Stoffwechselnotfälle: Konzepte und Umsetzung

Georg F. Hoffmann

Universitätskinderklinik Heidelberg

Prietsch, V., Zschocke, J. und Hoffmann, G.F. Monatsschr. Kinderh. 2001

149: 1078-1090

???

"Langzeitergebnisse" Harnstoffzyklusdefekte - Mitteleuropa

Unauffällige Entwicklung: 20/88 (23%) Verstorben: 43/88 (49%)

Mortalität 10 Jahre nach Diagnose: 85% Prädiktoren für IQ < 70: NH3 500 mol/l

Komadauer (Tage) x NH3 4000

Bachmann Eur J Pediatr 2003

"Langzeitergebnisse" Propionazidämie - Deutschland

Altersentsprechend unauffällig 3/30 IQ < 70 6/30 Verstorben 21/30

Mittleres Alter 7,8 Jahre Lehnert et al. Eur J Pediatr 1994

Klinische und anamnestische Hinweise

• Neugeborenenalter: akute „sepisartige“ Verschlechterung nach symptomfreiem Intervall bei unauffälliger Schwangerschaft und Geburt

• Kritische klinische Verschlechterung bei Situationen, die eine katabole Stoffwechsellage auslösen

• Rezidivierende, krisenhafte klinische Verschlechterung (z.T. mit Multi-Organ-Versagen) ohne eindeutigen Auslöser

• Neu aufgetretene Bewegungsstörungen (z. B. Dystonie) mit plötzlichem Beginn

• Auffälliges Vermeidungsverhalten bei bestimmten Nahrungsmitteln (z. B. eiweißreiche Produkte)

• Unklare Todesfälle in der Neugeborenenperiode und im Kindesalter in der Familie

Immer der Nase nach...

Geruch

Substanz

Krankheit Mäuseurin

Phenylacetat

Phenylketonurie

Ahornsirup, Maggi

Sotolon

Ahornsirupkrankheit

Schweißfüße

Isovaleriansäure Isovalerianazidurie, Glutarazidurie Typ II

Katzenurin

3-Hydroxyisovaleriansäure

3-Methylcrotonylglycinurie, Multipler Carboxylase-Mangel

Kohl

2-Hydroxybuttersäure

Tyrosinämie Typ I Methioninmalabsorption

Ranzige Butter

2-Keto-4-Methiolbuttersäure

Tyrosinämie Typ I

Säure

Methylmalonsäure

Methylmalonazidurie

Schwefel

Hydrogensulfid Cystinurie

Alter Fisch Trimethylamin, Dimethylglycin

Trimethylaminurie, Dimethylglycinurie

Clinical Presentation

Klinische Symptomatik von Stoffwechselerkrankungen (beim Neugeborenen)

„Catastrophic illness“ Enzephalopathie: Lethargie Trinkschwäche, Erbrechen muskuläre Hypotonie, Irritabilität Tachypnoe, Apnoen Hypoglykämie Koma Hepatopathie Kardiomyopathie/ Dysrhythmien

Harnstoffzyklusdefekte

Mitochondrium Ornithin Citrullin

Citrullin Ornithin

Arginino- succinat

Arginin

Fumarat

Aspartat

Orotsäure Orotidin

Carbamyl- phosphat

Zytosol

Ammoniak

1

2

3

4

Harn- stoff

Urin

5

N-Acetyl- glutamat

Glutamat

Acetyl-CoA 6

Bachmann, Eur J Pediatr 162 Suppl 1: S29, 2003

Manifestationszeitpunkt

0102030405060708090

OTC

ges.

OTC

män

nl.

OTC

wei

bl.

CPS1

Citru

llinäm

ie

ASL

neonatal

spät

Nassogne, J Inherit Metab Dis 28:407, 2005

Späte Präsentation Chronisch (60%): Gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gedeihstörung, Leberinsuffizienz) Neurologische Symptome (Irritabilität, Lethargie, Ataxie, Krampfanfälle) Psychomotorische Retardierung Psychiatrische Symptome

Akut (40%): Neurologische Symptome (Enzephalopathie, Hemiparese, Status epilepticus) Gastrointestinale Symptome (akutes Leberversagen)

Fumarate

Mitochondrion

= Ornithine transporter

Cytosol

Ammonia

HCO3-

CPS1 Carbamyl-phosphate

Orotic acid

Orotidine

Uracil

N-acetylglutamate GlutamateNAGS

Citrulline Aspartate

Argininosuccinate

Arginine

Urea

CycleOrnithine

OTC

ASS

ASLArginase

Urea

T

T

Diätbehandlung Proteinreduzierte Diät Essentielle Aminosäuren Anabolismus (Kalorien)

Zschocke/Hoffmann

Vademecum Metabolicum

Ammoniak

Fumarate

Mitochondrion

= Ornithine transporter

Cytosol

Ammonia

HCO3-

CPS1 Carbamyl-phosphate

Orotic acid

Orotidine

Uracil

N-acetylglutamate GlutamateNAGS

Citrulline Aspartate

Argininosuccinate

Arginine

Urea

CycleOrnithine

OTC

ASS

ASLArginase

Urea

T

T

Zschocke/Hoffmann

Vademecum Metabolicum

Medikamentöse Therapie Glutamin

Glycin

Arginin

Hämodialyse

Ammoniak

Na-Phenylbutyrat

Na-Benzoat

Na-Phenylacetat

Citrullin

Carbamylglutamat

Lebertransplantation

Morioka, Liver Transpl 11:1332,2005

Stoffwechselerkrankungen mit akuter Manifestation Harnstoffzyklusdefekte Organoazidopathien, Ahornsiruperkrankung Fettsäurenoxidationsstörungen (langkettige) Atmungskettendefekte Pyruvatdehydrogenase-, Karboxylase-Mangel Glykogenosen (Typ I, III) Störungen der Glukoneogenese Fettsäurenoxidationsstörungen Störungen der Ketogenese / Ketolyse Hyperinsulinismus

Galaktosämie / hereditäre Fruktoseintoleranz / Tyrosinämie Typ 1

Vitamin B6-/Pyridoxalphosphat-/ Folinsäure-abhängige Krämpfe

„Catastrophic illness“

Intoxikation

Hypoglykämie

(verminderteFastentoleranz)

Leberfunktionsstörung, -versagen

Enzephalopathie (Krämpfe/ Koma)

Stoffwechselerkrankungen mit akuter Manifestation Therapieprinzipien

„Catastrophic illness“

Intoxikation

Azidose-Ausgleich, Kreislaufstabilisierung Unterbrechung der Intoxikation: - exogene Zufuhr toxischer Substrate - endogener Katabolismus Spezifische Entgiftungsmaßnahmen

Hypoglykämie

(verminderteFastentoleranz)

Leberfunktionsstörung, -versagen

Enzephalopathie (Krämpfe/ Koma)

Glukose-Zufuhr (10 mg/kg/min)

Ersatz von Syntheseprodukten Unterbrechung der Intoxikation

Vitamin B6 /Pyridoxalphosphat/ Folinsäure

Notfalldiagnostik

Routine-Labor Stoffwechsel-Labor

Ammoniak Blutzucker Laktat Blutgasanalyse Ketonstix (Urin)

Differentialblutbild, CRP, Elektrolyte, GOT, GPT, CK, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Gerinnung

Acylcarnitinprofil (Trockenblut)

Aminosäuren (Plasma, Serum)

Organische Säuren (Urin)

(Toxikologie)

Asservieren:

Plasma, Serum, Urin (einfrieren) Trockenblut

Bei jeder Laborabklärung einer möglichen Sepsis Ammoniak bestimmen!!

• Ungestaute Blutentnahme

• Sofort in Eiswasser stellen

• Innerhalb von 15 min analysieren

• EDTA- oder Li-Heparin-Röhrchen, kein NH4-Heparin (ca. 600 µmol/l NH3).

• Sofort wiederholen, falls NH3-Wert nicht zur klinischen Präsentation passt.

• Cave! Unterschiedliche Einheiten: µmol/l = mg/dl × 0,56

Ammoniak – Prä-Analytik

Foto emergency set

Diagnostik Therapie

Komplette Basisdiagnostik +

erweiterte Stoffwechseldiagnostik

Glucose 10% (+ Elektrolyte) i.v.

150 ml/kg/Tag = 15 g/kg/Tag = 60 kcal/kg/Tag = 10 mg/kg/min

Stop Zufuhr von Eiweiß / Fett

Spezifische Stoffwechseluntersuchungen

1. Daran denken!!

2. Untersuchungsmaterial

• 1 Plasmaröhrchen (EDTA), 1 Serumröhrchen • Spontanurin (5-10 ml) • 1 Trockenblutkarte • Ggf. post mortem-Material asservieren (inkl. Hautstanze für

Fibroblastenkultur und Vollblut für DNA-Asservierung)

3. Diagnosesicherung durch enzymatische oder molekulargenetische Methoden

Aminosäuren im Plasma – Prä-Analytik

• Blutentnahme: mindest. 3,5-4 h nach der letzten Mahlzeit

– Frühe postprandial Entnahme: Erhöhung essentieller Aminosäuren

– Lange Fastenphase: niedriges Profil, Erhöhung der verzweigtkettigen Aminosäuren (Leu, Ile, Val) bei Ketose

• Zeitnah abzentrifugieren (Hämolyse: Arginin Ornithin u. Taurin)

• Einfrieren des Plasmas (nicht des Vollbluts, sonst Hämolyse)

– Bei Lagerung und Versenden bei Raumtemperatur: Desaminierung von Glutamin zu Glutamat und Asparagin zu Aspartat; Cystin, Alanin und Glycin .

• Organische Säuren (Urin):

– Konservierung mit 2 Trpf. Chloroform oder einigen Kristallen Natriumazid; alternativ: Versendung auf (Trocken-)Eis

– Cave! Bakterielle Kontamination: Erhöhung von Succinat, Uracil, 2-Hydroxyglutarsäure, Methylmalonsäure und 3-Hydroxypropionsäure

Analysen während einer Stoffwechselkrise bei zuvor unauffälligem Profil wiederholen

Prä-Analytik: Acylcarnitinprofil, organische Säuren

Nicht ausreichende Menge

Inhomogen Serum-Ringe Überladung der Karte

• ACT (Trockenblut):

Diagnostik Therapie

Basisdiagnostik

erfragen (30 Minuten)

Therapie anpassen

„Typische“ Konstellationen (Routinelabor) NH3 Ketonurie Glucose Laktat pH andere

Harnstoff-zyklusdefekte

Ahornsirup-Krankheit

Organoazido-pathien

Fettsäurenox.-störungen

Glykogenose Typ I

PDH-Mangel/ Atmungskette

Anionenlücke Leukopenie

CK

FFS/Ketone

Triglyceride Harnsäure

DNPH-Test +

Unspezifische Notfalltherapie Therapiekontrollen

nach 1-2 Stunden Ziel: Laktat kein Anstieg Blutzucker 100 - 120 mg/dl Säure-Basen-Status ? ? ? Ammoniak () Elektrolyte Na+ > 140 mmol/l, K+ > 3,5 mmol/l

Diagnostik Therapie

Stoffwechseldiagnostik

erfragen (24-48 Stunden):

Acylcarnitinprofil (Trockenblut)

Aminosäuren (Plasma) Organische Säuren (Urin)

Therapie

spezifizieren

(endogene) Intoxikation: nicht ausreichend Substratmangel: ausreichend Energiestoffwechselstörung: zu viel ?

Glucosezufuhr 15 g/kg/Tag = 10 mg/kg/min = 60 kcal/kg/Tag

Therapie bei Erkrankungen mit endogener Intoxikation

Anabolismus Glucose > 15-20 mg/kg/min Insulin 0,1 IE/kg/Std. BZ 100 - 120 mg/dl Entgiftung NH3 > 200 µmol/l L-Arginin 2 mmol/kg/1-2h 2 mmol/kg/24h Na-Benzoat 250 mg/kg/1-2h 250 mg/kg/24h NH3 > 400 µmol/l Extrakorporale Entgiftung vorbereiten

Carnitin 100 –200 mg/kg/24h DTI

Azidoseausgleich Na-Bicarbonat 8,4 %

Energiezufuhr bei Erkrankungen mit endogener Intoxikation

Weiter mit Glucose/Insulin > 15-20 mg/kg/min

Aminosäurestoffwechseldefekte (Organoazidurien, Aminoazidurien, Harnstoffzyklusdefekte): plus Fett 1-2-3 g/kg/d

Defekte der langkettigen Fettsäureoxidation:

plus MCT 1-2-3 g/kg/d Ein- Ausfuhrkontrolle Gewichtskontrolle Sobald wie möglich enterale Nahrungszufuhr

Proteinrestriktion bei Aminosäurestoffwechseldefekte

Protein muss nach 24 - 48 h zugeführt werden: Natürliches Eiweiß: 0,5-0,8 g/kg/d p.o. (i.v.) Essentielle Aminosäuren: Harnstoffzyklusdefekte p.o. (i.v.) Aminosäuremischungen: sofort bei Ahornsiruperkrankung p.o.(i.v.) nach Konsolidierung bei Methylmalonazidurie

Propionazidurien Isovalerianazidurie Glutarazidurie Typ I

Rasche und regelmäßige Kontrollen der Aminosäuren im Plasma

(Isoleuzin, etc.)

Entgiftung bei Erkrankungen mit endogener Intoxikation

Harnstoffzyklusdefekte: Fortführung von L-Arginin, Na-Benzoat, -phenylbutyrat, extrakorporale Entgiftung, Carbamylglutamat

Argininosuccinat Lyase Defekt: L-Arginin 6 mmol/kg/d Organoazidopathien : Fortführung von L-Carnitin Methylmalonazidurie: Gesteigerte Diurese Propion-/Methylmalonazidurie: Metronidazol Isovalerianazidurie: Glyzin 150 (-500) mg/kg/d Aminoazidopathies: Ahornsiruperkrankung (Leuzin > 20 mg/dl): extrakorporale Entgiftung Tyrosinämie Typ I: NTBC 1-2 mg/kg/d p.o. Defekte der langkettigen Fettsäureoxidation: Vorsicht mit L-Carnitin

Stoffwechselnotfallapotheke

Auf jeder pädiatrischen Intensivstation vorrätig zu halten

Zschocke/Hoffmann

Vademecum Metabolicum 2012

Neonatale epileptische Enzephalopathie Pyridoxin (Vitamin B6) 1 x 100 mg i.v., bis zu 5 x ggf. 10 mg/kg/d über 24 h

Pyridoxalphosphat 30 mg/kg/d über 3 d

Folinsäure 3 x 1 mg/kg/d i.v.

Vermeidung/Maßnahmen gegen zukünftige Entgleisungen!

Instruktionen von Eltern und Primärärzten

Notfallausweis: Maßnahmen für zuhause / Krankenhaus

Gastrostomie

Port-a -Cath System