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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin www.imd-berlin.de
Schlafstörungen und chronischer Stress –
nicht nur Folgen sondern auch Ursachenvon Multisystemerkrankungen?
12. Umweltmedizinische Jahrestagung, Berlin, 18.-19. Oktober 2013
Dr. rer. nat. Katrin Huesker
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin www.imd-berlin.de
„Stress“ und „Schlafmangel“ fördern sich gegenseitig!
Stress Schlafmangel„Mangel an erholsamem Schlaf“
Basta et al., Chronic insomnia and stress system. Sleep Med Clin. 2007; 2: 279-291.
Was ist der Zusammenhang zwischen chronischem Stress und Schlafmangel?
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Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2: 279-291.
Patienten mit SchlafstörungenKontrollprobanden
Bei Schlafstörungen ist die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol abends und nachts erhöht
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin www.imd-berlin.de
Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2: 279-291.
Patienten mit SchlafstörungenKontrollprobanden
Bei Schlafstörungen ist die Ausschüttung des Stresshormons Cortisol abends und nachts erhöht
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Depression
Übergewicht
Kopfschmerzen
Rheumatoide Arthritis
Bei Chronifizierung eines Teufelskreises aus Schlafmangel und chronischem Stress:
viele Komorbiditäten (Multisystemerkrankungen!)
Fibromyalgie
Dikeos und Georgantopoulos. Current Opinion in Psychiatry 2011; 24: 346-354.
Stress Schlafmangel
chronische Darmentzündungen
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Belege für die Assoziation von Schlafmangel und...
• Depression: Alvaro et al., A systematic review assessing bidirectionality between sleep disturbances, anxiety and depression. Sleep 2013; 36: 1059-1068.
• Übergewicht: Theorell-Haglöw et al., Associations between short sleep duration and central obesity in women. Sleep 2010; 33; 593-598.
• Diabetes Typ 2: Vgontzas et al., Insomnia with objective short sleep duration is associated with diabetes type 2: A population based study. 2009; 32, 1980-1985.
• Chronische Darmentzündungen: Ali et al., Assessment of the relationship between quality of sleep and disease activity in inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis. 13.8.2013.
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Störung biologischer Regelkreise
Schlafmangel Multisystemerkrankungen
?
Labordiagnostik: Schlafmangel / Stress können sich in Laborwerten widerspiegeln und sollten dann bei der Interpretation berücksichtigt werden.
Welche Mechanismen verbinden Schlafmangel mit Multisystemerkrankungen?
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Chronischer Schlafmangel – chronische Entzündung?!
IL-6 = Marker für systemische Entzündung und Risikomarker für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinresistenz, Osteoporose
Vgontzas et al., J Clin Endocrin Metab 2004; 89;2119-2126.
IL-6 (pg/mL)
nach 6h-Schlaf (für 1 Woche)
nach 8h-Schlaf
(Probanden: 12m, 13w)
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Basta et al., Sleep Med Clin. 2007; 2: 279-291.
Patienten mit SchlafdefizitKontrollprobanden
Auch TNF- ist bei Schlafentzug erhöht
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36-jähriger Patient mit Tagesmüdigkeit:
-> chronischer Schlafmangel eine mögliche Ursache chronisch erhöhter Entzündungswerte
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Schlafmangel TNF-, IL-1, IL-6
Tagesmüdigkeit
Hohe Zytokinspiegel korrelieren nicht nur mit Schlafmangel sondern verursachen Müdigkeit
Vgontzas et al., Metabolism 2002; 51: 887-892.
Physiologischer Regelkreis!
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42-jährige Patientin mit Tagesmüdigkeit und Fatigue:
-> Kein Hinweis auf Störung des Tryptophan-Serotonin-Stoffwechsels
-> erhöhte Zytokinspiegel eine mögliche Ursache für Fatigue
-> Was ist der primäre Trigger?
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Die Bedeutung der Zytokine für Müdigkeit wird durch die Wirkung von TNF--Antagonisten unterstrichen
Vgontzas et al., J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 4409-4413.
Placebo
Etanercept
Etanercept vermindert Tagesmüdigkeit bei Schlaf-Apnoe
8 Patienten mit Schlaf-Apnoe: 3 Wochen Placebo 3 Wochen Etanercept
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Sind proentzündliche Zytokine an der normalen Schlafregulation beteiligt?
Vgontzas et al., Metabolism 2002; 51: 887-892.
Kontroll-probanden
Patienten mit Schlaflosigkeit
IL-6-Peak verschoben?
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Schlafmangel chronische Entzündung
Störung der TH1-TH2-Balance
Schlafmangel fördert nicht nur chronische Entzündung, sondern auch...
Dimitrov et al., Brain, Behaviour and Immunity 2004; 18: 341-348
Verminderung der Immunfunktion
Auswirkung des Schlafmangels auf das Immunsystem:
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Kimata, International Archives of Allergy and Immunology 2002; 128: 351-352
Patienten mit allerg. Rhinitis
Schlafentzug steigert die allergische Reaktion auf Pollen bei Atopikern
Verstärkte Antwort im Prick-Test1 Nacht Schlafentzug
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Beeinflusst Schlafmangel auch die TH1/TH2-Balance?
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Dimitrov et al., Brain, Behaviour and Immunity 2004; 18: 341-348
schlafend
wach
IFNg (CD4+)/ IL4 (CD4+)
Schlaf und nächtliche Wachheit beeinflussen den Verlauf der TH1/TH2-Balance während der Nacht
verstärkte TH2-AntwortSchlafentzug: TH1-Dominanz
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Schlafdefizit führt zu einer in vitro messbaren Veränderung der Immunfunktion
-> Verminderte Mitogenantwort in vitro nach 40-stündiger Schlafkarenz (n=12)
Palmblad et al., Psychosomatic Medicine 1979; 41: 273-278
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Spiegelt sich Schlafentzug im LTT-Immunfunktion?
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Schlafmangel steigert die Infektanfälligkeit
Cohen et al., Arch Intern Med 2009; 169: 62-67
Kürzere Schlafdauer ~ Rhinovirus-Infektionsrisiko
Infe
ktio
nshä
ufig
keit
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Schlafentzug kann den Impferfolg mindern
1. Nacht nach Impfung
Lange et al., Psychosomatic Medicine 2003; 65: 831-835
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Stress leaky gut
Entzündung oxidativer Stress nitrosativer Stress Mitochondriopathie
LPS, immunogene Epitope, Metalle!
Schlaf-mangel
Stress und Schlafmangel steigern die Darmpermeabilität-> Verstärkung der Trigger-Exposition!
Ait-Belagnoui et al., Psychoneuroendocrinology 2012; 37: 1885-1895.
erhöhtes Zonulin i.S.
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Eine erhöhte Darmpermeabilität steigert auch die Aufnahme von Metallen aus Zahnersatz
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Metalle werden zu einem kleineren Teil auch bei normaler Darmpermeabilität resorbiert
Gump et al., Environ Res. 2012; 112:204-211.Quecksilber i. Vollblut
Ent
zünd
ungs
mar
ker i
.S.
Hier: proentzündlicher Effect des Methylquecksilbers aus Speisefisch bei Probanden ohne bekannte Veränderung der Darmpermeabilität
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Multielementanalyse „toxische Metalle“ im Urin
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Schlafentzug fördert oxidativen StressVergleich der Genaktivität in Blutproben nach Schlaf und Schlafentzug
Möller-Levet et al., PNAS 2013; 19: E1132-41.
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Schlafentzug fördert den Abbau von ATP?!
Möller-Levet et al., PNAS 2013; 19: E1132-41.
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Schlafentzug steigert den Blutspiegel oxidierter LDL-Spezies
Mox-LDL= Myeloperoxidase-modifiziertes LDL (oxidierte LDL-Spezies)
Boudjeltia et al., Plos One 2011; 11: E28230.
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Laborbefund:
ATP-Mangel, oxidativer und nitrosativer Stress –spielt Schlafdefizienz eine Rolle?
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Zusammenfassung: Auswirkungen von Schlafmangel
• erhöhte Zytokinspiegel, chronische Entzündung
• TH2-Dominanz
• verminderte Immunfunktion, Infektanfälligkeit
• gesteigerte Darmpermeabilität
• oxidativer und nitrosativer Stress
• ATP-Abbau
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Oxidativer Stress
Peroxynitrit
iNOS Superoxid
Mitochondriopathie Chronische Entzündung
Nitrosativer Stress
Bakterien
Viren
PilzeMetalleBiozide
Lösungsmittel Weichmacher
Psychologischer Stress
Nahrungsmittel
EMFIndustriegifte
KunststoffeMercaptane/Thioether
gestörteImmuntoleranz
Entwicklung weiterer Sensibilisierungen
+
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses
Schlafmangel und Stress fördern alle Kompartimente im Pall‘schen Schema:
Institut für Medizinische Diagnostik
Schlafmangel und Stress sind Trigger ….
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses
Schlafmangel
Oxidativer Stress
Peroxynitrit
iNOS Superoxid
Mitochondriopathie Chronische Entzündung
Nitrosativer Stress
Bakterien
Viren
PilzeMetalleBiozide
Lösungsmittel Weichmacher
Psychologischer Stress
Nahrungsmittel
EMFIndustriegifte
KunststoffeMercaptane/Thioether
gestörteImmuntoleranz
Entwicklung weiterer Sensibilisierungen
+
Institut für Medizinische Diagnostik
….und erhöhen gleichzeitig die Suszeptibilität für andere Trigger!
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses
Oxidativer Stress
Peroxynitrit
iNOS Superoxid
Mitochondriopathie Chronische Entzündung
Nitrosativer Stress
Bakterien
Viren
PilzeMetalleBiozide
Lösungsmittel Weichmacher
Psychologischer Stress
Nahrungsmittel
EMFIndustriegifte
KunststoffeMercaptane/Thioether
gestörteImmuntoleranz
Entwicklung weiterer Sensibilisierungen
+
Schlafmangel
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Stress Schlafmangel
Für die individuelle Suszeptibilität spielt die Genetik eine wichtige Rolle
Polymorphismen in z.B.
COMT, MAOA, BDNF
COMT – Catechol-O-MethyltransferaseMAOA – Monoaminooxidase ABDNF – brain derived neurotrophic factor
Alexander et al., Behav Brain Res 2010; Derijk, Neuroimmunomodulation 2009
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Polymorphismen in den Genen für COMT+MAOA+BDNF bedingen eine Prädisposition für erhöhte Cortisol-Ausschüttung bei Stressreizen
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Inverse Korrelation zwischen Stress und Schlafmangel
und der Qualität der Ernährung
Hoher Zucker- und Fettgehalt
Wenig Abwechslung
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Ernährung beeinflusst oxidativen / nitrosativen Stress und chronische Entzündung
Ernährung und oxidativer Stress• Dierckx et al., Oxidative stress status in patients with diabetes mellitus: relationship to diet. Eur J Clin Nutr 2003; 57: 999-1008.
Ernährung und systemische Entzündung: • Ghavipour et al., Tomato juice consumption reduces systemic inflammation in overweight and obese females. Br J Nutr. 2013; 109: 2031-2035.
• Cani et al., Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008; 57:1470-1481.
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Stress / Schlafmangel
Ernährung
oxidativer / nitrosativer StressSystemische Entzündung
Stress und Schlafmangel begünstigen auch über Veränderung der Ernährung die Entwicklung von Multisystemerkrankungen
Multisystemerkrankungen
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Schlafmangel/Stress wirken direkt und indirekt!
Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses
Oxidativer Stress
Peroxynitrit
iNOS Superoxid
Mitochondriopathie Chronische Entzündung
Nitrosativer Stress
Bakterien
Viren
PilzeMetalleBiozide
Lösungsmittel Weichmacher
Psychologischer Stress
Nahrungsmittel
EMFIndustriegifte
KunststoffeMercaptane/Thioether
gestörteImmuntoleranz
Entwicklung weiterer Sensibilisierungen
+
Schlafmangel