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Sterilfiltration von Flüssigkeiten und Gasen Ursula Brendel-Thimmel*, R. Jaenchen und F. Schlamp Die Sterilfiltration von Flüssigkeiten und Gasen mittels Membranfiltration ist ein sicheres Verfahren zur Abtrennung von Mikroorganismen und ein wesentlicher, die Produktqualität bestimmender Prozessschritt. Neben den Materialien und Bauformen bestimmen Fluss- leistungen, Feinheit und eine abgestimmte Vorfiltration ebenso den Erfolg und die Wirt- schaftlichkeit einer Sterilfiltration wie die richtige Installation und Handhabung im Pro- zess. In diesem Beitrag werden Kriterien für die Auswahl der geeigneten Filtermaterialien und das Design der Anlage und des Prozesses dargelegt. Die herstellerseitige Qualifizie- rung und die anwenderseitige Validierung tragen zu einer korrekten Funktion der Steril- filter ebenso bei wie die kontinuierliche Überwachung wichtiger Prozessparameter und die Durchführung von Integritätstests. Je nach Industriezweig und in Abhängigkeit der Pro- dukte, deren Verunreinigungen und der typischen Keimspektren werden unterschiedliche Sterilfilter eingesetzt. 1 Einleitung Die Sterilfiltration ist eine etablierte Technik, Mikroorganismen aus Produkten zu entfer- nen, bei denen andere Sterilisationsmethoden wie z.B. Hitze zu einer Zerstörung oder Ver- schlechterung der Produktqualität führen würden. Neben der Abtrennung von Mikro- organismen ist es die Aufgabe der Filtration, partikuläre Verunreinigungen der Produkte zu entfernen. Die ersten Ansätze zur Sterilfiltration von Produkten im industriellen Maßstab gab es zu Beginn des 20. Jahrhunderts mit dem Einsatz von Porzellanfiltern. Bald folgten diesen Schichtenfilter, die auf Cellulose und Asbest basierten und bekannt als Seitz-EK-Filter (EK = Entkeimung) großtechnisch angewandt wur- den. Als dritte Technologie kamen dann Filter- membranen auf den Markt. Diese wurden zu- nächst als Membranscheiben für Filtrationen in kleinem Maßstab eingesetzt und verdräng- ten die Porzellanfilter zunehmend. Mit der fortschreitenden Entwicklung der Kunststoffverarbeitung und neuen Werkstof- fen wurde die Membranfiltration weiterent- wickelt. Aufgrund der Problematik von Asbest und technischer Vorteile ersetzten diese Filter- membranen zunehmend die asbesthaltigen Filterschichten als Sterilfilter. Die Membranfil- tration ist heute die übliche Technik der Steril- filtration. Asbestfreie Schichtenfilter blieben als effektive Vorfilter mit hoher Schmutzauf- nahmekapazität und keimreduzierenden Eigenschaften erhalten. Die Abscheideleistung von Sterilfiltern wird üblicherweise mit Mikroorganismen be- stimmt. Lange Zeit wurde Serratia marcescens als Standardkeim verwendet. Dieser Mikro- organismus hat eine typische Größe von 0,5 – 0,8 × 0,9 – 2,0 lm und Filter, die diesen Keim abscheiden können, werden als 0,45-lm- Filter deklariert. Da jedoch Fälle bekannt wur- den, in denen es unter ungünstigen Bedingun- gen bei diesen Filtern zu Keimpassagen kam, wurden feinere Filter entwickelt. Diese Filter werden mit Brevundimonas diminuta charak- terisiert, einem Keim, der unter nährstoff- armen Wachstumsbedingungen besonders kleine Wuchsformen ausbildet. Filter, die die- sen Mikroorganismus vollständig abscheiden, werden als 0,2-lm-Filter bezeichnet [1]. In der pharmazeutischen Industrie sind heute 0,2-lm-Filter der Standard in der Steril- filtration. Noch feinere Filter (0,1 lm) werden zur Abscheidung von formvariablen Mikroor- ganismen (Mycoplasmen) eingesetzt [2]. Zur Abscheidung von Viren wurden in den letzen Jahren Membranen entwickelt, die als 0,05- oder 0,02-lm-Filter bezeichnet werden. In der Lebensmittelindustrie werden über- wiegend 0,45-lm-Membranen zur Entkei- mung verwendet. Diese Feinheit ist in vielen Fällen ausreichend, da das Keimspektrum in den Produkten keine extrem kleinen Mikroor- ganismen enthält und feinere Filter somit kei- Die Sterilfiltration ist eine etablierte Technik, Mikro- organismen aus Produkten zu ent- fernen, bei denen andere Sterilisa- tionsmethoden zu einer Zerstörung oder Verschlechte- rung der Produkt- qualität führen würden. Die Membranfiltra- tion ist heute die übliche Technik der Sterilfiltration. Sterilfiltration 1655 Chemie Ingenieur Technik 2006, 78, No. 11 © 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.cit-journal.de DOI: 10.1002/cite.200600086

Sterilfiltration von Flüssigkeiten und Gasen

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Sterilfiltration vonFlüssigkeiten und GasenUrsula Brendel-Thimmel*, R. Jaenchen und F. Schlamp

Die Sterilfiltration von Flüssigkeiten und Gasen mittels Membranfiltration ist ein sicheres

Verfahren zur Abtrennung von Mikroorganismen und ein wesentlicher, die Produktqualität

bestimmender Prozessschritt. Neben den Materialien und Bauformen bestimmen Fluss-

leistungen, Feinheit und eine abgestimmte Vorfiltration ebenso den Erfolg und die Wirt-

schaftlichkeit einer Sterilfiltration wie die richtige Installation und Handhabung im Pro-

zess. In diesem Beitrag werden Kriterien für die Auswahl der geeigneten Filtermaterialien

und das Design der Anlage und des Prozesses dargelegt. Die herstellerseitige Qualifizie-

rung und die anwenderseitige Validierung tragen zu einer korrekten Funktion der Steril-

filter ebenso bei wie die kontinuierliche Überwachung wichtiger Prozessparameter und die

Durchführung von Integritätstests. Je nach Industriezweig und in Abhängigkeit der Pro-

dukte, deren Verunreinigungen und der typischen Keimspektren werden unterschiedliche

Sterilfilter eingesetzt.

1 Einleitung

Die Sterilfiltration ist eine etablierte Technik,Mikroorganismen aus Produkten zu entfer-nen, bei denen andere Sterilisationsmethodenwie z. B. Hitze zu einer Zerstörung oder Ver-schlechterung der Produktqualität führenwürden. Neben der Abtrennung von Mikro-organismen ist es die Aufgabe der Filtration,partikuläre Verunreinigungen der Produkte zuentfernen.

Die ersten Ansätze zur Sterilfiltration vonProdukten im industriellen Maßstab gab es zuBeginn des 20. Jahrhunderts mit dem Einsatzvon Porzellanfiltern. Bald folgten diesenSchichtenfilter, die auf Cellulose und Asbestbasierten und bekannt als Seitz-EK-Filter (EK= Entkeimung) großtechnisch angewandt wur-den. Als dritte Technologie kamen dann Filter-membranen auf den Markt. Diese wurden zu-nächst als Membranscheiben für Filtrationenin kleinem Maßstab eingesetzt und verdräng-ten die Porzellanfilter zunehmend.

Mit der fortschreitenden Entwicklung derKunststoffverarbeitung und neuen Werkstof-fen wurde die Membranfiltration weiterent-wickelt. Aufgrund der Problematik von Asbestund technischer Vorteile ersetzten diese Filter-membranen zunehmend die asbesthaltigenFilterschichten als Sterilfilter. Die Membranfil-tration ist heute die übliche Technik der Steril-filtration. Asbestfreie Schichtenfilter bliebenals effektive Vorfilter mit hoher Schmutzauf-

nahmekapazität und keimreduzierendenEigenschaften erhalten.

Die Abscheideleistung von Sterilfilternwird üblicherweise mit Mikroorganismen be-stimmt. Lange Zeit wurde Serratia marcescensals Standardkeim verwendet. Dieser Mikro-organismus hat eine typische Größe von0,5 – 0,8 × 0,9 – 2,0 lm und Filter, die diesenKeim abscheiden können, werden als 0,45-lm-Filter deklariert. Da jedoch Fälle bekannt wur-den, in denen es unter ungünstigen Bedingun-gen bei diesen Filtern zu Keimpassagen kam,wurden feinere Filter entwickelt. Diese Filterwerden mit Brevundimonas diminuta charak-terisiert, einem Keim, der unter nährstoff-armen Wachstumsbedingungen besonderskleine Wuchsformen ausbildet. Filter, die die-sen Mikroorganismus vollständig abscheiden,werden als 0,2-lm-Filter bezeichnet [1].

In der pharmazeutischen Industrie sindheute 0,2-lm-Filter der Standard in der Steril-filtration. Noch feinere Filter (0,1 lm) werdenzur Abscheidung von formvariablen Mikroor-ganismen (Mycoplasmen) eingesetzt [2]. ZurAbscheidung von Viren wurden in den letzenJahren Membranen entwickelt, die als 0,05-oder 0,02-lm-Filter bezeichnet werden.

In der Lebensmittelindustrie werden über-wiegend 0,45-lm-Membranen zur Entkei-mung verwendet. Diese Feinheit ist in vielenFällen ausreichend, da das Keimspektrum inden Produkten keine extrem kleinen Mikroor-ganismen enthält und feinere Filter somit kei-

Die Sterilfiltrationist eine etablierteTechnik, Mikro-organismen ausProdukten zu ent-fernen, bei denenandere Sterilisa-tionsmethoden zueiner Zerstörungoder Verschlechte-rung der Produkt-qualität führenwürden.

Die Membranfiltra-tion ist heute dieübliche Technik derSterilfiltration.

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nen Vorteil bringen, aber die Standzeit zu kurzist und ein wirtschaftlicher Einsatz damitkaum möglich wird.

Bei der Sterilfiltration denkt man zunächstan die Filtration des Produktes selbst, in derRegel eine Flüssigkeit. Zunehmend gewinntjedoch die Sterilfiltration der so genanntenServicemedien an Bedeutung. Hierzu gehörenWasser, Puffer, Reinigungslösungen ebensowie Luft und Gase, z. B. zur Tankbeatmung.Um eine hohe Qualität des Endproduktes zugewährleisten, muss diesen Servicemedienund ihrer Sterilfiltration große Beachtung ge-schenkt werden. In der Historie wurden Gaselange Zeit mit Tiefenfiltern wie Glaswolle ent-keimt. Heute dienen zur Sterilfiltration vonGasen hydrophobe Membranen aus Polytetra-fluorethylen (PTFE) oder Polyvinylidendifluo-rid (PVDF) [3].

Da für eine effektive Sterilfiltration sicher-gestellt sein muss, dass die Membran nichtbeschädigt ist und das Filtersystem keineLeckagen aufweist, wurden Prüftechniken undPrüfgeräte entwickelt, die die Integrität desFiltersystems im Einsatz sicherzustellen.

2 Hauptteil

2.1 Kriterien für die Filterauswahl

Bei der Auswahl eines Sterilfilters gilt es eineReihe wichtiger Kriterien zu beachten, um dengeeigneten Filter für die jeweilige Anwendungzu definieren. Zu diesen Kriterien gehören:� Material,� Bauform,� Abscheideleistung, Feinheit, Porengröße,� Stabilität (mechanisch, thermisch,

chemisch),� extrahierbare Bestandteile,� Adsorptionseigenschaften, adsorptive

Wechselwirkungen,� Fluss-Differenzdruck,� Durchsatzleistung,� Schmutzaufnahmekapazität.

2.1.1 Material

An erster Stelle sollte die Wahl des Filtertypsstehen. Für die Filtration von Flüssigkeitenwerden generell hydrophile Filter eingesetzt,deren Poren leicht und vollständig mit Wasserzu füllen sind. Hingegen werden für die Gas-filtration hydrophobe Filter benutzt.

Zurzeit stehen viele verschiedene Konstruk-tionsmaterialien zur Verfügung. Bezogen aufdie trennende Membran sind hier exempla-risch folgende Polymere zu nennen: Nylon,Celluloseester, Polyester, PVDF, PTFE, Poly-

sulfon (PSU), Polyethersulfon (PES). Bezüg-lich der in Filterkerzen und Komplettfiltern alsStützkörper, Drainage, Adapter, Gehäusemate-rial etc. eingesetzten Kunststoffteile sowie derDichtungsmaterialien stehen weitere für dieseZwecke optimierte Materialien zur Verfügung.

Die Kompatibilität zwischen Konstruktions-materialien und zu filtrierendem Produkt istin jedem Fall vorab sorgfältig zu prüfen.

2.1.2 Bauform

Für Sterilfilter gibt es drei Basiskonfiguratio-nen (s. Abbn. 1 – 3):� Flachmembranen,� Filterkerzen,� vorgefertigte Komplettfilter (Capsulen).

Die Anwendung von Flachmembranen istsehr stark limitiert durch die Fläche, und siekönnen somit nur für die Filtration sehr klei-ner Volumina eingesetzt werden. Für die Pro-

Abbildung 1. Flachmembran.

Abbildung 2. Filterkerzen.

Bei der Auswahleines Sterilfiltersgilt es eine Reihewichtiger Kriterienzu beachten, umden geeignetenFilter für die je-weilige Anwendungzu definieren.

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zessfiltration hat diese Bauform kaum nochBedeutung.

Die gängigste Bauform in weiten Teilen derindustriellen Prozessfiltration ist die der Filter-kerze (s. Abb. 4). Bei dieser Bauform ist es ge-lungen, durch Plissieren eines Membran-pakets ein Optimum an Filterfläche in einemgeringen Volumen unterzubringen. In derRegel wird an- und abströmseitig von derMembran je ein Vlies zur Drainage und zurmechanischen Unterstützung verarbeitet. DasMembranpaket, das innen und außen durcheinen zylindrischen Körper gestützt wird, wirdin die so genannten Endkappen eingesenktund somit abgedichtet. Die Abdichtung zwi-schen Gehäuse und Filterelement wird durchFlach- oder O-Ringdichtungen unterschied-licher Konfiguration und Materials realisiert.

Die Standardhöhe eines Filterkerzenelementssind 10″ entsprechend nominell 254 mm,diese Elemente können zu 20″-, 30″- und 40″-Filterkerzen durch Verschweißen verbundenwerden. Die Filterkerzen werden üblicherwei-se in Edelstahlgehäusen verschiedener Bau-form oder als gebrauchsfertige Komplettfiltereingesetzt (s. Abb. 5). Je nach benötigter Filter-fläche sind ein- oder mehrplätzige Filterge-häuse zu wählen.

Momentan gibt es primär in pharmazeuti-schen Anwendungen eine klare Tendenz hinzu Komplettfiltern (Capsulen), in denen sich

Abbildung 3. Komplettfilter.

Abbildung 4. Aufbau einer Filterkerze.

Abbildung 5. Filterkerzen und Edelstahlgehäuse.

Abbildung 6. Membranfilter mit aseptischemKonnektor und sterilem Beutel.

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die Filterkerze in einem Kunststoffgehäuse be-findet, das nur noch in das Leitungssystem in-tegriert werden muss. Neben der Ersparnisvon Investitionskosten für ein Edelstahlge-häuse ist ein geringerer Rüstaufwand und da-mit verbunden eine Lohnkostenersparnis eingroßer Vorteil dieser Komplettfilter. In vielenpharmazeutischen Anwendungen entfällt dar-über hinaus eine Reinigungsqualifizierungund -validierung.

Sollen sehr teure Produkte in kleinen Volu-mina filtriert werden, sind vorsterilisierteKomplettfilter am anwenderfreundlichstenund sichersten. Der Trend zu vorsterilisiertenFiltern, die per aseptischem Konnektor miteinem sterilen Beutel statt eines Vorratstanksverbunden werden und somit keiner Sterilisa-tion, keinem Spülprozess und keiner Reini-gungsqualifizierung und -validierung unterlie-gen, ist klar feststellbar und stellt sicher dieTechnologie der Zukunft dar (s. Abb. 6).

2.1.3 Abscheideleistung, Feinheit,Porengröße

Die Abscheideleistung von Sterilfiltern wirdüblicherweise mit Mikroorganismen be-stimmt. In der pharmazeutischen Industriehat man sich bereits früh über die Definitioneines 0,2-lm-Filters zur Sterilfiltration geei-nigt: Es ist ein Filter, der bei einer Mindestbe-lastung von 107 Keimen/cm2 Filterfläche, ge-prüft mit Brevundimonas diminuta, ein sterilesFiltrat liefert. Diese Definition ist fixiert in ent-sprechenden Standards und Regelwerken [1,6]. Dieses Bakterienrückhaltevermögen musssowohl herstellerseitig als auch unter Prozess-bedingungen anwenderseitig nachgewiesenwerden.

In anderen Industrien ist dies nicht so klardefiniert, und es ergeben sich Fragen, die zurAuswahl des geeigneten Sterilfilters zu stellensind:� Welche Keime kommen in dem zu filtrieren-

den Produkt vor?� Wie hoch ist es im schlimmsten Fall damit

belastet?� Was bedeutet Sterilität für das zu filtrierende

Produkt?Es macht einen erheblichen Unterschied, ob

unter Sterilität die Abwesenheit bestimmter,das Produkt potenziell schädigender Mikroor-ganismen verstanden wird oder aber die Abwe-senheit aller Mikroorganismen. Im Fall derAbwesenheit aller Mikroorganismen wird min-destens ein 0,2-lm-Filter notwendig, bei An-wesenheit von nicht formstabilen Mycoplas-men im Produkt ein 0,1-lm-Filter und zurVirenabtrennung 0,05- und 0,02-lm-Filter.

Im Fall, dass nur die Abtrennung bestimm-ter Keime gefordert ist, die beispielsweise dieProduktqualität negativ beeinflussen könnten,kann ein 0,45-lm- oder 0,65-lm-Filter durch-aus die richtige Wahl sein. Dazu werden dieseFilter mit verschiedenen Testkeimen geprüftund Titerreduktionen ermittelt.

Titerreduktion= Gesamtkeimzahl im UnfiltratGesamtkeimzahl im Filtrat

Standardmäßig werden 0,45-lm-Filter mitSerratia marcescens geprüft. Über deren Zell-größe kann man auf die Abscheidung ver-gleichbar großer Mikroorganismen schließen.

Die Auswahl der Feinheit und Porengrößeeines Filters bestimmt die mikrobiologische Si-cherheit sowie Durchsatz und Standzeit. Da-mit ist dies ein entscheidender Parameter fürdie Produktqualität einerseits und Ökonomieandererseits. Somit ist die Auswahl der Fein-heit eines Filters eine, wenn nicht gar dieschwierigste Aufgabe bei der Sterilfiltration.

2.1.4 Stabilität

Ein weiteres Kriterium bei der Auswahl des ge-eigneten Filters ist die Stabilität. Hier muss so-wohl die mechanische als auch die thermischeund chemische Stabilität betrachtet werden.Insbesondere bei der Sterilisation des Filtersdurch Dampf oder einer Sanitation durchHeißwasser werden hohe Anforderungen andie Filter gestellt. Dabei sind die Herstelleran-gaben zu maximalem Druck und Betriebstem-peratur unbedingt zu beachten, da nur so aufBasis der herstellerseitigen Qualifizierung aus-reichende Stabilität gegeben ist. Eine Erwei-chung von Kunststoffteilen oder unterschied-liche Ausdehnung/Schrumpfung bei extremenTemperaturen oder schnellen Temperatur-wechseln kann zu Schäden am Filter führen.Je nach verwendeten Kunststoffen kann eineMehrfachdampfsterilisation früher oder späterzu einer Membranschädigung führen.

In industriellen Bereichen, in denen nichtmit Hilfe von Sattdampf sterilisiert wird, son-dern eine teilweise Keimentfernung durchchemische Desinfektion erfolgt, muss die che-mische Kompatibilität der Konstruktionsmate-rialien des Filters mit den eingesetzten Desin-fektionsmitteln genau betrachtet werden.Hierzu müssen Verträglichkeitsstudien hin-sichtlich Konzentration, Temperatur und Ein-satzdauer durchgeführt werden. In der Regelexistieren herstellerseitig Angaben zu mög-licher Einsatzmenge, -dauer und -häufigkeitgängiger handelsüblicher Desinfektionsmittel.In gleichem Maße gilt dies für Reinigungsmit-

Die Auswahl derFeinheit und Poren-größe eines Filtersbestimmt die mikro-biologische Sicher-heit sowie Durch-satz und Standzeit.

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tel, die z. B. eingesetzt werden, um Beläge aufMembranen zu entfernen.

Auch das Filtrationsgut selbst kann Kompo-nenten enthalten, die die Beständigkeit einerFilterkerze maßgeblich beeinflussen. So kanndie Filtration von Radler beispielsweise nureingeschränkt mit Filterkerzen mit PSU-Membran erfolgen, da dieses Polymer durchCitrusöle angegriffen wird. Nylon hingegen isteher anfällig gegenüber einer Hydrolyse durchfreie Radikale, z. B. Sauerstoffradikale.Bezüglich mechanischer Stabilität von Filter-kerzen ist in Betracht zu ziehen, welchemaximalen Drücke und vor allem Druck-schwankungen in einem laufenden Systemvorkommen können. Extreme Druckpulsekönnen hier durch schnellschließende Ventileoder dem Filter nachgeschaltete Aggregate,z. B. einen Füller, bedingt sein.

2.1.5 Extrahierbare Bestandteile

Bei der Filtration darf ein Produkt durch Abga-be von extrahierbaren Substanzen des Filtersin seiner Zusammensetzung nicht verändertwerden. Um dies zu gewährleisten, werdenKunststoffe verwendet, die einer Reihe vonTests bezüglich der Charakteristik der extra-hierten Substanzen genügen müssen. Impharmazeutischen Bereich sind die Vorgabender Pharmakopöen bezüglich Eignung vonKunststoffmaterialien relevant. Die Filtermate-rialien werden extrahiert und die Extrakte ent-weder subkutan oder peritoneal verschiedenenVersuchstieren injiziert. Zusätzlich werdenImplantationstests durchgeführt. Somit kön-nen Aussagen zur biologischen Sicherheit derMaterialien gemacht werden.

Im Lebensmittelbereich müssen die Kunst-stoffmaterialien den Anforderungen der Richt-linie 2002/72/EG der Kommission der europä-ischen Gemeinschaft über Materialien undGegenstände aus Kunststoff genügen, die dazubestimmt sind, mit Lebensmitteln in Berüh-rung zu kommen. Diese Richtlinie regelt, wel-che Rohstoffe für die Herstellung solcherKunststoffe eingesetzt werden dürfen, und eswerden Grenzwerte für die Gesamtmigrationsowie für die Migration spezifischer Stoffe an-gegeben. In den USA müssen die Materialienferner dem Code of Federal Regulations derU.S. FDA (Food and Drug Administration),Title 21, CFR Part 170-199, entsprechen bezüg-lich des summarischen Gehaltes extrahierba-rer Substanzen in wässrigen, sauren, alkoholi-schen und öligen Modelllösungen.

Für Applikationen der chemischen Industrieexistieren i. d. R. Listen seitens der Herstellerbzgl. Kompatibilität, für ausgefallenere Subs-tanzen müssen Extraktionsstudien unter Pro-

zessbedingungen realisiert werden. Um dieAbgabe von Substanzen an das Filtrationsgutzu minimieren, werden seitens der Herstellergeeignete Spülprozesse empfohlen. Für kriti-sche Applikationen gibt es bereits aufwändigvorgespülte Filtermedien am Markt, z. B. fürAnwendungen in der Mikroelektronik.

2.1.6 Adsorptionseigenschaften

Unter Adsorption wird das Binden von Subs-tanzen aus dem Produkt an den Filter, haupt-sächlich die Membran, verstanden. Dabeikönnte es sich theoretisch um eine gewollteReduktion von störenden Substanzen handeln,z. B. Endotoxinen, die abgereichert werden sol-len. Die Regel ist jedoch eine ungewollte Ad-sorption, d. h. die Reduktion wertgebender Be-standteile. Im extremen Fall kann dies zueinem Nicht-Erreichen der Spezifikation füh-ren. In der Literatur ist die Adsorption vonProteinen aus biopharmazeutischen Produk-ten gut beschrieben [11]. Ebenso wurde dieAdsorption von Präservativen aus Augentrop-fen an verschiedene Membranmaterialienausführlich studiert und beschrieben. In derGetränkefiltration sind Farbadsorptionen ausSpirituosen, Rotwein und Bier bekannt. Bei alldem spielt das verwendete Polymer der Memb-ran eine wesentliche Rolle, da hydrophil/hydrophobe Wechselwirkungen neben denLadungseigenschaften die Intensität der Ad-sorption an den Membranfilter bestimmen.

2.1.7 Fluss-Differenzdruck, Flussleistung

Die Flussleistung eines Filters ist eines derwichtigsten Kriterien bei der Auswahl des Fil-ters, da es unmittelbar mit den Parametern Vo-lumen und Zeit verknüpft ist und somit direk-ten Einfluss auf die Ökonomie der Filtrationhat. Die Flussrate (Flux) eines Filters wird an-gegeben als das Volumen, das unter einem de-finiertem Differenzdruck pro Flächeneinheitund Zeiteinheit durch einen Filter läuft.

Bei jeder Filtration wird die Flussleistungbestimmt durch die Zusammensetzung deszu filtrierenden Gutes, dessen Partikelgehaltund Verunreinigung sowie dessen Viskosität,die ihrerseits temperaturabhängig ist.Die Flussleistung wird aber ebenso be-stimmt durch die Charakteristiken des Filterswie Dicke des Filtermediums, dessen Porositätund die Porenverteilung und letztendlich diePorengröße.

Wie bereits im Punkt Abscheideleistungdiskutiert, gilt es, immer das richtige Gleich-gewicht zwischen Flussleistung einerseits undmikrobiologischer Sicherheit andererseits zufinden. Abb. 7 gibt ein typisches Fluss-Diffe-

Bei der Filtrationdarf ein Produktdurch Abgabevon extrahierbarenSubstanzen desFilters in seinerZusammensetzungnicht verändertwerden.

Die Flussleistungeines Filters isteines der wichtigs-ten Kriterien bei derAuswahl des Filters,da es unmittelbarmit den ParameternVolumen und Zeitverknüpft ist undsomit direktenEinfluss auf dieÖkonomie derFiltration hat.

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renzdruckdiagramm für Sterilfilter verschiede-ner Porengrößen eines Polymers wieder.

2.1.8 Schmutzaufnahmekapazität

Bei der Auswahl eines Sterilfilters sollte des-sen Schmutzaufnahmekapazität immer imZusammenhang mit den Prozessparameternund der meist vorhandenen Vorfiltration be-wertet werden. Diese ist so abzustimmen, dassStandzeit und somit Ökonomie des teuerstenFilters in der Reihe – des Sterilfilters – opti-miert werden. Es haben sich konkret Kombi-nationen aus Tiefenfiltern und Sterilfilternsehr bewährt. Dabei hat der Tiefenfilter die Auf-gabe, mit seiner deutlich höheren Schmutzauf-nahmekapazität den Hauptanteil der ankom-menden Trubfracht zu reduzieren. Wird vomVorfilter ein zu hoher Feintrubanteil durchge-lassen, so wird es zur vorzeitigen Verblockungdes Endfilters kommen. Eine Abstimmung bei-der Filter ist also von herausragender Bedeu-tung für eine erfolgreiche und wirtschaftlicheFiltration. Bei den Vorfiltern kann es sich umFilterschichten und -module, plissierte Vorfil-terkerzen oder andere Bauformen und Mate-rialien mit einer hohen Schmutzaufnahme-kapazität handeln (s. Abb. 8).

2.2 Vorgehensweise zur Filterauswahl

Bei der Auswahl des Sterilfilters muss sehrsorgfältig vorgegangen werden. Es haben sichChecklisten mit typischen Fragen bewährt,welche die Entscheidungsfindung wesentlich

Abbildung 7. Fluss-Differenzdruck-Diagramm für Membranfilter. Abbildung 8. Bauarten von Vorfiltern.

Frage Entscheidung über

Handelt es sich um eine Flüssigkeits- oder eine Gasfiltration? hydrophiler/hydrophober Filter

Wie ist die Unfiltratqualität beschaffen?

Was soll abgetrennt werden?

Was soll drin bleiben?

Abscheideleistung,Feinheit, Porengröße

Welches sind die Wechselwirkungen zwischen Produkt undFilter?

Adsorption?

Extrahierbare Bestandteile?

Beständigkeit?

Material

Bei welchen Temperaturen läuft die Filtration?

Bei welchen Temperaturen wird sterilisiert?

Material, Bauform

Welche Flussleistung wird benötigt?

Welcher max. Differenzdruck entsteht?

Welche Viskosität hat das Filtrationsgut?

Material, Bauform,Feinheit

Wie muss die Vorfiltration beschaffen sein, um denSterilfilter ökonomisch zu betreiben?

Wie sieht die partikuläre Belastung aus?

Welche Keimbelastungen werden erreicht, welche Reduktionist notwendig?

Vorfiltration

Stehen bereits Geräte zur Verfügung?

Muss eine Neuanlage geplant werden?

Welcher Raum steht zur Verfügung?

Welche Richtlinien müssen eingehalten werden?

Anlagendesign,Installation

Tabelle 1. Checkliste zur Filterauswahl.

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erleichtern. Tab. 1 zeigt ein Beispiel einer sol-chen Checkliste.

2.3 Qualifizierung von Sterilfiltern

Die Qualifizierung ist bei Entwicklung undProduktion von Filtern eine wesentliche Auf-gabe des Filterherstellers. Im Rahmen derEntwicklung werden die Filter zahlreichenPrüfungen unterzogen. Die verwendeten Ma-terialien müssen für den Einsatz zugelassensein, zusätzlich werden für die Verwendung inder pharmazeutischen Industrie noch toxikolo-gische Prüfungen entsprechend der U.S. Phar-macopeia (The United States PharmacopeialConvention Inc.) durchgeführt. Dabei werdendie Materialen biologischen Verträglichkeits-tests unterzogen, außerdem wird die Partikel-abgabe der Filter geprüft.

Die Filterfeinheit wird durch Ermittlung derPorengrößenverteilung beistimmt. Kernpunktfür Sterilfilter ist jedoch die Abscheideleistungfür Mikroorganismen wie B. diminuta,die durch einen Filter bei einer Belastungmit 107/cm2 vollständig abgeschieden werdenmüssen, damit der Filter als 0,2-lm-Sterilfilterbezeichnet werden darf. Diese destruktivenBelastungstests werden auch durchgeführt,um Grenzwerte für einen nichtdestruktivenIntegritätstest zu ermitteln [1, 4, 5].

Weiterhin werden bei der Entwicklung vonFiltern die typischen technischen Kenndatenwie Durchfluss/Differenzdruck, maximalerDifferenzdruck, Beständigkeit gegenüberDruckstößen sowie die thermische Belastbar-keit ermittelt.

Im Rahmen der Produktion wird jedesSterilfilterelement einem nichtdestruktivenIntegritätstest und jedes Prüfmuster einerCharge einem thermischen Belastungstest un-terzogen. Bei Filtern für die pharmazeutischeIndustrie wird jede Charge zusätzlich noch aufEndotoxinfreiheit und die Abwesenheit vonoxidierbaren Substanzen (= organischen Ver-unreinigungen) geprüft.

Für den Einsatz in der Lebensmittelindu-strie sind die Prüfungen seitens des Filter-herstellers hinreichend, und eine anwen-dungspezifische Validierung wird nicht alserforderlich betrachtet. Grundsätzlich wird je-doch ein nicht-destruktiver Integritätstest vordem Einsatz der Filter empfohlen, um sicher-zustellen, dass der Filter nicht beschädigt ist.

In der pharmazeutischen Industrie sindseitens der Zulassungsbehörden die Anforde-rungen in den letzten Jahren erhöht worden.Neben den Qualifizierungsmaßnahmen derHersteller wird gefordert, das Abscheidever-mögen der Filter bei dem filtrierten Produkt

und unter den jeweiligen Produktionsbedin-gungen (Filtrationszeit, Differenzdruck, fil-triertes Volumen usw.) spezifisch zu validieren(PDA Technical Report No. 26 [6]). In Abhän-gigkeit von dem zu filtrierenden Produkt kön-nen auch die chemische Beständigkeit, dieMenge an extrahierbaren Substanzen oder dieAbgabe von Partikeln einer produktspezifi-schen Untersuchung unterzogen werden.

Mit diesen zusätzlichen Tests können dieFilterhersteller beauftragt werden, die über dienotwendige Erfahrung und die Ausrüstung fürdiese zusätzlichen Tests verfügen und dies alsValidierungsservice anbieten.

2.4 Prozessdesign

Nachdem die Aufgabenstellung definiert unddie passenden Filter ausgewählt wurden, kannder Prozess, in den sie integriert werden sol-len, beschrieben werden. Es werden die Abläu-fe zur Vorbereitung der Filtration, die Filtra-tion selbst sowie die nachfolgenden Schritteerfasst. Dabei müssen einerseits die Notwen-digkeiten und Möglichkeiten zur Abscheidungund Fernhaltung der unerwünschten Keimeberücksichtigt werden, andererseits muss diemechanische, thermische und chemische Be-ständigkeit der Anlagenteile berücksichtigtwerden. Oftmals ist der Prozess der den Fil-tern vor- oder nachgeschalteten Anlagenteilefestgelegt. Es ist zu prüfen, ob die Filtereinfach in diesen Prozess integriert werdenkönnen, oder ob die Filter separat behandeltwerden müssen. Wenn die Filter in den umlie-genden Prozess integriert werden sollen, mussberücksichtigt werden, wie die Filter hierdurchzusätzlich belastet werden.

Zur Vorbereitung der Sterilfiltration mussdas System entsprechend sterilisiert, saniti-siert oder desinfiziert werden. Der Prozessmuss so gestaltet werden, dass zu Beginn derFiltration die unerwünschten Keime im Sys-tem vollständig abgereichert sind. Dies betrifftinsbesondere die Filtratseite des Sterilfiltersund die nachgeschalteten Anlagenteile. Üb-liche Verfahren hierzu sind Dampfsterilisationbei 121 °C, 134 °C und 142 °C, Sanitation mitNiederdruckdampf um 105 °C, Heißwassersa-nitation bei 80 °C sowie chemische Desinfekti-on. Seltener werden Filter mit ionisierendenStrahlen desinfiziert. (Anmerkung: Der besse-ren Lesbarkeit wegen wird im Folgendensprachlich nicht mehr zwischen Sterilisation,Sanitation oder Desinfektion unterschieden,sondern es wird nur noch „Sterilisation“ ver-wendet.)

Die Sterilisation der Filter kann im einge-bauten oder im ausgebauten Zustand erfolgen.

Für den Einsatz inder Lebensmittelin-dustrie sind die Prü-fungen seitens desFilterherstellers hin-reichend, und eineanwendungspezifi-sche Validierungwird nicht als erfor-derlich betrachtet.

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Wenn die Filter in der Anlage sterilisiert wer-den, kann dies gemeinsam mit den umgeben-den Anlagenteilen durchgeführt werden. Dadies in den meisten Fällen bedeutet, dass dasfür die nachgeschalteten Anlagenteile notwen-dige Sterilisationsmedium die Filter durchströ-men muss, werden die Filter stärker belastetals nötig. Daher muss hier besonders beachtetwerden, dass die Spezifikationen der Filterhinsichtlich Temperatur- und Differenzdruck-festigkeit eingehalten werden. Einige Sterilgas-filter können entgegen der Filtrationsrichtungsterilisiert werden. Dies kann genutzt werden,um die Filter zu schonen, wenn sie gemein-sam mit einer nachgeschalteten Anlage mitgroßem Dampfbedarf sterilisiert werden sol-len.

Die Filter können auch ausgebaut im Auto-klav sterilisiert werden. Dies erfolgt oft bei klei-nen Anlagen, bei denen die komplette Anlageautoklaviert wird, oder bei Gasfiltern, wennnur die Filterelemente autoklaviert werden.Bei Letzterem stellt sich meistens die Aufgabe,dass die sterilen Filterelemente in nicht asepti-scher Umgebung wieder in die Anlage einge-bracht werden müssen, ohne dass es zu einerVerkeimung kommt. Da dies selten vollständigmöglich ist, sollte eine Sterilisation im einge-bauten Zustand angestrebt werden.

Membransterilfilter können vor der Filtra-tion auf Integrität getestet werden. Für diepharmazeutische Industrie ist der Filterinte-gritätstest vor und nach der Filtration obliga-torisch. Da meist die Sterilisation für die Filterdie größte Belastung darstellt, werden dieFilter sinnvoller Weise hiernach getestet. Fürden Filterintegritätstest ist es bei den meistenVerfahren notwendig, auf der Filtratseiteatmosphärischen Druck herzustellen. Dieskann durch die filtratseitige Installation er-reicht werden, indem etwa in einen sterilenTank oder Füller entspannt wird. Falls dies beikritischen Anwendungen nicht möglich ist,können hier zusätzliche Sterilfilter eine Konta-mination durch die Umgebungsluft verhin-dern. Wenn bei kritischen Anwendungender mögliche Verlust durch eine eventuelleWiederholung der Sterilfiltration überschaubarist, gehen einige Anwender auch dazu über,die Filter vor der Sterilisation und nach derAbfüllung auf Integrität zu testen. Dadurchkönnen zwischen Sterilisation und Filtrationeiner oder mehrere Prozessschritte entfallen,und die Prozesssicherheit kann erhöht wer-den.

In Anwendungen, bei denen Luftkeime ehervernachlässigbar sind, wird oft für den Filter-integritätstest einfach filtratseitig ein Ventil ge-öffnet. Sinnvollerweise wird dafür ein kleinesVentil verwendet.

Der Filterintegritätstest von Sterilgasfilternim eingebauten Zustand ist aufwändigerdurchzuführen als der von Flüssigkeitsfiltern.Daher werden Sterilgasfilter meist nur in kriti-schen Anwendungen in der Installation getes-tet. Ansonsten werden die Filterelementemeist im Labor auf Integrität getestet. Dies istin vielen Fällen aufgrund der höheren Bestän-digkeit von Sterilgasfiltern gegenüber wieder-holten Dampfsterilisationen vertretbar.

Nach der Sterilisation und dem Filterintegri-tätstest erfolgt die letzte Vorbereitung der Fil-ter für die Filtration. Je nach Anwendung wer-den die Filter mit Gas oder Flüssigkeit befüllt,gespült, vorgespannt, eventuell temperiert undmit dem zu filtrierenden Produkt befüllt. Jenach anfallender Mischphase wird noch einVorlauf abgetrennt. Danach wird die eigent-liche Filtration durchgeführt. Je nach Anwen-dung wird die Filtration fluss- oder druckkons-tant durchgeführt, d. h. abhängig von derVerlegung der Filter wird bei konstantem Flussder Vordruck erhöht, bei konstantem Vordruckreduziert sich entsprechend der Durchfluss.

Die Filtrationsdauer richtet sich einerseitsnach den vor- und nachgelagerten Prozessen,andererseits auch nach Auslegung der Filter.Beispielsweise kann es zum Erreichen vonniedrigen Filtrationskosten günstig sein, beilänger dauernden Prozessen Zwischenspülun-gen durchzuführen, um die Verlegung derFilter zu verlangsamen. Je nach Gefahr der re-trograden Kontamination werden länger an-dauernde Prozesse regelmäßig abgefahren,und die Anlage wird neu sterilisiert, wobei diesinnvollen Intervalle auch mehrere Monate be-tragen können.

Das Ende der Filtration kann sich sehr un-terschiedlich gestalten. Im einfachsten Fallkann die Filtration einfach gestoppt und dasProdukt aus den Filtern abgelassen werden –etwa bei der Wasserfiltration. Bei höherwerti-gen Produkten wird das Produkt mit Gas oderFlüssigkeit aus dem Filter ausgeschoben undso als Filtrat, Unfiltrat oder Mischphase ver-wendet. Bei Produkten, die nicht einfach kana-lisiert werden dürfen, müssen ggf. spezielleSchritte zur Spülung der Gehäuse und zurEntsorgung des Filterelements geplant wer-den. Wenn nach der Produktion ein Filterinte-gritätstest durchgeführt wird, erfolgt dies ent-weder noch mit Produkt benetzt oder nacheiner Spülung. Wie oben beschrieben, ist auchder Filterintegritätstest nach der Produktion inder pharmazeutischen Industrie vorgeschrie-ben.

Bei Filtern, die wiederholt verwendet wer-den, wird nach der Filtration üblicherweiseeine Spülung durchgeführt, um verblockendeSubstanzen möglichst wieder auszuspülen.

Für die pharma-zeutische Industrieist der Filterintegri-tätstest vor undnach der Filtrationobligatorisch.

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Abhängig von der Anwendung und Filteraus-wahl werden Filter mit Kaltwasser, Heißwasseroder auch mit Reinigungsmitteln behandelt,um niedrige Filtrationskosten zu erreichen.Dabei muss darauf geachtet werden, dass dasvon einem gröberen Filter abfließende Spül-wasser nicht durch einen feineren Filter ge-leitet wird, d. h. Vor- und Sterilfilter werdenjeweils einzeln verloren gespült. Auch mussneben der Beachtung der chemischen Kompa-tibilität darauf geachtet werden, dass die Filternicht durch die Spülmedien verblockt werden,sondern dass die Spülmedien die erforderlicheFiltrierbarkeit aufweisen. Spezielle Reinigun-gen von Filtern sollten grundsätzlich mit demFilterlieferanten abgestimmt werden.

Nach der Spülung sind die Filter wieder be-reit für den nächsten Zyklus. Falls bis zurnächsten Sterilisation eine Pause vorgesehenist, müssen die Filter entsprechend behandeltwerden, um eventuelles Keimwachstum zuverhindern. Mit der Spülung sollten bereitsNährstoffe ausgespült sein und auch Keim-zahlen reduziert worden sein. Weiter könnendie Filter mit Stickstoff oder Kohlendioxidbeaufschlagt werden, um das Wachstum vonaeroben Keimen zu behindern, oder die Filterwerden vor der Pause sterilisiert. Bei längerenStillständen empfiehlt sich der Ausbau der Fil-terelemente.

2.5 Installation

Bei der Planung und Realisierung der Instal-lation muss darauf geachtet werden, dass derzuvor beschriebene Prozess damit durch-geführt werden kann. Generelle Anforderun-gen für steriltechnische Installationen sindetwa hygienisches Design und Komponentennach EHEDG (European Hygienic Engineer-ing & Design Group).

Die Rohrleitungsführung und die Installati-on von Armaturen muss eine vollständigeSpülbarkeit, Entlüftbarkeit und Entleerbarkeitermöglichen. Insbesondere bei Sterilisationmit Dampf muss das Kondensat stets vollstän-dig abgeführt werden können. Bei der Installa-tion von hydrophoben Sterilgasfiltern muss be-sonders darauf geachtet werden, dass auch dasbeim Aufheizen der Anlage vermehrt anfal-lende Kondensat nicht die Filterelemente er-reicht, sondern mit ausreichendem Abstandabgeführt wird. Ansonsten wird der für die Fil-terelemente zulässige Differenzdruck leichtüberschritten, und es sind Beschädigungender Filterelemente zu erwarten. Werden Kon-densatableiter verwendet, muss auf ausrei-chend hohe Kaltwasserleistung geachtet wer-den.

Wesentlich bei der Sterilisation ist die voll-ständige Entlüftung der Filter. Diese erfolgtbei der Dampfsterilisation am niedrigstenPunkt der Filter, und die Filterelemente solltenstehend installiert sein. Dagegen erfolgt beider Heißwassersanitation die Entlüftung amhöchsten Punkt der Filter, und eine hängendeInstallation der Filterelemente ist optimal.

Sofern die Filter nicht in alle Prozessschritteintegriert sind – etwa bei getrennter Sterilisati-on oder bei spezieller CIP der vor- oder nach-geschalteten Anlagenteile – muss eine ent-sprechende Umgehung der Filter installiertwerden. Dies kann auf unterschiedliche Artenrealisiert werden, etwa mit Ventilen/Ventil-blöcken oder Paneelen. In allen Fällen mussaber darauf geachtet werden, dass die Sterilisa-tion an den Schnittstellen überlappend durch-geführt wird und dass eine Filterumgehungwährend der Filtration gegen eine Leckage ab-gesichert ist.

Zur Förderung des Produkts werden meistPumpen eingesetzt. Damit die Filter wirt-schaftlich genutzt werden können, muss diePumpe einen angemessen hohen verfügbarenDifferenzdruck bereitstellen können. Damitdie den Filtern nachgeschalteten Aggregateunabhängig von der Verblockung der Filtereinen konstanten Vordruck erhalten, kann diePumpe geregelt werden. Bei der Auswahl derPumpe und der Einstellung der Steuerungmuss die mechanische Belastbarkeit der Filterbeachtet werden.

Für eine Prozesskontrolle werden entspre-chende Mess- oder Anzeigegeräte installiert –je nach Anwendung etwa für Temperatur,Druck, Füllstand, Fluss, Volumen, Leitfähig-keit, pH-Wert – oder andere spezielle Geräteoder Probenahmeventile. Bei der Auswahl undAnbringung der Geräte muss auf hygienischesDesign sowie Sterilisierbarkeit geachtet wer-den.

2.6 Filter im Einsatz, Überwachen derFiltration

Nach Installation sollte vor dem Einsatz derFilterelemente eine Reinigung durchgeführtwerden – üblicherweise eine Standard-CIP.Insbesondere bei automatisierten Anlagen istes sinnvoll, einen Probelauf ohne Filterele-mente zur groben Kontrolle der Regelungdurchzuführen. Etwa in der pharmazeutischenIndustrie kann vor der Nutzung der Filteranla-ge eine Anlagenvalidierung notwendig sein.

Filter werden allgemein unsteril ausgeliefert(Ausnahme: mittels Strahlen sterilisierte Kom-plettfilter) und müssen vor dem Einsatz sterili-siert werden, meistens mittels feuchter Hitze.

Wesentlich bei derSterilisation ist dievollständige Entlüf-tung der Filter.

Etwa in der pharma-zeutischen Industriekann vor der Nut-zung der Filter-anlage eine An-lagenvalidierungnotwendig sein.

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Dieser Schritt muss besonders beachtet wer-den, da bei den Sterilisationstemperaturen dieverwendeten Kunststoffe mechanisch deutlichweniger robust sind als bei niedrigeren Tempe-raturen. Die Kunststoffe werden weicher, unddie Filter können kollabieren. Daher ist der zu-lässige Differenzdruck für die Filterelementewährend der Sterilisation stark reduziert. Kri-tisch ist bei der Dampfsterilisation das anfal-lende Kondensat. Kondensat kann hydrophileMembranen benetzen und damit die Durch-satzleistung reduzieren, wodurch kritische Dif-ferenzdrücke im strömenden Dampf entste-hen können. Hydrophobe Filter können durchKondensat blockiert werden, wenn sich dasKondensat über die hydrophobe Membranlegt. Bei der Sterilisation mit Dampf ist esdaher wichtig, anfallendes Kondensat vor denFiltern abzuleiten und die Menge des strömen-den Dampfes über die Filter möglichst niedrigzu halten.

Da die Filter bei der thermischen Sterilisati-on starken mechanischen Belastungen ausge-setzt sind, ist eine Überprüfung der Filter einewesentliche Vorrausetzung für eine sichereFiltration. Es gibt drei verschiedene Prüfver-fahren: den Diffusionstest – auch Forward-Flow-Test genannt oder nach Art der Durch-führung Druckhalte- oder Druckabfalltest –,den Bubble-Point-Test und den Wasserintru-sionstest, auch als Wasserintegritätstest be-zeichnet.

Der erste Integritätstest, der für Filter einge-setzt wurde, war der Bubble-Point-Test. Beidiesem Verfahren wird der Filter in Wasser ge-legt und von innen mit Druckluft beauf-schlagt. Fehlstellen werden dadurch erkannt,dass an diesen Stellen bei niedrigem DruckLuftblasen aus dem Filtermaterial austreten.Dieses Verfahren des Bubble-Point-Tests istjedoch für Filter in eingebautem Zustand un-geeignet. Daher wurde eine indirekte Methodeentwickelt, die davon ausgeht, dass an diesenFehlstellen schon bei niedrigeren Drückenhöhere Gasflüsse auftreten. Beim heutigenBubble-Point-Test wird der benetzte Filter aufder Unreinseite mit Druck beaufschlagt, derDruck schrittweise erhöht, bis ein deutlicherAnstieg des Gasflusses auftritt. Der Druck, beidem dieser Anstieg auftritt, wird als BubblePoint bezeichnet. Dieses Verfahren ist jedochrecht unempfindlich bei kleineren Fehlstellenund bei größeren Filtersystemen [7, 8].

Der Diffusions- oder Forward-Flow-Test wirdebenfalls an einem benetzten Filter durch-geführt. Dazu wird an der Unreinseite ein fürden Filter spezifischer Testdruck angelegt. Beieinem intakten Filter stellt sich ein diffusiverGasfluss über die benetzte Membran ein. Fehl-stellen werden bei dem Testdruck entnetzt,

und der erhöhte Gasfluss durch diese offenenStellen ist ein Indikator für eine Beschädi-gung. Der Forward-Flow-Test ist im Vergleichzum Bubble-Point-Test empfindlicher bei klei-neren Fehlstellen und eignet sich auch für grö-ßere Filtersysteme [9].

Der Wasserintrusionstest oder auch Wasser-integritätstest ist ein spezielles Verfahren fürSterilgasfilter. Hierbei werden die Filter unfil-tratseitig mit Wasser beaufschlagt. Aufgrundder hydrophoben Filtermittel werden die Filter-mittel nicht benetzt, so lange der Differenz-druck hierbei spezifische Werte (meist 4 bis5 bar) nicht überschreitet. Aufgrund der Ver-dampfung des Wassers durch die Membran istbeim Wasserintrusionstest ein geringer Flussüber den zu testenden Filter messbar. Fehl-stellen lassen Wasser in flüssiger Form schonbei dem angelegten Testdruck durchtreten undkönnen so an einem erhöhten Fluss erkanntwerden [10]. Für die Durchführung derFilterintegritätstests stehen Testgräte zur Ver-fügung, die den Testablauf steuern und über-wachen und das Testergebnis dokumentieren(s. Abb. 9).

Neben der Protokollierung der Testergebnis-se des Filterintegritätstests sollten währenddes gesamten Prozesses zur Prozesskontrolleund zum Erreichen von hoher Sicherheit undWirtschaftlichkeit Prozessparameter erfasstund aufgezeichnet werden. Dies betrifft haupt-sächlich die Parameter Temperatur, Fluss, Vo-lumen und Druck an den einzelnen Filtern.

Mit diesen Aufzeichnungsdaten könnenTemperaturverläufe, Heißhaltedauern undDifferenzdruckverläufe abgeleitet und dieProzesse nachträglich ausgewertet werden.Dies kann auch Basis von Optimierungsmaß-nahmen sein.

Abbildung 9. Filterintegritätstestgerät.

Da die Filter beider thermischenSterilisation starkenmechanischenBelastungen aus-gesetzt sind, ist eineÜberprüfung derFilter eine wesent-liche Vorrausetzungfür eine sichereFiltration.

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3 Zusammenfassung

Die Sterilfiltration von Flüssigkeiten und Ga-sen ist in vielen Prozessen ein wesentlicher,die Produktqualität bestimmender Schritt. Beider Auswahl der geeigneten Filtermaterialienund deren Abstimmung auf das Design derAnlage und des Prozesses ist eine Reihe vonKriterien zu beachten. So bestimmt beispiels-weise die Festlegung der Feinheit bzw. der Ab-scheideleistung die mikrobiologische Sicher-heit einerseits und die Flussleistung sowie dieStandzeit des Filters andererseits. Auf das zufiltrierende Produkt abgestimmt, müssenBauform und Material definiert werden, wobeiStabilitätsaspekte ebenso zu beachten sind wiemögliche Veränderungen des Produktes durchextrahierbare Bestandteile des Filters oderAdsorption wertgebender Bestandteile an denFilter.

Eine adäquate Qualifizierung und Validie-rung sind ebenso Voraussetzung für das Gelin-gen einer Sterilfiltration wie die richtige Instal-lation und eine kontinuierliche Überwachungrelevanter Prozessparameter. Nicht destruktiveFilterintegritätstests, die mittels automatisier-ter Geräte durchgeführt werden können, ge-währleisten zudem die Integrität der Sterilfil-ter im Prozess. Die Sterilfiltration vonFlüssigkeiten und Gasen stellt heute ein siche-res und kontrolliertes Verfahren zur Abtren-nung von Mikroorganismen dar.

Eingegangen am 26. Juli 2006

Dipl.-Ing. U. Brendel-Thimmel([email protected]),Dr. R. Jaenchen,Dipl.-Ing. F. Schlamp,Pall Filtersystems GmbH,Planiger Straße 137, D-55543 Bad Kreuznach,Germany.

Literatur

[1] ASTM Standard F838-83, American Society ForTesting Materials (ASTM), ASTM 1983, Revised1988.

[2] J. T. Meeker, E. W. Hickey, J. M. Martin,G. Howard, Bio. Pharm. 1988, 3.

[3] PDA Technical Report No 40, PDA J. Pharm.Sci. Technol. 2005, 58 (Supplement S-1).

[4] W. D. MacDonald, C. A. Pelletier, D. L. Gasper,J. Parent. Sci. Tech. 1989, 43, 463.

[5] H. C. Mouwen, T. H. Meltzer, Pharm. Technol.1993, 17 (7), 28.

[6] PDA Technical Report No 26, PDA J. Pharm.Sci. Technol. 1998, 52 (Supplement S-1).

[7] S. Sundaram, J. Brantley, G. Howard, H. Brand-wein, Pharm. Technol. J. 2000a, 24 (9), 90.

[8] S. Sundaram, J. Brantley, G. Howard, H. Brand-wein, Pharm. Technol. J. 2000b, 24 (10), 108.

[9] P. J. Waibel, M. Jornitz, T. H. Meltzer, PDAJ. Pharm. Sci. Technol. 1996, 50, 311.

[10] R. Jaenchen, J. Schubert, S. Jafari, A. West,Eur. J. Parenter. Sci. 1997, 2 (2), 39.

[11] M. W. Jornitz, T. H. Meltzer, Sterile Filtration,A Practical Approach, Marcel Dekker, Inc.,New York 2001.

Ursula Brendel-Thimmel studierte von1977 bis 1983 Lebensmitteltechnologie ander TU Weihenstephan mit dem AbschlussDipl.-Ing. (TU). Von 1983 bis 2002 arbeitetesie in den Seitz-Filter-Werken, Bad Kreuz-nach, in den Abteilungen Mikrobiologieund Qualitätskontrolle. Sie übernahm dortdie Abteilungsleitung des Labor-Service-Center. Seit 2002 ist sie im Scientific andLaboratory Services der Pall FiltersystemsGmbH als Leiterin der Labors am StandortBad Kreuznach tätig.

Die Sterilfiltrationvon Flüssigkeitenund Gasen stelltheute ein sicheresund kontrolliertesVerfahren zurAbtrennung vonMikroorganismendar.

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