5
M. Wolf  · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, Campus Großhadern, München Strahlentherapie des  Rektumkarzinoms Durch die lokale Therapiemaßnahme der Strahlentherapie wird eine Ver- besserung der lokoregionären Kon- trollrate bei der Therapie des Rek- tumkarzinoms erzielt. Es ist unbe- stritten, dass das Rektumkarzinom in den Stadien UICC II/III präoperativ mit einer Radio- oder Radiochemo- therapie behandelt werden sollte, so lautet auch die Empfehlung der S3- Leitlinien. Selbst bei einer optimier- ten Operationstechnik (TME) hat die Strahlentherapie ihren festen Stellen- wert in der multimodalen Behand- lungsstrategie. Bei der Therapie ste- hen v. a. der Sphinktererhalt (unteres Drittel), das rezidivfreie sowie das Ge- samtüberleben im Mittelpunkt. Hier- für wurden verschiedene Sequen- zen von Operation, Radio- und Che- motherapie sowie verschiedene Ra- diotherapieschemata getestet. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die Bedeutung der Strahlentherapie im multimodalen Therapiekonzept dar- zustellen. Strahlentherapie trotz optimaler Chirurgie (TME) Die S3-Leitlinie besagt, dass in den UICC- Stadien II und III die neoadjuvante Radio- therapie (RT) oder Radiochemotherapie (RCT) indiziert ist (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens). Bereits vor Einführung der totalen me- sorektalen Exzision (TME) wies eine gro- ße randomisierte schwedische Studie eine niedrigere Rezidivrate (27 vs.11%) wie auch einen Überlebensvorteil (58 vs. 48%) für eine neoadjuvante Kurzzeitstrahlen- therapie mit hohen Einzeldosen nach [6]. Eine große holländische Studie (1861 Patienten) ergab, dass trotz TME eine vorgeschaltete RT mit 5-mal 5 Gy im Vergleich zur alleinigen TME das Lokalre- zidivrisiko nach 5 Jahren von 10,9 auf 5,6% (p<0,001) reduzierte sowie eine höhere R0-Resektionsrate erzielt werden konnte. Das Gesamtüberleben unterschied sich in beiden Armen jedoch nicht voneinander, auch wurde aufgrund der zeitnahen Fol- ge der Resektion erwartungsgemäß keine (Voll-)Remission der Tumoren erreicht [13, 21]. Die große britische MRC-CR-07-Stu- die randomisierte 1350 Patienten, die ent- weder eine präoperative RT (5-mal 5 Gy) oder eine primäre Operation mit selekti- ver adjuvanter RCT (45 Gy + 5-Fluorour- acil [5-FU]), d. h. nur bei Patienten mit zir- kumferenziellem Resektionsrand (CRM) ≤1 mm, erhielten. Sie demonstrierte so- wohl eine signifikant bessere lokale Kon- trolle (LC) als auch ein längeres krank- heitsfreies Überleben (DFS) nach prä- operativer RT. Im Gesamtüberleben (OS) war nach 5 Jahren noch kein signifikanter Unterschied festzustellen. Beachtenswert ist, dass die 3-Jahres-Lokalrezidivraten bei Patienten mit negativem CRM ohne post- operative RT 3-mal so hoch waren wie bei jenen, die trotz negativem CRM eine RT erhielten (3,3 vs. 8,9%). Bei Patienten, die einen positiven CRM hatten und kei- ne RT erhielten, war die Lokalrezidivrate um den Faktor 1,5 höher (13,8 vs. 20,7%). Der Effekt der Strahlentherapie war in al- len Rektumdritteln signifikant nachweis- bar und in der multivariaten Analyse so- gar größer als derjenige der TME [19]. So- mit kann man feststellen, dass eine Radio- therapie auch bei Patienten mit TME und negativem CRM die LC verbessert. Verbesserung der Strahlen- therapiewirkung durch Chemotherapie Die randomisierte französische FFCD- 9203-Studie mit 733 Patienten zeigte durch eine neoadjuvante RCT bestehend aus 45 Gy + 5-FU/Leukovorin (LV) gegenüber der alleinigen neoadjuvan- ten RT eine Verbesserung der pathologi- schen Vollremission (pCR): 11,4 vs. 3,6% im RCT-Arm und einen Vorteil bzgl. der LC (Rezidivrate 8,1 vs. 16,5% nach 5 Jah- ren [8]). Obwohl eine pCR möglicherwei- se ein Surrogatmarker für das Therapie- ansprechen ist, konnte bzgl. des primären Endpunkts der Studie, dem Gesamtüber- leben, kein Unterschied zwischen bei- den Therapiearmen nachgewiesen wer- den. Auch konnte trotz des verbesserten Therapieansprechens die Sphinktererhal- trate nicht gesteigert werden, da vermut- lich das klinische Ansprechen nicht aus- Leitthema Abkürzungen 5-FU 5-Fluorouracil Chx Chemotherapie CRM Zirkumferenzieller Resektionsrand DFS Krankheitsfreies Überleben Gy Gray LC Lokale Kontrolle LR Lokalrezidivrate LV Leukovorin pCR Pathologische Vollremission RCT Radiochemotherapie RT Radiotherapie TME Totale mesorektale Exzision Radiologe 2012 DOI 10.1007/s00117-011-2286-8 © Springer-Verlag 2012 1 Der Radiologe 2012|

Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

M. Wolf  · F. Zehentmayr · C. BelkaKlinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie,

Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, Campus Großhadern, München

Strahlentherapie des Rektumkarzinoms

Durch die lokale Therapiemaßnahme der Strahlentherapie wird eine Ver-besserung der lokoregionären Kon-trollrate bei der Therapie des Rek-tumkarzinoms erzielt. Es ist unbe-stritten, dass das Rektumkarzinom in den Stadien UICC II/III präoperativ mit einer Radio- oder Radiochemo-therapie behandelt werden sollte, so lautet auch die Empfehlung der S3-Leitlinien. Selbst bei einer optimier-ten Operationstechnik (TME) hat die Strahlentherapie ihren festen Stellen-wert in der multimodalen Behand-lungsstrategie. Bei der Therapie ste-hen v. a. der Sphinktererhalt (unteres Drittel), das rezidivfreie sowie das Ge-samtüberleben im Mittelpunkt. Hier-für wurden verschiedene Sequen-zen von Operation, Radio- und Che-motherapie sowie verschiedene Ra-diotherapieschemata getestet. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die Bedeutung der Strahlentherapie im multimodalen Therapiekonzept dar-zustellen.

Strahlentherapie trotz optimaler Chirurgie (TME)

Die S3-Leitlinie besagt, dass in den UICC-Stadien II und III die neoadjuvante Radio-therapie (RT) oder Radiochemotherapie (RCT) indiziert ist (Empfehlungsgrad A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens).

Bereits vor Einführung der totalen me-sorektalen Exzision (TME) wies eine gro-ße randomisierte schwedische Studie eine niedrigere Rezidivrate (27 vs.11%) wie auch einen Überlebensvorteil (58 vs. 48%) für eine neoadjuvante Kurzzeitstrahlen-therapie mit hohen Einzeldosen nach [6].

Eine große holländische Studie (1861 Patienten) ergab, dass trotz TME eine vorgeschaltete RT mit 5-mal 5 Gy im Vergleich zur alleinigen TME das Lokalre-zidivrisiko nach 5 Jahren von 10,9 auf 5,6% (p<0,001) reduzierte sowie eine höhere R0-Resektionsrate erzielt werden konnte. Das Gesamtüberleben unterschied sich in beiden Armen jedoch nicht voneinander, auch wurde aufgrund der zeitnahen Fol-ge der Resektion erwartungsgemäß keine (Voll-)Remission der Tumoren erreicht [13, 21].

Die große britische MRC-CR-07-Stu-die randomisierte 1350 Patienten, die ent-weder eine präoperative RT (5-mal 5 Gy) oder eine primäre Operation mit selekti-ver adjuvanter RCT (45 Gy + 5-Fluorour-acil [5-FU]), d. h. nur bei Patienten mit zir-kumferenziellem Resektionsrand (CRM) ≤1 mm, erhielten. Sie demonstrierte so-wohl eine signifikant bessere lokale Kon-trolle (LC) als auch ein längeres krank-heitsfreies Überleben (DFS) nach prä-operativer RT. Im Gesamtüberleben (OS) war nach 5 Jahren noch kein signifikanter

Unterschied festzustellen. Beachtenswert ist, dass die 3-Jahres-Lokalrezidivraten bei Patienten mit negativem CRM ohne post-operative RT 3-mal so hoch waren wie bei jenen, die trotz negativem CRM eine RT erhielten (3,3 vs. 8,9%). Bei Patienten, die einen positiven CRM hatten und kei-ne RT erhielten, war die Lokalrezidivrate um den Faktor 1,5 höher (13,8 vs. 20,7%). Der Effekt der Strahlentherapie war in al-len Rektumdritteln signifikant nachweis-bar und in der multivariaten Analyse so-gar größer als derjenige der TME [19]. So-mit kann man feststellen, dass eine Radio-therapie auch bei Patienten mit TME und negativem CRM die LC verbessert.

Verbesserung der Strahlen- therapiewirkung durch Chemotherapie

Die randomisierte französische FFCD-9203-Studie mit 733 Patienten zeigte durch eine neoadjuvante RCT bestehend aus 45 Gy + 5-FU/Leukovorin (LV) gegenüber der alleinigen neoadjuvan-ten RT eine Verbesserung der pathologi-schen Vollremission (pCR): 11,4 vs. 3,6% im RCT-Arm und einen Vorteil bzgl. der LC (Rezidivrate 8,1 vs. 16,5% nach 5 Jah-ren [8]). Obwohl eine pCR möglicherwei-se ein Surrogatmarker für das Therapie-ansprechen ist, konnte bzgl. des primären Endpunkts der Studie, dem Gesamtüber-leben, kein Unterschied zwischen bei-den Therapiearmen nachgewiesen wer-den. Auch konnte trotz des verbesserten Therapieansprechens die Sphinktererhal-trate nicht gesteigert werden, da vermut-lich das klinische Ansprechen nicht aus-

Leitthema

Abkürzungen5-FU 5-Fluorouracil

Chx Chemotherapie

CRM Zirkumferenzieller Resektionsrand

DFS Krankheitsfreies Überleben

Gy Gray

LC Lokale Kontrolle

LR Lokalrezidivrate

LV Leukovorin

pCR Pathologische Vollremission

RCT Radiochemotherapie

RT Radiotherapie

TME Totale mesorektale Exzision

Radiologe 2012 DOI 10.1007/s00117-011-2286-8© Springer-Verlag 2012

1Der Radiologe 2012  | 

Page 2: Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

reichend war, um die Entscheidung des Chirurgen zu beeinflussen.

Eine große Studie der European Or-ganisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomisierte 1011 Pa-tienten in 4 Therapiearmen. Alle Pa-tienten erhielten eine präoperative RT (45 Gy), im 1. Arm ohne Chemotherapie (Chx), im 2. mit präoperativer Chx, im 3. mit postoperativer Chx und im 4. Arm mit prä- und postoperativer Chx. Die Chx bestand aus 5-FU/LV, 2 Zyklen prä-operativ in der 1. und 5. RT-Woche, 4 wei-tere Zyklen postoperativ. Nur ein Teil der Patienten erhielt eine TME. Es war kein Unterschied im 5-Jahres-OS zwischen den Chx-Guppen feststellbar. Die Lokal-

rezidivrate war in den Chx-Armen deut-lich niedriger (8,7, 9,6, 7,6 vs. 17,1%). Die pCR-Rate wurde durch eine neoadjuvan-te RCT deutlich verbessert (14 vs. 5% [3]).

Eine kontinuierliche 5-FU-Gabe ist dem üblichen Schema des National Can-cer Institute (NCI; 5-FU in der 1. und 5. Woche) überlegen [11]. Ein Vorteil durch eine zusätzliche Gabe von Folinsäure konnte bisher nicht festgestellt werden.

Daraus ergibt sich, dass eine neoad-juvante RT immer mit einer parallelen Chx kombiniert werden sollte. Ob jedoch eine zusätzliche adjuvante Chx sinnvoll ist oder auf bestimmte Untergruppen be-schränkt werden kann, ist unklar.

Verbesserung des Gesamt- überlebens durch Intensivierung der Chemotherapie

Aufgrund verbesserter lokaler Kontroll-raten manifestiert sich der Progress der Erkrankung zunehmend in Form von Fernmetastasen. Möglicherweise kön-nen durch die Integration einer effektive-ren Chx das OS und das DFS gesteigert werden. Dies wird derzeit in einer großen deutschen Phase-III-Studie (CAO/ARO/AIO-04) mit Oxaliplatin/5-FU vs. 5-FU mono untersucht.

Der in einem Übersichtsartikel be-schriebene Ansatz einer Induktionsche-motherapie vor präoperativer RCT und Operation könnte sich positiv auf die sys-temische Tumorkontrolle auswirken [15].

Eine italienische Studie (STAR-01) stellte bzgl. des histopathologischen An-sprechens keinen Vorteil durch den zu-sätzlichen Einsatz von Oxaliplatin zu einer neoadjuvanten RCT mit 5-FU und eine si-gnifikant erhöhte Toxizität fest [1].

Die französische ACCORD-12/0405-PRODIGE-2-Studie, die eine neoadjuvan-te RT mit Capecitabine mit einer RT mit Capecitabine + Oxaliplatin verglich, kam zu dem Ergebnis, dass in dem Arm mit den 2 Agenzien, in dem jedoch auch eine höhere RT-Dosis verabreicht wurde, das lokale Ansprechen verbessert und zusätz-lich die R0-Resektionsrate erhöht waren [7]. Bezüglich der systemischen Rezidivsi-tuation bleiben Ergebnisse abzuwarten.

Da bisher in allen Studien, in denen Oxaliplatin appliziert wurde, über eine deutlich erhöhte Akuttoxizität berichtet wird, sollte es außerhalb von Studien nur in begründeten Einzelfällen angewendet werden.

Biologisch zielgerichtete Substanzen („targeted therapy“) wie Cetuximab und Bevacizumab werden noch bzgl. ihrer Si-cherheit als Kombinationsagenzien über-prüft.

Bisher ist geklärt, dass die Strahlen-therapie die lokale Kontrolle erhöht und die Kombination mit einer Chemothera-pie sinnvoll ist. Unklar ist jedoch nach wie vor, wie sich der zeitliche Ablauf gestalten und in welcher Form die Strahlentherapie appliziert werden soll.

Tab. 1 Übersicht der wichtigsten randomisierten Studien und Erkenntnisse

Therapie Studienarme Autoren Land Patien-tenan-zahl

Ergebnisse

Operation ± R(C)T

Neoadjuvante Kurzzeit-RT vs. alleinige Operation

Folkesson et al. [6]

Schweden (Swedish Rectal Cancer Trial)

1168 LR 11 vs. 27%OS 58 vs. 48% (5 Jahre), 38 vs. 30% (13 Jahre)

Neoadjuvante Kurzzeit-RT vs. alleinige Operation

Peeters et al. [13]; van Gijn et al. [21]

Holland (Dutch Colorectal Can-cer Group)

1861 LR 5,6 vs. 10,9% (5 Jahre)Erhöhte R0-Rate

Neoadjuvante Kurzzeit-RT vs. selektive adjuvante RCT

Sebag-Mon-tefiore et al. [19]

England (MRC CR-07/NCIC-CTG C016)

1350 LR 4,4 vs. 10,6%

Neoad- juvante  RT ± Chx

Neoadjuvante RCT vs. neo- adjuvante RT

Gerard et al. [8]

Frankreich FFCD 9203

733 pCR 11,4 vs. 3,6%LC 92 vs. 83%

Neoadjuvante RT vs. neoadjuvante RCT vs. neoadju-vante RT + post-operative Chx vs. neoadjuvante RCT + postopera-tive Chx

Bosset et al. [3]

EORTC 22921 1011 LR war in den Chx-Armen deutlich niedriger (8,7, 9,6, 7,6 vs. 17,1%)pCR 5% vs. 14% durch Chx

RCT vor/nach  Operation

Neoadjuvante vs. adjuvante RCT

Sauer et al. [18]

Deutschland (CAO/ARO/AIO)

823 LR 6 vs. 13%Sphinktererhalt 39 vs. 19%Geringere Toxizität nach neoadjuvan-ter RCT

Neoadjuvante vs. adjuvante RCT

Roh et al. [16]

USA (NSABP R-03)

267 DFS 64,7 vs. 53,4%Tendenziell besse-res OS

Neoadjuvante vs. adjuvante RCT

Park et al. [12]

Korea 240 Sphinktererhalt für tiefsitzende Rek-tumkarzinome 68 vs. 42%

R(C)T Radio(chemo)therapie, LR Lokalrezidivrate, OS Gesamtüberleben, Chx Chemotherapie, pCR pathologi-sche Vollremission, LC lokale Kontrolle, DFS krankheitsfreies Überleben.

2 |  Der Radiologe 2012

Leitthema

Page 3: Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

Neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie

Theoretisch spricht für eine adjuvante Therapie eine optimale Selektion durch das Vorliegen des histopathologischen Stagings, sodass ein „overtreatment“ ver-mieden werden kann und dementspre-chend weniger postoperative Komplika-tionen zu erwarten sind.

Die große deutsche CAO/ARO/AIO-Studie verglich die kombinierte RCT mit 50,4 Gy (zusätzlich 5,4 Gy Boost bei ad-juvanter Behandlung) und parallel Chx mit 5-FU als Dauerinfusion in der 1. und 5. Woche der RT vor (6 Wochen nach der RT) und nach einer Operation. In beiden Armen erhielten die Patienten 4 weitere Zyklen im Anschluss [18]. Eine Verbesse-rung des Gesamtüberlebens um 10% (pri-märer Endpunkt der Studie) wurde nicht erreicht, jedoch war der Sphinktererhalt in der neoadjuvanten Gruppe signifikant hö-her (39 vs. 19%) und die Lokalrezidivrate um die Hälfte reduziert (13 vs. 6%). Diese verbesserte LC drückt sich (noch) nicht in verbessertem OS oder einem verbesserten DFS aus. Die akute und chronische Toxi-zität waren im neoadjuvanten Arm signi-fikant geringer, sodass hier auch die Pa-tientencompliance deutlich besser war. In 90% der Fälle konnte die vorgesehene RCT-Dosis verabreicht werden, postope-rativ hingegen nur in 50%.

Die amerikanische NSABP-R-03-Stu-die zeigte im neoadjuvanten Arm eine ge-ringere Gesamtrezidivrate (24 vs. 28%), ein besseres 5-Jahres-DFS (65 vs. 53%) und ein tendenziell besseres Gesamtüber-leben, jedoch keinen Unterschied in der 5-Jahres-Lokalrezidivrate, möglicherwei-se bedingt dadurch, dass eine TME nicht zwingend gefordert war [16].

Eine koreanische Studie zeigte eine er-höhte Rate an Sphinktererhalt für tiefsit-zende Rektumkarzinome durch RCT mit Capecitabine vor TME [12]. Die bisheri-gen Studienergebnisse und Erkenntnisse bzgl. der FragenFOperation mit oder ohne R(C)T?FNeoadjuvante RT oder RCT?FRCT vor oder nach Operation?

fasst .Tab. 1 zusammen.

Verzicht auf Operation nach kompletter Remission

Die Frage, ob nach kompletter Remission auf die Operation verzichtet werden kann, wird aufgrund der Ausdehnung des ope-rativen Eingriffs, der zunehmend älte-ren Patienten sowie im Hinblick auf As-pekte des Sphinktererhalts immer mehr in den Vordergrund rücken. In Analogie zu anderen Gastrointestinaltraktentitäten (Anal- und Ösophaguskarzinom) könn-te ein definitives Vorgehen sinnvoll sein. Eine aktuelle Studie kam zu dem Ergeb-nis, dass eine alleinige Nachbeobachtung „wait and see“ nach strengen Auswahl-kriterien und engmaschigem Follow-up zu viel versprechenden Ergebnissen führt

und somit die Grundlage für zukünftige randomisierte Studien bildet [9].

Kurzzeitstrahlentherapie über eine Woche vs. Radiochemo- therapie über fünf Wochen

Bereits geklärt und mehrfach belegt ist, dass sich eine neoadjuvante RT (.Abb. 1) sogar unabhängig von der Tumorlokalisa-tion und dem T-Stadium günstig auf die LC und das OS auswirkt [6, 13, 20].

Beim Vergleich der vorliegenden Stu-dien, die die Kurzzeittherapie mit 5-mal 5 Gy der konventionellen RCT gegen-überstellten, werden vergleichbare Ergeb-nisse allerdings an etwas unterschiedli-chen Patientenkohorten erzielt. In einer

Zusammenfassung · Abstract

Radiologe 2012 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00117-011-2286-8© Springer-Verlag 2012

M. Wolf  · F. Zehentmayr · C. Belka

Strahlentherapie des Rektumkarzinoms

ZusammenfassungKlinisches Problem. Trotz verbesserter Früh-erkennungsmöglichkeiten wird die Diagno-se des Rektumkarzinoms meist in einem lokal weit fortgeschrittenem Stadium gestellt.Therapeutische Standardverfahren/Emp-fehlung für die Praxis. Das lokal fortge-schrittene Rektumkarzinom bedarf einer prä-operativen Radiochemotherapie zur Verbes-serung der Sphinktererhaltsrate, der lokalen Kontrolle und des Gesamtüberlebens. Es ist belegt, dass selbst bei optimaler Chirurgie die lokale Kontrolle durch eine Strahlentherapie verbessert werden kann.Innovationen, Zukunftsaussichten. Die neoadjuvante Therapie mit einem Langzeit-

oder Kurzzeitschema wird kontrovers disku-tiert. Der Einsatz neuerer Substanzen zur Ver-besserung der systemischen Kontrolle wird derzeit untersucht. Durch moderne Strahlen-therapietechniken stehen die Erhöhung der Effektivität der Radiochemotherapie und die Verminderung der therapieassoziierten Toxi-zität im Vordergrund.

SchlüsselwörterRektumkarzinom · Strahlentherapie · Neoadjuvante Radiochemotherapie · Sphinktererhalt · Therapieassoziierte Toxizität

Radiotherapy of rectal cancer

AbstractClinical issue. Despite improved screen-ing options, most patients with rectal can-cer are diagnosed at a locally advanced dis-ease stage.Standard treatment/practical recommen-dations. The treatment strategy includes preoperative radiochemotherapy as a corner-stone in order to improve sphincter preserva-tion and local control. It is evident that radio-therapy can achieve improved local control even if optimal surgery (total mesorectal ex-cision TME) is performed.Treatment innovations, future pros-pects. Whether the neoadjuvant therapy

should be applied as a long-term or short-term schedule is controversially discussed. The benefit of newer agents to improve sys-temic control is still under investigation. Modern radiotherapy techniques increase the effectiveness of radiochemotherapy and may reduce therapy-associated toxicity.

KeywordsRectal cancer · Radiotherapy · Neoadjuvant radiochemotherapy · Sphincter preservation · Therapy-associated toxicity

3Der Radiologe 2012  | 

Page 4: Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

einzelnen Studie mit lediglich 316 Pa-tienten zeigten sich sowohl hinsichtlich des primären Endpunkts (Sphinkterer-halt) als auch im Hinblick auf LC, DFS und Toxizität keine signifikanten Unter-schiede zwischen neoadjuvanter Kurzzeit-RT mit 5-mal 5 Gy und einer konventio-nellen neoadjuvanten RCT mit 50,4 Gy + 5-FU und LV vor Operation [5]. Auffällig waren jedoch hohe Lokalrezidivraten, die hohe Rate an Stadium-I-Patienten (40%), deutlich mehr postoperative Chx-Appli-kation im 5-mal-5-Gy-Arm und partiel-le Widersprüche zu den Ergebnissen der FFCD- und EORTC-Studie [3, 8], da das Downstaging nicht zu einem verbesserten Sphinktererhalt führte. Aufgrund der klei-nen Fallzahl und des zu kurzen Follow-ups (48 Monate) zur Bewertung der Spät-toxizität ist die Aussagekraft dieser Studie eingeschränkt.

Die Kollektive der schwedischen und holländischen Rektumkarzinom- sowie der MRC-07-Studie beinhalteten aller-dings etwa 50% Patienten mit T1/T2-Tu-moren und unterschieden sich somit von dem der deutschen Rektumkarzinoms-tudie (60% Patienten mit T3-Tumoren). Eine Subgruppenanalyse der holländi-schen Rektumkarzinomstudie wies zu-dem eine erhöhte Spättoxizität nach An-wendung hoher Einzeldosen von 5 Gy nach [14].

Ein Kurzzeitschema sollte interdiszi-plinär besprochen und nur dann einer konventionellen Radiochemotherapie vorgezogen werden, wenn ausreichend Abstand zum Sphinkter besteht, somit ein Downsizingeffekt nicht unbedingt ange-strebt wird und die Tumorlast gering ist.

Vorgehensweise für das obere Rektumdrittel

Die Empfehlungen zur Behandlung des Rektumkarzinoms des oberen Drittels sind uneinheitlich, der Stellenwert der Strahlentherapie wird kontrovers disku-tiert, da der Evidenzlevel aufgrund feh-lender randomisierter Studien niedrig ist (3A). Es kann eine neoadjuvante RCT oder, wie beim Kolonkarzinom, eine ad-juvante Chx durchgeführt werden. Eine große holländische Studie demonstrier-te nur geringfügig weniger Lokalrezidive, die MRC-CR-07-Studie eine um den Fak-tor 5 geringere Rate an Lokalrezidiven im oberen Drittel nach neoadjuvanter RCT. Eine retrospektive Analyse von 2450 Pa-tienten zeigte, dass Patienten mit Rektum-karzinom des oberen Drittels ein höheres Risiko hatten, an ihrer Erkrankung zu ver-sterben als Patienten mit Sigmakarzinom, da der Tumor umso fortgeschrittener war, je höher er gelegen war [17]. Die Tumorlo-kalisation ist zwar ein unabhängiger pro-gnostischer Faktor, bei Sigmakarzinomen ergibt sich jedoch ein besseres krankheits-freies Überleben als bei Rektumkarzino-men.

Nebenwirkungen und Zweit- karzinome durch Radiotherapie

Aus den Daten der deutschen Rektum-karzinomstudie hinsichtlich der akuten Nebenwirkungen geht hervor, dass eine präoperative RCT besser toleriert wird als eine postoperative, was auch die Compli-ance bzgl. der Gesamttherapie verbesser-te. Auch hinsichtlich der Langzeitneben-wirkungen war eine bessere Verträglich-keit der präoperativen RCT erkennbar,

insbesondere was die Anastomosenstrik-turen betraf.

Wie erwartet geht eine Radiochemo-therapie im Vergleich zur alleinigen Be-strahlung mit mehr Stuhlinkontinenz und erektiler Dysfunktion einher [4].

Das Argument der Zweitkarzinome, das immer wieder ins Feld geführt wird, um die Bedeutung der Radiotherapie in Zweifel zu ziehen, wurde in einer Studie, die Daten aus 2 schwedischen Studien he-rangezogen hat, diskutiert [2]. Diese er-rechneten eine Verdopplung des Risikos für Zweitkarzinome nach Radiotherapie (das relative Risiko, ein Zweitkarzinom nach Radiotherapie zu bekommen beträgt 1,98), jedoch ist das Risiko, dass sich ein Zweitkarzinom außerhalb des bestrahl-ten Bereichs entwickelt, in dieser Grup-pe ebenfalls nahezu doppelt so hoch wie in der Patientengruppe, die nur operiert wurden, was wahrscheinlich mit dem si-gnifikant längeren Überleben der multi-modal therapierten Patienten zusammen-hängt. Dem erhöhten Risiko eines Zeit-karzinoms steht die definitiv verbesserte lokale Kontrolle gegenüber.

Lebensqualität

In einer niederländischen Studie wurden Fragen bzgl. der langfristigen Lebensqua-lität der Patienten mittels validierter Fra-gebögen untersucht („health-related qua-lity of life questionnaire“, HRQLQ [10]). Es wurden 1530 Patienten befragt, die entweder eine TME oder eine präopera-tive Kurzzeitbestrahlung mit 5-mal 5 Gy erhalten hatten. Zwar berichteten die Pa-tienten nach einer präoperativen RT über eine signifikant schlechtere Sexualfunk-tion, was jedoch keine signifikant schlech-

Abb. 1 8 3-D-Bestrahlungsplan für die neoadjuvante Beckenbestrahlung unter Verwendung einer 3-Felder-Technik mit 15 MV Photonen und Dosierung nach ICRU (internationaler Dosierungsstandard)

4 |  Der Radiologe 2012

Leitthema

Page 5: Strahlentherapie des Rektumkarzinoms · M. Wolf · F. Zehentmayr · C. Belka Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität

tere Gesamtlebensqualität zur Folge hat-te. Dies erklären die Autoren damit, dass Patienten ihre Sexualfunktion angesichts der Heilung von einer potenziell tödli-chen Erkrankung als weniger wichtig ein-stufen. Bezüglich der Defäkation ergab sich kein signifikanter Unterschied zwi-schen den beiden Behandlungsarmen. Die Blasenfunktion war bei Patienten, die eine abdominoperineale Resektion hat-ten, schlechter als nach abdominaler Re-sektion. Stuhlschmieren oder Drangin-kontinenz kamen häufiger bei tiefen An-astomosen vor. Vor Therapiebeginn müs-sen potenzielle Einschränkungen mit Be-zug auf die langfristige Lebensqualität ausführlich mit dem Patienten bespro-chen werden.

Fazit für die Praxis

FDie präoperative RCT mit zeitgleicher Behandlung mit 5-FU verbessert die lokale Tumorkontrolle und ist der ad-juvanten RCT überlegen.

FDie präoperativ benötigte Strahlen-therapiedosis ist geringer als die post-operative.

FDie Höhe des Tumors ist hinsichtlich des Sphinktererhalts kritisch; bei sehr tief liegenden Tumoren ist auch nach neoadjuvanter RCT ein Sphinkterer-halt nicht möglich.

FMöglicherweise wird auch das Ge-samtüberleben durch die präoperati-ve RCT positiv beeinflusst.

FWenn ein Downsizingeffekt erreicht werden soll, ist das Langzeit- dem Kurzzeitschema vorzuziehen.

FEine TME ersetzt die Bestrahlung nicht, vielmehr wird durch letztere das Ergebnis einer optimalen Chirur-gie weiter verbessert.

FIn Bezug auf das Nebenwirkungspro-fil ist die präoperative RCT besser als die postoperative.

FLetztlich besteht bei neoadjuvanter RCT die Gefahr der Überbehandlung, da zum Zeitpunkt der Therapie noch kein exaktes pathologisches Staging vorliegt.

FDas Zweitkarzinomrisiko wird zwar durch eine Radiotherapie erhöht, je-doch sinkt das Lokalrezidivrisiko sig-nifikant.

FDie langfristige gesamte Lebensqua-lität wird durch eine Strahlentherapie nicht nachhaltig beeinträchtigt.

Korrespondenzadresse

M. Wolf Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, Campus Großhadern,Marchioninistr. 15, 81377 Mü[email protected]

Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin gibt für sich und ihre Koautoren an, dass kein Interes-senkonflikt besteht.

Literatur

1. Aschele C, Cionini L, Lonardi S et al (2011) Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rec-tal cancer: pathologic results of the STAR-01 ran-domized phase III trial. J Clin Oncol 29(20):2773–2780. doi:10.1200/JCO.2010.34.4911

2. Birgisson H, Pahlman L, Gunnarsson U et al (2005) Occurrence of second cancers in patients treated with radiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 23(25):6126–6131. doi:10.1200/JCO.2005.02.543

3. Bosset JF, Collette L, Calais G et al (2006) Chemot-herapy with preoperative radiotherapy in rec-tal cancer. N Engl J Med 355(11):1114–1123. doi:10.1056/NEJMoa060829

4. Braendengen M, Tveit KM, Bruheim K et al (2011) Late patient-reported toxicity after preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy in nonresec-table rectal cancer: results from a randomized pha-se III study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81(4):1017–1024. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.07.007

5. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al (2006) Long-term results of a randomized tri-al comparing preoperative short-course radio-therapy with preoperative conventionally fractio-nated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 93(10):1215–1223. doi:10.1002/bjs.5506

6. Folkesson J, Birgisson H, Pahlman L et al (2005) Swedish rectal cancer trial: long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 23(24):5644–5650. doi:10.1200/JCO.2005.08.144

7. Gerard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al (2010) Comparison of two neoadjuvant chemo-radiotherapy regimens for locally advanced rec-tal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-Prodige 2. J Clin Oncol 28(10):1638–1644. doi:10.1200/JCO.2009.25.8376

8. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F et al (2006) Preo-perative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3–T4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol 24(28):4620–4625. doi:10.1200/JCO.2006.06.7629

9. Maas M, Beets-Tan RG, Lambregts DM et al (2011) Wait-and-see policy for clinical complete re-sponders after chemoradiation for rectal can-cer. J Clin Oncol 29(35):4633–4640. doi:10.1200/JCO.2011.37.7176

10. Marijnen CA, van de Velde CJ, Putter H et al (2005) Impact of short-term preoperative radiotherapy on health-related quality of life and sexual functio-ning in primary rectal cancer: report of a multicen-ter randomized trial. J Clin Oncol 23(9):1847–1858. doi:23/9/1847 [pii]/JCO.2005.05.256

11. O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS et al (1994) Improving adjuvant therapy for rectal can-cer by combining protracted-infusion fluorou-racil with radiation therapy after curative surge-ry. N Engl J Med 331(8):502–507. doi:10.1056/NEJM199408253310803

12. Park JH, Yoon SM, Yu CS et al (2011) Randomi-zed phase 3 trial comparing preoperative and postoperative chemoradiotherapy with capeci-tabine for locally advanced rectal cancer. Cancer 117(16):3703–3712. doi:10.1002/cncr.25943

13. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al (2007) The TME trial after a median follow-up of 6 ye-ars: increased local control but no survival bene-fit in irradiated patients with resectable rectal car-cinoma. Ann Surg 246(5):693–701. doi:10.1097/01.sla.0000257358.56863.ce

14. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW et al (2005) Late side effects of short-course preoperative ra-diotherapy combined with total mesorectal exci-sion for rectal cancer: increased bowel dysfuncti-on in irradiated patients – a Dutch colorectal can-cer group study. J Clin Oncol 23(25):6199–6206. doi:10.1200/JCO.2005.14.779

15. Rodel C, Arnold D, Becker H et al (2010) Inducti-on chemotherapy before chemoradiotherapy and surgery for locally advanced rectal cancer: is it ti-me for a randomized phase III trial? Strahlenther Onkol 186(12):658–664. doi:10.1007/s00066-010-2194-2

16. Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ et al (2009) Preoperative multimodality therapy improves di-sease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol 27(31):5124–5130. doi:10.1200/JCO.2009.22.0467

17. Rosenberg R, Maak M, Schuster T et al (2010) Does a rectal cancer of the upper third beha-ve more like a colon or a rectal cancer? Dis Co-lon Rectum 53(5):761–770. doi:10.1007/DCR.0b013e3181cdb25a

18. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al (2004) Preoperative versus postoperative chemoradiothe-rapy for rectal cancer. N Engl J Med 351(17):1731–1740. doi:351/17/1731 [pii]/NEJMoa040694

19. Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R et al (2009) Preoperative radiotherapy versus selec-tive postoperative chemoradiotherapy in pa-tients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC-CTG C016): a multicentre, randomised trial. Lan-cet 373(9666):811–820. doi:10.1016/S0140–6736(09)60484-0

20. Tiefenthal M, Nilsson PJ, Johansson R et al (2011) The effects of short-course preoperative irradia-tion on local recurrence rate and survival in rec-tal cancer: a population-based nationwide stu-dy. Dis Colon Rectum 54(6):672–680. doi:10.1007/DCR.0b013e318210c067

21. Van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID et al (2011) Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol 12(6):575–582. doi:10.1016/S1470-2045(11)70097–3

5Der Radiologe 2012  |