Schlafenden Krebszellen auf der Spur - km-potsdam.de€¦ · Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia Nixon Prof. Dr. med. Sabine

König und May GbR

Jägerallee 28

14469 Potsdam

XVI. Onkologische Fachtagung

für medizinische Berufe

15.-17.05.2013

Berlin

Prof. Dr. med. Kasimir-Bauer, Essen:

Schlafenden Krebszellen auf der Spur www.km-potsdam.de

Schlafenden Krebszellen

auf der Spur

Beispiel Brustkrebs

Sabine Kasimir-Bauer

Frauenklinik Uniklinik Essen

Direktor: Prof. Dr. med. Rainer KimmigRobert Koch Institut 2008Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:

Schlafenden Krebszellen auf der Spur

Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue

Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia NixonProf. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:Schlafenden Krebszellen auf der Spur

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Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009

Das Mammakarzinom- eine systemische Erkrankung!

• Isolierte disseminierte TZ (DTCs)

•Befinden sich im Latenzzustand

= „Dormancy“

•Relative Resistenz gegen

Chemotherapie

•Mikrometastasen im

„Steady State“

METASTASENBILDUNG

REZIRKULATION


Primärtumor

Tumorzelldisseminierung

Die Mehrzahl der

Zellen stirbt abTumorstammzelle

Metastasierung

lokal oder distal

„Schlafende Zelle“

McAllister, R.A. Weinberg et al, Cell June 2008

?


Häufig gestellte Fragen zu

DTCs

?? Zuverlässige Nachweismethode

?? Prognostische Bedeutung

?? Therapeutische Optionen


Nachweis von DTCs im Knochenmark

(KM)

Beidseitige

Knochenmarkpunktion

Auftrennung

Zytokeratin-positive Zellen

(DTCs)

Automatisierte Auswertung

25%

Zuverlässige Nachweismethode

für DTCs


Prognostische Bedeutung der DTCs

Schindlbeck et al., Breast Cancer Res 2005


Therapeutische Optionen

gegenüber DTCs

Minimale Tumorresterkrankung

Chemotherapie

Hormontherapie

Antikörper


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Untersuchungen am

Brusttumor

Therapieentscheidung aufgrund

der Oberflächeneigenschaften des

Primärtumors.

Therapiert wird die minimale

Tumorresterkrankung, reflektiert

durch DTCs und CTCs!

?=


Hormontherapie und Antikörpertherapie

28% 25% 20%Fehm et al., 2008, Breast Cancer Res Fehm et al., 2009 Anticancer Res

Solomayer E.F. et al.

Breast Cancer Res Treat 2006

?=DTCsTumorzellen


Lunge

Leber

Blutweg

Bisphosphonate

Osteoklasten

Wie wirken Bisphosphonate?

Tumorzellen


Studie der Frauenklinik

Seit 1998:

Jeder Patientin mit der

Primärdiagnose Brustkrebs und

einzelnen Zellen im Knochenmark

wurde für 2 Jahre Clodronat

empfohlen.

Zellen im Knochenmark

Keine Zellen im

Knochenmark

N=398 Patientinnen

Erstdiagnose 1998-

2003

?


Analyse von DTCs nach

Bisphosphonattherapie mit Clodronat

Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009

N=61 Patientinnen

N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003

N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007

N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen


Detektion von DTCs im Knochenmark 2-

10 Jahre nach Erstdiagnose

36/38 (95%)

Clodronat15/23 (65%)

Clodronat


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Behandlung DTC-positiver Patientinnen

DTCs nach 6 Monaten Ibandronat DTCs nach 12 Monaten Ibandronat

19

4

Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011

23



Fazit DTCs

?? Zuverlässige Nachweismethode Ja!

?? Prognostische Bedeutung Ja!

?? Therapeutische Optionen Jein!


Häufig gestellte Fragen zu CTCs

?? Sind CTCs im Blut überhaupt bösartig

?? Gibt es schlafende CTCs

?? Methode der Wahl




Sind CTCs bösartig


Gibt es schlafende CTCs


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Nein!!

Gibt es zum Nachweis der CTCs

eine Methode der Wahl


Science, New Focus, February 2010


CellSearch


Molekularbiologischer Nachweis von CTCs

Nachweis der

epithelialen Marker:

EpCAM

MUC1

HER2

plus

Hormonrezeptoren

Tumorstammzellen

Adnatest BreastCancer (Adnagen, Langenhagen)


M0 M1

20% 40%

Positivitätsrate


Prognose

Therapieoptimierung


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New Engl J Med, 2004

%P

rob

ab

ilit

y o

f P

rog

res

sio

n F

ree S

urv

iva

l

Time from Baseline (Weeks)

[~4.3 Weeks / Month]

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 55 60 65 70 75 80

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

50

Cox Hazards Ratio = 1.6600

chi-square = 22.08

(p-value < 0.0001)

# of Patients

(Median PFS Time)

< 5 CTC at Baseline & at 1st Follow-Up 81 (30.3 Weeks)

Decrease in CTCs to < 5 at 1st Follow-Up 33 (32.9 Weeks)

> 5 CTC at 1st Follow-Up 49 ( 8.9 Weeks)

~7.0 Months~2.1

Months

~7.6 Months

Logrank < 0.0005


Patientinnen mit metastasiertem

Mammakarzinom

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 200 400 600

Survival (days)

Cu

m. s

urv

iva

l

CTC+

CTC-

cens. CTC+

cens. CTC-

mit Rezidiv einer vor Jahren diagnostizierten Erkrankung vor Therapiestart

mit dokumentiertem Progress unter laufender Therapie und vor Therapiewechsel

Follow-up von 42 Patientinnen

Tewes et al., Breast Cancer Res Treat, 115(3) p581-90, 2009

P=0.005


Hauptvortrag: Rack et al., #S6-5, SABCS 2010

Deutsche SUCCESS-Studie

?CTCsTumor

=

Fehm T, Kasimir-Bauer S et al,Breast Cancer Res 2009

Die meisten CTCs sind „triple-negativ“ (kein ER, PR, HER2),

unabhängig von der Expression des Primärtumors.

Prof. Dr. med. Sabine Kasimir-Bauer:

Schlafenden Krebszellen auf der Spur

Primärtumor

Metastase

Warum sind Tumorzellen meist triple negativ?

• Brustkrebsstammzellen sind Hormonrezeptor negativ

(Dontu et al. 2004, Asselin-Labat et al. 2006)

• CTCs / DTCs überleben für lange Zeit

• CTCs / DTCs resistent gegenüber Chemotherapie


Tumorsuppressorgene

Oncogene

Proliferation der Tumorzellen

Kein programmierter Zelltod

Herzeptin Resistenz

Der PI3K / Akt Signalweg

X


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Berlin



0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 200 400 600

Survival (days)

Cu

m. s

urv

iva

l

CTC+

CTC-

cens. CTC+

cens. CTC-

Aktas, Kasimir-Bauer et al., 2009, Breast Cancer Res

P=0.005

CTCs im Blut von met. Mammakarzinompatientinnen

haben Stammzellcharakter

Primäres Mammakarzinom

Kasimir-Bauer, Fehm et al., Breast Cancer Res 2012

DTC-pos. 26%

CTC-pos. 23%

Sind Bisphosphonate hier auch erfolgreich

Gibt es therapeutische Optionen


Nachweis von CTCs im Blut

CTC-positiv:

n=3 n=4


Fazit CTCs

?? Sind CTCs im Blut überhaupt bösartig

?? Gibt es schlafende CTCs

?? Methode der Wahl



Ja

Ja

Nein

Ja

Nein


Standardtherapie

Sind unsere etablierten Therapieschemata

ausreichend?

Jones et al. JNCI 96:583, 2004

Wurzeln = Stammzellen


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15.-17.05.2013

Berlin



Zusätzliche Therapiestrategien notwendig!!

Sind unsere etablierten Therapieschemata

ausreichend?

Jones et al. JNCI 96:583, 2004


Inhibitoren des PI3K Signalweges in klinischen

Studien

Agent Target


Ausblick


Das Laborteam

Bahriye Aktas

Oliver Hoffmann

Prof. Dr. med.

Rainer Kimmig


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