Abwehr IIAbwehr II/2/2Seminar Block 8

WS 08/09

Dr. Mag. Krisztina Szalaikrisztina.szalai@meduniwien.ac.at

ImmunglobulineStrukturAntigen Bindung:

Hypervariable Regionen –Complement determining regions (CDR) -

CDR1-CDR2-CDR3„framework regions” konstante Regionen

Funktionen

Antikörper neutralizierenbinden an andere Zelltypen aktivieren das KomplementAntigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifischeantigene Determinante = Epitop)Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10

Die Funktionen der Immunglobuline

Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien)Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich besser

Die Funktionen der Immunglobuline

binden auch an derartige Rezeptoren auf denThrophoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das Ungeborene vor InfektionenKomplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten noch bessere Opsonisierung

Die Funktionen der Immunglobuline

Immunglobuline - Isotype switch

IgM IgD IgG1 IgA1 IgG2 IgG4 IgE IgA2(die CH Regionen werden kombiniert,

die Variable-Regionen und Spezifität bleiben)

Immunglobuline - Isotype switch

Rekombinierung von VDJ complex mit Cε locus

Switch Regionen: Sμ oder Sγ, Sε

Monomereuniversiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben)häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörperhäufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe)einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann (FcRn Transportprotein, Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten)Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) IgG ist somit ein gutes Opsonin

IgG: Der universale Antikörper

IgG: Der universale Antikörper

Nestschutz

Bei körperlich reifen Neugeborenen wurden vor der Geburt mütterliche IgG-Antikörper

über die Plazenta auf das Kind übertragen bewirken für dieses einen gewissen Schutz.

Im Verlauf der nächsten Monate kommt es zum Abbau der mütterlichen Antikörper

und die Eigenproduktion des Kindes übernimmt allein die Abwehr von

Krankheitserregern.

Der "enteraler Nestschutz" entsteht bei gestillten Kindern durch die Übertragung von IgA-Antikörpern

in Kolostrum und Muttermilch.

Pentamerejeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden istIgM wird als erstes vom Fetus produziertauch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wirdAufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut bindenIgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert

IgM: Der erste Antikörper

im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimerauch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbundenIgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) ImmunantwortIn Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, demsekretorischen Stück für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrerbasalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werdenIgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, MakrophagenAntigenerkennung durch zwei IgA Zellen degranulieren

IgA: Der sezernierte Antikörper

nur als MonomereIgD nur in sehr geringen Mengen im SerumBedeutung ist unklarzusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiertIgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellengefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor

IgD: Der unbekannte Antikörper

IgD:Mission unknown

nur MonomereIgE ist das seltenste Immunglobulin im Serumauch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen undMastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI – „high affinity”)FcεRII (CD23) – „low affinity” – reguliert IgE Expression, auf B-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen, FDCan allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die dieklinische Symptomatik der Allergie hervorrufenwichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungengute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Abtöten der Parasiten

IgE: Der allergische Antikörper

Die Funktionen der Immunglobuline

+++ dominierend++ weniger wichtig+ sehr selten* Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp

(50% der weißen Bevölkerung)

Die Verteilung der Immunglobuline

• atopische Hintergrund – genetische Prädispozition (verschiedene Genen sind mit Atopy assoziiert)

• Aktivierung von Th2-Zellen

Typ I Allergie

Typ I Allergie

Th2-Zellen

IL4, IL13 B-Zell aktivierung

IL4, IL9 Mastzelle

IL9, IL13 Mukus Produktion

IL3, IL5, GM-CSF Eosinophil, Basophil aktivierung

Eosinophile Granulozyten

Meistens ins PeripherieReifung: GM-CSF, IL-3, IL-5Aktivierung: IL-5Rezeptoren:

FcγR, FcεRI, FcεRII (CD23)für KomplementCCR3 (für Eotaxin)

Rezirkulation: VLA-4(E-Selektin auf Endothelialzellen,IL-4 induziert die Expression)

CCR3: bindet Eotaxin (von Endothelialzellen)

Typ I Allergie

Effektormechanismen• Granulaproteine + freie Radikale töten MO und Parasiten• Prostaglandine, Leukotriene, Zytokine locken weitere

Entzündungszellen an

Eosinophile GranulozytenTyp I Allergie

Granulainhalte:

Major basic proteinEosinophil cationic proteinPeroxidaseLipidmediatorenCharcot-Leyden Kristalle(asthma, parasitic pneumonia)

Charcot-Leyden Kristalle im Sputum (Histologie)

Basophile Granulozyten

Vorkommen• Im Blut: 0 - 1%

Funktion• Unbekannt, Parasitenabwehr?

Modulation von Entzündungsreaktionen• über IgE-Rezeptoren bei Allergien beteiligt: bei Bindung Degranulation von Histamin, Serotonin Gefäßtonus und

permeabilität verändert

Typ I Allergie

Mastzellen, basophile Granulozyten

Vorkommen: Mastzellen → Bindegewebe- und Mukosabasophile Granulozyten: 0-1 %

Beide haben: FcεRI (high affinity R. Für IgE)FcγR (für IgE)R. für C3a, C5a, CR1, CR3basophile Granula (Histamin), Leukotriene

Mechanism von Mediator-Freizetzung• Cross-linking - FcεRI • Anaphylatoxine – C3a, C5a• Neuropeptide – Substanz P• Gewebezerstörung - Traumen• Toxine – Insektenstiche, Pharmaka (Tubocuranin)

Typ I Allergie

Mastzellen, basophile Granulozyten- Mechanismen von Mediatoren-Freizetzung

Allergie

Mast cells play a key role in onset of allergy symptoms. Upon subsequent exposure, the allergen binds to IgE on mast cells, causing the cells to degranulate and release the contents oftheir cytoplasmic granules.

Typ I Allergie

Toleranz - Immunität

1) Barriere

2) Ko-Stimulation

Adjuvant: • erhöht die Expression von Kosimulatoren an APCs• stimuliert Innate Immunantwort

AB0 Blutgruppe

AB0 Blutgruppe

AB0 Blutgruppe

AB0 Blutgruppe

AB0 Blutgruppe

Plasmakonzentrat (beste Donor: AB)Erythrozyten (beste Donor: 0)

Rhesus Faktor

Antigengruppe an der Erythrozyten

Häufigste Allel: D dominant gegenüber d

Genotyp: Rh+ / DD, DdRh- / dd

85% der Bevölkerung ist Rh-positiv

Person Rh-negativ bei Bluttransfusion mit Rh-positiv kann Alloantikörper gegen RhD bilden.

Rhesus Faktor

Mutter: Rh-Fater: Rh+

Fetus: Rh+

Nach erstes Kind: Anti-D-Prohylaxe

Leukopenie

Mangel an Leukozyten (4000 /μl)meistens neutrophilen Granulozyten

Ursachen:• Infeltiöse Erkrankung - Typhus • Chemotherapie • Blutkrankheiten – Sepsis, Leukämie

Therapie:• Granulozyteninfusion • Medikamentöse: hämatopoetischen Wachstumfaktoren

GM-CSF (Lenogastim, Filgrastim, Pegfilgrastim)

Autoimmunerkrankungen

Risikofaktoren

• Umweltfaktoren (Zigaretten rauchen – Goodpasture-Syndrom)• Genetische Fakoren• Hormonelle Erinflüse• Infektion (Wegener-KlingerGranulomatose)

AutoimmunerkrankungenTherapie

Natalizumab• seit 2006• monoklonaler Antikörper• Hemmstoff für Adhäsionsmoleküle,

die auf die weiβen Blutzellen befinden• hemmt das Einwandern von weiβen Blutzellen in Entzündungsherde• Multiple Sklerose, Morbus Crohn • kann nicht mir andere Medikamenten eingesetzt werden, die das

Immunsystem schwächen können• Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Depressionen, Müdigkeit,

Glieder-, und Gelenkschmerzen ...• Wirkung:Antikörper gegen α-Integrin

Integrinen sind auf der Oberfläche von LeukozytenBei Entzündung im Gewebe helfen

bei Einwanderung von Leukozyten.Natalizumab hemmt die Wanderungsbewegung von Leukozyten.

AutoimmunerkrankungenTherapie

Infliximab• Chimärer monolklonaler Antikörper• Variable Teil – murine Anteil• Konstante Region – Human Herkunft• Gegen TNF-α• Beeinflusst Signalsystemen des Immunsystems• Morbus Crohn, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis• Infiximab ist ein Immunsupressivum und wird zumeist mit Methotrexatverabreicht.

• als intravenöse Infusion• Nebenwirkungen:ÜberempfindlichkeitsreaktionenFieber, Juckreiz, Atemnot, Brustschmerzen

Hepatitis-B-Virus

Übertragung:• Parenteral• Sexuell• Blut• Körperflüssigkeiten

Hepatitis-B-VirusPathogenese der HBV-Infektion• Infiziert Hepatozyten, repliziert sich dort• Schädigt nicht die Wirtzelle direkt – keine Zytopathogen• Virus zu eliminieren: virale Peptide zusammen mit MHC-I präsentiert• CD8+ T Zelle eliminieren die befallene Wirtzelle

Chronische Hepatitis-B• Verläuft unbemerkt und ohne Symptome• Chronisch: wenn die Symptome einer durch HBV verursachten

Leberentzündung länger als 6 Monaten bestehen• Folgeschäden: Leberkarzinom, Leberzirrhose• 25% der Erkrankten sterben

Hepatitis-B-Virus

Wichtigste Parameter für Nachweis einer B-Infektion: HBsAg

Passiven Immunisierung

TumorimmunologiePfreundschuh Verfahren

• 1973• Pfreundschuh et al• auf Tumorpatienten-Seren basiernedes Identifitationssystem

cDNA von Tumorantigenen

IgG-Antikörper bilden

Tumorimmunologie

name disease targets

Rituximab • non-Hodgkin lymphoma CD20 on B-lymphocytes

Trastuzumab • breast cancer HER2 receptor

Alemtuzumab

• chronic lymphocytic leukaemia (CCL)

CD52 on T- and B-lymphocytes

Cetuximab • colorectal cancer• head and neck cancers

epidermal growth factor-receptor

Bevacizumab

• colorectal cancer • non-small cell lung cancer

vascular endothelial growth factor

Panitumumab

• colorectal cancer epidermal growth factor-receptor

Infliximab • rheumatoid arthritis• Crohn`s disease

TNF-α

Etanercept • rheumatoid arthritis TNF-α and TNF-β

Autoantikörper - Therapie

ÜberempfindlichkeitsreaktionenCoombs und Gell (1963)