Schwerste thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) nach H1N1-VakzinierungRegina Hermann1, Alexander Pfeil1, Martin Busch1, Christiane Kettner1, Daniel Kretzschmar2, Andreas Hansch3, Paul La Rosée4, Gunter Wolf1

1 Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena,2 Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Jena,3 Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Jena,4 Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Jena.

Eingang des Manuskripts: 19. 3. 2010.Annahme des überarbeiteten Manuskripts: 12. 7. 2010.

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist ein schweres Krankheitsbild mit Mikrothromben in verschiedenen Organen. Die idiopathische Form der TTP ist durch eine verminderte Aktivität der Proteinase ADAMTS13 und durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 gekennzeichnet. Über die Induktion dieser Autoantikör-per ist bisher wenig bekannt. Bestimmte Medikamente können über einen Haptenmechanismus die Bildung von Anti-ADAMTS13-Antikörpern initi-ieren.

Fallbeschreibung: Ein 56-jähriger Patient wurde aufgrund einer Ver-schlechterung des Allgemeinzustands mit hämolytischer Anämie (Hämoglobin 4,17 mmol/l, Hämatokrit 0,19) und Thrombopenie (22 Gpt/l) unklarer Ge-nese aus einem auswärtigen Krankenhaus übernommen. Laborchemisch bestand zusätzlich eine erhöhte Lactatdehydrogenase (45,37 µmol/l/s). 13 Tage vor der stationären Aufnahme des Patienten war eine H1N1-Vakzinierung vor-genommen worden.

In den ersten Stunden nach Aufnahme entwickelte sich eine zunehmende Verwirrtheit mit rezidivierenden Krampfanfällen. Laborbefunde zeigten ein erhöhtes Gesamtbilirubin (126 µmol/l) und ein erniedrigtes Haptoglobin (< 0,08 g/l). Im Blutausstrich lagen 24% Fragmentozyten vor. Der direkte und indirekte Coombs-Test waren negativ.

Die Diagnose einer TTP wurde klinisch und anhand des Nachweises von ADAMTS13-Antikörpern gestellt. Trotz initial täglicher Plasmaseparationen gegen Frischplasma und Kortikosteroidtherapie kam es zunächst zu keinem adäquaten Anstieg der Thrombozyten und zu keiner Regredienz der Hämo-lyseparameter, so dass die Immunsuppression um die insgesamt viermalige Gabe von 375 mg/m2 Körperoberfläche Rituximab im Abstand von jeweils 7 Tagen erweitert wurde. Im zeitlichen Verlauf von 5 Wochen kam es zu einem Anstieg und einer Stabilisation der Thrombozytenzahlen. Im weiteren Verlauf konnten die Plasmapheresetherapien nach insgesamt 46-maliger Durch-führung und erzielter kompletter Remission beendet werden.

Schlussfolgerung: Als potentieller ätiologischer Faktor für die Pathogene-se einer TTP ist eine H1N1-Vakzinierung zu diskutieren, aber letztendlich nicht bewiesen, da Seren vor Impfung nicht untersucht werden konnten. Der zusätzliche Einsatz von Rituximab zur Standardtherapie durch Plasmaphere-se und Kortikosteroide ist bei Patienten mit schwersten autoantikörperver-mittelten Verläufen einer TTP effektiv.

Die thrombotisch-thrombozytope-nische Purpura (TTP) zeichnet

sich durch eine systemische thrombo-tische Mikroangiopathie mit den kli-nischen Folgen von Organischämien (insbesondere fluktuierende neurolo-gische Symptome), Thrombozytope-nie, mikroangiopathischer hämoly-tischer Anämie und Fieber aus [1]. Im Laufe der letzten Jahrzehnte konnte die Pathogenese der TTP aufgedeckt wer-den [1–3]. Moake [4] gelang der Nach-weis, dass bei Patienten mit chronischer TTP ungewöhnlich lange Multimere des Von-Willebrand-Faktors (vWF) im Plasma vorliegen. Diese an Endothel-zellen gebundenen Multimere werden normalerweise von der Metalloprotei-nase ADAMTS13 („a disintegrin and metalloprotease with TSP-1-like do-mains“) gespalten. Bei unzureichender Spaltung kommt es zu einer netzför-migen Verlegung der kleinen Kapilla-ren mit hyalinen Thromben, die haupt-sächlich aus Thrombozytenaggregaten und vWF bestehen [5, 6].

Ein Mangel an ADAMTS13 ver-ursacht die kongenitale TTP (Up-shaw-Schulman-Syndrom), die typi-scherweise im Kindesalter auftritt. Beschrieben wurden über 50 verschie-dene Mutationen im ADAMTS13-Gen (Chromosom 9q3) [1, 2, 7]. Die idio-pathische TTP wird durch einen Man-gel an ADAMTS13 oder durch Auto-antikörper gegen die Metalloproteina-se verursacht. Über die Induktion der Autoantikörper ist bisher wenig be-kannt. Ticlopidin und Clopidogrel wurden beispielsweise als Initiator einer Autoantikörperbildung über einen Haptenmechanismus diskutiert [8, 9]. Außer Medikamenten [10] können auch Infekte eine Autoimmunantwort durch Stimulation von ADAMTS13-Autoantikörpern triggern. Bei schwan-gerschaftsassoziierter TTP konnten ebenfalls ADAMTS13-Autoantikörper nachgewiesen werden [11]. Vereinzelt

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KASUISTIK

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Hermann R, et al.TTP nach H1N1-Vakzinierung

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Schlüsselwörter: Thrombotische Mikroangiopathie · Thrombotisch-throm-bozytopenische Purpura · ADAMTS13 · H1N1-Vakzinierung · Rituxi-mab Med Klin 2010;105:663–8.

DOI 10.1007/s00063-010-1107-6

ABSTRACT

Very Severe Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) after H1N1 Vaccination

Background: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a severe disease with microthrombi in various organs. The idopathic subtype is char-acterized by reduced ADAMTS13 activity mediated via autoantibodies against this protease. Induction of autoantibodies mechanistically is incompletely understood, but certain drugs can induce anti-ADAMTS13 antibodies through hapten mechanisms.

Case Report: A 56-year-old man was admitted from an external hospital because of a rapidly worsening general condition, hemolytic anemia (hemo-globin 4.17 mmol/l, hematocrit 0.19), and thrombocytopenia (22 Gpt/l) for unknown reasons. Additionally, he was found to have an elevated lactate dehydrogenase (45.37 µmol/l/s). 13 days before hospitalization he had received vaccination against H1N1.

Laboratory tests revealed an increased total bilirubin (126 µmol/l), and a de-creased haptoglobin level (< 0.08 g/l). The blood smear showed 24% frag-mentocytes. Direct and indirect Coombs test were negative.

TPP was diagnosed based on the clinical presentation and the detection of ADAMTS13 antibodies. Despite daily plasma exchange via plasmapheresis and administration of corticosteroids, there was no significant rise in platelet counts. Immunosuppression with a total of four weekly doses of rituximab (375 mg/m2 body surface area) was added. Over the next 5 weeks, the plate-let count very slowly rose. After a total of 46 sessions, plasmapheresis was ended with complete remission of the disease.

Conclusion: This report emphasizes the immunologic susceptibility of TTP, and suggests the potential, but not proven role of H1N1 vaccination in the pathogenesis of TTP, because no serum before vaccination was available. Severe autoantibody TTP can be successfully treated by administering ritu-ximab in addition to standard treatment with plasmapheresis and cortico-steroids.

Key Words: Thrombotic microangiopathy · Thrombotic thrombocytopenic purpura · ADAMTS13 · H1N1 vaccination · Rituximab

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wurde auch über eine Autoantikörper-induktion gegen die Metalloproteina-se in Verbindung mit unterschiedlichen Impfungen in der Literatur berichtet [12–16].

Die vorliegende Kasuistik berichtet über einen langwierigen, schweren Verlauf einer durch Autoantikörper bedingten TTP bei vorausgegangener H1N1-Immunisierung mit Pandemix® (GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, München) eines 56-jährigen Pati-enten.

Fallbeschreibung

Die Übernahme des 56-jährigen Pati-enten erfolgte unter der Verdachtsdia-gnose einer hämatologischen Grund-erkrankung bei hämolytischer Anämie und Thrombopenie aus einem auswär-tigen Krankenhaus. Dort hatte sich der Patient mit seit 3 Tagen auftretender Verschlechterung des Allgemeinzu-stands, Übelkeit, Erbrechen, Petechien und einem Ikterus vorgestellt. Fieber oder eine B-Symptomatik wurde ne-giert. Der Patient berichtete über eine vorausgegangene H1N1-Impfung vor ca. 13 Tagen durch den Betriebsarzt. Die Eigen- und die Familienanamnese waren leer. Bereits im auswärtigen Krankenhaus waren eine ausgeprägte Anämie (Hämoglobin 4,17 mmol/l [normal 8,3–11,0 mmol/l], Hämatokrit 0,19 [normal 0,41–0,55]) und Throm-bozytopenie (22 Gpt/l) mit Erhöhung der Lactatdehydrogenase (LDH, 45,37 µmol/l/s; normal 2,25–3,75 µmol/l/s) aufgefallen. Die Nierenwerte waren mit einen Kreatinin von 116 µmol/l (normal 58–96 µmol/l) und einem Harnstoff von 10,9 mmol/l leicht er-höht. Nach erfolgter Bluttransfusion wurde der Patient zur weiteren Dia-gnostik in unser Haus verlegt.

Körperlicher Untersuchungsbe-fund und Laborbefunde bei Aufnah-me: Ein voll orientierter Patient in reduziertem Allgemeinzustand stellte sich uns nach Übernahme vor. Inspek-torisch auffällig waren ein blasses, ik-terisches Hautkolorit und multiple Petechien der unteren Extremität. Der Blutdruck war mit 120/70 mmHg nor-moton. Auskultatorisch war eine rhyth-mische Herzaktion mit reinen Herz-tönen und einer Herzfrequenz von 68/min nachweisbar. Über beiden

Lungenflügeln lag ein reines Vesikulär-atmen ohne Nebengeräusche mit so-norem Klopfschall vor. Der übrige körperliche sowie neurologische Un-tersuchungsbefund ergab keine wei-teren Auffälligkeiten. Wesentliche Laborbefunde vom Aufnahmetag sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Verläufe der Thrombozytenwerte und des Hämoglobins wie auch der LDH

als Parameter der hämolytischen An-ämie sind in Abbildungen 1 bis 3 ver-anschaulicht. Des Weiteren war ein Gesamtbilirubin von 126 µmol/l (Normbereich < 21 µmol/l) nachweis-bar. Der direkte und indirekte Coombs-Test waren negativ.

Die ADAMTS13-Aktivität lag initial bei 67% (Referenzbereich 50–110%). Das ADAMTS13-Antigen

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war mit 0,06 µg/ml stark vermindert (Referenzbereich 0,50–1,60 µg/ml). Zudem ließen sich erhöhte Titer für ADAMTS13-Antikörper mit > 111 E/ml (positiv ≥ 16 E/ml) nachweisen. Der Verlauf der ADAMTS13-Aktivität und der -Antikörper ist in Abbildung 4 illustriert. Das vWF-Antigen war mit 370% erhöht (Referenzbereich 50–160%). Die größten Multimere des vWF des normalen Plasmapools waren nicht vorhanden. Eine relative Abnah-me zu den großen Multimeren fiel weiterhin auf. Ein Mangel des Fak-tor-H-Proteins, Heparinantikörper, thrombozytäre Antikörper oder HLA-Antikörper waren nicht nach-weisbar.

Therapie und Verlauf

Nach erfolgter Knochenmarkpunktion konnte eine akute Leukämie des Pati-

Tabelle 1. Laborwerte des Patienten am Aufnahmetag.

Patientenwerte Normwerte

Hämoglobin (mmol/l)a 4,5 8,7–10,9

Hämatokrit (%) 0,22 0,36–0,48

Leukozyten (Gpt/l) 13,5 4,4–11,3

Thrombozyten (Gpt/l)b 17 150–360

Fragmentozyten (%) 24 < 0,5

Lactatdehydrogenase (μmol/l/s)c 40,53 < 4,13

Haptoglobin (g/l) 0,08 0,3–2

Kreatinin (μmol/l) 83 72–127

ADAMTS13-Aktivität (%)d 67 50–110

ADAMTS13-Antikörper (E/ml)d > 111 < 16

a Hämoglobinverlauf s. Abbildung 2b Thrombozytenverlauf s. Abbildung 1c Lactatdehydrogenaseverlauf s. Abbildung 3d Verlauf der ADAMTS13-Aktivität und -Antikörper s. Abbildung 4

Abbildung 1. Verlauf der Thrombozytenzahlen. Die Pfeile markieren die Rituximabgaben. Unterbrechungen im Verlauf entstanden durch an diesem Tag nicht erfolgte Bestimmung des jeweiligen Laborwerts.

Abbildung 2. Verlauf des Hämoglobins.

Abbildung 3. Verlauf der Lactatdehydrogenase-(LDH-)Kon zen-tration.

Abbildung 4. Verlauf der ADAMTS13-Aktivität und der ADAMTS13-Antikörper, welche nur an den mit Rauten bzw. Drei-ecken gekennzeichneten Tagen bestimmt wurden.

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enten ausgeschlossen werden. Aufgrund der hohen LDH-Spiegel, des niedrigen Haptoglobins, der Fragmentozyten im Blutausstrich von 24%, einer hämoly-tischen Anämie, der hohen, den oberen Referenzbereich überschreitenden An-tikörpertiter gegen ADAMTS13-Pro-tease mit > 111 E/ml und einer zuneh-menden neurologischen Symptomatik wurde klinisch die Diagnose einer TTP gestellt. Bereits zu Beginn des statio-

nären Aufenthalts entwickelte der Pa-tient eine zunehmende Verwirrung mit rezidivierenden Krampfanfällen, so dass er auf die internistische Intensivstation verlegt wurde. Eine antiepileptische Therapie mit Valproat wurde initiiert. Bei im späteren Verlauf deutlich verzö-gertem Erwachen des Patienten nach Entwöhnung vom Respirator wurde ein Magnetresonanztomogramm des Schä-dels angefertigt. Hier zeigten sich ein

beidseitiger subakuter Stammganglien-infarkt (Abbildungen 5a bis 5c) sowie multiple mikroangiopathische Blu-tungen (Abbildung 5d) im Rahmen hämorrhagisch-thrombotischer Infar-zierungen. Die Durchführung einer Tracheotomie zur Langzeitbeatmung wurde notwendig.

Aufgrund der klinischen Diagnose einer TTP wurden zunächst eine Prednisolonstoßtherapie (Tag 1: 250 mg, Tage 2–4: 200 mg, anschließend Dosisreduktion) und eine Plasma-pheresebehandlung mit Austausch gegen Fresh-frozen-Plasma begonnen (Austauschvolumen 4 l). Bei zunächst unzureichendem Ansprechen der TTP wurde die Frequenz der Plasmaphere-sebehandlungen verdoppelt, d.h., es wurden zwei Plasmapheresen täglich mit einem Austauschvolumen von 8 l gegen Fresh-frozen-Plasma durchge-führt. Zusätzlich wurden die Immun-suppression um die viermalige Gabe von 375 mg/m2 Körperoberfläche Rituximab (jeweils 760 mg) im Ab-stand von 7 Tagen erweitert und eine Methylprednisolonstoßtherapie (Tage 1–4: 250 mg, Tage 5–19: 100 mg, an-schließende Dosisreduktion mit ora-lem Prednisolon) initiiert. Hierunter waren die Hämolyseparameter regre-dient. Die Thrombozytenzahlen lie-ßen sich mit einer Latenz von ca. 5 Wochen sehr zögerlich stabilisieren. Während des stationären Aufenthalts kam es zu Infektionen mit unter-schiedlichen Keimen (Enterococcus fae-calis [Blutkultur], Staphylococcus haemo-lyticus [Blutkultur], koagulasenegative Staphylokokken [Katheterspitze], En-terococcus faecium [Katheterspitze], Co-rynebacterium spp. [Katheterspitze], Staphylococcus aureus [Trachealsekret], Geotrichum capitatum [Trachealsekret], Sprosspilze [Trachealsekret], Clostri-dium difficile [Stuhlkultur], Candida glabrata [bronchoalveoläre Lavage]), die mit unterschiedlichen Antibiotika therapiert wurden.

Im Verlauf konnte die Plasma-pheresetherapie nach insgesamt 46 Sit-zungen gestreckt und schließlich aus-geschlichen werden. Die Hämolysepa-rameter und Thrombozytenzahlen blieben stabil (s. Abbildungen 1 bis 3). Der Titer der ADAMTS13-Antikörper war mit 9 E/ml vollständig rückläufig. Das ADAMTS13-Antigen lag mit 0,61 µg/ml im Referenzbereich.

Abbildungen 5a bis 5d. Die diffusionsgewichteten Sequenzen zeigten mehrere Signalanhebungen in den Stammganglien beidseits (a) mit konsekutiven hypointensen ADC-Korrelaten (b) und Signalanhebung in der FLAIR-Sequenz (c) im Rahmen einer subakuten Infarzierung der Stammganglien. Des Weiteren wurden in der suszeptibilitätsgewichteten Sequenz multiple hämorrhagische Läsionen (d, Asterisken) als morphologische Stigmata mikroangiopathischer Blutungen nachgewiesen.

a b

c d

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DISKUSSION

Trotz der Fortschritte in der Erfor-schung der Pathogenese und der er-weiterten Therapieoptionen der TTP bleibt diese eine lebensbedrohliche Er-krankung. Die idiopathische TTP ist in den meisten Fällen durch eine ver-minderte ADAMTS13-Aktivität von < 5% gekennzeichnet und stellt die Hauptursache der Erkrankung dar [8]. Ein Mangel an der Metalloproteinase ADAMTS13 oder eine Bildung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 sind in der Mehrzahl der Fälle die aus-lösenden Agenzien. In dem hier vor-gestellten Fall zeigte sich eine extreme Diskrepanz zwischen der normalen Aktivität und dem stark verminderten Antigen der ADAMTS13-Proteinase bei gleichzeitigem Vorhandensein von Antikörpern. Diese Konstellation kann insbesondere durch eine Neutrali-sierung der ADAMTS13-Antigene durch die Antikörper erklärt werden. Die noch nicht neutralisierten ADAMTS13-Proteinasen zeigen dann eine normale Aktivität. Letztlich konn-te die Diagnose einer TTP bei Nach-weis von ADAMTS13-Antikörpern und einer für die Befundkonstellation einer akuten TTP typischen vWF-Mul-timer-Analyse wie auch der entspre-chenden Klinik gestellt werden. Aller-dings ergibt sich hier die Frage nach den potentiellen Induktoren der ADAMTS13-Protease-Antikörper bei bisher leerer Eigenanamnese. Neben Medikamenten [2, 10, 17] und viralen Infekten wie beispielsweise Influenza A2 [18, 19] werden in der Literatur als ätiologische Faktoren für die Autoan-tikörperinduktion Vakzinierungen dis-kutiert. Frick & Hitzig beschrieben 1960 erstmals eine TTP in Assoziation mit einer Typhusimpfung [16]. Wei-tere TTP-Fälle wurden im Zusammen-hang mit einer Influenzaimpfung be-richtet [12–15]. Nach Applikation des Influenzaimpfstoffs trat die TTP mit einer Latenz zwischen 4 und 90 Tagen auf. In dem hier präsentierten Fallbe-richt war die Erstmanifestation der TTP 13 Tage nach einer H1N1-Vak-zinierung nachweisbar. Die idiopa-thische Form der TTP als Autoim mun-erkrankung könnte also durch eine Stimulation des Immunsystems infolge einer Impfung getriggert sein. Dabei ist eine Kreuzreaktion zwischen dem

Antigen des Impfstoffs (hier der H1N1-Impfung) und der ADAMTS13-Me-talloproteinase zu diskutieren [12]. In-vitro-Studien zeigten des Weiteren, dass eine systemische Entzündungsre-aktion im Zusammenhang mit Endo-thelzellverletzung und TTP durch immunologische Faktoren verursacht werden kann. Hier kommt es zu einer Freisetzung der vWF-Multimere durch inflammatorische Zytokine, die im Rahmen einer Immunantwort auf eine Impfung freigesetzt werden können [17].

Für den vollständigen Beweis des Zusammenhangs zwischen der H1N1-Vakzinierung und der TTP lie-gen zum Vergleich leider keine Präim-munisierungsseren des Patienten vor, so dass hier keine weiteren Analysen zum Nachweis der Kausalität der H1N1-Impfung für das Auftreten der TTP durchführbar sind. Aus dem Grund ist dieser Punkt als eine poten-tielle Limitation der Arbeit zu disku-tieren, wobei im Rahmen des vorlie-genden Fallberichts potentielle ätiolo-gische Faktoren hinsichtlich der Aus-lösung einer TTP nicht eruierbar sind (wie z.B. Medikamentenanamnese [2, 10, 17], Infekt [18, 19]). Somit ist der Zusammenhang zwischen der H1N1-Impfung und der TTP aufgrund der zeitlichen Koinzidenz durchaus als kau-sal anzusehen.

Die kausale Therapie des vorgestell-ten Patienten bis zur kompletten Re-mission bestand aus der Eliminierung der inhibitorischen Antikörper sowie der Hemmung deren Nachbildung [20]. Im Rahmen von Plasmapheresen gegen Frischplasma erfolgten zum ei-nen die Eliminierung von Autoanti-körpern gegen die Metalloproteinase und zum anderen die zusätzliche ADAMTS13-Substitution bei jedoch normaler ADAMTS13-Aktivität [20]. Laut Scully et al. sind im Median 15 Plasmapheresen bis zum Erreichen ei-ner Remission nötig [21]. Bei dem Patienten musste aufgrund des schweren und langwierigen Verlaufs der TTP die dreifache Anzahl an Plasmapheresen durchgeführt werden. Daher erfolg-te neben dem initialen Einsatz von Kortikosteroiden [22], deren pri-märer Nutzen in Bezug auf die Hem-mung der Antikörperbildung gegen ADAMTS13 umstritten ist, die vier-malige Applikation von Rituximab

zur Inhibition einer weiteren ADAMTS13-Antikörper-Produktion. Der gegen das CD20-Oberflächenan-tigen von B-Lymphozyten gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab wurde aufgrund der hohen Mortalität und der hohen Rückfallquote von 40–50% [21] der Erkrankung in kleineren Serien und Fallberichten in den letzten Jahren trotz „off-label use“ [8, 23] in das Therapieregime der TTP implementiert [15, 24–33]. Die Ar-beitsgruppe von Fakhouri zeigte, dass bei Patienten, die kein Ansprechen auf die Plasmapherese und die Gabe von Kortikosteroiden sowie persistierend hohe Antikörperlevel aufwiesen, die viermalige Rituximabgabe im Abstand von 1 Woche zu einer kompletten Re-mission der TTP führte [26]. Die zu-sätzliche Effizienz von Rituximab ne-ben der Plasmapherese und Kortiko-steroidgabe war auch in dem hier vorgestellten schweren Fall von idio-pathischer TTP nach H1N1-Vakzinie-rung nachweisbar.

SCHLUSSFOLGERUNG

Zusammenfassend ist festzustellen, dass ein potentieller ätiologischer Faktor für die Pathogenese einer TTP die H1N1-Vakzinierung sein könnte. Der zusätzliche Einsatz von Rituximab zur Standardtherapie (Plasmapherese und Kortikosteroide) zeichnet sich durch einen additiven Nutzen für Patienten mit schwersten autoantikörpervermit-telten Verläufen einer TTP aus.

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KorrespondenzanschriftDr. Regina HermannKlink für Innere Medizin III Universitätsklinikum JenaErlanger Allee 10107740 JenaTelefon (+49/3641) 932-4631Fax -4302E-Mail: Regina.Hermann@med.uni-jena.de