Simone Ferrante, Dr. Christine Oechslein, Dr. Petra Rempe · Oder wenn das in der Apotheke gekaufte Arzneimittel nicht vom pharmazeutischen Hersteller, sondern aus einer Fälscherwerkstatt

GDP-KompaktwissenSchritt für Schritt zum Überblick für

Einsteiger, Umsteiger und Durchstarter

Simone Ferrante, Dr. Christine Oechslein, Dr. Petra Rempe

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek:Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-95807-175-9

2. aktualisierte Auflage 2019

Verlag: Maas & Peither AG – GMP-VerlagKarlstraße 279650 Schopfheim (Germany)Telefon +49 7622 66686-70Telefax +49 7622 [email protected]

Herausgeber: Thomas Peither, Maas & Peither AG, SchopfheimRedaktion: Susanne Sailer, Freie Wirtschaftsjournalistin, Schopfheim; Sabine Rabus, Maas & Peither AG, SchopfheimUmschlaggestaltung: Diana Sutter, Maas & Peither AGFotos: Roy Doberitz, Freiburg; Fotostudio Köpfer, SteinenSatz: Computrain Marcus Bollenbach, Bad Krozingen

Wichtiger Hinweis:Die Daten und Informationen in diesem Werk wurden mit größter Sorgfalt erarbeitet und zusammengestellt. Verlag, Autoren und Übersetzer können jedoch für eventuell verbliebene fehlerhafte Angaben und deren Folgen weder eine juristische Verantwortung noch irgendeine Haftung übernehmen.

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iGDP-Kompaktwissen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Vorwort der Herausgeber

Liebe Leserinnen und Leser,

pharmazeutische Produkte und ihre Bestandteile sind zu wahren Globetrottern geworden. Sie werden weltweit gefertigt und rund um den Erdball verschickt . Es reicht daher schon lange nicht mehr aus, allein auf Sorgfalt bei der Herstel-lung und Prüfung von Arzneimitteln zu achten.

Auch wenn bei Lagerung und Transport nachlässig gehandelt wird, leidet die Qualität der Produkte und Tür und Tor stehen für gefälschte Präparate offen. Die Reglungen zur Guten Vertriebspraxis (GDP) nehmen daher alle in die Pflicht, die in der pharmazeutischen Vertriebskette beteiligt sind: Händler, Lageristen, Logistiker, Spediteure und Vermittler; also auch Branchen, die sich bisher mit den Besonderheiten von Arzneimitteln kaum auseinandersetzen mussten.

Aus Gesprächen und Anfragen wissen wir, dass es an allgemeinverständ-licher Einstiegsliteratur über GDP fehlt und freuen uns daher sehr, dass wir mit Simone Ferrante und Dr. Petra Rempe zwei Expertinnen aus unserem Autoren-team für ein entsprechendes Projekt begeistern konnten. Als Mitarbeiterin in ei-nem Logistikunternehmen und als GMP-Inspektorin kennen sie die Herausfor-derungen und Fallstricke aus erster Hand. Sie beherrschen das Themenfeld sou-verän und bearbeiten es mit verständlichen Formulierungen, übersichtlichen Abbildungen und zahlreichen Praxisbeispielen. Dafür danken wir den beiden.

Keiner steigt als GDP-Experte ins Berufsleben ein oder wird durch die Lek-türe eines einzigen Buches zum Spezialisten. Mit GDP-Kompaktwissen legen Sie aber einen soliden Grundstein. Sie erhalten Antworten auf alle allgemeinen Fragen und Sicherheit für Ihre tägliche Arbeit. Wenn Sie Ihre Kenntnisse weiter vertiefen möchten, laden wir Sie ein, sich auf unserer Website umzuschauen. Hier finden Sie ein breites Angebot an weiterführender Literatur rund um GDP.

GDP und GMP sind eng miteinander verwoben. So wird die Lagerung und damit auch der Transport gemäß GMP als ein Teil der Herstellung angesehen. Deshalb kommen in diesem Buch auch GMP-Aspekte zur Sprache. Simone Fer-rante und Petra Rempe konnten dabei auf das im Maas & Peither erschienene GMP-Kompaktwissen zurückgreifen, einige Passagen übernehmen oder darauf aufbauen. An dieser Stelle daher auch ein Dankeschön an dessen Autorin Dr. Christine Oechslein.

Zu guter Letzt möchten wir unserem Verlagsteam danken, das sich wie ge-wohnt in allen Phasen der Herstellung mit Kompetenz und Begeisterung ein-gebracht hat.

Schopfheim, Oktober 2016

Barbara Peither, Thomas Peither

1GDP-Kompaktwissen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

Inhaltsverzeichnis

Vorwort der Herausgeber i

1 Ziel und Zweck von GDP 51.A Einleitung 51.B Was ist GDP, GMP und GxP? 71.C Was unterscheidet GDP von GMP? 81.D Warum brauchen wir GDP? 91.E Die Entwicklung von EU-GDP 111.F Gültigkeit von GDP 121.G Wer muss die GDP-Vorschriften einhalten? 13

2 Pharmazeutische Grundbegriffe 142.A Was ist ein Arzneimittel? Was sind Medizinprodukte oder Heilmittel? 142.B Wie unterscheiden sich Arzneimittel von Lebensmitteln,

Nahrungsergänzungsmitteln und Kosmetika? 162.C Was versteht man unter einem Wirkstoff? 172.D Warum gibt es unterschiedliche Arzneiformen? 182.E Wie entsteht ein Arzneimittel? 192.F Woher weiß man, wie lange und unter welchen Bedingungen ein

Arzneimittel haltbar ist? 20

3 Gesetze, Erlaubnisse und Überwachung 223.A Zusammenhang zwischen europäischer und nationaler Gesetzgebung 233.B Wer darf Arzneimittel herstellen? 243.C Welche Arzneimittel darf man auf den Markt bringen? 253.D Wer darf Arzneimittel lagern und damit handeln? 263.E Welche Erlaubnis oder Genehmigung braucht man? 293.F Warum gibt es so viele unterschiedliche Richtlinien, Leitlinien und

Empfehlungen? 313.G Welches sind die wichtigsten Regelwerke für die pharmazeutische

Lieferkette? 323.H Was ist Compliance? 363.I Von wem und mit welchen Konsequenzen wird auditiert? 36

4 Kontrollierte Distributionswege 394.A Was ist eine Lieferkette? 394.B Lieferantenqualifizierung, Sourcing und Rückverfolgbarkeit 404.C Der Logistikdienstleister innerhalb der pharmazeutischen Lieferkette 424.D Kundenqualifizierung 434.E Vorsicht Fälschung 44

2 GDP-Kompaktwissen © Maas & Peither AG – GMP-Verlag

5 Qualität ohne Kompromisse 455.A Was ist Qualität? 455.B Wie produziert man Qualität? 455.C Wie sichert man Qualität auf dem Weg zum Patienten? 465.D Was ist Qualitätsmanagement? 475.E Wozu braucht man ein Qualitätsmanagementsystem? 495.F Wie sieht ein Qualitätsmanagementsystem aus? 515.G Warum reicht eine Zertifizierung nach DIN EN ISO 9001 nicht aus? 525.H Welche typischen Situationen muss ein Qualitätsmanagementsystem regeln? 54

6 Räume, Anlagen und Reinigung 656.A Allgemeine Anforderungen an Räume und Anlagen 666.B Lagerbereiche 686.C Räumliche Abtrennung vom verkaufsfähigen Bestand 706.D Lagertemperatur und Lagerqualifizierung 716.E Haustechnik 756.F Reinigung 776.G Abfallbeseitigung 796.H Schädlingsbekämpfung 796.I Welche Anforderungen gelten für Anlagen und Geräte? 806.J Welche Anforderungen gelten für computergestützte Systeme (IT-Systeme)? 826.K Was bedeutet Qualifizierung? 836.L Worauf muss man bei Wartung und Instandhaltung achten? 85

7 Vertrieb von Arzneimitteln – Voraussetzungen und Risiken 86

7.A Was ist zu beachten, bevor Arzneimittel distribuiert werden können? 867.B Welche besonderen Gefahren drohen beim Vertrieb? 877.C Packmaterialien und Etiketten für den Transport und die Lagerhaltung 897.D Wie wird die Eignung der Prozesse nachgewiesen? 91

8 Betrieb und Abläufe 938.A Lagerverwaltung 938.B Wareneingang und Eingangskontrollen 948.C Lagerhaltung 978.D Kommissionierung 978.E Transportverpackung 988.F Kennzeichnung der kommissionierten Ware 988.G Retouren 998.H Vernichtung 1028.I Wie kommen Arzneimittel unversehrt in Apotheken und Kliniken? 1038.J Geeignete Transportfahrzeuge 104


9 Personal, Verantwortung und Personalhygiene 1059.A Was versteht man unter Personalqualifizierung? 1069.B Wer muss GDP-Schulungen erhalten? 1079.C Wofür ist jeder Mitarbeiter persönlich verantwortlich? 1089.D Welche Verantwortungsträger gibt es? 110

10 Arbeitsanweisungen, Aufzeichnungen und Dokumentation 112

10.A Wie behält man den Überblick über so viele Daten? 11310.B Wozu so viele Vorschriften und Arbeitsanweisungen? 11510.C SOPs (Standard Operating Procedures/Standardarbeitsanweisungen) 11610.D Was versteht man unter Chargendokumentation? 11710.E Wozu dienen Logbücher? 11710.F Was muss man beim Ausfüllen von Protokollen und Logbüchern beachten? 118

11 Schlussbemerkung 121

Die Autorinnen 125

Abkürzungsverzeichnis 129

Stichwortverzeichnis 131


1 Ziel und Zweck von GDP

1.A Einleitung

Es kann jeden treffen. Ob im Beruf, Haushalt oder Straßenverkehr: In Bruchtei-len von Sekunden kann auch ein gesundheitsbewusster und sportlicher Mensch zum Patienten werden.

Glück im Unglück hat, wem das z. B. in Mitteleuropa passiert, denn mit hoher Wahrscheinlichkeit wacht sie oder er in einer gut organisierten und sauberen Notaufnahme wieder auf. Am Infusionsständer hängt die lebensrettende Infu-sionslösung, mit deren Hilfe Schock, Kreislaufkollaps und Organversagen be-kämpft und die Schmerzen gelindert werden.

Was wäre aber, wenn das Arzneimittel nicht in Ordnung wäre? Können wir Ver-braucher uns wirklich auf die einwandfreie Qualität von Arzneimitteln verlas-sen? Schließlich unterscheiden sie sich ganz wesentlich von anderen Produk-ten, wie beispielsweise Lebensmitteln: Bei Arzneimitteln haben Verbraucher kaum Möglichkeiten, sich selbst von

deren Qualität zu überzeugen. Während man Obst oder Gemüse anhand von Aussehen, Geruch oder Geschmack aussuchen kann, ist das bei Medika-menten nicht möglich.

Obst, Gemüse und andere Lebensmittel kann man zumeist auch in größeren Mengen bedenkenlos zu sich nehmen. Dagegen haben Arzneimittel schon

Arzneimittel können Leben retten, wenn sie hohe Qualität haben.



in kleinsten Mengen eine große Wirkung – oft sogar auf den ganzen Körper. Beispiele hierfür sind Antibiotika, Hormone, Krebsmedikamente oder Herz-Kreislaufpräparate.

Das bedeutet, dass Arzneimittel für Patienten ein besonderes Risiko darstellen können, falls sie nicht einwandfrei sind. Die Herstellung qualitativ hochwertiger und sicherer Arzneimittel ist erklärtes Ziel jedes pharmazeutischen Unterneh-mens und unterliegt den GMP-Regeln.

Was wäre, wenn Lagerung und Transport die Arzneimittel so beeinflusst hät-ten, dass sie nicht mehr oder nicht mehr richtig helfen würden oder den Patien-ten gar schadeten? Oder wenn das in der Apotheke gekaufte Arzneimittel nicht vom pharmazeutischen Hersteller, sondern aus einer Fälscherwerkstatt käme? Ein Arzneimittel, das den Herstellungsbetrieb in einwandfreier Qualität verlässt, ist während des Transports bis zum Endverbraucher aber noch zahlreichen Ein-flüssen ausgesetzt, die sich der unmittelbaren Kontrolle des Herstellers entzie-hen und die Produktqualität nachhaltig beeinträchtigen können.

Deshalb müssen Arzneimittel nicht nur sachgerecht hergestellt, sondern ebenso sachgerecht gelagert und transportiert werden. Letzteres ist nicht im-mer selbstverständlich – und leider auch noch kein weltweit praktizierter Stan-dard.

Da Arzneimittel und ihre Bestandteile heutzutage weltweit gefertigt und rund um den Globus verschickt werden, haben der Versand dieser Produkte und die damit verbundenen Schritte eine besondere Bedeutung gewonnen. Lagerhaltung, Zwischenlagerung und Transport können helfen, die Qualität der Arzneimittel zu sichern. Oder es geschieht genau das Gegenteil, wenn nachlässig und verantwortungslos mit ihnen umgegangen wird.

Glücklicherweise gibt es im EU-Raum und in vielen anderen Industrieländern Vorschriften, die die Herstellung und den Vertrieb von Arzneimitteln regeln, um die Verbraucher vor minderwertigen, unwirksamen oder gefährlichen Medika-menten zu schützen. Dazu gibt es Gesetze, Regelwerke und Standards, die ne-ben dem kompletten Herstellungsweg der Arzneimittel vom Rohstoff bis zur fertigen Packung (GMP) auch den sich anschließenden Vertriebsweg (GDP) be-schreiben.

In den letzten Jahren stieg die Zahl der bekannt gewordenen Arzneimittel-fälschungen stetig. Dies war Anlass für den Gesetzgeber entsprechende Vor-schriften zu erlassen, um das Einschleusen von Arzneimittelfälschungen in die legale Vertriebskette zu verhindern. Zudem wurden die GDP-Regeln aktuali-siert und alle in der Logistikkette Beteiligten in die Pflicht genommen, diese einzuhalten – also nicht nur Arzneimittelhändler sondern auch Lageristen, Lo-gistiker, Spediteure und Vermittler.

1.B Was ist GDP, GMP und GxP?


1.B Was ist GDP, GMP und GxP?

GDP steht für Good Distribution Practice, zu Deutsch Gute Vertriebspraxis. Darunter versteht man Regeln für die Beschaffung, die Lagerung, die Kommis-sionierung, den Versand und den Transport von Arzneimitteln, die strikt einge-halten werden müssen, damit nur qualitativ hochwertige Medikamente vom Hersteller zum Patienten gelangen.

Umfassender als GDP sind die GMP-Regeln, d. h. Good Manufacturing Prac-tice, zu Deutsch Gute Herstellungspraxis. Diese Regeln müssen pharmazeuti-sche Hersteller einhalten, damit qualitativ hochwertige Medikamente herge-stellt werden. Für die Lager- und Transportschritte, die zur Arzneimittelherstel-lung gehören, schreiben die GMP-Regeln auch die Einhaltung von GDP vor.

Ganz am Anfang der Arzneimittelentwicklung müssen ergänzend zu den GMP-Vorschriften noch weitere Richtlinien beachtet werden: Es gibt Richtlinien für Good Laboratory Practice (GLP), welche vorschreiben, wie beispielsweise toxikologische Untersuchungen geplant, durchgeführt und ausgewertet wer-den müssen, damit man sich später auf die Sicherheitsdaten einer Chemikalie oder eines Wirkstoffes verlassen kann.

Auch für die Planung und Durchführung klinischer Studien gibt es Vorschrif-ten: die Richtlinien für Good Clinical Practice (GCP). Natürlich müssen auch diese wichtigen Untersuchungen an freiwilligen gesunden Probanden oder Pa-tienten sehr sorgfältig und systematisch geplant, ausgeführt und ausgewertet werden. Nur so lässt sich am Ende tatsächlich erkennen, ob ein neues Arznei-mittel wirksamer oder besser verträglich ist als ein Vergleichspräparat.

GxP wird als übergeordneter Begriff genutzt. Mit ihm werden alle Regeln, die den gesamten Lebenszyklus eines Arzneimittels betreffen, von der Entwic-klung und der Testung über die Herstellung bis hin zum Vertrieb, zusammenge-fasst. Ob GLP, GCP, GMP oder GDP – die Spielregeln sind ähnlich. Beispielsweise verlangt jedes dieser Regelwerke, dass Mitarbeiter speziell für ihre Aufgaben geschult sein müssen, dass es präzise, genehmigte Arbeitsanweisungen gibt und alle Arbeiten nachvollziehbar und wahrheitsgetreu protokolliert werden.

Im Fokus aller GxP-Dokumente steht die Sicherstellung der Produktqualität und damit der Patientenschutz. Die Bevölkerung soll vor minderwertigen Arz-neimitteln geschützt werden. Themen, wie z. B. Umweltschutz, Arbeitssicher-heit, Transportsicherheit (Flugzeug, Zug, Lkw oder Schiff ) berücksichtigen die GxP-Dokumente jedoch nicht. Diese Anforderungen sind zusätzlich zu erfüllen.

GxP-Prinzip: Alles muss zu jeder Zeit nachvollziehbar und rückverfolgbar sein.



1.C Was unterscheidet GDP von GMP?

Die Wertschöpfungskette eines Arzneimittels umfasst viele Schritte (siehe Ab-bildung 1). Diese sind fast immer auch mit Transport und Lagerung verbunden.a. In einem ersten Schritt werden für die Arzneimittelherstellung die Aus-

gangsmaterialien (Wirk- und Hilfsstoffe) vom Produzenten zum pharma-zeutischen Hersteller transportiert. Die Betriebsstätten vieler dieser Produzenten liegen außerhalb Europas, meist in Asien oder Südamerika.

b. Auch Arzneimittel oder Zwischenprodukte/Bulkware werden dort herge-stellt und nach Europa geliefert. Für den Transport bedeutet dies eine glo-bale Ausrichtung der Transportwege, also über mehrere Kontinente.

c. Zur Arzneimittelherstellung gehören verschiedene Lagerschritte aber auch Transporte – entweder innerbetrieblich oder zu anderen Betriebsstätten, z. B. zur Verpackung.

d. Nach der Herstellung gelangen die Arzneimittel (Fertigarzneimittel) über unterschiedliche Etappen zum Endverbraucher (Vertriebskette). Auch dies

Jeder, der innerhalb der Lieferkette von Arzneimitteln beteiligt ist, muss die Voraussetzungen schaffen, damit nur einwandfreie Medikamente den Patienten erreichen.

Abbildung 1 Die pharmazeutische Wertschöpfungskette (Supply Chain)

Hilfsstoff(e)Wirkstoff

Herstellung

Fertig- Arzneimittel

Kunde/ Patient


4 Kontrollierte Distributionswege

Vertrieb bedeutet, die Arzneimittel gelangen vom Hersteller zu den Apotheken, wo sie an die Patienten abgegeben werden. Das hört sich einfach an, ist es aber nicht. Viele unterschiedliche Einrichtungen und Unternehmen sind an diesen Transporten beteiligt. Damit gibt es Schnittstellen, an denen Fehler passieren können. Beispielsweise könnten Arzneimittel beschädigt, verwechselt oder kontaminiert werden. Und es gibt sensible Übergabepunkte, an denen ge-fälschte Arzneimittel in die legale, also vom Gesetzgeber vorgesehene Ver-triebskette gelangen könnten.

Damit dies nicht geschieht, gibt es verschiedene Instrumente, um die Arznei-mittel vor negativen Einflüssen zu schützen. Dies beginnt mit der Prüfung der Berechtigung von Lieferanten und Kunden. Dazu gehört eine geeignete Verpa-ckung zum Schutz vor Bruch und Verunreinigung genauso wie Vorschriften, die den Diebstahl der Arzneimittel verhindern sollen.

4.A Was ist eine Lieferkette?

Unter einer Lieferkette (engl. supply chain) versteht man das Netzwerk von Unternehmen, die an den verschiedenen Prozessen und Tätigkeiten der Wert-schöpfung – von der Rohstoffbeschaffung bis zur Abgabe an den Endverbrau-cher – beteiligt sind, entweder in Form von Produkten oder Dienstleistungen.

Das Arzneimittelgesetz legt in § 47 fest, dass Arzneimittel ausschließlich in Apotheken an den Patienten abgegeben werden dürfen (Apothekenpflicht), unabhängig davon, ob sie verschreibungspflichtig sind oder nicht.

Jedoch gibt es für ausgewählte Produkte Ausnahmen von dieser Apotheken-pflicht. Zum einen dürfen diese dann auch von anderen Einzelhändlern, z. B. Drogerie- oder Lebensmittelmärkten, verkauft werden. Zum anderen ist es zu-lässig, dass pharmazeutische Unternehmer spezielle Arzneimittel wie Blutkon-serven oder Infusionslösungen (Volumen > 500 ml) direkt an Ärzte liefern. So-mit gestalten sich die Distributionswege vielschichtig und nicht immer geradli-nig (siehe Abbildung 7).

4 Kontrollierte Distributionswege


Neben dieser Lieferkette zum Patienten hin gibt es auch noch eine Revers-logistik, die in entgegengesetzter Richtung zur Lieferkette verläuft. Hiervon be-troffen sind insbesondere Reklamationen (siehe Kapitel 5.H.7 Produktbeanstan-dungen und sonstige Reklamationen (Complaints)) oder Retouren (siehe Kapitel 8.G Retouren), also Produkte, deren Qualität beeinträchtigt ist oder sein kann.

4.B Lieferantenqualifizierung, Sourcing und Rückverfolgbarkeit

Der Begriff „Lieferant“ kann mehrere Bedeutungen haben:Lieferant von Pharma-Ausgangsstoffen, wie z. B. Wirk- und Hilfsstoffen und Verpackungsmaterial (GMP)Lieferant von Arzneimitteln, z. B. pharmazeutischer Unternehmer oder Hersteller, andere Arzneimittelgroßhändler (GDP, GMP)Lieferant von GDP-relevanten Dienstleistungen, z. B. Schädlingsbekämp-fung, externer Reinigungsdienst, Kalibrierdienst, Logistiker, Spedition, IT-Support (GMP, GDP)Lieferant GDP-relevanter Materialien, z. B. Kartonagen, Versandboxen (GDP)

Abbildung 6 Distributionswege von Arzneimitteln in Deutschland

Einzelhandel

Großhandel 1

Großhandel 2

GD

P-Ko

nfor

mit

ät

Arzt

Vermittler

Pharm. Unternehmer

PatientApotheke

4.B Lieferantenqualifizierung, Sourcing und Rückverfolgbarkeit


Lieferant von sonstigen Materialien und Dienstleistungen, z. B. Büro- und Verbrauchsmaterial (Non-GxP)

Ausgangsstoffe sind für die Qualität der daraus hergestellten Arzneimittel von entscheidender Bedeutung. Deshalb stehen im Zusammenhang mit GMP bei der Lieferantenqualifizierung die Qualität der gelieferten Materialien, deren Ur-sprung und die Nachvollziehbarkeit der Lieferwege im Fokus.

Wenn der Lieferant selbst nicht der Hersteller des Wirk- oder Hilfsstoffs ist, dann muss er alle qualitätsrelevanten Herstellerinformationen an den Kunden weiterleiten, z. B. vom Hersteller verwendete Chargenbezeichnungen, Haltbar-keitsdaten und Analysenzertifikate. Da heute Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Pro-dukte über den ganzen Erdball gehandelt werden und dabei mehrfach den Be-sitzer wechseln (Lieferkette), ist die Gefahr groß, dass das Material zwischen-durch verwechselt oder gegen minderwertiges Material (Fälschungen) ausgetauscht wird oder durch falsche Lagerung an Qualität verliert. Der Phar-mahersteller muss deshalb den Ursprung seiner Ausgangsstoffe kennen (Sour-cing) und die Herkunft über alle Etappen zurückverfolgen können (Rückver-folgbarkeit, Traceability).

Im GDP-Bereich geht es darum, die hergestellte Qualität der Arzneimittel über alle Etappen der Vertriebskette sicherzustellen. Dementsprechend zielt die Qualifizierung der Lieferanten auf die Sicherung der Arzneimittelqualität und umfassende Transparenz und Rückverfolgbarkeit der Vertriebswege.

Den ersten wichtigen Baustein bildet die Kontrolle, ob der Arzneimittelliefe-rant über eine entsprechende Berechtigung verfügt, z. B. Herstellungserlaubnis, Großhandelserlaubnis (bei ausländischen Lieferanten analoge Dokumente nach nationalem Recht). Die Prüfung der wirtschaftlichen Zuverlässigkeit (Due Dilligence) bildet den zweiten Baustein [ EU-GDP Ziff. 5.2]. Diese Prüfung be-rücksichtigt sowohl kaufmännische Parameter wie auch Indikatoren, die auf möglicherweise gefälschte Arzneimittel hindeuten.

Vor Beauftragung eines Dienstleisters (Lieferanten mit GDP-relevanten Tätig-keiten) muss sich der Auftraggeber überzeugen, dass der Dienstleister diese Tä-tigkeiten in Übereinstimmung mit GDP durchführen kann und dies auch tut.

Auch ist der Auftraggeber verpflichtet, die Tätigkeiten mit dem Lieferanten genau vertraglich zu regeln. Dazu gehören bei Transportdienstleistern unter anderem geeignete Transportbehältnisse, die ausreichend Schutz vor Tempe-ratur, Feuchte und mechanischen Beschädigungen bieten.

Originalitätsmerkmale, wie Versiegelungen oder Plomben, lassen Manipu-lationen leichter erkennen (siehe Kapitel 4.E Vorsicht Fälschung).

Bei besonders teuren oder empfindlichen Waren können Datalogger mit lichtempfindlichen Sensoren mit in den Behälter gegeben werden, die jede Öff-nung des Gebindes aufzeichnen. Welche Maßnahmen im Einzelnen getroffen werden müssen, hängt vom speziellen Qualitätsrisiko der Ware ab und ist mit einer Qualitätsrisikoanalyse zu begründen.


Der Umgang mit Abweichungen, Fehlern und Trends, sowie die Ernsthaftig-keit ihrer Untersuchungen und die ergriffenen Maßnahmen sind ein Schwer-punkt bei Audits und behördlichen Inspektionen.

6 Räume, Anlagen und Reinigung

Wenn Arzneimittel in staubigen Baracken oder in feuchten Kellern gelagert würden, wären Verunreinigungen und Verderb vorprogrammiert. Auch wenn das Arzneimittel zunächst durch Verpackungen geschützt ist, können äußere Einflüsse wie Staub, Feuchtigkeit, hohe Temperaturen oder Schädlingsbefall das Produkt verderben.

Typische Auswirkungen von Verderb sind beispielsweise Trübungen, Ge-ruchsveränderungen, Ausflockungen, Phasentrennung bei Emulsionen, Farb-veränderungen, Schimmelbildung, Wirkstoffabbau und im Extremfall die Bil-dung toxischer Zersetzungsprodukte, die den Patienten im höchsten Maße ge-fährden können.

Verunreinigung und Verderb sind also eine große Gefahr für Arzneimittel. Der Gesetzgeber verlangt daher, dass Hersteller und Händler von Arzneimitteln strenge Anforderungen an Räume und Ausrüstung erfüllen. Geeignete Räume, Geräte und Anlagen sind sogar Voraussetzung dafür, dass man eine Betriebserlaubnis bekommt.

Ohne Abweichungen gäbe es keine Innovationen: Jeder Fehler und jedes Problem sind eine Chance zur Verbesserung!

6 Räume, Anlagen und Reinigung


6.A Allgemeine Anforderungen an Räume und Anlagen

Räume, in denen Arzneimittel gelagert werden, müssen speziell für diesen Zweck geeignet (qualifiziert) sein. Auch die Eignung der dort eingebauten Versorgungsanlagen, wie Klima-, Lüftungs- und Kühlanlagen ist, da sie qualitätsrelevant ist, nachzuweisen (Qualifizierung). Ob die Räume tatsächlich geeignet und in einem gepflegten baulichen Zustand sind, überprüfen Behör-deninspektoren, bevor sie eine Großhandelserlaubnis (siehe Kapitel 3.D Wer darf Arzneimittel lagern und damit handeln?) erteilen. Angemietete Betriebs-räume (zusätzliche Betriebsstätten) sind ebenfalls in die Großhandelserlaubnis aufzunehmen, sofern dort Großhandelstätigkeiten erfolgen.

Pläne und Fließdiagramme von Warenlagern sind zu erstellen, damit Vertrags-partner, potentielle Auftraggeber oder Inspektoren einen schnellen Überblick erhalten, ob Material- und Personalflüsse sinnvoll gestaltet sind.

Hierzu bietet sich auch die Firmenbeschreibung an (siehe Kapitel 5.F Wie sieht ein Qualitätsmanagementsystem aus?).

Die Betriebsräume müssen nach Art, Größe, Zahl, Lage, Zustand und Einrich-tung eine lückenlos ordnungsgemäße Distribution von Arzneimitteln gewähr-leisten. Neben den logistischen Abläufen dürfen Prozesse wie Reinigung, War-tung und Instandhaltung nicht vergessen werden.

Arbeits- und Lagerflächen sind ausreichend groß zu gestalten, um Ver-wechslungen verschiedener Arzneimittel, Untermischungen oder sonstige, die Produktqualität beeinflussende Fehler zu vermeiden.

Arzneimittel dürfen nur in speziell geeigneten Räumen hergestellt und gelagert werden.

Abbildung 9 Fließschema Beispiel von Materialwegen

Wareneingang

Sperrlager Retouren

Lager

Kühlzelle

Waren- ausgang

Kommissio-nierung

6.A Allgemeine Anforderungen an Räume und Anlagen


Die Gestaltung des Lagers und von Verkehrsflächen muss auf die unterschiedli-chen Anforderungen abgestimmt sein. Dabei kann folgendes von Belang sein:

a. Tätigkeit des Unternehmens• Pharmazeutische Hersteller oder Logistikdienstleister lagern neben

dem Fertigarzneimittel häufig auch Ausgangsstoffe zur Produktion. In der Lagergestaltung ist dann zusätzlich zu berücksichtigen, dass es zu Verun-reinigungen der Fertigware durch beschädigte Gebinde kommen kann.

• In einem (externen) Lager werden Fertigarzneimittel in unterschiedli-chen Status (frei, unter Quarantäne, gesperrt) gelagert. Arzneimittel, die unter Quarantäne gelagert werden, dürfen erst zum Verkauf zur Verfü-gung stehen, wenn die Freigabe der Sachkundigen Person (QP, siehe Kapi-tel 9.D.3 Funktionsträger gemäß GMP) erfolgt ist. Soll neben der Status-Verwaltung im Lagerverwaltungssystem (LVS) auch eine räumliche Abtrennung erfolgen, muss das bei der Gestaltung des Lagers und der Materialflüsse berücksichtigt werden.

• Im Lager eines pharmazeutischen Großhändlers finden sich nur durch die QP freigegebene Arzneimittel. Aber auch bei dem Großhändler gibt es Ware, die die vorgeschriebene Qualität nicht mehr aufweist oder bei der der Verdacht auf Fälschung besteht. Eine entsprechende Separierung die-ser Waren, entweder räumlich oder über das LVS, ist sicherzustellen.

b. Art der gelagerten Produkte• Ausgangs- und Packmaterialien• Zwischenprodukte bzw. Vorstufen des Wirkstoffes (Intermediates)• Muster (Samples)• Wirkstoff (Aktive Substanz/API)• Bulkware• Fertigware

c. Besondere Lagerbedingungen• Druckbehälter, z. B. medizinische Gase • Betäubungsmittel (BTM)• psychotrope Substanzen• hochtoxische Stoffe, z. B. Zytostatika• radioaktive Arzneimittel• leichtentzündliche oder explosionsgefährdete Produkte• temperatursensible Produkte (siehe Kapitel 6.D Lagertemperatur und La-

gerqualifizierung)

Hierbei sind besondere Lagerbedingungen bzw. bestimmte Abläufe oder aber auch Sicherheitsmaßnahmen (gegen Diebstahl oder im Sinne des Arbeitsschut-zes) einzuhalten.


7 Vertrieb von Arzneimitteln – Voraussetzungen und Risiken

7.A Was ist zu beachten, bevor Arzneimittel distribuiert werden können?

Damit mit dem Großhandel bzw. Vertrieb von Arzneimitteln begonnen werden darf, müssen viele Voraussetzungen erfüllt sein: Das Unternehmen muss eine Großhandelserlaubnis der lokalen Behörde ha-

ben (siehe Kapitel 3.D Wer darf Arzneimittel lagern und damit handeln?), bzw. die Betriebsstätte muss angezeigt sein. Eine Herstellerlaubnis nach § 13 AMG umfasst gleichzeitig auch die Erlaubnis für den Großhandel mit den selbst hergestellten Produkten.

Es muss ein schriftliches Qualitätsmanagementsystem geben, dass alle Ar-beitsabläufe und Entscheidungen mit den Zuständigkeiten und Verantwort-lichkeiten beschreibt (siehe Kapitel 5.D Was ist Qualitätsmanagement?). Das Qualitätsmanagement muss auch ein System umfassen, wie ausgelagerte Tätigkeiten kontrolliert und überprüft werden. Für extern vergebene Aufga-ben muss es aktuelle Verantwortungsabgrenzungsverträge geben (siehe Ka-pitel 5.H.2 Auftragsvergabe/Outsourcing).

Es muss sachkundiges und geschultes Personal für Lagerhaltung, Kommissio-nierung und den Transport zur Verfügung stehen, aber auch für Wartung und Reinigung (siehe Kapitel 9.A Was versteht man unter Personalqualifizierung?).

7.B Welche besonderen Gefahren drohen beim Vertrieb?


Es müssen Reinigungsvorschriften für alle Räume, Anlagen und Geräte im-plementiert sein (siehe Kapitel 6.F Reinigung).Alle Räume und Geräte müssen qualifiziert sein (siehe Kapitel 6.K Was bedeu-tet Qualifizierung?).Es muss detaillierte Arbeitsanweisungen (SOPs) für Tätigkeiten wie Waren-eingangsbearbeitung, Lagerhaltung, Kommissionierung und Versand geben (siehe Kapitel 10.C SOPs (Standard Operating Procedures/Standard-arbeitsanweisungen)).

Selbst wenn alle diese Rahmenbedingungen stimmen, verbleiben während des Vertriebs immer noch einige Risikofaktoren, bei denen es auf besonderes Ver-antwortungsbewusstsein des Lagerpersonals sowie der Fahrer ankommt.

7.B Welche besonderen Gefahren drohen beim Vertrieb?

Auf dem Vertriebsweg von Arzneimitteln kann viel passieren, z. B:Beschädigung oder Kontamination der Ware im Umgang und während des Transportes,Nicht-Einhaltung von speziellen Transport- und/oder Lagerbedingungen, wie Temperatur und, wenn gefordert, Luftfeuchte,falsche Kennzeichnung von Ware,Verlust von Ware,Verwechslung von Ware oderEinbringen von gefälschten Arzneimitteln in die legale Lieferkette.

Abbildung 16 GDP hat den Schutz vor äußeren Einflüssen zum Ziel

°C

Patient

AM-Qualität


Die Autorinnen

Simone Ferrante

Frau Ferrante ist seit 2012 Leiterin der Abteilung Quality & Regulatory Affairs der Grieshaber Logistics Group AG. Als Leiterin der Qualitätskontrolle und Verant-wortliche Person nach GDP ist sie zuständig für die gesamte Grieshaber-Gruppe.

Nach dem Pharmaziestudium zog es Frau Ferrante in die Pharma-Logistik. Bei der Grieshaber Logistics Group AG führte sie ein GDP/GMP-konformes Qua-litätsmanagementsystem ein und ist noch heute für dessen Weiterentwicklung und Umsetzung verantwortlich. Neben dieser Tätigkeit erlangte sie den Master in Drug Regulatory Affairs an der Universität Bonn. Sie vertiefte dadurch ihre Kenntnisse über die rechtlichen Anforderungen, die an den gesamten Lebens-zyklus eines Arzneimittels gestellt werden und verband diese mit den Aufga-ben eines Logistik-Dienstleisters, noch bevor die aktuelle GDP-Leitlinie in Kraft trat.

Frau Ferrante ist Mitglied des Technical Committees der EALTH (European Association for Logistics & Transport in Healthcare).

Simone Ferrante ist Autorin bzw. Co-Autorin folgender Publikationen und Lehr-materialien, die im Maas & Peither GMP-Verlag erschienen sind: GMP-BERATER GMP Compliance Adviser GDP-Audit-Checkliste


Dr. Christine Oechslein

Dr. Christine Oechslein führt als freiberufliche GMP-Trainerin interne GMP-Trai-nings bei Pharmafirmen, Wirkstoffherstellern und Zuliefererbetrieben durch. Zuvor war sie viele Jahre in der Pharmaindustrie tätig. Als Referentin bei ver-schiedenen Veranstaltern und Autorin vermittelt sie GMP-Wissen mit den Schwerpunkten Prozessvalidierung, GMP-Training und GMP in der Entwicklung.

Nach dem Studium der Pharmazie begann Frau Dr. Oechslein ihre Berufslauf-bahn 1987 bei Kettelhack-Riker als Projektleiterin. Später wechselte sie zu Sandoz Pharma, wo sie als Laborleiterin für die Entwicklung neuartiger Drug Delivery Systems für Peptid-Wirkstoffe verantwortlich war. Außerdem gehörten Rezeptur- und Prozessentwicklung, Prozessvalidierung und Klinikmusterbereit-stellung zu ihren Aufgaben. Parallel dazu fertigte sie ihre Dissertation an. Nach ihrem Wechsel in die Qualitätssicherung konzipierte sie ein Qualitätssiche-rungshandbuch für die pharmazeutische Entwicklung, verwaltete das SOP-Sys-tem und begleitete Prozessvalidierungen.

Seit 1997 war sie als freiberufliche Mitarbeiterin im Bereich Qualitätssysteme bei Novartis Pharma AG beschäftigt. Parallel dazu qualifizierte sie sich durch ein Kontaktstudium an der Pädagogischen Hochschule Freiburg zur GMP-Trainerin. Sie ist Autorin zahlreicher Fachpublikationen.

Dr. Christine Oechslein ist Autorin bzw. Co-Autorin folgender Publikationen und Lehrmaterialien, die im Maas & Peither GMP-Verlag erschienen sind: GMP-Kompaktwissen GMP-BERATER GMP Compliance Adviser SOP-Sammlung für die Pharmaindustrie GMP-Training – Planung, Methoden, Erfolgskontrolle Schulungspaket GMP-Trainer: Basiswissen, Hygiene und Dokumentation E-Learning GMP:READY


Dr. Petra Rempe

Dr. Petra Rempe ist seit 1998 bei der Bezirksregierung Münster tätig. Als GMP-Inspektorin ist sie zuständig für die Überwachung von Arzneimittel-Herstellern und Importeuren sowie pharmazeutischen Unternehmern und Großhändlern. Zu ihrem Überwachungsbereich zählen Unternehmen, die klassische Arznei-mittel, Blutprodukte und Gewebezubereitungen sowie Wirkstoffe herstellen und vertreiben.

Seit 2008 ist die Regierungspharmaziedirektorin zudem Leiterin der Exper-tenfachgruppe „Qualifizierung/Validierung“, einem Arbeitsgremien zur Fachbe-ratung von Überwachungsbeamten, die als Ansprechpartner für Inspektorin-nen und Inspektoren und als Sachverständige für Inspektionen zur Verfügung stehen.

Dr. Petra Rempe hat Pharmazie studiert und besitzt die Qualifikation als Fachapothekerin für „Pharmazeutische Technologie“ und für „Öffentliches Ge-sundheitswesen“. Nach dem Studium war sie bei Glaxo GmbH für die Optimie-rung von Herstell- und Verpackungsprozessen, Qualifizierung und Validierung, sowie die Betreuung von Produkttransfers verantwortlich. Im Anschluss daran arbeitete sie bei Pharbil Pharma GmbH, u.a. in der Funktion als Herstellungslei-terin.

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Simone Ferrante, Dr. Christine Oechslein, Dr. Petra Rempe · Oder wenn das in der Apotheke gekaufte Arzneimittel nicht vom pharmazeutischen Hersteller, sondern aus einer Fälscherwerkstatt