerke – p.42/56

Lindenmayer-Systeme

Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF

F [lF][rF]FF

Regulatorische Netzwerke – p.42/56

Lindenmayer-Systeme

Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF

F [lF][rF]FF

[l[lF][rF]FF]...Regulatorische Netzwerke – p.42/56

Lindenmayer-Systeme

Wachstumsregelwerk: F −→ [lF][rF]FF

F [lF][rF]FF

[l[lF][rF]FF]... [l[l[lF][rF]F...Regulatorische Netzwerke – p.42/56

L-Systeme und transsys

In parametrischen L-Systemen werden denSymbolen Parameterlisten zugeordnet:F(p): p > 1.5 −→[lF(p-1)][rF(p-1)]F(p-0.5)F(p) −→ F(p+0.1)

Diese Parameterlisten sind unstrukturiert

Problem: Die Struktur regulatorischer Netze kanndaher in parametrischen L-Systemen nichtrepräsentiert werden.

Lösung: Parameterlisten werden durchtranssys-Instanzen ersetzt

Der Entwicklungsprozess wird durch abwechselndeL-System-updates und transsys-updates simuliert.

Regulatorische Netzwerke – p.43/56

L-transsys

lsys example

{

symbol meristem(cycler);

symbol shoot_piece;

...

rule grow

{

meristem(t) : t.A > 0.91

-->

[ left meristem(transsys t: ) ]

[ right meristem(transsys t: ) ]

shoot_piece

meristem(transsys t: )

}

}

Regulatorische Netzwerke – p.44/56

L-transsys: Morphogenesemodell

Regulatorische Netzwerke – p.45/56

L-transsys: Morphogenesemodell

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

Regulatorische Netzwerke – p.45/56

L-transsys: Morphogenesemodell

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

Regulatorische Netzwerke – p.45/56

Simulation homöotischer Mutationen

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

transsys defglo{

factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {

constitutive 0.1;a: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);

}product {

default: a;}

}...

}

Regulatorische Netzwerke – p.46/56

Simulation homöotischer Mutationen

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

transsys defglo{

factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {

constitutive 500; // gaina: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);

}product {

default: a;}

}...

}

Regulatorische Netzwerke – p.46/56

Simulation homöotischer Mutationen

abc

agene

a

defgene

def

glogene

glo

brgeneb

cgene

c

bcgene

bc

bc_actgene

bc_act

ccgenecc

transsys defglo{

factor a { decay 0.3; }...gene agene{promoter {

constitutive 0.1;a: activate(1e-8, 50);c: repress(50, 100);

}product {

default: nonfunc; // loss}

}...

}

Regulatorische Netzwerke – p.46/56

Simulation homöotischer Mutanten

Wildtyp

Loss of A

Loss of B

Loss of C

Regulatorische Netzwerke – p.47/56

Simulation homöotischer Mutanten

Wildtyp

Loss of A

Loss of B

Loss of C

Regulatorische Netzwerke – p.47/56

Simulation homöotischer Mutanten

Wildtyp

Loss of A

Loss of B

Loss of C

Regulatorische Netzwerke – p.47/56

Simulation homöotischer Mutanten

Wildtyp

Loss of A

Loss of B

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Simulation homöotischer Mutanten

Wildtyp

Loss of A

Loss of B

Loss of C

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Modellierung von Zellverbänden

cycler abc

Regulatorische Netzwerke – p.48/56

Zusammenfassung,Ausblick, Diskussion. . .

Regulatorische Netzwerke – p.49/56

Projektidee

Aufbau eines verteilten „organischen Computers“ ineinem Zellverband

Gene, die ein zusätzliches regulatorisches Netzwerkcodieren, werden in eine Zelle eingebracht.

Zur Ausgabe seines Zustands wird das zusätzlicheNetzwerk und sekretorischen pathways verkoppelt.

Zur Steuerung seiner Eingabe wird das Netzwerk mitrezeptorischen pathways verkoppelt.

Eingabe und Ausgabe werden kompatibel gewählt. DieZellen werden in einem Zellverband angezogen.

langfristige Perspektive: Der organische Computer alsSteuerungseinheit für Zellen, die als biokompatibleKleinst-Roboter fungieren.

Regulatorische Netzwerke – p.50/56

Perspektiven: Grundlagen

Regulatorische Netzwerke können funktionelldefinierte Prozesse unter variablenUmweltbedingungen realisieren

Untersuchungen zum Zusammenhang zwischenNetzwerkstrukturen und spatiotemporalerGenexpressionsdynamik

Ansatz: Integration von Daten aus verschiedenenEbenen biologischer Organisation

Bedeutung von Netzwerken für effizienteSuchverfahren (Realisierung von Arabidopsisohne sampling von 4125 000 000 möglichen Genomen)

Regulatorische Netzwerke – p.51/56

Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

txgeneygene

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Regulatorische Netzwerke – p.52/56

Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

txgeneygene

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Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

txgeneygene

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Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

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Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

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Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

t

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Regulatorische Netzwerke – p.52/56

Systembiologie

Hochdurchsatzmessung differentieller Genexpression

txgeneygene

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Ziele des Organic Computing

Charakterisierung systemarer Eigenschaften,Erkennung „natürlicher“ Attraktoren – die Arbeit(Spezifikation) entgegen diesesr Attraktoren erzwingtKomplexität.

Analyse der Informationsflüsse in autonomen /autopoietischen Systemen

(Teleologiefreie) Beschreibung von Systemen über ihreDynamik anstatt über die Struktur (vgl. Kolmogorov)

Kompakte Darstellung allopoietischer Spezifikationund deren Einspeisung in autonome Systeme

Regulatorische Netzwerke – p.53/56

Querschnittsthemen

Systemare Charakterisierung komplexerOrganisationen

Dynamik von Prozessen (anstelle statischerStrukturen), Attraktoren

Autonomie, Autopoiesis

Objektorientierung

Digital-Analog-Kombination

feedback

Generische Berechnung vs. Spezialisierung: OCbasiert auf dynamischer, adaptiver Balance zwischendiesen beiden (vgl. Baldwin-Effekt, Langton-loops)

Regulatorische Netzwerke – p.54/56

Mögliche Anwendungsfelder

Gegenstand des Organic Computing ist die Ver-arbeitung von Information durch organischeSysteme. Dies bietet eine Grundlage für dieGestaltung komplexer technischer und biologi-scher Systeme.

Adaptive, organische Schnittstellen (Rezeptoren, verteilteEingaben)

Aufbau organischer Systemen aus organischen Komponenten(Zellen)

Genetisches „Design“ von Nutzorganismen

Rationale Abschätzung der Folgen von Gentechnik

Bioinformatik, Systembiologie: Analyse von großenDatenbeständen

Regulatorische Netzwerke – p.55/56

Bildnachweis (unvollständig)

Hans Meinhardt, MPI für Entwicklungsbiologie, Tübingenhttp://www.eb.tuebingen.mpg.de/dept4/meinhardt/shells.html

Elliot Meyerowitz, http://www.its.caltech.edu/˜plantlab/

Dictybase Dictyostelium discoideum online resourcehttp://dictybase.org/tutorial/

Walter Gehring, Basel,http://www.biozentrum.unibas.ch/gehring_pictures.html

Joseph Esnard: Implications of sequencing the nematode Caenorhabditiselegans genome for plant nematologyhttp://www.apsnet.org/education/feature/Celegans/Top.html

Regulatorische Netzwerke – p.56/56