Stresshormone Hilfsmittel für Vorhersage des ... · durch Hans Selye Hans Selye, 1907-1982. ... B) 25 medizinische Patienten (moderater Stress) C) 29 chirurgische Patienten nach

Stresshormone

Hilfsmittel für Vorhersage des

Krankheitsverlaufes

&

möglicherweise der Arbeitsunfähigkeit?

Prof. Dr. Mirjam Christ-Crain

Endokrinologie, Diabetologie,

Metabolismus,

Universitätsspital Basel

Physiologische Rolle der Stress-AchseWas ist Stress?Was sind Stresshormone?Wie kann man Stress messen?

Implikationen von Stresshormonen für Prognose- Pneumonie- Chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD)- Schlaganfall


Implikationen von Stresshormonen für Prognose- Pneumonie- chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD)- Schlaganfall

Programm

1936 erste Beschreibung von “Stress”

durch Hans Selye

Hans Selye, 1907-1982

Definition von „Stress“

“Stress is anything that throws your body out of homeostatic balance – e.g., injury, illness, subjection to great heat or cold.”(Sapolsky et al. 2007)

Regulation der Stress-Achse

CRHADH

ACTH

Hypothalamus

Hypophyse

Nebenniere

Stress

Cortisol

Adaptive Effekte

der akuten Cortisol-Antwort

Energie Angebot ↑ (GN, Lipolyse, Proteinolyse)

Antiinflammatorisch-immunsuppressive Wirkung

Stabilisierung Herzkreislauf System(Katecholaminpermissive Wirkung, Katecholaminrez.)

Sensorische Funktionen ↑

Adäquate Stress-Erkennung &

-Antwort sind fürs Überleben essentiell



Programm

Regulation der Stress-Hormone

CRHADH

ACTH

Hypothalamus

Hypophyse

Nebenniere

Stress

Cortisol

Studie: Wie gut widerspiegelt Cortisol

unseren Stresslevel?

3 Gruppen:

A) 20 gesunde Kontrollen (kein evidenter Stress)

B) 25 medizinische Patienten (moderater Stress)

C) 29 chirurgische Patientennach Extubation (maximaler Stress)& nach OP (nachlassender Stress)

Christ-Crain et al., J Clin Endocrinol Metab 07

Gesund

StressKrankheit

Stress Operation

Stress

Nach Operation

Stress ()

Cortisol steigt bei maximalem Stress an

0

200

400

600

800

1.5-facher Anstieg

To

tale

s C

ort

iso

l (n

mo

l(L

)

Totales versus freies Cortisol

Christ-Crain et al., J Clin Endocrinol Metab 07

Albumin

CBG

CBG

Cortisol

80% des Cortisols:

gebunden an Proteine

= Totales Cortisol

Albumin

CBG

20% des Cortisols:

ungebunden

= Freies Cortisol

= aktives Cortisol

Rezeptor

0

20

40

60

80

100

120

Freies Cortisol steigt stärker an

Fre

ies C

ort

iso

l (n

mo

l/L

)3-facher Anstieg

Gesund

Stress

Krankheit

Stress Operation

Stress

Nach Operation

Stress ()

Cortisol (total & frei) unterscheidet nicht

zwischen gesund und krank

Christ-Crain et al.,

J Clin Endocrinol Metab 07

Cortisol

Antidiuretisches Hormon (ADH)?

CRH

ADH

ACTH

Hypothalamus

Hypophyse

Nebenniere

ADH für sich nicht messbar – Copeptin?

ADH CopeptinADH

0

200

400

600

800

P=ns

Healthy

Stress

Sick

Stress

Operation

Stress

After Operation

Stress ()

Co

pep

tin

1

10

100

P<0.05

Co

rtis

ol

Healthy

StressSick

Stress

Operation

Stress

After Operation

Stress ()

Katan M, Widmer I, Neuroendo Lett 08

Stresslevel Stresslevel

Copeptin – die subtilere Stresserkennung

Controls

Bronchiti

s

COPD

CAP

0

25

50

75

Co

pep

tin

(p

mo

l/L

)

Copeptin bildet den Schweregrad

einer Krankheit ab

Erkältung Bronchitis PneumonieDiagnose COPD

Christ-Crain et al., Eur J Clin Invest 07

Stresslevel



Programm

p = ns

Fie

be

r (°

C)

p = ns

I II III IV V

PSI Klasse

C-r

ea

kti

ve

s P

rote

in (

mg

/L)

Christ-Crain et al., Crit Care 06

Pneumonie (n=302): Klinik & Routine-Labor zeigen den Schweregrad einer Pneumonie nicht an

I II III IV V

PSI Klasse

Mortalität 0% 30% 0% 30%

36

37

38

39

40

41

42

0

100

200

300

400

500

p < 0.001

I II III IV V

PSI Klasse

Stresshormone zeigen den Schweregrad besser an

Christ-Crain et al., Eur J Clin Invest 07

Co

pep

tin

(p

mo

l/L

)

Mortalität

0% 30% 0% 30%

Christ-Crain et al., Am J Respir Crit Care Med 07

0

40

80

120

160

200

240

0

50

100

150

200

I II III IV V

PSI KlasseC

ort

iso

l (n

mo

l/L

)

p < 0.001

Je höher Cortisol (total & frei)

desto geringer die Ueberlebenschance

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 20 40 60

Total cortisol < 960 nmol/L

Total cortisol > 960 nmol/L

Analysis time (days)

Pro

bab

ilit

yo

f su

rviv

al

P < 0.0001

n=166

n=85

Christ-Crain et al., Am J Respir Crit Care Med 2007

Su

rviv

al

rate

(%

)

10

07

55

02

50

1000

1500

2000

2500

3000

3500

To

tal c

ort

iso

l (n

mo

l/L

)

50

60

70

80

90

100

110

120

Fre

e c

ort

iso

l (n

mo

l/L

)

Survivors Non-Survivors Survivors Non-Survivors

P<0.001 P=0.001

Copeptin als prognostischer Marker bei

chronisch obstruktiver Lungenkrankheit

(COPD)

Stolz D et al., Chest 2007

Copeptin als prognostischer Marker bei

chronisch obstruktiver Lungenkrankheit

(COPD)

Je höher Copeptin bei Eintritt auf die Notfallstation, desto:

- länger Spitalaufenthaltsdauer

- höher Risiko, in nächsten 14 Tagen oder 6 Monaten ein

oder mehrere Rezidive zu haben

- höher Risiko, in den nächsten 14 Tagen oder 6 Monaten

zu versterben

Stolz D et al., Chest 2007

Outcome-Vorhersage bei Stroke

Schlaganfall:

häufigste Ursache für schwere bleibende Behinderungen

nach Stroke:

- 50% teilweise Hemiparese

- 30% ohne Hilfe nicht gehfähig

- 19% Aphasie

- 35% Depressive Symptome

- 26% Institutionalisiert

Auswirkung auf Arbeitsfähigkeit

Copeptin und Schlaganfall

Wert von Copeptin als prognostischer Marker bei

Patienten mit akutem cerebrovasculären Ereignis

Korrelation & Vergleich von Copeptin mit prognostischen

Indikatoren, z.B klinischem Score (NIHSS)

Wert von Copeptin als prognostischer Marker bei

Subgruppen

- Ischämischer Schlaganfall

- Transient ischämische Attache (TIA)

- hämorrhagischer Schlaganfall

Copeptin & Schweregrad

des Schlaganfalls (NIHSS)

NIHSS 0-6 7-15 >150.1

1

10

100

1000

Lo

g C

op

ep

tin

Schweregrad des Stroke

milde Klinikschwere Klinik

p<0.001

p<0.001

Katan M, Ann Neurol 2009

Copeptin & funktionelles Outcome

nach 3 Monaten bei ischämischem

Schlaganfall

mRS = 0-2

n=220

gutes Outcome

(unabhängig)

mRS = 3-6

n=140

schlechtes Outcome

(Pat. bleibt abhängig)

p<0.001


Mean

±SE

±1.96*SE 0 1

0

20

40

60

80

Co

pep

tin

pm

ol/

l

No Re-event Re-event

0

2

4

6

p=0.56

n=97 n=10

AB

CD

2

No Re-event Re-event0.1

1

10

100

p=0.016

n=97 n=10

log

Co

pe

pti

n p

mo

l/L

Copeptin & Re-Events bei Transient

ischämischer Attacke (TIA)

ABCD2 ScoreCopeptin

Katan M. et al., submitted

Copeptin & Mortalität bei Patienten

mit hämorrhagischem Stroke

p=0.003

Zweifel C, Katan M, submitted

Ist Copeptin ein unabhängiger Marker?

Multivariate analysis for functional outcome

Predictor Odds ratio (95% CI*) P-

value

Copeptin 2.276 1.138 5.433 0.006

Age 1.07 1.042 1.098 <0.001

NIHSS 1.159 1.099 1.223 <0.001

Charlson Index

1.342 1.111 1.621 0.002

TACS 2.747 0.933 8.090 0.067


Kombinations-ROC NIHSS & Copeptin

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Sen

sit

ivit

y

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1-Specificity

Copeptin ROC area: 0.74

NIHSS ROC area: 0.76

Combined ROC area: 0.79

p<0.01


Within 90 days

0.5

00.6

00.7

00

.80

0.9

01.0

0

0 20 40 60 80 100

Analysis time (days)

Quartile 1= Copeptin< 5,6 pmol/l Quartile 2= Copeptin 5,6-11,8 pmol/l

Quartile 3= Copeptin 11,8-21,8pmol/l Quartile 4= Copeptin >21,8pmol/l

Mo

rtali

tyKaplan-Meier survival-curve

p<0.001

p<0.001

Stroke patients ; N=362


Copeptin & outcome after 1 yeardeath within 1 year

survivors n=273 non-survivors n=680.1

1

10

100

1000

p<0.0001

Co

pep

tin

pm

ol/l lo

g 1

0

functional outcome within 1 year

favorable n=192 unfavorable n=1490.1

1

10

100

1000

p< 0.0001

Co

pep

tin

pm

ol/l lo

g 1

0

place or residence 1 year after stroke

independent n=236 dependent n=37

0.1

1

10

100

1000

p<0.001

Co

pep

tin

pm

ol/l lo

g 1

0

Copeptin & cerbrovasculäre Ereignisse

Copeptin ist ein neuer prognostischer Marker für das Outcome bei akutem ischämischem Stroke

unabhängiger Marker (von traditionellen Risikofaktoren & Outcome Prediktoren (NIHSS)) zusätzliche Information für Risiko-Stratifikation

>20 pmol/l: signifikant erhöhtes Risiko zu sterben

vielversprechender Prädiktor für erneute cerebrovasculäre

Ereignisse bei TIA Pat. und Mortalität bei

hämorrhagischem Stroke

Zusammenfassung & mögliche Auswirkung

für Prognose von Arbeitsfähigkeit

- Stresshormone: Cortisol, CopeptinCopeptin = subtilere Messung des Stresslevels als Cortisol

- Pneumonie: Stresshormone sagen Rezidiv, Tod vorher

- COPD: Copeptin sagt Risiko für Tod oder Rezidiv innerhalbvon 6 Monaten vorher

- Schlaganfall: Copeptin sagt Behinderungen, Tod, “Place of Residency” nach 3 Monaten und 1 Jahr voraus

- TIA: Risikoabschätzung für Rezidiv

- Andere Krankheiten: zt Daten vorhanden (Herzinsuffizienz) oder müssen evaluiert werdenPrognostischer Wert der Stresshormone nicht spezifisch

Je höher Stresshormone desto höher Risiko für Arbeitsunfähigkeit?

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Stresshormone Hilfsmittel für Vorhersage des ... · durch Hans Selye Hans Selye, 1907-1982. ... B) 25 medizinische Patienten (moderater Stress) C) 29 chirurgische Patienten nach