PDDr.med.EmanuelBurri

REFLUXKRANKHEIT

EineGastroosophagealeRefluxkrankheit (GERD)besteht,wennderRückflussvonMagen-inhaltindieSpeiseröhrestören-deBeschwerdenund/oderKomplikationenverursacht.

Definition

GERDsubsummiert viele Begriffe▶ ErosiveRefluxösophagitis

▶ Nichterosive Refluxkrankheit (NERD)

▶ Refluxhypersensitivität (früher:hypersensitiverÖsophagus)

▶ Funktionelle Refluxbeschwerden

▶ Extraösophageale Manifestationen

▶ KomplikationenderGERD

▶ Barrettösophagus

Fallbeispiel

¨ 40-jährigePatientin¨ Raucherin¨ Adipositas(BMI31kg/m2)¨ ÖftersSodbrennen¨ Räusperzwang,Globusgefühl¨ IntermittierendAntiazida

25%

25%

25%

25%

1. Gastroskopie

2. 24-StundenImpedanzpH-Metrie

3. PPITherapieversuch

4. LifestyleVeränderungen

WieveranlassenSiezuerst?

020 000

Abklärungsalgorithmus

¨ Häufige(tägliche)Symptome¨ UngewollterGewichtsverlust¨ (Zunehmende)Dysphagie¨ FamiliäreBelastung(Tumoren)¨ Gastrointestinalblutung¨ Anämie¨ RezidivierendesErbrechen

Alarmzeichen

Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1360-66

Behandlungsversuch(PPITrial)¨ PrimaryCareMultizenterstudie (N=308)¨ GERD(N=197):Ösophagitis u/opath.pH-Metrie¨ Endpunkt:positiverPPI-Test(2WochenEsomeprazol 40mg/Tag)

25%

25%

25%

25%

1. Gastroskopie

2. 24-StundenImpedanzpH-Metrie

3. Röntgen-Breischluck

4. LifestyleVeränderungen

WiemachenSienun?

020 000

Abklärungsalgorithmus

1. pH-WertimdistalenÖsophagus

2. pH-WertimMagen

3. ImpedanzimÖsophagus

24hImpedanzpH-Metrie

OhnePPI:• GoldstandardfürPrimärdiagnose• PräoperativvorChirurgie(Fundoplicatio)

MitPPI:• TherapierefraktäreRefluxsymptome• Extraösophageale Symptome

24hImpedanzpH-Metrie

BolusbewegungimÖsophagus

pH-Verlauf imÖsophagusundMagen

Unterscheidungsaurer/nicht-saurerReflux(Volumenreflux)

24hImpedanzpH-Metrie

BolusbewegungimÖsophagus

pH-Verlauf imÖsophagusundMagen

Unterscheidungsaurer/nicht-saurerReflux(Volumenreflux)

24hImpedanzpH-Metrie

SJ6 – Ösophagus (GERD) - Tutuian 23

Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)

Impedanz-pH metrie

3 cm

5 cm

pH 5 cm

7 cm

9 cm

15 cm

17 cm

4

30 sec

Nicht-saurer Reflux

4

30 sec

Saurer Reflux Im

peda

nce

Variable Normalwert

Refluxzeit(pH<4)ininsgesamt(%Zeit) ≤5.8%

Refluxzeit(pH<4)inaufrechterPosition(%Zeit) ≤8.2%

Refluxzeit(pH<4)inliegenderPosition(%Zeit) ≤3.5%

GesamtzahlRefluxepisoden(N) ≤46

Refluxepisoden>5Minuten(N) ≤4

LängsteRefluxepisode(min) ≤19min

=>DeMeesterScore≥14.7Punkte

-.

-.

24hImpedanzpH-Metrie

SJ6 – Ösophagus (GERD) - Tutuian 23

Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin (UVCM)

Impedanz-pH metrie

3 cm

5 cm

pH 5 cm

7 cm

9 cm

15 cm

17 cm

4

30 sec

Nicht-saurer Reflux

4

30 sec

Saurer Reflux Im

peda

nce

Symptom-Index Normalwert

Refluxassoziierte Symptome/Gesamtsymptome ≤25-75%

Symptom-Sensitivitäts-Index Normalwert

Symptomsassoz.Refluxepisoden /Gesamt-refluxepisoden

≤10%

Symptom-RefluxAssoziations-Wahrscheinlichkeit Normalwert

Mathemat.Algorithmus(Fisher‘sExactTest) ≤xy%-.

24hImpedanzpH-Metrie

2.6cmx0.6cmx0.6cm

Vorteil: - KeineKabelverbindungnachaussen (bessereVerträglichkeit)- Aufzeichnungüber48Stunden

Nachteil: - GastroskopiefürApplikationnotwendig- keineImpedanz-Messung(nurpH-Metrie)

BravoKapsel

Abklärungsalgorithmus

In70%keineerosiven Veränderungen

GradA<5mm,1Mukosafalte

GradB>5mm,1Mukosafalte

GradC<75%Zirkumferenz

GradD>75%Zirkumferenz

Gastroenterology 1996;111:85-92

Refluxösophagitis /Komplikationen

GradA<5mm,1Mukosafalte

GradB>5mm,1Mukosafalte

GradC<75%Zirkumferenz

GradD>75%Zirkumferenz

Gastroenterology 1996;111:85-92

Refluxösophagitis /Komplikationen

Endoskopisch:lachsfarbeneSchleimhautimdistalenÖsophagus+Histologisch:intestinaleMetaplasie(Becherzellen)

AGAInstituteMedicalPositionPanel.Gastroenterology 2011.SharmaP.NEJM2009

Barrettösophagus

Plattenepithel

Zylinderepithel+intestinaleMetaplasie=Barrettösophagus

LowgradeDysplasie

HighgradeDysplasie

Adenokarzinom

Gastroenterology 2005;128:1554.AmJGastroenterol 2006;101:1193.Gut2010;59:1030

ProgressiondesBarrettösophagus

Plattenepithel

Zylinderepithel+intestinaleMetaplasie=Barrettösophagus

LowgradeDysplasie

HighgradeDysplasie

Adenokarzinom

Gastroenterology 2005;128:1554.AmJGastroenterol 2006;101:1193.Gut2010;59:1030

ProgressiondesBarrettösophagus

RisikofaktorenKaukasier,Männer,Alter>50y,Adipositas,ChronischeSymptome,BMI,positiveFA

Bei95%aller Adenokarzinome ist kein Barrettösophagus vorbekannt

95%mit Barrettösophagussterbennicht amAdenokarzinom

BarrettKontroverse

Steigende Inzidenz vonAdenokarzinomendesÖsophagus

Barrettösophagushatgeringere Progressionsrateals angenommen

Abklärungsalgorithmus

den, wird die Diagnose des „funktionel-len Sodbrennens“ gestellt (. Abb. 1; [11, 12, 13]).

Vor allem bei PPI-refraktären Symp-tomen nimmt die Funktionsdiagnostik einen zentralen Stellenwert ein. Die Wahl der Methode ist zum einen abhängig vom jeweiligen Zentrum und den Verfügbar-keiten vor Ort, zum anderen von der kli-nischen Fragestellung. Klinisch gilt es, den Nachweis bzw. Ausschluss einer GERD zu

führen oder eine mögliche Therapieopti-mierung bei bereits gesicherter GERD zu erreichen. Neben der herkömmlichen ka-theterbasierten 24-stündigen pH-Metrie nehmen die katheterfreie, kapselbasierte pH-Metrie mit verlängerter Analysedauer (BRAVO-Kapsel, Given Imaging) und die MII-pH einen festen Platz in der Reflux-diagnostik ein, die die Analyse nichtsau-rer Refluxepisoden auch unter PPI-Medi-kation ermöglicht.

Katheterbasierte und katheterfreie, kapselbasierte pH-Metrie

Die katheterbasierte pH-Metrie ist das methodisch älteste Verfahren und in der Praxis weit verbreitet. Sie stellt weiter-hin das Standardverfahren der Reflux-diagnostik dar. Gerade in der präoperati-ven Diagnostik vor einem chirurgischen Antirefluxeingriff ist die Durchführung einer pH-Metrie obligat [6]. Zur Durch-führung der pH-Metrie stehen 1-Punkt- und 2-Punktmessverfahren in Speiseröh-re und Magen zur Verfügung. Der Kathe-ter wird transnasal eingeführt, und nach Intubation des oberen Sphinkters die öso-phageale pH-Elektrode 5 cm oberhalb des gastroösophagealen Übergangs posi-tioniert. Zur genauen Lokalisierung des unteren Ösophagussphinkters sollte eine Manometrie erfolgen. Alternativ kann der gastroösophageale Übergang anhand des sog. pH-Sprungs ermittelt werden.

Als Maß für pathologischen gastroöso-phagealen Reflux wird der Bestimmung der prozentualen Säureexpositionszeit [“acid exposure time“ (AET)] der Vorzug gegeben, da sie anderen Refluxscores wie dem Johnson-DeMeester-Score [14] in der GERD-Diagnostik überlegen erscheint.

» Die katheterfreie Kapsel-pH-Metrie ermöglicht eine verlängerte Analysedauer

Die katheterbasierte pH-Metrie wird durch den Reiz des Nasopharynx vom Patienten häufig schlecht toleriert und ist mit einer deutlichen Einschränkung im Alltagsverhalten verbunden. Dies führt zu Ungenauigkeiten in der Interpretation des Tests. Die katheterfreie pH-Metrie (BRA-VO, Given Imaging) wird deutlich bes-ser toleriert; in einer Befragung zogen sie 96% der Patienten einer konventionellen pH-Metrie vor. Patienten beurteilten hin-sichtlich ihrer Zufriedenheit und gleich-zeitigen Einschränkung im Alltag die ka-theterfreie pH-Metrie im Vergleich zur konventionellen pH-Metrie als überlegen (. Abb. 2; [15]). Durch die verlängerte Aufzeichnungsdauer von bis zu 96 h kann mit der Kapsel-pH-Metrie die Sensitivität

Refluxösophagitis Normale Endoskopie

Unauffälliges 24-h-ph-Monitoring

Symptom-assoziation

Keine Symptom-assoziation

ErosiveRefluxerkrankung

(ERD)

NichterosiveRefluxerkrankung

(NERD)

ÖsophagealeHypersensitivität

(EH)

FunktionellesSodbrennen(„functional

heartburn“, FH)

Pathologisches 24-h-ph-Monitoring

Abb. 1 8 Differenzialdiagnose der gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD)

60

50KonventionellBRAVO

40

30

Anza

hl d

er A

ntw

orte

n

a b

20

10

0

70

1 2 3 3 4 5

60

50

40

30

20

10

04 5 1 2

KonventionellBRAVO

Abb. 2 8 Befragung zur Tolerabilität der katheterfreien BRAVO-pH-Metrie im Vergleich zur konventio-nellen pH-Metrie. a Gesamterfahrung (1: höchst unzufrieden; 5: sehr zufrieden). b Einschränkung im Alltag (1: stark eingeschränkt; 5: uneingeschränkt). Gesamterfahrung: BRAVO-pH-Metrie: 4,4 vs. konventionelle pH-Metrie: 3,5 (p=0,001)

nRX-Episoden

undSymptome

nRX-Episoden

ohneSymptome

nSymptomeohne RX-Episoden

nkeine

Symptome/RX-Episoden

2-minütige IntervalleMahlzeitLiegendpH

64

2

Abb. 3 8 Algorithmus zur Berechnung der Symptom Association Probability. Einteilung der Analyse in 2-minütige Intervalle und Bestimmung der Wahrscheinlichkeit, dass in diesem Zeitfenster das Symptom (gelbe Markierung) mit einer Refluxepisode (Abfall <pH 4) assoziiert ist. RX Reflux

280 | Der Internist 3 · 2013

Schwerpunkt: Gastrointestinale EndoskopieAbklärungsalgorithmus

Fallbeispiel

¨ 40-jährigePatientin¨ Raucherin¨ Adipositas(BMI31kg/m2)¨ ÖftersSodbrennen¨ Räusperzwang,Globusgefühl¨ IntermittierendAntiazida

=>Nichterosive Refluxkrankheit

25%

25%

25%

25%

1. Antiazida weiternachBedarf

2. Bedarfs-/DauertherapiemitPPI

3. Fundoplicatio

4. LifestyleVeränderungen

FürwelcheTherapieentscheidenSiesich?

020 000

81%

65%

15% 12% 0%

20%

40%

60%

80%

¨ ProspektiveKohortenstudie (N=332)− MittleresKörpergewicht101±18kg(BMI35±5kg/m2)− Diätprogramm+Sportüber6Monate=>97%mitGewichtsverlust(minus3±7.7kg)

%Verbe

sserun

gderSym

ptom

e

Verbesserung KompletteRemission

PartielleRemission

KeineÄnderung

Obesity 2013,21(2), 284

Gewichtsreduktion

Histamin-H2-Rezeptorblocker

Lokal wirkende MittelAntiazida (Alucol,Rennie,Sucralan),Alginat (Gaviscon)

Mukoprotektiva (Ziverel,Sucralan)

Protonenpumpenhemmer (PPI)

Medikamente

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Placebo Sucralfat Cisapride H2Blocker PPI

28±15

39±22 38±5

52±15

84±11

Chiba etal.Gastroenterology 1997;112:1798

Heilungsraten

nach8Woche

n(%

)HeilungsratenRefluxösophagitis GradB-D

1. VerdoppelungderPPIDosis

2. WechseldesPPI

3. PPIinKombinationmitH2-Rezeptoblocker

4. PPIinKombinationmitAlginat /Mukoprotektiva

5. Alleobengenannten

20%

20%

20%

20%

20%

StandardWastunbeitherapierefraktäremReflux?

020 000

¨ HochdosisPPI-Therapie¨ WechseldesPPIPräparates(z.B.Dual-ReleasePPI)¨ KombinationPPImitAlginat /Mukoprotektiva¨ KombinationPPImitH2-Rezeptorblocker

TherapierefraktäreSymptome

cathteter was passed transnasally and the esophageal pHsensor was positioned 5 cm above the LES. The config-uration of the catheter provided measurements ofintraluminal impedance at 3, 5, 7, 9, 15, and 17 cm abovethe LES and pH at 5 cm above and 10 cm below the LESin the stomach.

Combined MII-pH data were analyzed to separatesymptoms into those associated with acid reflux, nonacidreflux or not associated with reflux. The symptom index(SI) was considered to be associated with reflux if asymptom was detected 5 minutes or less after the refluxepisode. The SI was quantified by the number ofsymptoms associated with reflux divided by the totalnumber of symptoms. Separate SI were determined foreach individual symptom if patients recorded differenttypes of symptoms and a positive SI (+SI) was declaredif Z50% (ie, at least half of symptoms associated withreflux).11

Prolonged monitoring was obtained while continu-ing acid suppressing therapy. Data from the impedancechannels and pH electrodes were sampled at a frequencyof 50Hz and stored on a portable data recorder (Sleuth;Sandhill Scientific). Tracings were downloaded into acomputer reviewed and the timing of meals, changes inbody position, and the time of symptoms recorded. Mealperiods were excluded from the analysis. The tracingsobtained during the study were interpreted using pre-viously described criteria12 and a dedicated softwareprogram (Bioview Analysis, Sandhill Scientific, Inc).

Abnormal distal esophageal acid exposure on therapywas defined as pH >1.6 in the upright position and >0.6in the recumbent position.13 Meals were excluded from theanalysis. The tracings were downloaded into a computerand changes during the study were also interpreted usingthe dedicated software program (Bioview Analysis, SandhillScientific, Inc). Each study was read twice, first by thegastroenterology fellow and then finally by the consultantgastroenterologist.

Statistical AnalysisData were analyzed using SPSS 12.0 Basic software

package. Normally distributed continuous parameterswere compared using Student t test or Mann-Whitneytest depending on the normality of their distribution.Differences in proportions were compared using w2 testand P values less than 0.05 were considered statisticallysignificant.

RESULTSData from 100 consecutive patients (77 female;

mean age, 54 y; range 17 to 85) who underwentambulatory combined MII-pH monitoring on PPItherapy were included in the analysis. The meanmonitoring duration was 20.0±SD hours. With regardsto the medical therapy, 48 patients were evaluated ontwice daily PPI while the other 52 were taking PPIb.i.d.+H2RA q.h.s. All patients were studied whiletaking in PPI and H2RA prescribed by their referringphysician. Forty-two patients (female 36; mean age, 53 y;

range 20 to 85) were studied on a PPI b.i.d. plus a bedtimeH2RA (Table 1) for at least 1 month. There were nodifferences in the age of patients taking PPI b.i.d.(54±16 y) and those taking PPI b.i.d.+H2RA(53±15 y). Also there was no difference in the propor-tion of female patients in the 2 groups (71% vs. 85%).

Gastric pH and NABNAB was noted in 64% of patients taking PPI b.i.d.

compared only with 17% in the group of patients on PPIb.i.d.+H2RA q.h.s. (w2 21.95, df=1, P<0.001) (Fig. 1).The percent mean (±SEM) time intragastric pH<4 forpatients on PPI b.i.d. was significantly higher (P<0.01)compared with patients on PPI b.i.d.+H2RA q.h.s. duringupright (29.1±3.0 vs. 18.3±2.9), recumbent (33.5±3.4vs. 12.5±3.1), and entire period (31.5±2.8 vs. 18.0±3.0)(Fig. 2).

Esophageal pHThe esophageal pH was calculated for upright,

recumbent, and total between both groups. The percentmean (±SEM) time esophageal pH<4 for patients onPPI b.i.d. was higher (P=0.49) compared with patients

Nocturnal acid breakthrough

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

PPI bid PPI + H2RA

NAB

FIGURE 1. NAB noted in 64% of patients taking PPI therapycompared only with 17% in patients on combination therapy.

TABLE 1. Distribution of Acid Suppression Therapy

Regimen Compound No. Patients

PPI b.i.d.Esomeprazole 27Lansoprazole 8Omeprazole 7Pantoprazole 9Rabeprazole 7

PPI b.i.d.+H2RA q.h.s.

Esomeprazole+Famotidine 6Esomeprazole+Cimetidine 1Esomeprazole+Ranitidine 16Lansoprazole+Ranitidine 7Pantoprazole+Ranitidine 5Rabeprazole+Famotidine 3Rabeprazole+Ranitidine 4

J Clin Gastroenterol ! Volume 42, Number 6, July 2008 Nocturnal Acid Breakthrough

r 2008 Lippincott Williams & Wilkins 677

on PPI b.i.d.+H2RA q.h.s. during upright (3.8±1.7 vs.2.2±1.0), recumbent (2.6±1.6 vs. 1.5±1.0), and entireperiod (3.3±1.6 vs. 1.9±1.0). There was no statisticalsignificance between the groups (Table 2).

SymptomsTwo patients recorded no symptoms on the study

day in each group. Of the 58 patients on PPI b.i.d., the SIwas positive for acid reflux in 6 (10%), nonacid reflux in15 (26%), and negative in 37 (64%). Of the 42 patients onPPI b.i.d. plus an H2RA none had a positive SI for acidreflux, 13 (31%) had a positive SI for nonacid reflux, and29 (69%) had a negative SI. There was no statisticalsignificance between the groups (Table 3).

DISCUSSIONOur findings support the concept that the addition

of a H2RA to twice daily PPI will enhance control ofgastric acid secretion. Only 17% of patients with thecombination therapy experienced NAB compared with64% in the PPI b.i.d. group. Combination therapy wassuperior in controlling gastric acid in the upright,recumbent, and the entire period. The study alsodemonstrates the high prevalence of NAB in patientstreated with PPI b.i.d. therapy. These results comparefavorably with the study by Xue et al14 in which theyfound that NAB occurred in 82% of their patients on PPIb.i.d. compared with 40% in those on combinationtherapy. Overall, the gastric pH was better controlledin our patients with the addition of an H2RA with asignificant difference in the pH control in both the uprightand recumbent position. The esophageal pH was found to

be lower in the combination group compared with thePPI only group; however, this did not reach statisticalsignificance and this may be due to the number of patientsin this study therefore causing a type II error.

Previous studies have suggested that the healing rateof esophagitis is directly related to the degree of gastricacid suppression, therefore suggesting the importance ofpH control and GERD healing.15 Kuo and Castell13

demonstrated that using twice a day omeprazole was asuperior regime in intragastric acid control comparedwith once a day therapy. A single daily dosing of PPI willeffectively relieve symptoms in most patients (60% to65%); however, some studies have shown that patientswith extraesophageal symptoms may require higher dosesof antisuppressant therapy to relieve symptoms effec-tively.16,17 In this study, 10% of the patients on a PPIb.i.d. had only a positive SI for acid reflux compared withnone in the combination therapy group. This was notstatistically significant, as the small number of patientswas likely causing a type II error. The SI for nonacidreflux and those symptoms not associated with refluxwere more similar. This finding suggests the addition of aH2RA maybe expected to improve symptom controlowing to the better gastric acid control compared withthat of PPI twice daily.

The mechanism of NAB is unclear, but previousreports have shown that PPI efficacy is reduced in theevening compared with the morning dose.18 It is importantwhen questioning a patient regarding the correct time fordosing as taking the PPI before dinner (rather than beforebedtime) has greater overnight pH control.15

A study by Fackler et al19 reported on 34 subjects(18 normal volunteers and 16 GERD patients) comparingPPI twice daily and the addition of H2RA at bedtime atboth day 7 and day 28. They suggested that patientstaking H2RAs developed tolerance after a short time andNAB was reduced only temporarily.19 In our study, allpatients were taking H2RAs for at least 1 month beforetesting, although we believe that a small percentage ofpatients may develop tolerance to these drugs. We haverecently reported that >70% of patients have sympto-matic improvement with long-term use of PPI/H2RAcombination.20

In conclusion, the addition of a bedtime H2RA toPPI b.i.d. reduces the percent time with intragastricpH<4 and also NAB. H2RA should be consideredas adjunct therapy in patients with persistent symptoms.The addition of an H2RA to PPI b.i.d. improved overallgastric acid control, decreased NAB, and decreasedthe likelihood of acid reflux as a cause of symptoms in

343229

12

17 18

0

5

10

15

20

25

30

35

40

recumbentuprighttotal

% ti

me

intr

agas

tric

pH

<4

PPI bid (N=58) PPI bid + H2RA qhs (N=42)

FIGURE 2. Mean percentage time gastric pH <4 in patientson PPI b.i.d. and PPI+H2RA. Differences between PPI b.i.d. andPPI b.i.d.+H2RA were statistically significant for the total,upright, and recumbent time.

TABLE 2. Esophageal pH in Both Groups of Patients

PPI+H2RA (N=42) PPI Only P

Total 1.9±1.0 3.3±1.6 0.49Upright 2.2±1.0 3.8±1.7 0.49Recumbent 1.5±1.0 2.6±1.6 0.61

TABLE 3. SI in 100 Patients on PPI and PPI+H2RA

+SI Nonacid +SI Acid !SI

PPI b.i.d. 15 (26%) 6 (10%) 37 (64%)PPI b.i.d.+H2RA 13 (31%) 0 (0%) 29 (69%)

P=0.10 (ns).

Mainie et al J Clin Gastroenterol " Volume 42, Number 6, July 2008

678 r 2008 Lippincott Williams & Wilkins

TherapierefraktäreSymptome

RefluxsymptomeunterdoppelterPPIDosis(N=168)

24hImpedanz-pH-Metrieunter PPI-TherapieN=144(86%)symptomatischamUntersuchungstag

SaureRefluxkrankheit 11%

Nicht-saureRefluxkrankheit 37%

KeineRefluxkrankheit 52%

Chirurgie

Elektrostimulation (EndoStim®)Magnetimplantat (LINX®)

Endostim®¨ ElektrostimulationdesSchliessmuskelszwischenSpeiseröhreundMagen

¨ 2ElektrodenimdistalenÖsophagus,SubkutanerSchrittmacher

LINX®

¨ MechanischerVerschlussdesgastroösophagealenÜberganges

¨ KettevontitanverkapseltenDauermagneten