Onkologe 2013 · 19:858–862DOI 10.1007/s00761-013-2499-8Online publiziert: 4. September 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

J. Gaedcke1 · P.M. Schlag2 · M. Ghadimi1

1 Abteilung für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen2 Charité Comprehensive Cancer Center, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte

Rolle und Aufgaben der chirurgischen Onkologie im Rahmen molekular definierter Therapien

Die chirurgische Onkologie zeichnet sich bisher v. a. durch eine stadien-adaptierte, interdisziplinäre Behand-lungskonzeption aus. Während für frühe Tumoren meist die operative Therapie Mittel der Wahl ist, fordern fortgeschrittene Stadien häufig ein multimodales Vorgehen. Durch neue tumorbiologische und molekularge-netische Erkenntnisse und den damit verbundenen therapeutischen Mög-lichkeiten wird sich diese Abgrenzung zunehmend auflösen. Entsprechend wird die Entwicklung von einzelnen Biomarkern oder Signaturen (Kombi-nation einzelner Marker) an Bedeu-tung gewinnen. Zum einen werden prädiktive Biomarker etabliert wer-den, die das Ansprechen auf eine be-stimmte Therapie vorhersagen wer-den. Zum anderen werden prognosti-sche Biomarker, die mit dem Verlauf und der biologischen Aggressivität der Erkrankung (z. B. Metastasierung [27, 38]) korrelieren, identifiziert wer-den und zur Subklassifizierung von Tumoren beitragen, um somit die bis-her rein stadienadaptierte Therapie zu optimieren (individualisierte The-rapie). Therapeutische Biomarker werden aber auch neue sinnvolle und erfolgversprechende Zielstrukturen identifizieren, die therapeutisch ge-nutzt werden können („targeted the-rapy“).

Dem Chirurgen fällt seit jeher im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte eine wichtige Rolle zu. Bereits mit Diagnose­stellung einer onkologischen Erkrankung

und dem folgenden Stagingprozess ist der Operateur in die Therapieplanung invol­viert. Molekulare Biomarker sind nur ein Baustein im Rahmen einer individuali­sierten Behandlungsplanung, welche nach wie vor v. a. Tumorlokalisation, Alter, Ko­morbidität und Tumorstadium berück­sichtigt. Es muss sogar mit Nachdruck da­raufhin gearbeitet werden, dass Patienten gerade mit neoadjuvanten Therapiestrate­gien noch vor Einleitung der ersten The­rapie interdisziplinär, also auch dem spä­teren Operateur vorgestellt werden.

»  Resektionsverfahren müssen sich an der primären, d. h. unbehandelten Tumorsituation orientieren

Einschätzungen über die zu wählenden Resektionsverfahren müssen sich stets an der primären, d. h. unbehandelten Tu­morsituation orientieren. Dies gilt bei­spielsweise für Adenokarzinome des gas­troösophagealen Übergangs (AEG), deren Lokalisation über die Resektion des dista­len Ösophagus oder die erweiterte Gast­rektomie entscheidet. Eine deutliche Re­gression dieser Tumoren unter Thera­pie kann deren Beurteilung aus chirur­gischer Sicht später sehr erschweren und entsprechend zu einer inadäquaten ope­rativen Therapie führen. Ähnlich proble­matisch stellt sich das tief sitzende Rek­tumkarzinom dar. Zwar kann der Ein­satz einer neoadjuvanten Radiochemo­therapie zum Wechsel der Therapie füh­ren – von der initial eingeschätzten Extir­pation zur kontinenzerhaltenden Opera­

tion [30]. Diese Entscheidung kann aber ohne Vorkenntnisse des (unbehandelten) Ausgangsbefunds nicht mehr fachgerecht getroffen werden. Davon unabhängig ist es prinzipiell sinnvoll und damit notwen­dig, den Operateur in den Entscheidungs­prozess und v. a. in den jeweiligen aktu­ellen Verlauf einer kombinierten Thera­pie kontinuierlich mit einzubeziehen. So ist beispielsweise dem am Ösophaguskar­zinom erkrankten Patienten wenig ge­holfen, wenn zunächst eine neoadjuvan­te Therapie durchgeführt wird, der Patient hierdurch körperlich aber in einen nicht­resektablen Zustand gebracht wird. Ins­besondere weil es für die Vorhersage von Nebenwirkungen bisher wenige Parame­ter gibt, muss man hier auf die ärztliche Erfahrung und die Einschätzung des Chi­rurgen bauen. Gleichzeitig ist mit dieser therapeutischen Rolle des Chirurgen an ihn auch die Aufgabe gerichtet, aktuelle Therapiestrategien und Weiterentwick­lungen zu kennen bzw. bewerten zu kön­nen.

Biomarker

Im Rahmen der therapeutischen Mitver­antwortung ist es Aufgabe des Chirur­gen, die verschiedenen Möglichkeiten zu kennen, welche durch molekularbiologi­sche Analysen eröffnet werden. Als eine der ersten zielgerichteten Therapien soli­der Tumoren wurde Cetuximab, ein hu­manisierter Antikörper gegen den epider­malen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), eingesetzt. Prinzipiell zeigte sich die er­hoffte Wirksamkeit. Für das kolorekta­le Karzinom wurde aber schnell deutlich,

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Leitthema

dass der Effekt vom Mutationsstatus des KRAS­Gens [10, 24] abhing. Im Falle einer Mutation des GTP­bindenden Proteins (. Abb. 1) kommt es zu einer Dauerak­tivierung, welche die Effektivität von Ce­tuximab aufhebt. Entsprechend wichtig ist die Analyse dieses prädiktiven Markers.

»  Die Kenntnis prognostischer Biomarker ist für die Behand-lungskonzeption sehr wichtig

Sofern im Rahmen der interdisziplinä­ren Therapieplanung eine gezielte The­rapie angedacht ist, sollten diese Analy­sen frühzeitig durchgeführt werden und es liegt somit meist in der Mitverantwor­tung des Chirurgen. Ähnliche Überlegun­gen sind auch bei anderen Tumoren wie z. B. dem Bronchialkarzinom [26] oder dem Mammakarzinom [28] wichtig und bedürfen der jeweiligen frühen Berück­sichtigung.

Die Kenntnis prognostischer Biomar­ker, also Molekülen, die den Verlauf der Aggressivität der Erkrankung vorhersa­gen, ist für die Behandlungskonzeption generell und die chirurgisch­onkologi­sche Behandlungskonzeption im Speziel­len von großer Wichtigkeit. Dies ist ins­besondere für frühe Tumoren der Fall, wie z. B. für das Kolonkarzinom im Sta­dium II, das prinzipiell rein chirurgisch kurabel ist und in der Regel nicht multi­modal behandelt wird. Dies ist jedoch kri­tisch zu bewerten, da ein nicht unwesent­licher Anteil an Patienten auch in diesem frühen Stadium im Verlauf der Erkran­kung Fernmetastasen entwickelt. Ent­sprechend ist die Identifikation von Ri­sikoprofilen für die Rechtfertigung einer adjuvanten Therapie von Bedeutung [25, 32, 41]. Hierzu sind bereits kommerziel­le molekulare Analysen verfügbar (z. B. Oncotype DX colon cancer assay; [8]), die zur Einschätzung beitragen können. Dem Chirurgen muss aber wiederum be­

wusst sein, mit welcher Effektivität eine Fernmetastasierung tatsächlich vermie­den werden kann. Diese Faktoren muss er unter besonderer Berücksichtigung wei­terer, v. a. auch patientenspezifischer Kri­terien wie z. B. Komorbidität oder Alter [20], abwägen.

Der Einsatz therapeutischer Biomarker ist für den Patienten bei einem späteren Fortschreiten der Erkrankung zur weite­ren Therapieplanung von großer Bedeu­tung (. Abb. 2). Aufgabe des Chirurgen ist es daher, diesbezüglich vorauszuden­ken und vorausschauend durch die Ver­fügbarkeit von adäquat entnommenem und repräsentativem Tumormaterial zu handeln. Dies gilt insbesondere, wenn der Tumor nicht wie vorgesehen (kom­plett) entfernt werden konnte. Hierbei spielt auch die Heterogenität von Tumo­ren und seiner Metastasen ein große Rol­le (s. unten). Gleichzeitig ist aber auch die Einschätzung von Nebenwirkungen be­deutsam, um Patienten richtig aufzuklä­ren und zu überwachen. Insgesamt ist es für den Chirurgen wichtig, die notwendi­gen Analysen zu veranlassen und die The­rapieoptionen zu kennen, um Patienten adäquat behandeln zu können.

Nebenwirkungen molekularer Therapien

Molekulare Therapien können teilweise mit einem Nebenwirkungsspektrum asso­ziiert sein, welches unmittelbares chirur­gisches Handeln notwendig macht (z. B. Imatinib) oder einen chirurgischen Ein­griff erschwert bzw. verbietet (z. B. Beva­cizumab).

So führte die Einfühurung von Ima­tinib (Glivec®) bei der Behandlung gast­rointestinaler Stromatumoren (GIST) zu einer überaus erfolgreichen Regression des Tumors, sodass in der Vergangenheit die Indikation zur Resektion überhaupt überdacht wurde [4]. Gegenwärtig stellt die Kombination von Resektion und Ima­tinib­Behandlung in Abhängigkeit zahl­reicher Faktoren die Therapie der Wahl dar [3, 18]. Für große Tumoren, die eine ausgedehnte Resektion notwendig ma­chen oder drohen zu perforieren, stellt die Tumorreduktion im Rahmen einer neo­adjuvanten Therapie einen möglichen Ansatz dar [21]. Hierbei ist es jedoch im­

G R T G G C

Abb. 1 9 Analyse des KRAS-Gens durch San-ger-Sequenzierung. Abgebildet sind die Kodons 12 und 13 von Exon 2. Die farbigen Ausschläge kodieren die jeweilige Nuklein-säure. An zweiter Stel-le finden sich zwei un-terschiedliche Nukle-insäuren, welche das Vorliegen einer Mutati-on in der untersuchten Probe anzeigen. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. Conradi)

Abb. 2 9 Immunhisto-chemische Anfärbung von HER2/neu in den unterschiedlichen Ver-größerungsstufen. An-gefärbt ist das Prote-in auf der Membran, welches hier stark ex-primiert wird. HER2/neu ist ein therapeu-tischer Biomarker, der durch eine zielgerich-tete Therapie bei Über-expression angegan-gen werden kann. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. Conradi)

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mer wieder zu bedrohlichen gastrointesti­nalen Blutungen aus dem Tumor gekom­men [16], sodass eine engmaschige Kont­rolle dieser Patienten, ggf. eine stationäre Behandlung, notwendig wird.

Auch für andere Tyrosinkinaseinhi­bitoren (TKI) sind eher seltene, aber ty­pische Komplikationen bekannt. Haut­veränderungen [9, 33] und Kardiotoxi­zität [6, 36] spielen bei der Therapie mit EGFR­Antagonisten eine wesentliche Rolle. Unter antiangiogener Therapie mit z. B. Bevacizumab (Avastin®) traten sel­tene Fälle von Osteonekrosen [5] und Wundheilungsstörungen [34], nekrotisie­render Fasziitis [37], v. a. Blutungen, spon­tane Perforationen, Bluthochdruck und Thrombembolien [11, 15, 17, 19, 35, 37] auf. Bei andere TKI wurden vermehrte späte Anastomoseninsuffizienzen (Pazopanib [12]) und ebenfalls Blutungen, Hautver­änderungen und Schilddrüsenunterfunk­tionen (Sunitinib und/oder Sorafenib [11, 39]) beobachtet. Entsprechend sollte ins­besondere nach Bevacizumab vor chi­rurgischen Eingriffen eine Therapiepause von etwa 6 bis 8 Wochen erfolgen. Auch in der adjuvanten Situation ist eine aus­reichende Zeit für die Wundheilung von etwa 4 Wochen bis zum Einsatz der The­rapie zu empfehlen [14]. Aufgrund der be­sonderen Komplikationen ist der Einsatz von Bevacizumab vor darmresezierenden Eingriffen mit geplanter primärer Anas­tomose prinzipiell zu überdenken. Soll­te es zu Anastomoseninsuffizienzen oder Darmperforationen unter Therapie kom­men, ist die Anlage eines Stomas dringend erforderlich.

Neben der reinen Behandlung wird zukünftig auch die Vorhersage dieser z. T. sehr schwerwiegenden Nebenwirkungen und deren Abwägung zum tatsächlichen Nutzen zu einer neuen Herausforderung werden, um bei Therapieversagen nicht unnötig die Risiken der Nebenwirkungen einzugehen.

Tumorheterogenität

Das Verständnis molekularbiologischer Zusammenhänge schreitet ebenso wie die molekulare Analytik („deep sequen­cing“) immer weiter fort. Mittlerweile ist eine so detaillierte und vertiefte Untersu­chung möglich, dass die genetische Zu­

sammensetzung einzelner Zellen und ent­sprechend der Vergleich zwischen einzel­nen Zellen des gleichen Tumors möglich geworden ist. So konnte beispielsweise in einer aktuellen Untersuchung an Nie­renzellkarzinomen gezeigt werden, dass in Abhängigkeit von der entnommenen Biopsie unterschiedlichste Mutationen in den jeweiligen Gewebearealen vorlie­gen [13].

Welche Auswirkungen dies zukünftig auf die Behandlungsplanung haben wird, ist noch nicht absehbar. Es stellt aber An­forderungen an das Feld der Systembiolo­gie, prädiktive Modelle zu erstellen [22].

Gleichzeitig erwächst die Frage, ob prog­nostische und/oder prädiktive Marker an einer zweiten Tumorbiopsie ein vergleich­bares Ergebnis erbringen. Entsprechend müssen aktuelle und zukünftige Biomar­ker hinsichtlich der Beeinflussung von Heterogenität untersucht und ggf. meh­re Proben untersucht werden [29]. Dem Chirurgen müssen diese Umstände für die Therapieplanung, aber auch für die reine Gewebegewinnung bewusst sein. Gleich­zeitig muss der Chirurg jedoch auch eine vermehrte Gewebeentnahme (multip­le Biopsien) in Abhängigkeit möglicher Komplikationen in Betracht ziehen.

Zusammenfassung · Abstract

Onkologe 2013 · 19:858–862   DOI 10.1007/s00761-013-2499-8© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

J. Gaedcke · P.M. Schlag · M. GhadimiRolle und Aufgaben der chirurgischen Onkologie im Rahmen molekular definierter Therapien

ZusammenfassungHintergrund.  Die fortschreitende Entwick-lung molekularbiologischer Analysen ermög-licht den zunehmenden schnellen klinischen Einsatz von Biomarkern. Eingebettet in multi-modale Therapiekonzepte ist es auch Aufga-be des Chirurgen, prädiktive, prognostische und therapeutische Biomarker zu verstehen und für die Behandlungsstrategie zu berück-sichtigen. Dies ist ein wichtiger Baustein in einer auf den Patienten zugeschnittenen mo-dernen Tumortherapie.Methode.  Selektive Literaturrecherche.Ergebnisse und Schlussfolgerungen.  Mit dem Einsatz dieser Techniken und Konzeptio-nen sind aber auch besondere Anforderun-gen an die chirurgisch-onkologische Ausbil-dung geknüpft, um die molekularen Zusam-menhänge zu verstehen, die Grenzen und das Einsatzspektrum zu kennen und hier-

mit in Zusammenhang stehende Folgen und Komplikationsmöglichkeiten frühzeitig zu er-kennen und zu beherrschen. Um dem neuen inhaltlichen und konzeptionellen Fortschritt Rechnung zu tragen, bedeutet dies für den Chirurgen, sich vom reinen Tumoroperateur zum chirurgischen Onkologen zu entwickeln. Die Kenntnis und das Abwägen zwischen chi-rurgischer Technik, Tumorbiologie und thera-peutischer bzw. psychologischer Belastbar-keit des Patienten mit einem ständigen wis-senschaftlichen Hinterfragen unterscheidet die chirurgische Onkologie von der reinen Tu-morchirurgie.

SchlüsselwörterBiomarker · Chirurg · Chirurgische Onkologie · Multimodale Therapie · Tumorbiologie

Role and function of surgical oncology in molecular defined therapy

AbstractContext.  The progressive development of molecular analyses allows a comprehensive clinical establishment of biomarkers. Embed-ded in multimodal therapy concepts it is the surgeon’s duty to understand the underly-ing mechanisms of predictive, prognostic and therapeutic biomarkers. Besides an increas-ingly successful therapy of cancer the appli-cation of these markers presents the basis of personalized cancer therapy.Method.  Selective review of the literature.Results and conclusions.  However, imple-mentation of these techniques in the dai-

ly clinical practice requires an extensive edu-cation of surgeons. The attending physician is forced to understand the molecular princi-ples and the limitations of these markers. Fur-thermore, surgeons also need to understand the forthcoming difficulties arising from the side effects. To meet these demands tumor surgeons need to evolve into surgical oncol-ogists.

KeywordsBiomarker · Surgeon · Surgical oncology · Multimodal treatment · Tumorbiology

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Der Umstand der Heterogenität ist sehr wahrscheinlich auch für Abwei­chungen von Biomarkern zwischen Pri­marius und Metastase verantwortlich. So kommt es beispielsweise bei der KRAS­Analyse immer wieder zu Unterschieden [1, 42]. Ursächlich hierfür ist, dass die Mu­tation nicht in allen Zellen vorhanden ist. In Abhängigkeit der Zelle, die für die Me­tastasierung verantwortlich ist, findet sich dann in einer entsprechenden Metastase das Mutationsbild dieser „Ausgangszelle“ (klonale Selektion).

»  Es gibt Patienten, die in multiplen Metastasen ein unterschiedliches Ansprechen zeigen

Vor diesem Hintergrund ist es dann auch nicht weiter verwunderlich, dass es Pa­tienten gibt, die in multiplen Metastasen ein unterschiedliches Ansprechen zei­gen (sog. „mixed response“ [7]) oder sich unter der Therapie resistente Tumorklo­ne selektionieren und die Behandlung un­wirksam wird [2, 31, 43]. In diesem Fall sollte eine erneute Probengewinnung er­wogen werden, um Alternativtherapien besser ausloten zu können. Zwischen­zeitlich kann aber auch eine Resektion dieser Herde erwogen werden. Dies gilt auch für Tumoren bzw. Metastasen, die im fortgeschrittenen Stadium prinzipiell nicht mehr chirurgisch angegangen wer­den, aber eine ansonsten stabile Tumorsi­tuation zeigen.

Entwicklung molekularer Therapien

Die Entwicklung potenzieller Ziele bzw. die Einteilung in mögliche Therapiegrup­pen hat als Grundvoraussetzung die Iden­tifikation und Validierung. Dieser Auf­gabe muss sich der Chirurg in gleichem Maße wie andere therapierende Diszipli­nen stellen. Entsprechend ist es auch sei­ne Aufgabe, ständig zu überprüfen, in­wieweit Patienten im Rahmen klinischer Studie behandelt werden können. Da vie­le der molekularbiologischen Untersu­chungen derzeit v. a. nur an Frischgewebe durchgeführt werden können, ist die Eta­blierung von Biobanken essenziell. Bisher

galt dies immer als klassische Aufgabe des Pathologen aufgrund seiner Gewebsex­pertise. Gerade aber in Hinblick auf eine standardisierte Entnahmetechnik von Ge­webe aus Operationspräparaten gewinnt die Einbeziehung des Operateurs eine zu­nehmende Wichtigkeit. Für die Zukunft ist neben dem reinen Sammeln von Ge­weben auch die Sicherstellung von Blut und anderen Körperflüssigkeiten wie z. B. Urin von Bedeutung. Wichtig ist hierbei neben der Vollständigkeit der zu asser­vierenden Materialen während des initia­len Kontakts (also prätherapeutisch) auch die weitere Gewinnung im Verlauf der Er­krankung.

»  Die Etablierung von Biobanken ist essenziell

Neben dem regelmäßigen Kontakt zu den Patienten während der Therapie und der Möglichkeit der Kontrolle der Abnah­men ist es auch Aufgabe des Chirurgen, Patienten von der Wichtigkeit zu überzeu­gen, biologisches Material sowohl für ggf. spätere Behandlungsentscheidungen im Rahmen der eigenen Erkrankung als auch der Forschung zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus ist der Chirurg wesent­lich für die Qualität des entnommenen Materials verantwortlich, da Ischämie­zeiten und Standardisierung der Gewin­nung in seine Verantwortung fallen [40]. Mit Einbindung des Chirurgen in moder­ne Biobankstrukturen, die auf ein Höchst­maß an Standardisierung sowie Qualitäts­sicherung von Material und Daten ausge­legt sein müssen, wird die Anforderung gestellt werden, Qualitätskriterien für den operativen Eingriff zu entwickeln. Dabei reicht die Begutachtung von Standard­parametern durch den Pathologen nicht mehr aus, was bereits die M.E.R.C.U.R.Y.­Kriterien oder die unmittelbar postope­rative Beurteilung z. B. der mesorektalen Hüllfaszie durch Farbmarkierung nach Rektumresektion einführte [23].

Fazit für die Praxis

F  Es ist Aufgabe des Chirurgen, die Bandbreite und prädiktive Aussage-kraft validierter Biomarker zu kennen und unter Abwägung der sich hieraus 

ergebenden neuen therapeutischen Optionen und deren Risiken (für den chirurgischen Eingriff) einen interdis-ziplinär abgestimmten Behandlungs-plan zu konzipieren. Dieser ist aber nicht nur an der individuellen Tumor-erkrankung, sondern auch an den Pa-tienten anzupassen.

F  Die Kenntnis und das Abwägen zwi-schen chirurgischer Technik, Tumor-biologie und therapeutischer bzw. psychologischer Belastbarkeit des Pa-tienten mit einem ständigen wissen-schaftlichen Hinterfragen unterschei-det die chirurgische Onkologie von der reinen Tumorchirurgie.

F  Molekular definierte Therapien wer-den in diesem Zusammenspiel nicht nur Zeitpunkt, Indikation und Aus-maß tumorchirurgischer Eingriffe mit-bestimmen, sondern auch selbst wei-ter optimiert werden.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. M. GhadimiAbteilung für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsmedizin GöttingenRobert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingenmghadim@chirurgie-goettingen.de

Einhaltung der ethischen Richtlinien

Interessenkonflikt.  M. Ghadimi, P.M. Schlag und J. Gaedcke geben an, dass kein Interessenkonflikt be-steht. 

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862 |  Der Onkologe 10 · 2013

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