26.04.12

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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Autoimmunhämolytische Anämien

Prof. Dr. A. Salama

Charité Universitätsmedizin Berlin Institut für Transfusionsmedizin

Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1

13353 Berlin Email: abdulgabar.salama@charite.de

Tel.: +49 30 450 553 012

Medikamentös-induzierte IH

Autoimmunhämolyse

Autoimmuntyp medikamentenabhängig Mischform

vom Wärmetyp vom Kältetyp Mischform Paroxysmale Kältehämoglobinurie (Donath Landsteiner)

Alloimmunhämolyse

Immunhämolyse (IH)

akute hämolytische Transfusionsreaktion verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion neonatale (IH)

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•  Alle Immunhämolysen (IH) werden durch Antikörper mit oder ohne Komplementaktivierung verursacht. • Eine IH kann nicht immer durch eine „einfache/routinemäßige“ serologische Untersuchung bewiesen oder augeschlossen werden. • Die Autoimmunhämolyse ist in der Regel eine benigne Erkrankung.

Autoimmunhämolyse (AIHA) vom Wärmetyp

•  idiopathische Form (50%)

•  sekundäre / symptomatische Form (50%):

Infektionen, Autoimmunerkrankungen, lymphoproliferative Erkrankungen, Immundefekte, selten Thymome,solide Tumore und Leukämien

AIHA vom Wärmetyp

•  Inzidenz 1 : 70.000

•  alle Alterstufen

•  Ältere Menschen > Kinder

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AIHA vom Wärmetyp

Klinisches Bild (meistens und vorwiegend extravasale IH)

variabel: milde, starke, massive Hämolyse bzw. Anämie

Symptome: abhängig von der Hämolyse – bzw. Anämiestärke

Blässe, Ikterus, Abgeschlagenheit, Angina, Tachykardie,

Dyspnoe, Palpitation, Ohrensausen und selten Bauch-

und Flankenschmerzen, bei massiver Hämolyse dunkler Urin

und selten Spleno- und/oder Hepatomegalie

AIHA

Klassische Laborbefunde

• Hb vermindert

• Retis erhöht

• LDH * leicht / mäßig erhöht

• Bilirubin** leicht / mäßig erhöht

* LDH > 1.000 U/l spricht für eine massive oder intravasale IH

** Bilirubin > 10 mg/dl spricht in der Regel gegen eine IH

AIHA vom Wärmetyp

Serologie (Coombstest)

•  IgG 30%

•  IgG + C3d 60%

•  IgG + C3d ± IgA ± IgM 10%

•  IgM ± C3d selten

•  IgA allein sehr selten

•  Positiver indirekter Coombstest 40% - 60%

(freie Autoantikörper)

•  Negativer Coombstest und positives Eluat 2-3 %

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AIHA vom Wärmetyp

DD

•  Hämolytische Transfusionsreaktionen

•  Medikamentös induzierte IH

•  Mechanische Hämolyse

•  AIHA vom Kältetyp

•  Aplastische Anämie

•  PNH

•  Tumor assoziierte Anämie

•  Toxische Hämolyse

•  HUS

•  TTP

•  Porphyrie

AIHA Therapie*

Die schnellwirksamste Therapie im Notfall

(anämische Hypoxie) ist die Bluttransfusion,

auch wenn die Kreuzprobe positiv ist.

* Therapiebeginn mit 1 – 2 mg/kg/KG Pred. vor

der Transfusion

Therapeutisch wichtige Aspekte

•  Alter

•  Geschlecht

•  Begleiterkrankungen

•  Akuität

•  Ursache der Autoimmunisierung, z.B. Medikamente

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AIHA vom Wärmetyp

Wenn keine Kontraindikationen bestehen

Prednisolon 1 – 2 mg/kg < 3 Wochen

Es gibt keine EBS / Richtlinien

vor und 4 Monate nach der Behandlung mit Prednisolon

Prednisolon / Prednison" Dexamethason" ""

1 – 1,5 mg/kg""

40 mg/d für 4 Tage """

1 – 3 Wochen ""1 – 3 Tage 1 – 4 Zyklen alle 2 – 4 Wochen "

60 – 80 < 20 ""80 ? """

Therapie Dosis Effekt !

Nebenwirkungen: Mondgesicht, Gewichtszunahme, Magenulcera, Diabetes, Hypokalämie, aseptische Nekrosen, Osteoporose, Myopathie, Psychosen, Katarakt, fragile Haut, Infektionen, Alopezie, Hypertonie, Nebenniereninsuffizienz, Cushing Syndrom

Effekt %!initial dauerhaft!

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Therapie Dosis Effekt !

Azathioprin 2 – 4 mg/kg 1 – 3 Monate > 80 > 80

Haarausfall, Zytopenien, gastrointestinale Symptome, lymphoproliferative Erkrankungen, Infektionen, Abgeschlagenheit, Hepatotoxizität, Myalgie, Arthralgie,

Mycophenolat mofetil*

1 – 2 g 4 – 6 Wochen > 80 > 80

* weitere Nebenwirkungen: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypertonie

Effekt %!initial dauerhaft!

Cyclophosphamid 1 – 2 mg/kg 2 - 4 Wochen > 90 > 90

Rituximab

375 mg/m2/Woche 4 x

Therapieerfolg nicht vorhersehbar (40 - 50%)

sofort (20%) oder verzögert (20-30%)

80% kein Soforteffekt

Nebenwirkungen

-  B-Zell Ablation > 1 Jahr

-  sofort akute Reaktionen

-  Infektionen

-  Vaskulitis

-  Leukoenzephalopathie

-  Lymphoproliferation ?

-  langfristig ?

Weitere therapeutische Maßnahmen

•  Splenektomie selten effektiv

•  Plasmapherese Effekt ist nicht gesichert

•  Immunadsorption selten effektiv

•  Ciclosphorin selten effektiv

•  Danazol selten effektiv

•  Stammzelltransplant. experimentelle Therapie

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Refraktäre intravasale AIHA vom Wärmetyp

Ausnahmen < 10.000

Anti – C5 (Eculizumab)

600 mg / Woche

900 mg / alle zwei Wochen

Praktisches Vorgehen bei chronischer AIHA vom Wärmetyp

•  < 40 – 50 Jahre, Hb ≥ 6 g/dl, keine Kontraindikation: Pred*

•  < 40 - 50 Jahre, Hb < 6 g/dl, keine Kontraindikation: Dexa*

⇒  Nach Stabilisierung Pred (< 7,5 mg/d) als Dauertherapie

⇒  Keine Stabilisierung Aza + Pred (niedrige Dosis)

⇒  Keine Stabilisierung Cyclo + Pred (niedrige Dosis)

⇒  Keine Stabilisierung Rituximab

⇒  Intravasale IH und keine Stabilisierung Eculizumab** (IgM Autoantikörper +

Komplement)

* Magenschutz und bei älteren Patienten (40-50 Jahre) sofort mit Azathioprin starten

** Impfung gegen Meningokokken

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AIHA vom Kältetyp

Chronische idiopathische Form

sekundäre Form

(Lymphome)

Akute Form

infekt-assoziiert

Monoklonale IgM

Kälteautoantikörper

Polyklonale IgM

Kälteautoantikörper

AIHA vom Kältetyp

charakteristisch

• Erythrozytenagglutinabilität

• Hämoglobinämie

•  Hämoglobinurie

•  Anämie

•  Ikterus

•  LDH > 800 U/l

•  Erythrozytenagglutination

•  C3d-positiver Coombstest

AIHA vom Kältetyp

Therapie

•  Wärme

•  b.B. Bluttransfusion (37oC)

•  b.B. Rituximab

•  Eculizumab bei lebensbedrohlicher Hämolyse durch

AK mit hoher Temperaturamplitude (> 34oC)

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AIHA vom Mischtyp

•  sehr selten

•  Wärme- und Kälteautoantikörper

Wärme und Behandlung wie bei der AIHA vom Wärmetyp

Paroxysmale Kältehämoglobinurie

(Donath-Landsteiner Hämolyse)

•  kongenitale Form (selten)

•  syphilis – assoziierte Form (selten)

•  idiopathische Form (Rarität)

•  akute virus-assoziierte Form

(häufigste Immunhämolyse im Kindesalter, < 10 Jahre)

Medikamentös induzierte Immunhämolyse (IH)

•  AIHA wie vom Wärmetyp (IgG Autoantikörper)

•  akute intravasale IH (Komplement-aktivierende Antikörper)

•  Mischform

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Autoantikörper

Metabolit (Medikament)

medikamenten-abhängiger Antikörper

Autoantikörper

Zellmembran

Neoantigenität und Immunisierung durch Medikamente

Intravasale Form

•  abrupte intravasale Form

•  Bauchschmerzen

•  Hämoglobinurie

•  Schüttelfrost

•  Fieber

•  Übelkeit

•  Erbrechen

•  Dyspnoe

•  Schock

•  Nierenversagen

Medikamenten - abhängig

Medikament

intermittierend 1. Administration Re - Exposition

nicht vor 5 Tagen zu jeder Zeit

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Diagnose

Serum + Medikament / Metabolit (ex vivo antigen) + Erythrozyten

Medikamente

•  Cephalosporine 3. Generation

•  Diclofenac

•  Piparacillin

•  Oxaliplatin

•  Rifampicin

•  Fludarabin

•  Penicillin (dosis – abhängig)

•  α - Methyldopa (dosis – abhängig)

I. 20 Jahre

-  massive AIHA vom Wärmetyp

Hb < 3 g / dl

-  Positiver IgG und C3d DAT

-  hochdosierte Kortikoide und Bluttransfusion ohne Effekt

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Untersucher Serologie

1. Screening positiv

DAT IgG 1+, C3d +++

2. Screening schwach positiv

DAT IgG negativ, C3d +++

(warm gewaschene RBC)

Diagnose?

I.  53 Jahre

-  massive Hämolyse

-  DAT: IgG 1 +, C3d 1+

-  Eluat Anti-C + Anti-e

-  Blutgruppe: ccDEE

täglich 2 – 3 RBC Einheiten

II.  53 Jahre

(4 Wochen später)*

-  massive Hämolyse

-  DAT: IgG 4 +, C3d 1+

-  Eluat Anti-E + Anti-e

*nach Behandlung

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I. 48 Jahre

-  0 CCD.ee

-  Abst, IAT, DAT negativ

-  23.5., 16.00 3 EK´s

-  23.5., 17.00 Fieber und Fatale Hämolyse, Pred.

- Anti-C, pos. IgG – and C3d DAT!

Alle serologischen Befunde waren korrekt!

II. 48 Jahre

-  Tbc

-  22.5. Blt (3 EKs)

-  Roter Urin vor der Blt am 23.5.

Tbc –Therapie u.a. mit Rifampicin

III. 48 Jahre

-  Serum: Anti-C

-  Dialysiertes Serum: negativ

-  Serum + Rifamp.: Anti-C

-  Eluat: ddab + aab

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I. 72 Jahre

-  Diarrhoe, Erbrechen, dunkler Urin und Bauchschmerzen (zwei Tage)

-  Chronische Arthritis

II. Klinische Befunde

-  Gelbsucht

-  Blässe

-  RR 105/70, F 112/min.

III. Laborbefunde

-  Hb 4,6 g/dl

-  Gesamtbili 11,2 mg/dl

-  LDH 7080 U/l

-  ALAT > 10.000 U/l

- Stark positiver DAT

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V. Diagnose

-  Akute Hepatitis?

-  AIHA?

-  Therapie mit Steroiden?

VI. 72 Jahre

Diagnose

-  Diclofenac-induzierte AIHA

(ddab + aab)

-  Ischämische Hepatitis / Schockleber

I. 80 Jahre

-  Akute Bauchschmerzen, Fieber, Roter Urin

-  Akute Infektion der Harnwege!

-  Cephalosporin

-  Akutes Nierenversagen, Schock

-  Massive Hämolyse und positive Kreuzproben

mit allen getesteten EKs*

-  IgG-, IgM-, IgA- und C3d-positiver DAT

* Patient wurde nicht transfundiert und starb

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II. Diagnose

-  Septischer Schock?

-  Akute AIHA?

-  Cephalosporin-induzierte IH?

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Kind 3 Jahre

-  Mittelohrentzündung

-  Erythromycin

-  Am dritten Tag massive Hämolyse

-  C3d-positiver DAT

Klassische Befunde!

Fall 1

- 16 Jahre

-  Nasenblutung

-  Hb 6,5 → 4,5

-  EA und Kreuzprobe stark pos.

-  Hb 1,8 ↓

-  Schock

-  Was tun?

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Fall 2

-  Wunschkind -  zunehmende Verschlechterung -  Mutter A Rh pos. -  Kind Blutgruppe nicht sicher bestimmbar -  Sepsis? -  Diagnostik alles negativ -  Hb < 5 g/dl -  PH 6,8 -  Lactat ↑↑ -  Transfusion mit 0 Rh (D) – neg. Erythrozyten -  ? ? ?

B., A. 01.11.2008

•  serologische Kreuzprobe positiv •  direkter Coombstest positiv mit C3d •  schwache KAK •  serologische Kreuzprobe nach waschen negativ •  nach telefonischer Rücksprache lag keine Hämolyse

vor •  um 22.00 Uhr zwei EKS

B., A. am 03.11.2008

•  Verd. hämolytische Transfusionsreaktion •  Hyperkaliämie?

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B., A. am 03.11.2008

•  LDH >5000 U/L •  V. a. medikamentös induzierte IHA •  V. a. Oxaliplatin: Serologie negativ •  nach Rücksprache: um 10:00 Uhr Ibu •  um 15:10 Rückenschmerzen und Novalgin •  davor Oxaliplatin + 5-FU •  5-FU: Serologie negativ

B., A. am 03.11.2008

•  5-FU: ex vivo Serologie stark positiv

B., A. am 03.11.2008

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33 Jahre

-  seit 6 Jahren rezidivierende Flankenschmerzen, roter

Urin und Abgeschlagenheit

-  Urologische Untersuchung o.B.

-  Nephrologische Untersuchung o.B.

-  Gastroenterologische Untersuchung o.B.

-  Abdomen-CT o.B.

Diagnose: Psychologische Störung

Labor

Hb 11,8 g/dl (↓)

LDH 680 U/l ↑

Bili 2,3 mg/dl (↑)

DAT negativ

Diagnose: Keine Autoimmunhämolyse

63 Jahre

-  Z.n. Herzklappenersatz

- Tachykardie, Ohrensausen

-  Dyspnoe

-  Blässe

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Labor

Hb 8,8 g/dl

LDH 800 U/l

Bili 1,8 mg/dl

DAT negativ

PNH negativ