Studien zur Asymmetrischen Vinylogen Mukaiyama-Aldolreaktion

Studien

zur Asymmetrischen

Vinylogen Mukaiyama-Aldolreaktion

Von der Naturwissenschaftlichen Fakultät

der Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover

zur Erlangung des Grades

Doktor der Naturwissenschaften

– Dr. rer. nat. –

genehmigte Dissertation

von

Dipl.-Chem. Serkan Simsek

geboren am 27.06.1981 in Hannover

2009

Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Mai 2006 bis Juli 2009 unter der Anleitung von

Herrn Prof. Dr. Markus Kalesse am Institut für Organische Chemie der Gottfried Wilhelm

Leibniz Universität Hannover angefertigt.

Hiermit erkläre ich, dass die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und alle benutzten

Hilfsmittel sowie eventuell zur Hilfeleistung herangezogenen Institutionen vollständig

angegeben wurden.

Diese Dissertation wurde nicht schon als Diplom- oder ähnliche Prüfungsarbeit verwendet.

Hannover, den 31.07.2009

Referent: Prof. Dr. Markus Kalesse Korreferent: Prof. Dr. Andreas Kirschning Tag der Promotion: 16.09.2009

Kurzfassung

Studien zur Asymmetrischen Vinylogen Mukaiyama-Aldolreaktion

Schlagworte: Vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktion, Aymmetrische Synthese,

chirale Lewis-Säuren, Oxazaborolidine, Polyketide, Streptogramine

Polyketide stellen heute eine der wichtigsten Naturstoffklassen dar. Die strukturelle

Komplexität und die daraus resultierenden vielfältigen biologischen Aktivitäten dieser

Verbindungen waren in den letzten Jahrzehnten Anreiz für die synthetische organische

Chemie zur Totalsynthese vieler unterschiedlicher Polyketide.

Stereoselektive Aldolreaktionen sind hierfür die wichtigsten Synthesemethoden. Allerdings

ermöglichen diese nur den Aufbau von 1,3-funktionalisierten Bausteinen. Durch die vinyloge

Erweiterung der Aldolreaktion in einer vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion (VMAR)

können in einem Syntheseschritt γ-Hydroxy-α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen generiert

werden. Diese 1,5-funktionalisierten Intermediate können durch einfache Transformationen in

größere Polyketidfragmenten umgewandelt werden, wodurch diese Methode immer mehr an

Bedeutung für die Polyketidsynthese gewinnt. So wurden in den letzten Jahren

unterschiedliche Methoden zur stereoselektiven Reaktionsführung der vinylogen

MUKAIYAMA -Aldolreaktion entwickelt. Diese gewährleisten jedoch nur eine eingeschränkte

Anwendung in der Polyketidsynthese, da sie nur auf wenige, für die Polyketidsynthese eher

unbedeutende Substrate beschränkt sind. Für eine breite Anwendung dieser Reaktion in der

Polyketidsynthese bedarf es deswegen der Entwicklung neuer Methoden.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden unterschiedliche chirale Lewis-Säuren auf ihr

Potential in der asymmetrischen vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion mit γ-methylierten

Ketenacetalen untersucht. Hier erwiesen sich Oxazaborolidine als besonders effektiv, um die

Reaktion in hohen Stereoselektivitäten durchzuführen.

Die neu entwickelten asymmetrische vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktionen, wurden

anschließend in der Formalsynthese von Streptogramin Naturstoffen angewandt.

Abstract

Studies on Asymmetric Vinylogous MUKAIYAMA -Aldolreaction

Keywords: vinylogous MUKAIYAMA -Aldolreaction, Asymmetric Synthesis,

chiral Lewis-acids, Oxazaborolidines, Polyketides, Streptogramines

Today the polyketide class of natural products represents a great variety of structures with

manifold biological activities. For this reason a lot of research groups work on the total

synthesis on different polyketide derived natural products.

Stereoselective aldolreactions are one of the most important methods for synthesis of

polyketides. However these high stereoselective methods allow only the construction of

1,3-functionalised fragments. Through the vinylogous extension of the aldolreaction

in a vinylogous MUKAIYAMA -aldolreaction (VMAR), γ-hydroxy-α,β-unsaturated carbonyl-

compounds can be generated in one step. These 1,5-functionalised versatile intermediates can

easily be transformed to larger polyketidfragments with simple reactions, that is why this

reaction becomes more important in total synthesis of polyketides. In the last years different

approaches were described to control the vinylogous MUKAIYAMA -aldolreaction in high

enantioselectivities. However previous methods are limited to few substrates which are rather

unimportant for the synthesis of polyketides. Especially aliphatic aldehydes are a unmet

challenge in this reaction.

In the course of this thesis different chiral Lewis-acids were tested in the asymmetric

vinylogous MUKAIYAMA -aldolreaction on terminal substituted ketene acetals. Herein the use

of Oxazaborolidines for the asymmetric vinylogous MUKAIYAMA -aldolreaction provided an

efficient access to chiral building blocks for polyketide synthesis.

Additionally the new developed enantioselective method was used in the formal synthesis of

Streptogramin natural products.

Danksagung

Für die Überlassung des Interessanten Themas, die intensive Betreuung während der

Doktorarbeit und die ständig vorhandene Diskussionsbereitschaft möchte ich mich bei

meinem Doktorvater Prof. Dr. Markus Kalesse herzlich bedanken.

Herrn Professor Dr. Andreas Kirschning danke ich für die sehr freundliche Übernahme des

Korreferates.

Beim VMAR-Team Melanie Horzella und Yi Su danke ich für die gute Zusammenarbeit und

die langen wissenschaftlichen Gespräche über die VMAR und darüber hinaus.

Weiterhin bedanke ich mich bei allen ehemaligen und jetzigen Mitgliedern des Arbeitskreises

Kalesse für die gute Arbeitsatmosphäre und die immerwährende Hilfsbereitschaft.

Ferner möchte ich auch allen Mitgliedern des Arbeitskreises Kirschning, Boysen, Duddeck

und Butenschön danken.

Den Mitarbeitern der Spektroskopie danke ich für ihre Hilfsbereitschaft, vor allem Monika

Rettstadt und Dagmar Körtje.

Besonders möchte ich mich auch bei Michael Richter und Tobias Brodmann für das

sorgfältige Korrekturlesen dieser Arbeit und die tolle Arbeitsatmosphäre bedanken.

Der größte Dank gebührt aber meinen Eltern für die sehr große Unterstützung in allen

möglichen Bereichen während des Studiums und speziell während der letzten Zeit, die

wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat.

Meinen Eltern

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

Allgemeine Vorbemerkung

1. Einleitung 1

1.1 Polyketide als wichtige Quellen für neue Wirkstoffe 1

1.2 Stereoselektive Methoden zur Polyketidsynthese 3

1.2.1 Die Aldolreaktion 3

1.2.1.1 Die EVANS-Variante 4

1.2.1.2 Die PATERSON-Variante 5

1.2.3 Die MUKAIYAMA -Aldolreaktion 6

1.3 Die Vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktion 8

1.3.1 Die Vinyloge Erweiterung der Aldolreaktion 8

1.3.2 Relevante Varianten der VMAR 11

1.3.2.1 Die CAMPAGNE-Variante 11

1.3.2.2 Die KALESSE-Variante 13

1.3.2.3 Die DENMARK-Variante 15

1.3.2.4 Die KOBAYASHI-Variante 16

2. Aufgabenstellung 18

3. Studien zur Entwicklung neuer VMAR-Methoden 20

3.1 Biphenyl-Borane als chirale Lewis-Säuren für die VMAR 20

3.2 BINOL-Liganden in der asymmetrischen VMAR 24

3.2.1 3,3’-substituierte BINOL-Liganden 24

3.2.2 BINOL-Trimethylborat Komplex nach KECK 27

3.2.3 Schiff’sche Base-Liganden nach CARREIRA 28

3.3 Bisoxazolin-Liganden in der asymmetrischen VMAR 30

3.4 Chirale Ammoniumsalze als potentielle Lewis-Säuren für die VMAR 32

3.5 Oxazaborolidine als potentielle chirale Lewis-Säuren für die VMAR 34

3.5.1 N-Ts-Aminosäure abgeleitete Oxazaborolidinone 34

3.5.2 Oxazaborolidinon vermittelte VMAR am γ-unsubstituiertem Ketenacetal 42

3.5.3 Weinsäure abgeleite Acyloxyborane 50

3.5.4 Aminoalkohol basierende Oxazaborolidine 53

Inhaltsverzeichnis

4. Studien zur Anwendung der neuen VMAR-Methode 62

4.1 Die VMAR als Schlüsselschritt in der Synthese von Streptograminen 62

4.2 Retrosynthese des Polyketidfragments von Madumycin II auf Basis 65

der neuen VMAR-Methoden

4.3 Synthetische Arbeiten zum Polyketidfragment von Madumycin II 67

4.3.1 Erste Route zur Synthese des Polyketidfragments 67

4.3.2 Zweite Route zur Synthese des Polyketidfragments 69

4.3.3 Verknüpfung von West- und Ostfragment 74

4.3.3.1 STILLE-Kupplung 74

4.3.3.2 SUZUKI-Kupplung 75

4.3.3.3 HECK-Kupplung 76

5. Zusammenfassung und Ausblick 78

6. Experimenteller Teil 82

6.1 Allgemeine Arbeitshinweise 82

6.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften 83

6.3 Versuchsbeschreibung zu Kapitel 3 85

6.4 Versuchsbeschreibung zu Kapitel 4 119

7. Literaturverzeichnis 131

Spektrenanhang

Abkürzungsverzeichnis

°C Grad Celsius

Å Angström

Abb. Abbildung

ATP Adenosin-5‘-triphosphat

AXB Acyloxyboran

Bn Benzyl

Bu Butyl

BuLi Butyllithium

bzw. Beziehungsweise

CAN Cerammoniumnitrat

CSA Camphersulfonsäure

d dublett (NMR)

δ Chemische Verschiebung

d.h. das heißt

DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon

de Diastereomerenüberschuss

DET Diethyltartrat

DiBAl-H Di-isobutylalluminiumhydrid

DIPP Diisopropylphenol

DMAP 4-Dimehtylaminopyridin

DMF Dimethylformamid

DMPU 1,3-Dimethyl-3,4-5,6-tetrahydro- 2-(1H)-Pyrimidion

ee Enantiomerenüberschuss

eq Äquivalente

ESI Elektrospray-Ionisation

Et Ethyl

Et2O Diethylether

et al. et alli

EtCN Propionitril

EtOAc Essigsäureethylester

Eu(hfc)3 Tris-[3-(heptafluorpropyl hydroxymethylen)-(+) camphorato]-Europium

g Gramm

GC Gaschromatographie

h Stunde

HMDS Hexamethyldisilazan

Hz Hertz

Ipc Isopinocamphenyl

i-Pr Isopropyl

i-PrOH Isopropanol

J Kopplungskonstante

KA Ketenacetal

L Liter

LS Lewis-Säure

LDA Lithiumdiisopropylamid

NADP Nicotinsäureamid-Adenin- Dinukleotid-Phosphat

M molar

m multiplett (NMR)

Me Methyl

MeOH Methanol

MHz Megahertz

min Minuten

mL Milliliter

MS Molsieb

MTPA Methoxy-a-(trifluormethyl)- phenylessigsäure

Nr. Nummer

NMR Kernresonanzspektroskopie

OXI Oxazaborolidin

OXB Oxazaborolidinon

PE Petrolether

PMB para-Methoxybenzyl

PMP para-Methoxyphenyl

ppm parts per million

Pr Propyl

PrCN Butyronitril

Rf Retentionsfaktor

s singulett (NMR)

SAR Struktur-Aktivitäts-Beziehung

RT Raumtemperatur

t triplett (NMR)

TBDPS tert-Butyldiphenylsilyl

TBS tert-Butyldimethylsilyl

Tf Trifluormethylsulfonyl

THF Tetrahydrofuran

TMS Trimethylsilyl

TPPB Tris(pentafluorphenyl)boran

Ts para-Toluolsulfonyl

VMAR Vinyloge MUKAIYAMA - Aldolreaktion

z.B. zum Beispiel

Allgemeine Vorbemerkung

Im Verlauf der Arbeit werden zur Darstellung der absoluten Stereochemie Keile verwendet,

die relative Stereochemie wird durch Balken beschrieben,

R1 R2OH

R1 R2OH

absoluteStereochemie

relativeStereochemie

während Striche benutzt werden, wenn die Konfiguration nicht bekannt ist.

R1 R2OH

unbekannteStereochemie

Einleitung

- 1 -

1. EINLEITUNG

1.1 Polyketide als wichtige Quellen für neue Wirkstoffe

Polyketide stellen heute eine der größten und bedeutendsten Naturstoffklassen dar. Es handeln

sich hierbei um Sekundärmetaboliten, die typischerweise in Pflanzen und Mikroorganismen

vorkommen und eine hohe biologische Aktivität aufweisen. Die instabile und empfindliche

Struktur der Polyketide führt allerdings dazu, dass bei der Isolierung ein großer Teil dieser

Verbindungen zersetzt werden. Dennoch sind heute mehr als 10.000 Polyketide bekannt,

wovon bisher nur für 1% eine pharmakologische Wirkung nachgewiesen werden konnte.

Wegen ihres hohen Wirkungsspektrums sind sie für die pharmazeutische Industrie von

großem Interesse. Einer der wichtigsten Anwendungsgebiete der Polyketide sind Wirkstoffe

als Zytostatika, Immunosuppressiva und Antibiotika. [1]

Einige der bekanntesten Beispiele für pharmakologisch aktive Polyketide stellen z.B. Erythro-

mycin (1), Epothilon B (2) und Rapamycin (3) dar (Abb. 1). Hierbei handelt es sich um

Verbindungen, die bereits als Medikamente verwendet werden. Während Erythromycin (1)

Epothilon B 2

N

S

O

O

MeO

OH O

OHO

O

O

OH

O

O

HO OH

OOH

OMe

Me

Me

OMe

NMe

Me

Me

Erythromycin 1

Rapamycin 3

O

O

NO

OH

HOO

O

OH

O

OH

MeO

OMe

OMe

Abbildung 1. Wichtige Polyketid-Naturstoffe für neue Wirkstoffe.

Einleitung

- 2 -

und Rapamycin (3) in Streptomyceten vorkommen und antibakteriell [2] oder imunsupressiv [3]

wirken, wird Epothilon B (2) aus dem Myxobakterium Sorangium Cellulosum isoliert

und in der Krebstherapie eingesetzt. [4] Seit 2007 wird das Epothilon-Derivat Ixabepilone als

neues Medikament unter dem Namen Ixempra® zur Behandlung von Brustkrebs weiträumig

eingesetzt. Ein Charakteristikum der Polyketid-Naturstoffklasse ist die komplexe Polyol-

Kernstruktur mit sich wiederholenden 1,3-Diol-Mustern. Obwohl sich viele Polyketide

strukturell stark voneinander unterscheiden, erfolgt ihre Biosynthese nach identischem

Mechanismus. Durch biosynthetische Studien ist bewiesen, dass die komplexe Polyol-

Kernstruktur in der Natur durch multifunktionale Enzyme, sogenannte Polyketidsynthasen

synthetisiert wird. [5] Durch Verwendung von kleinen Carboxylaten, wie Acetat oder Pro-

pionat, die als Thioester am Acylträgerprotein (ACP) gebunden sind, wird die Kernstruktur

eines Polyketids schrittweise um weitere zwei Kohlenstoffatome verlängert. Dieses erfolgt

durch enzymatische decarboxylierende Claisen-Kondensation (Schema 1). Das resultierende

β-Keto-Thioester Intermediat wird durch NADPH zum entsprechenden β-Hydroxy-Thioester

reduziert. Da die Proteine die Orientierung der Thioester zueinander fixieren, erfolgt der

ACP

S O

O

OH

S O

R

KS

-CO2

ACP

S O

O

R

KR

NADPH NADP

ACP

S O

OH

R

SH

KS

S O

OH

R

KS

OH

TE

HO O

OH

R

DH

ACP

S O

R

OH

TE

HO O

R Schema 1. Biosynthese der Polyol-Kernstruktur durch Polyketidsynthasen (ACP = Acylträgerprotein,

KS = Ketosynthaseprotein, KR = Ketoreduktase, DH = Dehydratase, TE = Thioesterase).[5]

Einleitung

- 3 -

Aufbau sämtlicher Stereozentren in hohen Stereoselektivitäten. Anschließend wird der

β-Hydroxy-Thioester auf eine Ketosynthaseprotein (KS) transferiert, wodurch der Einbau

einer weiteren C2-Einheit ermöglicht wird. Neben 1,3-Diol-Mustern weisen Polyketide

ebenfalls eine hohe Anzahl an Doppelbindungen auf. Diese resultieren bei der Biosynthese

ebenfalls aus den β-Hydroxy-Thioestern. Unter der Einwirkung von Dehydratase (DH) wird

durch Wasserabspaltung die Doppelbindung generiert. Mittels Wiederholung dieser

Sequenzen wird die erwünschte Polyolstruktur aufgebaut. Ist die erwünschte Struktur erzeugt,

erfolgt der Kettenabbruch mit der Thioesterase (TE), wodurch die Verbindung als freie Säure

vom Protein abgespalten wird. Durch weitere Enzyme kann das Molekül zusätzlich noch

weiteren Modifizierungen wie Epoxidierungen oder Glykosidierungen unterzogen werden.

Einer der wichtigsten Aufgabenstellungen der organischen Synthesechemie ist die

Entwicklung nicht-enzymatischer asymmetrischer Reaktionen, die inspiriert durch die Natur

ebenso hoch selektiv verlaufen. Zum einen ist es wichtig neue Methoden zu etablieren die

einen schnellen synthetischen Zugang zu biologisch aktiven Naturstoffen ermöglichen, zum

anderen können hierdurch umfangreichere Derivatisierungsversuche für SAR-(Struktur-

Aktivitäts-Beziehung)-Studien durchgeführt werden, welche für die Aufklärung der Wirk-

mechanismen von Naturstoffen unerlässlich sind. Zusätzlich erlaubt die Synthese von

Derivaten unerwünschte Nebenwirkungen eines biologisch aktiven Stoffes zu reduzieren und

somit ihr Wirkprofil zu optimieren. Insofern ist heute die Entwicklung neuer asymmetrischer

Synthesemethoden ein wichtiges Forschungsgebiet, um einen möglichst direkten und

ökonomischen Zugang zu einer Vielzahl von Naturstoffderivaten zu erhalten.

1.2 Stereoselektive Methoden zur Polyketidsynthese

1.2.1 Die Aldolreaktion

Die gekreuzte Aldolreaktion stellt heute eine der wichtigsten Methoden zur Darstellung von

Polyketidbausteinen dar. Die erstmals zeitgleich von WURTZ [6] und BORODIN

[7] im

19. Jahrhundert beschriebene Reaktion ermöglicht den Zugang zu β-Hydroxy-Carbonyl-

Verbindungen und erlaubt so den Aufbau von 1,3-Diol-Mustern (Schema 2). Durch geeignete

Substrate können hierdurch bis zu zwei neuen Stereozentren aufgebaut werden. Seit ihrer

ersten Beschreibung wurden viele Konzepte zum Verständnis und zur Stereokontrolle

der Aldolreaktion entwickelt. So konnte man anhand des von ZIMMERMANN und TRAXLER

postulierten Übergangszustands für die Aldolreaktion ein allgemeines Verständnis bezüglich

Einleitung

- 4 -

H

O NaOH, H2O

RT, 50%

OH

H

O

4 5

2

Schema 2. Erste beschriebene Aldolreaktion mit Acetaldehyd als Substrat.[6,7] der Diastereoselektivität der Reaktion erlangen und so gezielt anti- bzw. syn-Aldolprodukte

generieren. [8] Die bedeutenden Fortschritte, die in den letzten 30 Jahren in der stereo-

selektiven Aldolreaktion sowie ihrer Variationen erzielt wurden, revolutionierten die Natur-

stoffchemie und öffneten den Weg zur Totalsynthese von einer Vielzahl von biologisch

aktiven Naturstoffen. [9] So hielt 1956 WOODWARD die Synthese von Erythromycin (1) mit den

damaligen Synthesemethoden aufgrund seiner komplexen Polyol-Struktur für unmöglich. [10]

Schließlich sollte er 25 Jahre später von einer erfolgreichen Totalsynthese berichten, in

der die damals neu entwickelten stereoselektiven Aldol-Methoden eine wesentliche

Rolle spielten. [11] Seither stehen für den linearen Aufbau und die Erweiterung von

Polyketidfragmenten eine Vielzahl von asymmetrischen Aldolreaktionen zur Verfügung. [12]

1.2.1.1 Die EVANS-Variante

Die am weitesten etablierte Methode für den stereoselektiven Aufbau von Polyketid-

fragmenten stellt zweifelsfrei die von EVANS entwickelte und durch chirale Auxiliare

kontrollierte Aldolreaktion dar. [13] Als chirales Auxiliar wird ein Hilfsreagenz bezeichnet,

welches kovalent an das prochirale Edukt gebunden wird. Im Übergangszustand der Reaktion

kann dieses chirale Auxiliar seine stereochemische Information auf das Produkt übertragen

und dadurch Chiralität induzieren. Dieses geschieht gewöhnlich, durch Abschirmung einer

Seite des Edukts durch sterisch anspruchsvolle Gruppen des Auxiliars, so dass diese für eine

mögliche chemische Reaktion unzugänglich gemacht wird. Bei der EVANS-Aldolreaktion

werden aus Aminosäuren abgeleitete Oxazolidin-2-on-Derivate als chirale Auxiliare

verwendet, die oftmals aus Phenylalanin bzw. Valin dargestellt werden. Die hohen

Stereoselektvitäten, die bei dieser Reaktion erzielt werden können, resultieren aus der Bildung

eines starr fixierten Komplexes zwischen Lewis-Säure und den Reaktanden. Die

Reorganisation der Bindungen erfolgt nach ZIMMERMANN und TRAXLER über einen

sechsgliedrigen zyklischen Übergangszustand. Hierbei wird eine Anordnung bevorzugt, in

dem 1,3-diaxiale Wechselwirkungen vermieden und die Dipolmomente von Enolat- und

Oxazolidinon-Sauerstoff in entgegengesetzte Richtungen zeigen (Schema 3, 9). [14]

Entsprechend dem postuliertem Übergangszustand von ZIMMERMANN und TRAXLER

resultieren aus den gebildeten E- oder Z-Enolaten die entsprechenden anti- bzw. syn-Aldol-

produkte.

Einleitung

- 5 -

O N

Bn

OR1

O

6

n-Bu2BOTfNEt3

CH2Cl2-78 °C

O N

Bn

OR1

O

7

BBu Bu

R2 H

O

O N

Bn

O O

8

R2

R1

OH

O

BO

R1

N H

R2

O

BnO

Bu

Bu

9

Schema 3. Die EVANS-Aldolreaktion. [14]

In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, dass die selektive Bildung des E-Enolats aufgrund

sterischer Wechselwirkungen mit dem Auxiliar nur in seltenen Fällen möglich ist. Dennoch

kann ein Zugang zu anti-Aldolprodukten geschaffen werden, indem eine weitere

sterisch anspruchsvolle Lewis-Säure (z. B. Et2AlCl) zur Reaktionslösung gegeben und somit

verhindert wird, dass sich ein zyklischer Übergangszustand gebildet wird. Die selektive

Bildung eines E-Enolats wird durch den sogenannten offenen Übergangszustand begünstigt,

welcher das erwünschte anti-Aldolprodukt liefert (Schema 4, 10). [15]

O N

Bn

OR1

O

6

a) n-Bu2BOTfNEt3, CH2Cl2-78 °C O N

Bn

O O

10

BBu Bu

R2 H

O

O N

Bn

O O

11

R2

R1

OH

b) Et2AlCl

R1

H

R2

OH

Et2AlCl

Schema 4. Der offene Übergangszustand und die resultierende Bildung von anti-Aldolprodukten. [15]

Trotz der häufig sehr guten Diastereoselektivitäten dieser Reaktion, können die zwei

zusätzlichen Reaktionsschritte, die für das Einbringen des chiralen Auxiliars an das Edukt und

das Entfernen aus dem Produkt erforderlich sind, als Nachteil gedeutet werden.

1.2.1.2 Die PATERSON-Variante

Einen von der EVANS-Aldolreaktion abweichenden Ansatz zur stereoselektiven Kontrolle der

Aldolreaktion wurde 1986 von PATERSON beschrieben. [16] Dabei wurde Diisopino-

camphenylbortriflat (Ipc2BOTf) als chirales Reagenz verwendet und auf diese Weise

Einleitung

- 6 -

ebenfalls hohe Stereoselektivitäten erzielt. Die Carbonylverbindung wird in dieser Variante

mit tertiären Aminen enolisiert und durch das chirale Bor-Reagenz abgefangen. Hierdurch

wird am Enolat eine chirale Umgebung erzeugt, und durchläuft ähnlich der EVANS-Aldol-

reaktion, einen zyklischen, fixierten Übergangszustand. Ausschlaggebend für die entstehende

Diastereoselektivität ist die Verminderung der Wechselwirkung zwischen den Ipc-Resten und

dem R2-Enolat-Rest im Übergangszustand (Schema 5). Es kommt zur einer matched-

missmatched-Situation, wobei das matched-Paar 13a bevorzugt gebildet wird. Im Gegensatz

zur EVANS-Variante in der anti- sowie syn-Aldolprodukte generiert werden können, liefert die

PETERSON-Aldolreaktion, wegen der bevorzugten Ausbildung von Z-Enolaten, lediglich

R1R2

OB(-)-Ipc2 CH2Cl2, -15 °C

R3 H

O

O

BO

R1R3

R2

Me

Me

Me

Me

MeMe

12

13a matched

O

BO

R1

R3

Me

Me

Me

Me

MeMe

13b missmatched

R2

R2

O OH

R3

R1

14

Schema 5. Die PATERSON-Aldolreaktion. [16]

syn- konfigurierte Aldolprodukte. Ein weiterer Nachteil ist die limitierte Anwendbarkeit

dieser Reaktion, da sie auf ein kleines Eduktspektrum beschränkt ist. So resultieren

beispielsweise bei Methylketonen und sterisch gehinderten Aldehyden nur moderate

Stereoselektivitäten. Dennoch findet die PETERSON-Variante häufig Verwendung in der

Naturstoffsynthese, da hier mehrere Syntheseschritte wie das Einfügen und die Abspaltung

von Auxiliaren wegfallen.

1.2.2 Die MUKAIYAMA -Aldolreaktion

MUKAIYAMA et al. konnten 1973 zeigen, dass Silylenolether unter der Einwirkung von Lewis-

Säuren mit Aldehyden zu Aldolprodukten reagieren. [17] Seither ist sie eine häufig angewandte

Methode zur diastereoselektiven C-C-Verknüpfung in der Naturstoffsynthese. [18] Der genaue

Reaktionsablauf ist bislang nicht abschließend aufgeklärt. Angenommen wird jedoch, dass die

Einleitung

- 7 -

Reaktion nicht über einen zyklischen Übergangszustand verläuft und ihr keine

Transmetallierung zugrunde liegt. Vorliegende 1,2- sowie 1,3- asymmetrischer Induktionen

waren der Grund vielseitiger Diskussionen über einen möglichen azyklischen Übergangs-

zustand. [19] Durch Einwirkung von Chelatisierungsprozessen konnten diese Annahmen weiter

gestärkt werden. Gewöhnlich koordiniert die Lewis-Säure an der Carbonylverbindung und

leitet durch die Aktivierung den nucleophilen Angriff ein (Schema 6, 16). Dieses wird als

Aldehydaktivierung bezeichnet. Eine weitere Form der Aktivierung ist die Aktivierung des

Silylenolethers durch Übergangsmetalle wie Palladium oder Kupfer. Hier findet eine

Transmetallierung statt, wodurch ein delokalisierter Enolat-Palladium-Komplex 18 entsteht.

Dieser aktive Komplex ist ausreichend reaktiv, um im weiteren Reaktionsverlauf unaktivierte

Aldehyde nucleophil anzugreifen.

OTMS

15

TiCl4, RCHOCH2Cl2, -78 °C

PdCl2(P2L), AgOTf

DMF, H2O, RTRCHOR

OTiCl4

H

OTMSOH

R

OO Pd

PRPR

RH

O

OH

R

O

16 18

17 17

Schema 6. Allgemeiner Mechanismus der MUKAIYAMA-Aldolreaktion (links : Aldehyd-Aktivierung; rechts : Enolat-Aktivierung).

Anfängliche Studien zu enantioselektiven Varianten durch chirale Reagenzien wurden Mitte

der 80er Jahre veröffentlicht. Ähnlich wie bei der Aldolreaktion, wurden die ersten Versuche

über die Auxiliar-Methode mittels chiraler Silylketenacetalen durchgeführt. Ein Beispiel

hierfür ist die Variante nach GENNARI, in der durch Verwendung von N-Methyl-Ephedrin-

Derivaten hohe Enantioselektivitäten erzielt werden konnten (Schema 7). [20]

NMe2

Ph

O OTMS

19

TiCl4, CH2Cl2-78 °C, 60%

O

O OHNMe2

Ph

20 84% de

i-PrCHO,

Schema 7. Auxiliar kontrollierte MUKAIYAMA-Aldolreaktion nach GENNARI. [20]

Präparative Fortschritte in der Chemie führten ebenfalls zur Entwicklung chiraler Lewis-

Säuren. Im Gegensatz zu den reinen anorganischen Lewis-Säuren sind die Lewis-Säuren mit

einem organischen Anteil meist deutlich stärker hydrolyseempfindlich und können nur in

Einzelfällen gelagert werden, weswegen sie oftmals in situ generiert werden müssen. Ein

wichtiges Anwendungsgebiet der chiralen Lewis-Säuren ist die asymmetrische MUKAIYAMA -

Aldolreaktion. REETZ versuchte als einer der Ersten die MUKAIYAMA -Aldolreaktion durch

Einsatz von chiralem Rhodium-Komplex 22 stereoselektiv zu katalysieren (Schema 8). [21]

Einleitung

- 8 -

TMSO

MeO

PPh2

PPh2

Rh

Ph2P

Ph2P

ClO4-

5 mol%

PhCHO, CH2Cl2, RT, 75% MeO

O OH

Ph

23 12% ee21

22

Schema 8. MUKAIYAMA-Aldolreaktion mit chiralen Lewis-Säuren nach REETZ. [21] Obwohl anfänglich unbrauchbare Enantioselektivitäten erzielt wurden, konnten diese Studien

die klaren Vorteile der Stereokontrolle durch chirale Lewis-Säuren aufzeigen. So kann in

dieser Variante eine deutlich höhere Anzahl an Substraten verwendet werden. Inspiriert

durch diese Studien arbeiteten in den letzten zwei Jahrzenten viele renommierte

Arbeitsgruppen an der Entwicklung leistungsfähiger chiraler Lewis-Säure-Katalysatoren und

deren Anwendung in der MUKAIYAMA -Aldolreaktion. Ein breites Spektrum an

unterschiedlichen Methoden, die zu hohen Selektivitäten führen, war das Ergebnis dieser

Bemühungen. [22] Hierbei zählt die Titan-katalysierte MUKAIYAMA -Aldolreaktion nach

KECK [23] sicherlich zu den populärsten Beispielen, in der das chirale Binaphtyl-Derivat 25 zur

Stereokontrolle verwendet wird (Schema 9).

TMSO

t-BuS

O

OTi

PhCHO, 4Å MS

CH2Cl2, 0 °C 90%

20 mol%

24

25

t-BuS

O

Ph

OH

26 97% ee

Oi-Pr

Oi-Pr

Schema 9. Chirale Titan-Lewis-Säure von KECK in der asymmetrischen Mukaiyama-Reaktion. [23] Obwohl mittlerweile viele Methoden existieren, besteht immer noch ein großer Bedarf an

weiteren Entwicklungen, die einen effizienten und stereoselektiven Zugang zu

Polyketidbausteinen ermöglichen.

1.3 Die Vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktion

1.3.1 Die Vinyloge Erweiterung der Aldolreaktion

In den vorangegangenen Kapiteln wurde die Relevanz der Polyketidsynthese für die

Entwicklung neuer potentieller Medikamente dargestellt. Stereoselektive Aldol- oder Aldol

Einleitung

- 9 -

ähnliche Reaktionen sind hierfür die wichtigsten Synthesemethoden. Einige der populärsten

Vertreter wurden in Kapitel 1.2 diskutiert. Diese führen jedoch nur zu 1,3-funktionalisierten

Fragmenten. Ständig verfeinerte Isolations- und Analysemethoden ermöglichen den Zugang

zu deutlich größeren und biologisch aktivieren Naturstoffen. Eine Totalsynthese solcher

Verbindungen über gewöhnliche 1,3-Funktionalisierung ist jedoch ein mühsames

Unterfangen. Deswegen ist die heutige Synthesechemie bemüht, neue effizientere Methoden

zu entwickeln, die den Zugang zu größeren Polyol-Fragmenten in äquivalenten Selektivitäten

gewährleisten.

1935 veröffentlichte FUSON das Konzept der Vinylogie. [24] Darin wird die Übertragung von

elektronischen Effekten durch ein konjugiertes π-System beschrieben. Resultierend kann

durch eine vinyloge Erweiterung, die nucleophile oder elektrophile Eigenschaft einer

funktionalen Gruppe erweitert und somit 1,5-funktionalisierte Synthesebausteine in einem

Schritt generiert werden. Dieses wird entsprechend als vinyloge Aldolreaktion bezeichnet.

Dabei resultieren abhängig vom verwendetem Enolat, δ-hydroxy-β-keto- oder δ-hydroxy-α,β-

ungesättigte Carbonylverbindungen (Schema 10).

O

R1R3CHO

R3

OH

R1

O

R2

O O

R1 R2R2R3

OH O O

R1

R2

γ -Hydroxy-α,β -ungesättige Carbonylverbindung

γ -Hydroxy-β -ketoCarbonylverbindung

R3CHO

Schema 10. FUSON‘s Prinzip der Vinylogie an Dienolaten (rechts) und Dienolethern (links).

Besonders δ-hydroxy-α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen stellen interessante Inter-

mediate für die Synthese komplexer Polyketide dar. Die unterschiedlichen funktionellen

Gruppen in diesen Bausteinen erlauben eine große Anzahl an nachfolgenden Trans-

formationen (Schema 11). So können durch einfache Dihydroxylierung, Epoxidierung oder

weiteren Methoden in kurzen Schritten größere 1,3-Polyole mit beliebigen Substitutions-

mustern synthetisiert werden. Des Weiteren können mit diesen Bausteinen ebenfalls sehr

leicht Tetrahydropyranstrukturen konstruiert werden.

Für die Synthese von δ-hydroxy-α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen wurden zuvor

mehrere Stufen benötigt. Eine der häufig verwendeten Routen hierfür ist die Ozonolyse von

Homoallylalkoholen mit anschließender Olefinierung (Schema 12). Eine modernere Variante

stellt die Kreuzmetathese zwischen Acrylaten mit Homoallylalkoholen dar. Die Metathese

zwischen diesen beiden Substraten ist jedoch nur bedingt einsetzbar und erfordert

substratspezifische Optimierungen. So steht die vinyloge Aldolreaktion als einzige und

Einleitung

- 10 -

R3

OH

R1

O

R2

Epoxidierung

R3

OH

R1

O

R2

O

R3

OH

R1

O

R2

OH

OH

Dihydroxylierung

R3

OH

R1

O

R2

OH

R4

Epoxidierung + Cuprat Addition

R3

O

R1

O

R2

O

R

Acetalisierung

R3

OH

R1

O

R2

Hydrierung

R3

OH

R1

O

R2

R4

Cuprat Addition

R3

R3O

OHR2

OH

R1

O

Epoxidierung + Intramolekularer Nucleophile Angriff

Schema 11. Mögliche Transformationen von γ-Hydroxy-α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen. effizienteste Methode zur Darstellung von δ-hydroxy-α,β-ungesättigten Carbonylver-

bindungen in einem Syntheseschritt.

O

R2R1

OH

R2R1

OH

R3

O

R1

O

H

1) Crotylborierung

2) Ozonolyse

3) Olefinierung

R1

OH

R2

1) Crotylborierung 2) Metathese

1) vinyloge Aldolreaktion

Schema 12. Moderne Routen zur Synthese von δ-hydroxy-α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen. Trotz ihrer Vorteile ist die stereoselektive Kontrolle dieser Reaktionen eine deutlich größere

Problemstellung als in gewöhnlichen Aldolreaktionen. Neben den üblichen Heraus-

forderungen wie Enantio- oder Diastereoselektivität, muss hier zusätzlich die

Regioselektivität kontrolliert werden. So kann ein nucleophiler Angriff an der α-Position oder

γ-Position erfolgen (Schema 13). SCHLESSINGER [25] und RHATKE

[26] veranschaulichten in

ihren Studien bezüglich der Regioselektivität von Metalldienolaten mit Alkylhalogeniden,

eine starke Affinität für die unerwünschte α-Alkylierung.

Durch Verwendung von Silyldienolethern in einer MUKAIYAMA -Typ Reaktion wird die

Regioselektivität zugunsten des γ-Produkts verschoben. Dieses wird dementsprechend als

vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktion (VMAR) bezeichnet. Diese Tatsache kann durch

Einleitung

- 11 -

R1

OH

R2

OO

R1αγ

R2CHO

R2

OOH

R1

γ -Produkt

α -ProduktMeX

O

R1

Me

Gemisch

Hauptprodukt

M

Schema 13. Regioselektive Herausforderungen durch die vinyloge Erweiterung von Enolaten.

die Betrachtung der HOMO-Koeffizienten der Molekülorbitale verstanden werden (Abb. 2).

Hiernach weisen Metalldienolate am α-C-Atom hohe HOMO-Werte auf, wodurch ein

nucleophiler Angriff von dieser Position bevorzugt wird. Silyldienolether hingegen weisen

auf ein HOMO-Maximum am γ-C-Atom hin, was zur erwünschten γ-Alkylierung führt. [27, 28a]

OMe

OLi

OMe

OTMS0.22

0.23

0.09

0.30

0.130.04

0.310.28

27 28

Abbildung 2. Vergleich der HOMO-Koeffizienten vom Metalldienolat 27 und Silyldienolether 28. [28a]

Angeregt durch die besseren Regioselektivitäten wurden seit Anfang der 90er Jahre die ersten

Studien zur stereoselektiven Synthese von δ-hydroxy-α,β-ungesättigten Carbonyl-

verbindungen über die vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion veröffentlicht. [28] Viele

verschiedene Ansätze zur Stereokontrolle über Auxiliare oder über chirale Lewis-Säuren,

wurden hierfür untersucht. Diese weisen zwar hohe Stereoselektivitäten auf, sind bisher nur

für eine beschränkte Anzahl von Substraten anwendbar. Als besondere Herausforderung gilt

die VMAR mit Dienolethern, speziell terminal substituierten, da hier in den meisten

Versuchen nur geringe Stereoselektivitäten erzielt werden konnten. Gerade diese Substrate

würden jedoch eine enorme Bereicherung für die Polyketidsynthese darstellen.

Im weiteren Verlauf dieser Arbeit sollen die einzigen vorhandenen Methoden dargestellt

werden, die eine stereoselektive Addition mit terminal substituierten Dienolaten ermöglichen.

1.3.2 Relevante Varianten der VMAR

1.3.2.1 Die CAMPAGNE-Variante

Als einer der ersten Arbeitsgruppen veröffentlichten CAMPAGNE et al. ihre Ergebnisse zur

asymmetrischen VMAR mit γ-methyl substituierten Dienolethern. [29] Dabei wurden chirale

Einleitung

- 12 -

Kupfer-Komplexe, welche zuvor von CARREIRA [30] entwickelt und bereits erfolgreich an der

VMAR mit Dienolaten untersucht wurden, eingesetzt. Sie katalysierten hiermit die VMAR

am Silyl-Ketenacetal 29 in hohen Stereoselektivitäten. Durch diese Enolat-Aktivierte Variante

konnte sowohl das erwünschte VMAR-Produkt 31, als auch das entsprechende ungesättigte

Lacton 30 isoliert werden, wobei nur das Lacton in akzeptablen Stereoselektivitäten gebildet

wird (Tab. 1). Das Verhältnis beider Produkte sowie die Enantioselektivitäten hängen dabei

Tabelle 1. VMAR nach CAMPAGNE. [29]

OEt

OTMS O

O

R OEt

O

R

OTMS

+

CuF(S)-tolBINAP10 mol% THF, RT

RCHO

29 30 31

Nr. Aldehyd Ausbeute (%) 30+31 Verhältnis 30/31 ee (%) 30

1 Benzaldehyd 85 86/14 87

2 2-Napthaldehyd 95 80/20 85 3 (E)-Zimtaldehyd 60 70/30 82

4 2-Furfural 60 50/50 86 stark vom verwendeten Aldehyd ab. In den zahlreichen Beispielen wurde jedoch das

Lacton 30 als Hauptprodukt isoliert. Das resultierende Produktgemisch lässt sich durch den

postulierten Mechanismus erklären, der allerdings noch nicht vollständig aufgeklärt ist

(Schema 14). Hiernach bildet der chirale Kupfer-Komplex mit dem Ketenacetal 29 das

Kupfer-Enolat 32. Das aktivierte Enolat 32 reagiert mit dem zugesetzten Aldehyd,

wodurch es zur Generierung des Kupfer-Alkoxids 33 kommt, welches weiter zum

offenkettigen γ-VMAR- Produkt 31 reagiert. Das Kupfer-Alkoxid 33 kann seinerseits

in einer Folgereaktion mit dem Ketenacetal 29 eine Transmetallierung eingehen,

R H

O

OEt

OTMS

R

OOEt

OCuLn

29

3233

R

O

O

30

[CuF2-(S)-tol-binap]OEt

OCuLn

29 31

Schema 14. Vorgeschlagener Mechanismus für die Kupfer-Katalysierten VMAR nach CAMPAGNE. [29f]

Einleitung

- 13 -

wodurch es zur spontanen Zyklisierung kommt, indem das ungesättigte Lacton 30 entsteht

und das aktivierte Kupfer-Enolat 32 regeneriert wird. Hohe Stereoselektivitäten und

Ausbeuten, die mit dem CAMPAGNE-Protokoll erzielt werden können, etablierten diese zur

wichtigen Methode für die angewandte Naturstoffchemie, wodurch sie bereits in einigen

Totalsynthesen Anwendung fand. [29f] Das Anwendungsspektrum dieser Methode ist jedoch

aufgrund der entstehenden Produktgemische stark begrenzt.

1.3.2.2 Die KALESSE-Variante

In vorherigen Arbeiten wurde bereits die VMAR in unserem Arbeitskreis ausführlich

untersucht. Inspiriert durch die Forschungsergebnisse von PATERSON et al. [31], konnte eine

weitere Variante zur Substratkontrollierten VMAR mit von Estern abgeleiteten Ketenacetalen

etabliert werden. So konnten in Studien zur Totalsynthese unterschiedlicher Polyketide [32]

erfolgreich gezeigt werden, dass durch Einwirkung von Tris(pentafluorophenyl)boran (TPPB)

als sterisch anspruchsvolle Lewis-Säure im Gegensatz zur Bortrifluoretherat oder weiteren

Titan-Lewis-Säuren deutlich höhere Ausbeuten und Stereoselektivitäten resultieren

(Schema 15). [33] In sämtlichen Beispielen mit den Ketenacetalen 35, 38 und 41 konnte das

Felkin-Produkt als Hauptprodukt synthetisiert werden. Dabei führt wie erwartet das 3,4-Z-

Ketenacetal 38 zum syn-Felkin Produkt.

OTBSO OHTBSO

OMe

O

36 >95% de

B(C6F5)

i-PrOH, Et2O −78 °C, 67%

OMe

OTBS

3534

OTBSO OHTBSO

OMe

O

39 >95% de

B(C6F5)

i-PrOH, Et2O −78 °C, 76%

OMe

OTBS

3837

OH

OMe

O

42 50% de

B(C6F5)

i-PrOH, Et2O −78 °C, 69%

OMe

OTBS

41

O

40

OTBSO OHTBSO

OMe

O

36 50% de

BF3.Et2O

i-PrOH, Et2O −78 °C, 59%

OMe

OTBS

3534

Schema 15. VMAR mit TPPB nach KALESSE. [33]

Essentiell für diese Variante ist dabei der Zusatz von Additiven wie Isopropanol.

Veröffentlichte Arbeiten von CARREIRA konnten zeigen, dass Silylkationen bereits

ausreichende Lewis-Säure Eigenschaften aufweisen um Aldehyde für MUKAIYAMA - oder

MUKAIYAMA -ähnliche Reaktionen zu aktivieren. [34] Dieses führt schließlich dazu, dass in

Einleitung

- 14 -

einigen MUKAIYAMA -Reaktionen eine durch freie Silylkationen hervorgerufene Neben-

reaktion eintritt, welche in deutlich geringeren Stereoselektivitäten verläuft (Schema 16).

OMe

OTBS

38

OTBS

OMe

O

46 <60% de

B(C6F5)3

O

40

O

43

R3Si+

SiR3+

O

44

B(C6F5)3

OMe

OTBS

38

OH

OMe

O

45 >95% de

Schema 16. Vergleich der Diastereoselektivitäten in der TPPB und R3Si+ katalysierten VMAR. [33b]

Durch den Einsatz von weichen Lewis-Basen wie Alkohole oder Amine, können diese

freien Silylkationen abgefangen und somit die unselektive Nebenreaktion unterdrückt werden.

Bei Betrachtung der Ergebnisse fällt auf, dass mit dem 3,4-Z-Ketenacetal 38 deutlich höhere

Selektivitäten resultieren als mit dem entsprechenden 3,4-E-Ketenacetal 41. Dieses kann

durch genaue Veranschaulichung der möglichen Konstellationen in einem offenen Über-

gangszustand erklärt werden (Abb. 3). Während beim Z-konfigurierten Ketenacetal 38 keine

sterische Wechselwirkungen vorzufinden sind, tritt beim E-Ketenacetal 41 in allen möglichen

Konstellationen 47 - 49 eine Wechselwirkung zwischen den Substituenten des Aldehyds und

dem Ketenacetal auf, was zu geringeren Diastereoselektivitäten führt.

CH3

O

HR

MeO

TBSO

CH3

O

HR

MeO OTBS

H3CO

HR

OTBSMeO

CH3

O

HR

OTBSMeO

E-Ketenacetal 41 Z-Ketenacetal 38

47 48 49 50

Abbildung 3. Vorgeschlagener Übergangszustand für die Ketenacetale 38 und 41. [33b] Die KALESSE Variante ermöglicht die Synthese von syn-Felkin Produkten und gehört bisher

zu den VMAR-Methoden mit den höchsten Diastereoselektivitäten. Bisher ist sie allerdings

nur auf syn-Produkte beschränkt.

Einleitung

- 15 -

1.3.2.3 Die DENMARK-Variante

Als einer der wertvollsten Arbeiten zur vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion sind die

Studien von DENMARK et al. anzusehen. Hier wurden chirale Phosphoramide zur Enolat-

aktivierung verwendet. [35] Das dimere Phosphoramid wurde mit Siliziumtetrachlorid

umgesetzt, was zu dem pentakoordinierten Katalysator 52 (Schema 17) führt. Durch

Interaktion der Lewis-Base mit Silizium, ist die Aktivität der Lewis-Säure entsprechend nach

GUTMANN [36] erhöht, wodurch höhere Ausbeuten und Stereoselektivitäten resultieren.

DENMARK untersuchte den entwickelten Katalaysator auf seine Stereoselektivität an

unterschiedlichen Diensystemen sowie Aldehyden. Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse

verdeutlichen, dass mit dem vom DENMARK entwickelten Katalysator sogar mit

γ-methylierten Ketenacetalen hohe Dia- und Enantioselektivitäten resultieren.

Si

Cl

ClClN

N

Me

MeP

O

NMe

NN

Me

Me

PO

NMe

52

NN

Me

Me

PO

NMe

NMe

51

PN

ONMe

Me

SiCl4

Cl

Schema 17. Penta-koordinierter Katalysator von DENMARK. [35]

In sämtlichen Beispielen wurde hierbei das anti-konfigurierte VMAR-Produkt isoliert.

Allerdings ist das Anwendungsspektrum dieser Methode nur auf ungesättigte Aldehyde

beschränkt. Bei Verwendung von aliphatischen Aldehyden kann mit der DENMARK-Variante

keine Produktbildung beobachtet werden (Tab. 2, Nr. 3, 6, 8).

Tabelle 2. VMAR nach DENMARK. [35]

R1 H

O

OR2

OTBS

OR2

O

R1

OH

+(R,R)-52

CH2Cl2, -78 °C

Nr. Aldehyd R² Ausbeute (%) de (%) ee (%)

1 Benzaldehyd Ot-Bu 85 82 87

2 (E)-Zimtaldehyd Ot-Bu 95 60 85 3 dihydro-Zimtaldehyd Ot-Bu - - - 4 Benzaldehyd t-Bu 92 99 89 5 (E)-Zimtaldehyd t-Bu 71 99 82 6 dihydro-Zimtaldehyd t-Bu - - - 7 Benzaldehyd ON(CH2CH2)2O 98 94 78 8 dihydro-Zimtaldehyd ON(CH2CH2)2O - - -

Einleitung

- 16 -

Obwohl diese Variante nur auf ungesättigte Aldehyde beschränkt ist, fand sie Verwendung in

einigen Totalsynthesen von Polyketiden. [37]

1.3.2.4 Die KOBAYASHI-Variante

Im Jahr 2004 konnte KOBAYASHI et al. von einer weiteren bedeutenden Möglichkeit zur

stereoselektiven Reaktionsführung der VMAR berichten. [38] Chirale N,O-Silyl-Ketenacetale

reagieren hier unter Einwirkung von Lewis-Säuren mit Aldehyden durch eine 1,7- oder 1,6,7-

Induktion in hohen Stereoselektivitäten. Als chirale Quelle wird das bekannte EVANS-Auxiliar

(siehe Kapitel 1.2.1.1) verwendet. Einige Beispielreaktionen sind in Schema 18 gezeigt. Hier

wird ersichtlich, dass mit α-methylierten Ketenacetalen 53 und 55 hohe Stereoselektivitäten

erzielbar sind. Die VMAR mit α-unsubstituierten Ketenacetal 58 hingegen, liefert mit dieser

Methode nur moderate Stereoselektivitäten.

N O

OTBSO

O TiCl4

CH2Cl2, -78 °C, 99%

OH O

N

O

40 55 56 >99% de

N O

OTBSO

TiCl4

CH2Cl2, -78 °C, 99%

OH O

N

O

58 59 60% de

O

57

N O

OTBSO

O TiCl4

CH2Cl2, -78 °C, 99%

OH O

N

O

40 53 54 >99% de

Schema 18. Auxiliar-Kontrollierte VMAR nach KOBAYASHI. [38]

Diese Beobachtung kann anhand von KOBAYASHI’s postuliertem offenen Übergangszustand

begründet werden. Bei Betrachtung der Anordnung in der NEWMAN-Projektion ist zu

erkennen, dass im Fall des α-unsubstituiertem Ketenacetals 58 der Aldehyd-Rest

entgegengesetzt zu dem chiralen Auxiliar positioniert ist (Abb. 4, 61). Hierdurch ist eine

chirale Induktion nur noch bedingt effektiv. Eine Methylgruppe in α-Position führt durch

Verminderung der sterischen Wechselwirkung zu einer Anordnung, in dem der Aldehyd und

das Auxiliar-Rest auf der gleichen Seite stehen 60. Dieses ermöglicht eine optimale Stereo-

kontrolle durch das Auxiliar und führt so zu hohen Stereoselektivitäten.

Einleitung

- 17 -

MeO

HR

OTBSAuxiliarN

60

Me

TiCl4

H HO

RH

61

TiCl4

Me

OTBSAuxiliarN

Abbildung 4. Postulierter offener Übergangszustand für die Ketenacetale 55 und 58. [38a]

Die KOBAYASHI-Variante gehört unumstritten zur wichtigsten Methode, um α-methylierte

Ketenacetale stereoselektiv in einer VMAR umzusetzen. KOBAYASHI wendete diese Methode

bereits erfolgreich in einigen seiner Naturstoffsynthesen an und konnte dadurch nochmals das

Potential seiner Methode untermauern.

Aufgabenstellung

- 18 -

2. AUFGABENSTELLUNG

Das steigende Bedürfnis nach neuen potentiellen Wirkstoffen stellt insbesondere die Poly-

ketidsynthese in den Vordergrund, weswegen ein enormer Bedarf an neuen Synthese-

methoden besteht, welche einen schnellen und effizienten Zugang zu größeren

Polyketidbausteinen ermöglichen. In den vorherigen Kapiteln dieser Arbeit wurde die

steigende Bedeutung der vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion (VMAR) für die Natur-

stoffchemie diskutiert, welche eine hervorragende Möglichkeit zur Synthese von γ-Hydroxy-

α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen in einem Syntheseschritt darstellt. Diese hoch

funktionalisierten Bausteine spielen in der Polyketidsynthese eine wichtige Rolle, da sie durch

einfache Transformationen schnell in größere Polyol-Einheiten überführt werden können.

Angeregt durch die synthetische Bedeutung dieser Methode, haben viele Forschungsgruppen

versucht, enantioselektive Varianten dieser Reaktion zu etablieren. Die hohen stereoselektiven

Herausforderungen der VMAR waren bisher die Hauptgründe, dass nur wenige

asymmetrische Methoden mit begrenzten Anwendungsmöglichkeiten bekannt sind. Speziell

die enantioselektive Reaktionsführung mit γ-alkylierten Ketenacetalen erwies sich hier als

besonders schwierig. Die in Kapitel 1.3 vorgestellten Methoden sind die einzigen, die eine

hoch enantioselektive VMAR mit γ-methylierten Ketenacetalen ermöglichen, die aber

hauptsächlich nur zu anti-konfigurierten Produkten führen. Zudem ist das Anwendungs-

spektrum dieser Methoden nur auf eine geringe Anzahl von Substraten beschränkt. Besonders

die aliphatischen Aldehyde sind hier nur geringfügig einsetzbar. Allerdings sind gerade diese

Substrate essentiell für die Polyketidsynthese. Wie bedeutend die VMAR mit aliphatischen

Aldehyden ist, soll an einigen Polyketid-Antibiotika verdeutlicht werden (Abb. 5).

Die hervorgehobenen Bausteine könnten leicht durch eine syn-selektive VMAR ausgehend

von Isobutyraldehyd (40) und den Ketenacetalen 38 oder 41 synthetisiert werden, welche

jedoch mit den bestehenden Methoden nicht in brauchbaren Enantioselektivitäten

durchgeführt werden kann.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte eine weitere asymmetrische VMAR-Variante für

γ-methylierte Ketenacetale etabliert werden, die den Einsatz von aliphatischen Aldehyden

ermöglicht. Primärziel war dabei die Entwicklung einer syn-selektiven VMAR. Dieses sollte

unter Verwendung verschiedener literaturbekannter, sowie neuer chiraler Lewis-Säuren

erreicht werden.

Als Ausgangsverbindungen für die Studien zur asymmetrischen VMAR wurden Isobutyr-

Aufgabenstellung

- 19 -

O OH

O

OH OH OH OH OH OH

HO

O

O

OH OH OH OH OH OH

O

OH

OH

OH

O

O

O

HN

N

O

OH

N

O

O

Virginiamycin M1 63Mycotoxin A 62

Roflamycoin 64

O

O

O

HN

HN

O

OH

N

O

Madumycin II 65

OH

OH

OMe

O

O

OMe

OTBS

+

VMAR

40

38

66

oder OMe

OTBS

41

Abbildung 5. VMAR-Bausteine in unterschiedlichen Polyketid-Antibiotika.

aldehyd (40) und die γ-methylierten Ketenacetale 38 und 41 gewählt, da hier bereits das

entsprechende VMAR-Produkt 66 einen interessanten Baustein für eine Vielzahl von

Naturstoffen darstellt. Die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse der isolierten VMAR-

Produkte sollten mittels chiraler Lanthanoid Shift-Reagenzien erfolgen und diese zusätzlich

mit gängigen instrumentellen Methoden abgeglichen werden.

Um die VMAR in erwünschten Enantioselektivitäten zu kontrollieren, sollten neben

verschiedenen chiralen Lewis-Säuren auch Reaktionsparameter wie Temperatur, als auch

Lösungsmittel variiert und zusätzlich Reagenzien zum Abfangen der Siliziumkationspezies

verwendet werden. Zudem sollten neben den γ-methylierten Ketenacetalen 38 und 41 auch

weitere Ketenacetale wie das γ-unsubstituierte und das α-methylierte Ketenacetal in die

Studien miteinbezogen werden.

Nach einer erfolgreichen Entwicklung der syn-selektiven VMAR mit hohen Enantio-

selektivitäten, sollte diese anschließend in der Synthese der in Abbildung 5 dargestellten

Polyketide angewendet werden.

Studien zur Entwicklung neuer VMAR-Methoden

- 20 -

3. STUDIEN ZUR ENTWICKLUNG NEUER VMAR-M ETHODEN

3.1 Biphenyl-Borane als chirale Lewis-Säuren für die VMAR

Die Untersuchung der asymmetrischen vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion begann mit der

Synthese der benötigten 3,4-Z- bzw. 3,4-E-Ketenacetale 38 und 41. Ausgehend von

kommerziell erhältlichen trans-3- bzw. trans-2-Pentensäuremethylester (67) und (68)

konnten diese durch Deprotonierung mit Lithiumdiisopropylamin in Gegenwart von

Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) und anschließendes Abfangen vom Esterenolat mit

TBS-Chlorid in hohen Ausbeuten synthetisiert werden (Schema 19). [39] DMPU dient hierbei

als Chelatbildner zur Freisetzung des Esterenolat-Anions, wodurch erst die Silylierung

ermöglicht wird. Mit dieser Methode konnten ebenfalls für das 3,4-Z-Ketenacetal 38 hohe

Isomerenverhältnisse von >20:1 bezüglich der 3,4-Z- Konfiguration erzielt werden.

OMe

O

67

OMe

O

68

LDA, DMPUTBSCl

THF, -78 °C

LDA, DMPUTBSCl

THF, -78 °C

OMe

OTBS

41 93%

OMe

OTBS

38 89%

Schema 19. Darstellung der 3,4-E- und 3,4-Z-Ketenacetale 38 und 41. Nachdem die benötigten Ketenacetale erfolgreich synthetisiert wurden, sollten anfänglich

chirale Triarylborane zur chiralen Induktion eingesetzt werden. Triarylborane wurden in

unserem Arbeitskreis bereits erfolgreich in der diastereoselektiven VMAR eingeführt (siehe

Kapitel 1.3.2.2). Die positiven Ergebnisse die mit Triarylboranen erlangt wurden, führten zu

der Annahme, dass chiral modifizierte Arylborane ebenfalls fähig sind, die VMAR

enantioselektiv zu kontrollieren.

Als einer der ersten Arbeitsgruppen berichteten PIERS et al. über chirale Arylborane in der

asymmetrischen Synthese. [40] Sie entwickelten unterschiedliche axial chirale mono-

1,1’-Binaphtyl substituierte Borane. Diese wurden in einer Allylstannylierung eingesetzt,

welche eine verwandte Form der VMAR darstellt (Tab. 3). Obwohl nur geringe

Stereoselektivitäten erzielt wurden, konnten diese Studien zeigen, dass chirale Arylborane

durchaus fähig sind, Aldol-ähnliche Reaktionen stereoselektiv zu steuern. Wie auch

schon in den Untersuchungen vom Arbeitskreis KALESSE beobachtet, führten sterisch


- 21 -

anspruchsvollere Borane zu höheren Stereoselektivitäten.

Tabelle 3. Katalytische asymmetrische Allylstannylierung nach PIERS.

[40]

OSnBu3

LS (5 mol%)

CH2Cl2, -78 °C

OH

73

7475

BF2 B(C6F5)2 BF2Me

B(C6F5)2Me

69 70 71 72

Nr. LS Ausbeute (%) ee (%)

1 69 90 4

2 70 92 8 3 71 93 15

4 72 90 26 Auf Grundlage dieser Veröffentlichungen sollten im Rahmen dieser Arbeit weitere axial

chirale Arylborane synthetisiert und in der VMAR getestet werden. Im Gegensatz zu PIERS

sollten statt mono-Biaryl di- oder tri-Biaryl substituierte Borane synthetisiert werden, aus

denen im Idealfall höhere Enantioselektivitäten resultieren könnten. Als Aryl-Gruppe sollten

anfänglich Biphenyl-Systeme konstruiert werden. Die erste erfolgreiche Synthese von

achiralen Tri-Biphenyl Boranen wurde von WITTIG aus einfachen Bipehnylhalogeniden

beschrieben. [41] Die Einführung der axialen Chiralität in Biaryl-Systemen erfolgt gewöhnlich

über Umkristallisation der entsprechenden Biarylamine mit chiralen Substanzen wie z.B.

Weinsäure. Die Darstellung des Biarylamins beginnt mit der Synthese der jeweiligen

Arylamine, in diesem Fall wird vom kommerziell erhältlichen 3-Nitrotoluol (76) ausgegangen

(Schema 20). Dieses wird an Position zwei iodiert und das erhaltene Iodid 77 in einer

ULLMANN -Kupplung umgesetzt. Anschließende Reduzierung der Nitro-Gruppen ergibt das

erwünschte Biphenylamin 78 in hohen Ausbeuten. Das racemische Biphenylamin 78 wurde

im nächsten Schritt in die optisch aktiven Vertreter überführt. Die Enantiomerentrennung

erfolgte nach mehrmaliger Umkristallisation von Biphenylamin 78 aus Weinsäure in heißem

Ethanol. [42] Hier konnten erst nach acht- bis neunmaligen Umkristallisationsversuchen der

Literaturdrehwert erreicht werden, was zu einem deutlichen Substanzverlust führte. Daher

wurde im weiteren Verlauf der Studien auf die Enantiomerentrennung verzichtet und die

Synthese mit achiralem Bausteinen fortgeführt. Anschließend erfolgt durch Diazotierung und

Substitution mit Kaliumiodid die Synthese vom achiralem Biphenyliodid 79. Nachdem der

Grundbaustein synthetisiert wurde, konnte die Synthese zu neuen Biphenyl-Boranen


- 22 -

NO2

76

a) H2SO4, NaNO3 0 °C

b) KI, RT 93%

NO2

77

Ia) Cu, DMF

160 °CNH2

78

b) H2, Pd/C 89%

NH2

(+)-WeinsäureEtOH 4%

NH2

NH2 a) H2SO4, NaNO3 0 °C

b) KI, RT 67%

I

79

Ia) n-BuLi, MeOH -78 °C

b) HCl

80

I

(+)-78

Schema 20. Darstellung vom Biphenyl-Baustein für neue Triaryl-Borane.

nach dem WITTIG-Protokoll erprobt werden. Das Iodid 80, wurde hierfür in den

entsprechenden Grignard überführt und mit Bortrifluoretherat zu dem resultierenden Tri-

Biphenyl-Boran 81 umgesetzt (Schema 21). Neben dem erwünschten Tri-substituirten Boran,

traten auch die mono- bzw. di-substituierte Borane als Nebenprodukte auf, so dass eine

Aufreinigung durch Umkristallisation notwendig wurde. Obwohl von WITTIG beschrieben,

konnte das Boran 81 durch Umkristallisation in Hexan nicht im erwünschten Reinheitsgrad

erhalten werden. Weitere Versuche zur Umkristallisation in unterschiedlichen Lösungsmitteln

blieben hier zunächst erfolglos. Schließlich konnte durch Sublimation und anschließender

Umkristallisation in Hexan die Substanz in befriedigendem Reinheitsgrad erhalten werden.

80

Ia) Mg, Et2Ob) BF3

.Et2O, Toluol

120 °C 38%3 B

81 Schema 21. Darstellung vom Tri-5,5’-Methyl-Biphenyl-Boran 81.

Nachdem eine erfolgreiche Route für Biphenyl-Borane erarbeitet wurde, sollten verschiedene

Substitutionsmuster synthetisiert werden. Ausgehend von den Biphenyl-Bausteinen 79 und 80

war die Darstellung der Borane in Abbildung 6 das nächste Syntheseziel, wobei ähnliche

Strukturen aus den Arbeiten von REETZ bekannt sind. [43] Allerdings konnten die gewünschten


- 23 -

Produkte weder nach WITTIG oder nach REETZ durch Verwendung von Dichlorphenylboran

bzw. Dicyclohexylchlorboran oder Bortribromid dargestellt werden. Ferner wurden in

sämtlichen Versuchen Zersetzungsprodukte beobachtet.

BB

BrBBBr2

82 83 84 85 Abbildung 6. Weitere Potentielle Arylborane für die VMAR.

Nachdem die Versuche, weitere Borane zu synthetisieren erfolglos blieben, wurde das einzig

synthetisierte Boran 81 an der VMAR untersucht (Tab. 4). Hierbei wurden die beiden

dargestellten Ketenacetale 38 und 41 (KA) durch Umsetzung mit Isobutyraldehyd (40)

Tabelle 4. Studien zur asymmetrische VMAR mit Tri-5,5’-Methyl-Bipheny-Boran 81.

O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

O

B

81R1

R2

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

Nr. KA Lsg konz (mmol/mL) eq (81) T (°C) Ausbeute (%) 1 41 Et2O 0.2 0.2 -78 - 2 38 Et2O 0.2 0.2 -78 - 3 41 Et2O 0.5 0.2 -78 - 4 38 Et2O 0.5 0.2 -78 - 5 41 Et2O 0.2 0.2 -78 - 6 38 Et2O 0.2 0.2 -78 - 7 41 Et2O 0.5 1.0 -78 - 8 38 Et2O 0.5 1.0 -78 - 9 41 Et2O 1.0 1.0 -40 - 10 41 Et2O 0.5 1.0 -25 - 11 41 Et2O 0.5 1.0 -93 - 12 38 CH2Cl2 0.5 0.5 -78 - 13 38 CH2Cl2 0.5 0.5 -93 - 14a 41 Et2O 0.2 0.5 -78 - 15 41 THF 0.5 0.5 -78 - 16b 38 Et2O 0.5 0.5 -78 - 17c 38 Et2O 0.5 0.5 -78 -

a) Reaktion mit Benzaldehyd (73). b) Aldehyd und KA über 30 min zur LS zugetropft. c) LS über 30 min zur Reaktion zugetropft.


- 24 -

getestet. Die Testreaktionen wurden analog der TPPB-katalysierten VMAR durchgeführt,

indem der Aldehyd und das Boran vorgelegt und langsam das Ketenacetal hinzugetropft wird.

Die ersten Reaktionen blieben erfolglos und es konnte keine Produktbildung nachgewiesen

werden. Auch durch die Erhöhung der Konzentrationen und der Äquivalenten des Borans

führte nicht zu einer Produktbildung. Ebenso wenig konnte das gewünschte Produkt nicht

durch Variation des Lösungsmittels und der Reaktionsbedingungen erhalten werden (Tab. 4,

Nr. 12-17). Ein Problem bei der Umsatzkontrolle war, dass beide Startmaterialien nicht per

Dünnschichtchromatographie detektiert werden konnte. Daher konnten Ursachenbegründun-

gen wie Substratzersetzungen oder Nebenreaktionen nicht ohne weiteres getroffen werden.

Testreaktionen mit detektierbarem Benzaldehyd (73) zeigte zumindest, dass der Aldehyd

während der Reaktion nicht Aufgebraucht wird (Tab. 4, Nr. 14).

Da die Versuche mit Tri(5,5’-methyl-biphenyl)Boran 81 zu keiner Produktbildung führten,

wurde die Synthese von weiteren Biphenyl-Boranen sowie ihre Anwendung in der VMAR

vorläufig eingestellt.

3.2 BINOL-Liganden in der asymmetrischen VMAR

3.2.1 3,3’-substituierte BINOL-Liganden

Seit ihrer erstmaligen Anwendung Anfang der 80er Jahre durch NOYORI, [44] gehören die axial

chiralen Binaphthole (BINOL) zu den wichtigsten chiralen Liganden für die asymmetrische

Synthese. [45] Aufgrund der einfachen Zugänglichkeit und ihrer vielfältigen Einsatz-

möglichkeiten in unterschiedlichen enantioselektiven Reaktionen, hat ihre Anwendung

eine schnelle Entwicklung genommen. So erstreckt sich ihr Anwendungsspektrum

von enantioselektiven Cyclopropanierungen-[46] über DIELS-ALDER-[47] und MUKAIYAMA -

Aldolreaktionen. [48]

Infolgedessen fanden die BINOL-Liganden auch Verwendung in der VMAR. Umfangreiche

Studien zur asymmetrischen VMAR von SATO zeigten, dass sich der Titan-(VI)-BINOL

Komplex 25, welcher zuvor von KECK et al. entwickelt und bereits in MUKAIYAMA -

Aldolreaktionen Verwendung fand (siehe Kapitel 1.2.2), sich durch seine hohe

Regioselektivität auszeichnet (Schema 22, oben). [49] In Reaktionen mit Benzaldehyd (73)

und dem Dienolat 86 unter Einwirkung des BINOL-Katalysators 25 konnte das γ-VMAR-

Produkt 87 in hohen Enantioselektivitäten isoliert werden. Des Weiteren wurde im Rahmen

der Diplomarbeit von HAßFELD dieser BINOL-Komplex in der asymmetrischen VMAR mit

unterschiedlichen Ketenacetalen eingesetzt. [50] Mit dem γ-unsubstituierten Ketenacetal 35


- 25 -

wurde ein Enantiomerenüberschuss von 80% ee für das γ-VMAR-Produkt 88

nachgewiesen (Schema 22, unten). In Reaktionen mit den γ-methyl-substituierten Keten-

acetalen 38 und 41 wurden hingegen keine ausgeprägten Enantioselektivitäten beobachtet.

OO

Ti

O OTBS

OMe

25

CH2Cl2, -78 °C - RT

OH O

OMe

40 35 8880% ee

Oi-Pr

Oi-Pr

OO

Ti

O O

OTMS

25

THF, -78 °C - RT

OH O

O

73 86 87

88% ee

Oi-Pr

Oi-Pr

O O

Schema 22. Ti-(VI)-BINOL Komplex 25 in der VMAR nach SATO (oben) und KALESSE (unten). [49, 50]

Die oben dargestellten Beispiele zeigen, dass BINOL-Komplexe möglicherweise fähig sind,

die VMAR mit aliphatischen Aldehyden in hohen Selektivitäten zu katalysieren.

Ermutigt durch diese Tatsache sollten weitere modifizierte BINOL-Komplexe in der

asymmetrischen VMAR getestet werden. Hierzu wurden zuerst die in Abbildung 7

dargestellten BINOL-Liganden verwendet.

O

OTi

Oi-Pr

Oi-Pr

O

OTi

Oi-Pr

Oi-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

O

OTi

Cl

Cl

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

i-Pr

O

Si(Ph)3

OTi

Oi-Pr

Oi-Pr

Si(Ph)3

89 90 91 92 Abbildung 7. Weitere modifizierte BINOL-Katalysatoren für die VMAR.

Durch die gezielte Wahl unterschiedlicher Reste an der 3,3‘-Position sollten durch wachsende

sterische Wechselwirkungen höhere Enantioselektivitäten resultieren. Wie auch beim

BINOL-Komplex 25 konnten die Liganden käuflich erworben und die erwünschten

chiralen Komplexe in situ mit Titan-(IV)-isopropoxid in refluxierendem Dichlomethan


- 26 -

hergestellt werden. Die Darstellung des Katalysators 92 ging hingegen von

Diisopropoxytitan-(IV)-dichlorid aus, welches zuvor aus Titan-(IV)-isopropoxid durch

Zugabe von Titantetrachlorid bei Raumtemperatur generiert wurde.

Nach dem KECK-Protokoll erfolgte die Aktivierung des Isobutyraldehyds (40) durch die

BINOL-Katalysatoren für die Reaktion mit dem 3,4-E-41 bzw. 3,4-Z-Ketenacetal 38. Wie

auch von HAßFELD berichtet, wurde in sämtlichen Reaktionen das γ-VMAR-Produkt 66 in

moderaten Ausbeuten erhalten, wobei die Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse durch

chirale Shift-Messung mit Eu(hfc)3 erfolgte.[51] Aus den in Tabelle 5 aufgelisteten Ergebnissen

ist ersichtlich, dass durch die Anwendung der BINOL-Katalysatoren 89-92 in der vinylogen

MUKAIYAMA -Aldolreaktion nur Enantioselektivitäten bis zu 32% ee resultieren. Dieses

Ergebnis konnte jedoch nur mit dem BINOL-Katalysator 90 erreicht werden. Die VMAR mit

den übrigen BINOL-Systemen hingegen führten zu deutlich geringeren Enantioselektivitäten.

Im Verlauf der Experimente erwies sich das 3,4-Z-Ketenacetal 38 als Zielführendes Substrat,

da hier in sämtlichen Reaktionen höhere Stereoselektivitäten im Vergleich zu dem 3,4-E-

Tabelle 5. VMAR mit BINOL-Katalysatoren unter verschiedenen Bedingungen.

O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

OLS 10 mol%

CH2Cl2, 36 h

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R1

R2

Nr.a KA LS Additiv T (°C) Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 41 89 - -30 34 44 17

2 38 89 - -30 28 77 26

3 41 90 - -30 29 41 24

4 38 90 - -30 22 76 32

5 41 91 - -30 27 45 15

6 38 91 - -30 24 70 21

7 41 92 - -30 21 26 <5

8 38 92 - -30 24 59 <5

9 38 90 - -40 8 77 32

10 38 90 Et2O -30 19 75 32

11 38 90 i-PrOH -30 13 74 28

12cc 38 90 - -30 61 76 31

13d 38 90 - -30 30 72 29 a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) 100 mol% LS. d) Reaktion in THF.

Ketenacetal 41 erzielt werden konnten. Darüber hinaus wurden verschiedene Reaktions-

bedingungen erprobt, um die Stereoselektivität der VMAR zu verbessern. Bei Verwendung

niedrigere Reaktionstemperaturen sowie stöchiometrischen Mengen des Katalysators 90

konnte jedoch kein Anstieg der Selektivitäten registriert werden (Tab. 5, Nr. 12).


- 27 -

Der Einfluss des Lösungsmittels sollte nur auf den Umsatz beschränkt bleiben. Um eine

Aldehyd-Aktivierung durch freie Silylkationen auszuschließen (siehe Kapitel 1.3.2.2) sind in

einigen Versuchen Additive wie Isopropanol und Diethylether in äquivalenter Menge

zugesetzt worden. Hier blieb die Selektivität ebenfalls unverändert. Die oben

zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass diese Katalysator-Typen in der Lage sind, die

VMAR stereoselektiv zu kontrollieren, woraufhin im Verlauf weitere BINOL-Katalysatoren

untersucht wurden.

3.2.2 BINOL-Trimethylborat Komplex nach K ECK

Zeitgleich zu unseren Untersuchungen mit den BINOL-Komplexen veröffentlichte KECK eine

weitere interessante Modifikation vom BINOL-Komplex. KECK konstruierte den zweifach

BINOL-substituierten Titan-Komplex 95, welchen er zusätzlich mit Trimethylborat versetzte.

Obwohl der Einfluss des Trimethylborats ungeklärt ist, konnten KECK et al. mit diesem

Katalysatorsystem die VMAR zwischen 3-(Siloxy)-propenal 93 und dem α-methyliertem

Ketenacetal 94 in hervorragenden Regio- sowie Enantioselektivitäten katalysieren (Schema

23). [52] Die Experimente von KECK blieben allerdings nur auf das Ketenacetal 94 beschränkt.

OO

Ti

O OTMS

StBu

95 OH O

StBu

9394

9697%, 92% ee

OO

TBDPSOB(OMe)3, MS 4Å

Et2O, RT TBDPSO

Schema 23. VMAR nach KECK mit 3-(siloxy)-propenal 93 und BINOL-Komplex 95. [52]

Ermutigt durch die Ergebnisse von KECK, wurde der Katalysator 95 auch in unseren Studien

verwendet (Tab. 6). Die ersten Versuche wurden nach dem KECK-Protokoll durchgeführt,

wobei jedoch nur moderate Selektivitäten von bis zu 27% ee (Tab 6, Nr. 1) mit dem 3,4-Z-

Ketenacetal 38 resultierten. Zusätzlich wurde ein geringer Anteil vom α-VMAR-Produkt 97

gebildet. Durch Variation der Reaktionstemperatur konnte eine Erhöhung der Enantio-

selektivitäten auf bis zu 53% ee erzielt werden (Tab. 6, Nr. 6). Entscheidend war es, die

Reaktion bei -30 °C für sechs Stunden und anschließender langsamer Erwärmung auf

-20 °C durchzuführen. Die Variation des Lösungsmittels zeigte im Gegensatz zum KECK-

Protokoll nur Auswirkung auf die Ausbeute, nicht aber auf die Enantioselektivität der

Reaktion. Diethylether erwies sich als Lösungsmittel, mit dem die höchsten Ausbeuten erlangt

werden konnten. Darüber hinaus wurde ein kleiner, unbedeutender Einfluss bei der


- 28 -

Tabelle 6. VMAR mit BINOL-Katalysatoren 95 unter verschiedenen Bedingungen.

O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

O95, B(OMe)3

MS 4Å, 48 h OMe

OOH

9738

Nr.a Lsg Additiv T (°C) 66 : 97 Ausbeute 66 (%) de (%) ee (%)b

1 Et2O - -30 � 0 92 : 8 67 94 27

2 Et2O i-PrOH -30 � 0 91 : 9 52 94 30

3 Et2O DIPP -30 � 0 92 : 8 59 94 27

4 CH2Cl2 - -30 � 0 92 : 8 37 94 27

5 Toluol - -30 � 0 80 : 20 26 81 25

6 Et2O i-PrOH -30 95 : 5 10 >95 53

7 Et2O i-PrOH -30 � -20 94 : 6 27 >95 50

8 Et2O i-PrOH -30 � -10 95 : 5 53 >95 41

9 Et2O i-PrOH -40 94 : 6 3 >95 53

10 Et2O - -30 � -20 94 : 6 51 >95 49

11 THF i-PrOH -30 � -20 94 : 6 13 94 49

12c Et2O i-PrOH -30 � -20 81 : 19 50 42 11 a) 1 eq Aldehyd, 1.7 eq KA, 20 mol% 95. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)2. c) Rkt. mit KA-41. Verwendung von Isopropanol als Additiv auf die Enantioselektivitäten beobachtet. Wie

auch zuvor beobachtet, resultieren mit dem 3,4-E-Ketenacetal 41 deutlich geringere

Selektivitäten (Tab. 6, Nr. 12). Da mit dem KECK-System ebenfalls nur unbefriedigende

Enantioselektivitäten resultierten, wurden keine weiteren Experimente durchgeführt

3.2.3 Schiff’sche Base-Liganden nach CARREIRA

Als Ergebnis der ausführlichen Studien von CARREIRA et al., wurde 1994 ein weiteres

interessantes Katalysator-System veröffentlicht. [53] Ausgehend von 2-Amino-2’-hydroxy-

binapthyl-Liganden (NOBIN) entwickelten sie den Schiff’sche Base/Titan-(IV)-Komplex 99,

welcher sich in der MUKAIYAMA -Aldolreaktionen durch seine hohen Enantioselektivitäten

bewährt hat. Ein Jahr später gelang die Erweiterung auf Dienolate unter Beibehaltung der

Enantioselektivitäten (Schema 24). [54] Im Gegensatz zu anderen Katalysatorsystemen

können sogar mit dem CARREIRA-Katalysator die VMAR an α-alkin substituierte Aldehyde in

hohen Stereoselektivitäten durchgeführt werden. Infolgedessen fand dieser Katalysator auch

Verwendung in der Naturstoffsynthese von Macrolactin und Dihydroxy Vitamin D3. [55]

Die hohen Selektivitäten sowie das breite Substratspektrum dieser Methode war Anlass, diese

ebenfalls in der VMAR zwischen Isobutyraldehyd (40) und den γ-methylierten

Ketenacetalen zu verwenden (Tab. 7).

Die Experimente hierfür wurden analog zu dem CARREIRA-Protokoll durchgeführt.

Neben dem Katalysator 99 fand auch der Katalysator 101 der 1. Generation Verwendung in


- 29 -

N

O

98

O Br

t-Bu

Ti

O OO

t-Bu

t-Bu

O O

OTMS

i-Pr3Si

O

99

a) 2,6-Lutidin, Et2O, 0 °C

b)10 % TFA/THF

O O

O

i-Pr3Si

OH

86 10080%, 89% ee

3 mol%

Schema 24. CARREIRA’S Schiff’sche Base/Titan-(IV)-Komplex 99 in der VMAR. [54]

den Studien. Letzterer ergab jedoch deutlich geringere Regio- und Enantioselektivtäten von

nur 22% ee. Im Gegensatz hierzu, wurden mit dem Katalysator 99 der 2. Generation

ausschließlich das erwünschte γ-VMAR-Produkt 66 isoliert und dies mit einer Enantio-

selektivität von 44% ee für das 3,4-Z-Ketenacetal 38. Des Weiteren konnte auch in diesen


O OH

40 66

R2OMe

OTBS

OMe

OLS 5 mol%, 2,4-Lutidin

Et2O

N

OO Br

t-Bu

Ti

O OO

t-Bu

t-Bu99

N

OO Br

t-Bu

Ti

Oi-Pr

101

Oi-Pr

OMe

OOH

97R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R!

Nr.a KA LS T (°C) 66: 97 Ausbeute 66 (%) de (%) ee (%)b

1 41 101 0 89 : 11 63 60 11 2 38 101 0 87 : 13 67 80 19 3 41 101 -15 90 : 10 46 60 19 4 38 101 -15 90 : 10 43 80 22 5 38 101 -30 90 : 10 25 80 22

6c 38 101 -15 90 : 10 33 80 22

7 41 99 0 99 : 1 47 63 31 8 38 99 0 99 : 1 55 88 44 9 41 99 -15 99 : 1 35 63 40

10 38 99 -15 99 : 1 32 88 58 11 38 99 -30 99 : 1 9 88 59

12c 38 99 -15 99 : 1 22 88 31

13d 38 99 -15 99 : 1 38 88 58 a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) 100 mol% LS. d) Reaktion in THF.


- 30 -

Systemen eine Verbesserung der Stereoselektivitäten durch Erniedrigung der Reaktions-

temperatur beobachtet werden. So resultierten die höchsten Selektivitäten bei -15 °C mit

58% ee. Tiefere Temperaturen resultierten jedoch in niedrigeren Ausbeuten. Durch den

Zusatz von Additiven sowie der Einsatz einer stöchiometrischen Menge an Katalysator sollten

identische Stereoselektivitäten liefern.

Da auch mit diesem BINOL-Katalysator die VMAR in geringen Enantioselektivitäten unter

60% ee ergab, wurden im Verlauf die Experimente mit diesen Liganden abgebrochen.

3.3 Bisoxazolin-Liganden in der asymmetrischen VMAR

Neben den BINOL-Liganden gewannen in den letzten 20 Jahren auch die C2-symmetrischen

Bisoxazolin-Liganden an Bedeutung für die asymmetrische Synthese. [56] Aufgrund der

einfachen Zugänglichkeit aus β-Aminoalkoholen und ihrer vielseitigen Einsatzmöglichkeiten

fanden sie in unterschiedlichen metallkatalysierten Reaktionen Verwendung. Beispiele für

Reaktionen mit hohen Enantoselektivitäten sind Cyclopropanierungen, [57] DIELS-ALDER-

Reaktion [58] sowie MUKAIYAMA -Aldolreaktionen. [59]

EVANS et al. konnten als erste von einer erfolgreichen Anwendung der Bisoxazolin-Liganden

in der asymmetrischen VMAR berichten. Sie nutzten die von ihnen entwickelten Kupfer-

Bisoxazolin-Liganden 104 als chirale Lewis-Säure für die VMAR zwischen Benzyloxyacet-

aldehyd 102 mit dem Dienolat 103 (Schema 25). [60] In den ersten Arbeiten konnten die

Aldolprodukte in sehr guten Ausbeuten und Enantioselektivitäten von bis zu 97% ee isoliert

werden, weswegen diese bereits Anwendung in einigen Totalsynthesen fand. [61] In weiteren

Untersuchungen berichtete EVANS über eine erfolgreiche Durchführung an Ketonen wie z.B.

BnOH

O

OMe

TMSO OTMSBnO

OtBu

OH O O

+

NN

OO

N

Ph Ph

Cu

2 SbF6-2+

a) 10 mol%, -78 °C, CH 2Cl2

b) 1N HCl, THF

104

102 103 10590%, 97% ee

Schema 25. Vinyloge Mukaiyama Aldolreaktion nach EVANS mit Bisoxazolin-Liganden. [60]

Methylpyruvaten als Elektrophile, wobei gleichwertige Enantioselektivitäten erreicht

werden konnten.

Diese ersten erfolgreichen Resultate sprechen für das Potential von chiralen Bisoxazolin-


- 31 -

Liganden in der vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion. Daher wurde der Kupfer-Bisoxazolin-

Komplex 104 in der VMAR eingesetzt und bezüglich seiner Selektivität untersucht. Der

benötigte Bisoxalin-Ligand wurde hierfür käuflich erworben. Die Resultate sind in Tabelle 8

zusammengestellt. Die Reaktionen mit dem Komplex 104 wurden mit Isobutyraldehyd (40)

und den γ-methylierten Ketenacetalen 38 bzw. 41 nach dem EVANS-Protokoll durchgeführt.

Dieses führte allerdings nur zu moderaten Ausbeuten sowie Enantioselektivitäten unter

35% ee (Tab. 8, Nr. 1, 2) für das γ-VMAR-Produkt 66. Variation der Reaktionstemperatur

sowie der Einsatz von Additiven blieben ebenfalls vergebens.


O OH

40 66

R2OMe

OTBS

OMe

O10 mol%

CH2Cl2, -78 °C

NN

OO

N

Ph Ph

Cu

2 SbF6-2+

104

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R1

Nr.a KA Additiv γ : α Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 41 - 99 : 1 63 64 21 2 38 - 99 : 1 46 86 32 3c 38 - 99 : 1 25 86 32 4 38 i-PrOH 99 : 1 33 71 27 5 38 Et2O 99 : 1 44 76 32

6 38 DIPP 99 : 1 30 70 22

7d 38 - 99 : 1 52 80 12 8e 38 - 99 : 1 39 84 64

a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Reaktion bei -93 °C. d) 100 mol% 104. e) Reaktion mit (PMBO)-Milschsäurealdehyd 106.

Da mit diesem Katalysatorsystem für zweifach koordinierende Aldehyde deutlich höhere

Selektivitäten resultieren, wurde in einer Testreaktion ebenfalls der PMB geschützte

Milchsäurealdehyd 106 eingesetzt. Dieser lieferte wie erwartet, vergleichsweise höhere aber

dennoch unbefriedigende Enantioselektivitäten von 64% ee (Tab. 8, Nr. 8). Da dieses Substrat

jedoch nicht im Interessenbereich der anfänglichen Studien lag, wurde auf weitere

Optimierungsversuche für dieses Substrat verzichtet.

Die Verwendung von Bisoxazolin-Liganden ergaben wie bei den BINOL-Liganden wenig

zufriedenstellende Ergebnisse. Aus diesem Grund wurden weitere Lewis-Säuren untersucht.


- 32 -

3.4 Chirale Ammoniumsalze als potentielle Lewis-Säuren für die VMAR

Neben BINOL- und Bisoxazolin-Liganden, wurden parallel weitere literaturbekannte chirale

Lewis-Säuren in der VMAR getestet. So fanden auch chirale Ammoniumsalze auf

Chinchonidin-Basis Verwendung in unseren Studien. Chirale Ammoniumsalze (AS) aus

Chinchonidinen weisen eine hohe Lewis-Säure Eigenschaft auf. [62] Durch gezielte Wahl des

Gegenanions können hohe Stereoselektivitäten erzielt werden. Erstmals konnten COREY

et al. zeigen, dass diese leistungsfähige Katalysatoren für MUKAIYAMA -Aldolreaktionen

darstellen. [63] Chirale Ammoniumsalze wurden als erste von CAMPAGNE et al. in vinylogen

MUKAIYAMA -Aldolreaktionen eingesetzt. CAMPAGNE’s Untersuchungen diesbezüglich

wurden mit dem α-methyliertem Ketenacetal 107 und Isobutyraldehyd (40) durchgeführt

(Schema 26). [64] In den beschrieben Versuchen konnte ausschließlich nur das γ-VMAR-

Produkt 109 in quantitativen Ausbeuten isoliert werden. Die hohe Regioselektivität ist hierbei

sicherlich auf die zusätzliche Methylgruppe in α-Position zurückzuführen. Im Gegensatz zur

Ausbeute und der Regioselektivität waren die Enantioselektivitäten mit nur 30% ee allerdings

wenig zufriedenstellend.

O

OMe

OTMS

Ot-Bu

OH O+ THF, RT, 24 h

108

40 107 10999%, 30% ee

NHO

N

OH

Schema 26. VMAR nach CAMPAGNE mit chiralem Ammoniumsalz (AS) 108. [64]

Durch die bereits veröffentlichten Ergebnisse und die leichte Zugänglichkeit der chiralen

Ammoniumsalze, untersuchten wir diese in der VMAR mit den γ-methyl substituierten

Ketenacetalen 38 und 41. Durch eine geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen wie

Temperatur oder Zusatz von Additiven, sind hier höhere Enantioselektivitäten denkbar.

Hierfür wurden anfänglich ausgehend von kommerziell erhältlichen Chinchonidin (110)

sowie den entsprechenden Benzyl- sowie Anthracenyl-Halogeniden durch refluxieren in

Aceton die entsprechenden Ammoniumsalze 111 und 112 synthetisiert. Anschließend erfolgte

durch Verwendung von Anionaustauscher Amberlyst A-26 der Ionenaustausch zu 113 bzw.

114 (Schema 27). [65]


- 33 -

110

NHO

N

R-X, ∆Aceton

Amberlyst A-26

R = benzyl, 72% 111

NHO

N

R

X

R = anthracenyl, 57% 112R = benzyl, 87% 113

NHO

N

R

OH

R = anthracenyl, 82% 114

MeOH

Schema 27. Synthese der chiralen Ammoniumsalze (AS) 113 und 114.

Die synthetisierten chiralen Salze wurden auf Grundlage des CAMPGANE-Protokolls in der

VMAR eingesetzt. Allerdings konnten in sämtlichen Experimenten auch unter Variation der

Reaktionsbedingungen das VMAR-Produkt nicht isoliert werden, woraufhin die Experimente

mit den chiralen Ammmoniumsalzen abgebrochen wurden (Tab. 9).

Tabelle 9. Reaktionsbedingungen der VMAR mit chiralen Ammoniumsalzen (AS) 113 und 114.

O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

OAS

NHO

N

OH

NHO

N

OH

113 114

38

Nr.a AS AS (mol %) Lsg T (°C) Ausbeute (%)

1 113 10 CH2Cl2 0 - 2b 113 100 CH2Cl2 0 -

3 113 100 THF 0 -

4 113 100 THF 0� RT -

5 113 100 CH2Cl2 0� RT -

6 113 100 CH2Cl2 -16 -

7 114 100 CH2Cl2 0� RT -

8 114 10 CH2Cl2 -16 -

9 114 100 CH2Cl2 0 - 10 114 10 CH2Cl2 0 - 11c 113 100 CH2Cl2 0 - 12c 114 100 CH2Cl2 0 -

a) 1 eq Aldehyd und 2.5 eq KA. b) 4.0 eq KA. c) Reaktion mit KA-41.


- 34 -

3.5 Oxazaborolidine als potentielle chirale Lewis-Säuren für die VMAR

3.5.1 Oxazaborolidinone auf Basis von N-Ts-Aminosäuren

Chirale α-Aminosäuren stellen heute die wichtigsten Bausteine zur Darstellung von chiralen

Reagenzien und Naturstoffen dar. Der kostengünstige Zugang veranlasste viele renommierte

Arbeitsgruppen in den letzten zwei Jahrzehnten an der Entwicklung leistungsfähiger chiraler

Reagenzien auf Basis von Aminosäuren und ihrer erfolgreichen Anwendung in der modernen

organischen Synthese. So entstanden eine Vielzahl von unterschiedlichen Ansätzen, in denen

Aminosäuren zur chiralen Induktion eingesetzt wurden. [66] Als einer der wertvollsten

Beispiele für auf Aminosäuren basierenden chiralen Reagenzien zählen die sogenannten

Oxazaborolidinone (OXB) (Abb. 8).

NB

O

R2 O

O2S

R1

R3

Abbildung 8. Allgemeine Struktur von Oxazaborolodinonen (OXB).

Die zeitgleich von HELMCHEN

[67] und YAMAMOTO [68] Anfang der 90er Jahre entwickelten

Oxazaborolidinone aus N-sulfonierten Aminosäuren fanden erstmals Verwendung als chirale

Lewis-Säuren in DIELS-ALDER-Reaktionen (Schema 28).

NB

O

O

O2S

HR

R = 2,4,6-(iPr)-C6H2

O

115 116 CHO

Me

118

NB

O

O

O2S

HPh

117

CHO

Me

11858%, 72% ee54%, 52% ee

CH2Cl2, -78 °C, 19 h

10 mol%

CH2Cl2, -78 °C, 6 h

119

20 mol%

Schema 28. Oxazaborolodinone in DIELS-ALDER-Reaktion (HELMCHEN : rechts, YAMAMOTO : links). [67, 68]

Beide Arbeitsgruppen setzten Oxazaborolidinone als Katalysator für die DIELS-ALDER-

Reaktion zwischen Cyclopentadien (116) und Crotonaldehyd (115) ein und erzielten

ausreichende Ausbeuten und Stereoselektivitäten. Die Darstellung der Oxazaborolidinone

erfolgt in situ durch Umsatz der Aminosäuren mit den entsprechenden Boranen. HELMCHEN

et al. verwendeten (S)-Valin für die Oxazaborolidinone, wodurch im Gegensatz zu

YAMAMOTO ausgeprägtere Enantioselektivitäten erzielt werden konnten. Ermutigt durch diese

Studien arbeiteten zahlreiche Forschungsgruppen an der Optimierung der OXB-Systeme,


- 35 -

wodurch unterschiedlich modifizierte OXB-Systeme entwickelt und untersucht wurden.

Deshalb wurden in kurzer Zeit zahlreiche C-C-Verknüpfungsreaktionen mit den OXB-

Systemen beschrieben, wobei KIYOOKA ‘s Studien zeigten, dass OXB-Systeme aus

N-tosyliertem Valin in der Lage sind, die MUKAIYAMA -Aldolreaktion stereoselektiv zu

kontrollieren. [69] In der Totalsynthese von Filipin III wurden ebenfalls hervorragende

Stereoselektivitäten mit dem Dienolat 103 beobachtet (Schema 29). [70]

NB

O

O

Ts

H121

100 mol%

CH2Cl2, -78 °COMe

OTMS

120 103 122 65%, 92% de

TMSOOTBS

n-C5H11

O

O

O

OTBS

n-C5H11

O

O

OMe

O OOH

Schema 29. MUKAIYAMA-Aldolreaktion nach KIYOOKA mit N-Ts-Valin abgeleitetem OXB 121. [70]

Abbildung 9 stellt das von KIYOOKA postulierte, allgemein akzeptierte Modell für den

Übergangszustand 123 der OXB katalysierten MUKAIYAMA -Aldolreaktion dar, der sogleich

die bevorzugte Konfiguration erklärt. Bei der Kombination von Aminosäure und Boran bildet

sich ein planarer fünfgliedriger Ring. Der Isopropyl-Rest steht dabei oberhalb der Ringebene.

Die Tosyl-Gruppe hingegen befindet sich unterhalb der Ringebene. Der Aldehyd koordiniert

am Bor-Atom und wird durch zusätzliche Wasserstoffbrückenbindungen fixiert. Durch diese

Anordnung wird folglich die re-Seite abgeschirmt und ein si-Seitenangriff vom Nucleophil

begünstigt. [71]

N BO

O

TsH

O

R

HNu

si - Angriff

123 Abbildung 9. KIYOOKA-Modell. [71]

YAMAMOTO veröffentlichte eine weitere bedeutende Modifikation der OXB-Systeme. Dabei

wurden die erstmals von COREY [72] beschriebenen auf N-Ts-Tryptophan basierenden OXB-

Liganden verwendet und daraus unterschiedlich B-Aryl-Substituierte OXB-Katalysatoren

synthetisiert. [73] Durch die zusätzliche sterische Hinderung der Aryl-Reste konnten in

MUKAIYAMA -Aldolreaktionen deutlich höhere Stereoselektivitäten erzielt werden, als mit


- 36 -

O OH

73126

OTMS 10 mol%

Ph EtCN, -78 °C, 3hPh

O

91%, 93% ee124

NB

OO

Ts

Ph

125

HN

Schema 30. MUKAIYAMA-Aldolreaktion nach KIYOOKA mit N-Ts-Tryptophan abgeleitetem OXB. [ 73]

dem KIYOOKA-Katalysator (Schema 30). Im Gegensatz zum Valin-System konnte

YAMAMOTO in Experimenten mit den Tryptohphan-Systemen die entgegengesetzte

Konfiguration für das neu gebildete Stereozentrum nachweisen. Auf dieser Grundlage wurde

ein erweitertes Modell 127 für das Tryptophan-OXB-System postuliert (Abb. 10). Wie auch

im KIYOOKA-Modell liegt ein planarer Fünfring vor, bei dem die Substituenten oberhalb,

sowie unterhalb der Ebene angeordnet sind. Durch eine zusätzliche π,π-Wechselwirkung

mit dem Indol-Substituenten nimmt der Aldehyd bevorzugt eine Anordnung oberhalb des

Ringes an, wodurch nur ein re-Seitenangriff erfolgen kann. Zudem resultiert durch die

π,π-Wechselwirkung eine stärkere Fixierung des Aldehyds im Übergangszustand, was die

höheren Stereoselektivitäten erklärt.

Nu

re - Angriff

π,π-WW

O

NB

O

HN

O

RH

Ts

127 Abbildung 10. Yamamoto-Modell. [73]

Im Rahmen der Diplomarbeit von HAßFELD wurden in unserem Arbeitskreis erstmals Oxaza-

borolidinone in der asymmetrischen VMAR mit γ-methylierten Ketenacetalen 38 verwendet

(Schema 31). [50] Es konnte mit dem von KIYOOKA benutzten Oxazaborolidinon 121 eine

γ-selektive Addition von 38 an Isobutyraldehyd (40) beobachtet werden. Die

Enantioselektivitäten dieser Reaktion wurden von HAßFELD allerdings nicht bestimmt. In

Versuchen mit YAMAMOTO ‘s Oxazaborolidinon 125 konnte hingegen keine Produktbildung

nachgewiesen werden.

Speziell HAßFELD’s Beispiel hat gezeigt, dass Oxazaborolidinone in der Lage sind, die

VMAR in hohen Stereoselektivitäten zu katalysieren.


- 37 -

O

40

60 mol%

CH2Cl2, -78 °C, 17h

121

38

NB

O

O

Ts

H

OMe

OTBS

OMe

OOH

66 67% de Schema 31. Erste Experimente zur VMAR mit Oxazaborolidinonen im Arbeitskreis KALESSE. [50]

Wie in den vorherigen Beispielen gezeigt, kann durch geeignete Modifikationen der Oxaza-

borolidinone und zusätzlicher Optimierung der Versuchsbedingungen die Effizienz und die

Selektivität der Reaktion gesteigert werden. Um dieses zu untersuchen, wurden im Verlauf

der Dissertation Oxazaborolidinone aus unterschiedlichen Aminosäuren in der VMAR

eingesetzt. Zunächst wurden die benötigten tosylierten Aminosäuren nach SCHOTTEN-

BAUMAN -Bedingungen [74] synthetisiert. Anschließend wurden diese in der VMAR mit den

bekannten Substraten erprobt. Die anfänglichen Studien wurden mit N-Tosyl-Valin 128 und

N-Tosyl-tert-Leucin 129 abgeleiteten Oxazaborolidinonen nach dem KIYOOKA-Protokoll

durchgeführt (Tab. 10). Neben unterschiedlichen Aminosäuren kamen auch verschiedene

Borane zum Einsatz. Die Generierung der Oxazaborolidinone erfolgte hierbei in situ durch

Reaktion der N-tosylierten Aminosäuren mit den entsprechenden Boranen in Dichlormethan

bei Raumtemperatur.

Die ersten Versuche zeigten, dass die in der MUKAIYAMA -Aldolreaktion sehr wirksamen

Katalysatoren 121 und 133 in der VMAR mit den Testsubstraten nur moderate Ausbeuten und

keine Enantioselektivitäten liefert, so dass ausschließlich nur Racemate erhalten wurden.

Zudem zeigte sich, dass sowohl die Regio- als auch die Diastereoselektivität deutlich von dem

eingesetzten Ketenacetal abhängt. Während in Reaktionen zwischen Isobutyraldehyd (40) und

dem 3,4-Z-Ketenacetal 38 ausschließlich das γ-VMAR-Produkt 66 gebildet wurde, war bei

Reaktionen mit 3,4-E-Ketenacetal 41 auch ein geringer Anteil des α-VMAR-Produktes 97

vorzufinden. Darüberhinaus lieferten die Reaktionen nur eine geringe Diastereoselektivität,

die in Abhängigkeit der Bor-Substituenten nur geringfügig variierte. Hierbei lieferten die

Phenyl-substituierten Oxazaborolidinone 132 bzw. 135 die höchsten Diastereoselektivitäten

(Tab. 10, Nr. 14, 18, 19, 27, 29).

Des Weiteren wurde die VMAR bei tieferen Temperaturen sowie mit Additiven durchgeführt

(Tab. 10, Nr. 21-24), was allerdings zu keiner signifikanten Steigerung der Diastereo-

selektivität führte.

KIYOOKA et al. stellten in ihren Arbeiten einen Einfluss des verwendeten Lösungsmittels auf


- 38 -

Tabelle 10. VMAR mit Oxazaborolidinonen aus Valin und tert.-Leucin.

O OH

40 66

R2OMe

OTBS

OMe

O

CH2Cl2, -78 °C

NB

O

O

Ts NB

O

O

Ts

OXB

R = H 121 Cl 130 Br 131 Ph 132

OMe

OH O

97

R1

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R R

R = H 133 Cl 134 Ph 135

Nr.a KA OXB Additiv 66 : 97 Ausbeute 66 (%) de (%) ee (%)b

1 41 121 - 2 : 1 7 13 0 2 38 121 - 99 : 1 9 50 0 3 41 130 - 3 : 1 14 26 0 4 38 130 - 99 : 1 24 50 0 5 41 131 - 3 : 1 10 24 0 6 38 131 - 99 : 1 22 49 0 7 41 132 - 3 : 1 21 40 0 8 38 133 - 99 : 1 35 50 0 9 41 133 - 2 : 1 5 13 0

10 38 133 - 99 : 1 10 50 0 11 41 134 - 3 : 1 14 27 0 12 38 134 - 99 : 1 24 50 0 13 41 135 - 3 : 1 25 40 0 14 38 135 - 99 : 1 31 77 0 15 38 121 i-PrOH - - - - 16 38 130 i-PrOH 99 : 1 4 50 0 17 38 131 i-PrOH 99 : 1 8 74 0 18 38 132 i-PrOH 99 : 1 20 77 0

19 38 132 Et2O 99 : 1 32 77 0

20 41 132 Et2O 3 : 1 5 40 0

21c 38 121 - - - - -

22c 38 130 - 99 : 1 10 50 0

23c 38 131 - 99 : 1 8 47 0

24c 38 132 - 99 : 1 19 70 0

25d 38 121 - 99 : 1 6 50 0 26d 38 130 - 99 : 1 12 53 0 27d 38 132 - 99 : 1 26 77 0 28d 38 133 - 99 : 1 5 50 0 29d 38 135 - 99 : 1 23 77 0

a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Reaktion bei -93 °C. d) Reaktion in THF.

die Enantioselektivität der VMAR fest und konnten durch Verwendung von THF eine erhöhte

Enantioselektivität nachweisen. [70] Eine Erklärung hierfür liefert das Modell 136 in

Abbildung 11. Im Übergangszustand wird der Oxazaborolidinon-Aldehyd-Komplex von

Tetrahydrofuran-Molekülen umgeben, die durch Wasserstoffbrückenbindungen koordinieren.

Der Komplex wird dadurch stärker fixiert, wodurch höhere Stereoselektivitäten resultieren.

Im Gegensatz zu KIYOOKA ‘s Beobachtungen, konnte in Reaktionen mit Tetrahydrofuran als


- 39 -

Lösungsmittel allerdings keine Erhöhung der Stereoselektivitäten registriert werden.

(Tab. 10, Nr. 25-29).

NB

O

O

HTs

O

R

HO

HTHF

THF

THF

136 Abbildung 11. Übergangszustand in THF. [70]

Da die Oxazaborolidinone aus Valin und tert-Leucin nur geringe Stereoselektivitäten

lieferten, wurden im weiteren von N-Tosyl-Phenylalanin 137 und N-Tosyl-Tryptophan 138

abgeleiteten Oxazaborolidinone aus Phenylalanin und Tryptophan verwendet (Tab. 11).

Zusätzlich wurden ebenfalls unterschiedlich substituierte Borane eingesetzt. Erstmals konnten

in diesen Reaktionen das VMAR-Produkt 66 in enantiomerenangereicherter Form isoliert

werden.

So konnte bei Verwendung der n-Butyl-substituierten Borane 141 und 146 bei -78 °C ein

Enantiomerenüberschuss von 22% ee ermittelt werden (Tab. 11, Nr. 3, 10). Tryptophan

scheint wegen der höheren Diastereoselektivität eine Sonderstellung einzunehmen. Durch die

Wahl aromatischer Bor-Reste konnten Enantioselektivitäten von bis zu 42% ee erzielt

werden, wobei B-Phenyl-substituierte Oxazaborolidinone höhere Ausbeuten lieferten. Die

zusätzliche Verwendung von Isopropanol als Additiv ergab bei Verwendung des von

Tryptophan abgeleiteten B-Phenyl-Oxazaborolidinon 125 weiterhin einen leichten Anstieg der

Enantioselektivitäten auf 52% ee (Tab 11, Nr. 15). Durch Versuche bei tieferen Temperaturen

konnten keine gesteigerten Stereoselektivitäten erzielt werden. Zudem führte der Einsatz von

überstöchiometrischen Mengen des Katalysators sogar zu einem Abfall der

Enantioselektivitäten (Tab. 11, Nr. 30).

Die geeignete Wahl der Additive kann ausschlaggebend für höhere Enantiomeren-

überschüsse sein, weswegen auch unterschiedliche Additive auf ihre Wirkung untersucht

werden sollten. Neben den bekannten Additiven, wie Diethylether oder Isopropanol, welche

sich in vorherigen Arbeiten in unserem Arbeitskreis als besonders wirkungsvoll erwiesen

haben, wurden zusätzlich unterschiedlich substituierte Amine, Alkohole sowie Ether als

Additive eingesetzt (Tab. 11, Nr. 19-26). Bei Betrachtung der Ergebnisse fällt auf, dass


- 40 -

Insbesondere aromatische Additive zu unerwartet geringeren Enantioselektivitäten führten.

Tabelle 11. VMAR mit Oxazaborolidinonen aus Phenylalanin und Tryptophan.

O OH

40 66

R2OMe

OTBS

OMe

O

-78 °C

NB

O

O

TsNB

O

O

Ts

HN

OXB

R = H 139 Cl 140 n-Bu 141 Ph 142 3,5-(CF3)-Ph 143

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R1OH

97

OMe

O

R = H 144 Cl 145 n-Bu 146 Ph 125 3,5-(CF3)-Ph 147

R R

Nr.a KA OXB Additiv 66 : 97 Ausbeute 66 (%) de (%) ee (%)b

1 38 139 - 99 : 1 11 50 0 2 38 140 - 99 : 1 26 47 0 3 38 141 - 99 : 1 33 50 22 4 38 142 - 99 : 1 38 50 42 5 38 143 - 99 : 1 13 50 42 6 41 142 - 3 : 1 27 33 20 7 41 141 - 3 : 1 20 33 8 8 38 144 - 99 : 1 8 50 0 9 38 145 - 99 : 1 18 50 0 10 38 146 - 99 : 1 23 66 22 11 38 125 - 99 : 1 38 82 42 12 38 147 - 99 : 1 11 82 42 13 38 145 i-PrOH 99 : 1 8 50 0 14 38 146 i-PrOH 99 : 1 10 66 27 15 38 125 i-PrOH 99 : 1 18 82 52 16 38 147 i-PrOH 99 : 1 - - - 17 38 142 i-PrOH 99 : 1 19 50 42 18 38 141 i-PrOH 99 : 1 24 48 22 19 38 125 DIPP 99 : 1 30 50 38

20 38 125 Et2O 99 : 1 32 82 42

21 38 125 Pyridin 99 : 1 19 45 22 22 38 125 2,6-Lutidin 99 : 1 22 42 23 23 38 125 PhOMe 99 : 1 35 80 29 24 38 125 PhOH 99 : 1 31 44 30 25 38 125 t-BuOH 99 : 1 37 80 42 26 38 125 (CF3)2COH 99 : 1 12 80 50

27c 41 147 i-PrOH 99 : 1 8 47 24

28c 38 142 - 99 : 1 19 70 0

29c 38 125 - 99 : 1 6 50 0

30d 38 125 i-PrOH 99 : 1 30 82 33

31d 38 142 i-PrOH 99 : 1 28 50 29 a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA 100 mol% OXB. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)2. c) Reaktion bei -93 °C. d) 200 mol% OXB.

Dies könnte durch das zusätzlich in die Reaktion eingebrachte π-System verursacht werden,


- 41 -

welches die für die Selektivität wichtige π,π-Wechselwirkung zwischen Aldehyd und

Oxazaborolidinon beeinträchtigt und somit zu verminderten Enantioselektvitäten führt. Durch

diese Experimente konnte die besondere Stellung von Isopropanol als Additiv

verdeutlicht werden, da es als einziges Additiv eine Steigerung der Enantioselektivitäten bei

gleichbleibenden Ausbeuten ermöglicht.

Da durch einen Wechsel der Aminosäure erste Enantiomerenüberschüsse resultierten, lag es

nahe weitere Aminosäuren zu testen. HARADA et al. berichteten 2001 erstmals von Threonin

abgeleiteten Oxazaborolidinonen, welche zu hervorragenden Enantioselektivitäten in der

MUKAIYAMA -M ICHAEL-Reaktion führten. [75] Ein bedeutender Vorteil von Threonin als

Baustein für Oxazaborolidinone, ist die freie Alkohol-Funktion die eine Veresterung mit

unterschiedlichen Gruppen ermöglicht und somit den Zugang zu weiteren Katalysator-

Derivaten gewährleistet. Die benötigten Threonin-Derivate wurden nach der in Schema 32

abgebildeten Syntheseroute dargestellt. Zuerst erfolgte eine N-Tosylierung zu 149 gefolgt von

einer säurekatalysierten Veresterung mit Benzylalkohol zum Monoester 150. Dieser wurde

anschließend mit unterschiedlichen Carbonsäurechloriden in Gegenwart von Pyridin in

Dichlormethan zu den Diestern 151 und 152 umgesetzt und durch Hydrierung der

Benzylgruppen entschützt.

HO

O OH

NH2

Ts-Cl, 1M NaOH

Et2O, RT, 76% HO

O OH

NHTsBnO

O OH

NHTs

OH

p-TsOH, ToluolReflux, 91%

148 149 150

Pyridin, CH2Cl2RT, 77-86 %

BnO

O O

NHTsR = phenyl 77% 151

R

O

Pd/C, H2

HO

O O

NHTs

R

O

99%

Cl R

O

R = biphenyl 86% 152R = phenyl 77% 153R = biphenyl 86% 154

Schema 32. Darstellung von Threonin-Derivaten für neue Oxazaborolidinone. Analog zu HARADA ’s Arbeiten kamen hierfür aromatsiche Substituenten zum Einsatz.

Sämtliche durchgeführten Reaktionen erfolgten entsprechend der Literatur in guten

Ausbeuten. [76]

Die auf diese Weise synthetisierten Threonin-Derivate 153 und 154 wurden wie gewohnt

in situ in Dichlormethan mit Dichlorphenylboran zu den entsprechenden Oxazaborolidinionen


- 42 -

umgesetzt und in der VMAR mit dem γ-methylierten Ketenacetalen 38 und 41 untersucht.

Die Ergebnisse in Tabelle 12 zeigen, dass die VMAR mit den Threonin-abgeleiteten

Oxazaborolidinonen 155 und 156 nahezu gleichwertige Enantioselektivitäten lieferten, wie

das Oxazaborolidinon 125. Ebenso konnten diese nur durch den Einsatz von Isopropanol als

Additiv erzielt werden.

Tabelle 12. Oxazaborolidinon vermittelte VMAR mit Threonin-Derivaten.

O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

O

CH2Cl2-78 °C

NB

O

O

Ts

O

155

OXB 100 mol%

O

NB

O

O

Ts

O

O

156

38

Ph Ph

Nr.a OXB Additiv γ : α Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 155 - 99 : 1 11 80 34 2 155 i-PrOH 99 : 1 26 82 47 3 156 - 99 : 1 33 80 34 4 156 i-PrOH 99 : 1 38 82 47 5c 155 i-PrOH 99 : 1 13 82 47 6c 156 i-PrOH 99 : 1 27 82 47

a) 1 eq Aldehyd und 1.7 eq KA 100 mol% OXB. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Reaktion bei -93 °C.

Weiterführende Experimente wurden im Rahmen der Masterarbeit von SU durchgeführt,

allerdings führten auch sterisch anspruchsvoll substituierte Threonin-Derivate nicht zum

gewünschten Erfolg. [77]

3.5.2 Oxazaborolidinon vermittelte VMAR am γγγγ-unsubstituiertem Ketenacetal

Während der Studien mit Oxazaborolidinonen an γ-methyl substituierten Ketenacetalen,

arbeitete HORZELLA parallel im Rahmen der Diplomarbeit an der Entwicklung der

asymmetrischen vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion für das γ-unsubstituierte Keten-

acetal 35. Nach den ersten positiven Ergebnissen mit den Oxazaborolidinonen, sollten diese

auch an γ-unsubstituierten Ketenacetalen 35 getestet werden. So erreichte HORZELLA unter

den in Tabelle 11 (Nr. 15) dargestellten Bedingungen, erstmals Enantioselektivitäten von über

90% ee (Schema 33). Die Verwendung des von Tryptophan abgeleiteten Oxazaborolidinons


- 43 -

125 und Isopropanol als Additiv lieferte akzeptable Ausbeuten und Enantioselektivitäten von

96% ee für das VMAR-Produkt 88. [78]

Da jedoch in mehrmaligen Versuchen deutlich geringere Ausbeuten (27-32%) sowie

Enantioselektivitäten (72-78% ee) erzielt wurden und somit das vielversprechende Ergebnis

nicht reproduziert werden konnte, mussten eingehende Untersuchungen für die Erklärung der

beobachteten schlechteren Ergebnisse durchgeführt werden.

Da die Ergebnisse mit dem von Tryptophan abgeleiteten Oxazaborolidinon 125 die einzigen

waren, die nicht reproduziert werden konnten, lag es nahe, die Ursache hierfür am

synthetisierten N-Ts-Tryptophan 138 zu suchen.

O OH

4035

OMe

OTBS

OMe

O

BuCN, -88 °C

NB

OO

Ts

88 54%, 96% ee

125

HN

i-PrOH

50 mol%

Ph

Schema 33. Oxazaborolidinon vermittelte VMAR mit unsubstituiertem Ketenacetal 35. [78]

Im Gegensatz zu den restlichen Aminosäuren erfolgte die Aufreinigung des

N-Ts-Tryptophans 138 nicht durch Umkristallisation sondern über Säulenchromatographie.

Obwohl Schmelzpunkt sowie spektroskopische Daten auf keine Verunreinigung hinwiesen,

wurde als erstes versucht, die säulenchromatographische Aufreinigung zu optimieren.

Zusätzlich wurden Chargen von unterschiedlichen Anbietern getestet. Allerdings blieben

sämtliche Versuche hierzu erfolglos. Schließlich sollten weitere Überlegungen unter

Berücksichtigung der Experimente mit aromatischen Additiven die Ursache erfolgreich

ausmachen. Hier war das für die Aufreinigung der Aminosäure als Eluat verwendete Toluol

Hauptursache für die geringen Stereoselektivitäten. Es zeigte sich, dass bereits geringe Spuren

von Toluol in der Reaktion die Stereoselektivitäten drastisch minimieren (Abb. 12). Daher

wurde das synthetisierte N-Ts-Tryptophan 138 im Verlauf mehrmals mit Dichlormethan

redestilliert, um das Toluol zu entfernen. Mit dem toluolfreien Liganden konnten die

vielversprechenden Ergebnisse reproduziert und die Enantioselektivität sogar auf 98% ee

gesteigert werden.

Nach dem Erreichen zufriedenstellender Enantioselektivitäten sollte im Weiteren versucht

werden, die Ausbeute der Reaktion zu erhöhen. Bei genauer Beobachtung der Reaktion zeigte

sich, dass während der Reaktion ein schwer zu erkennender farbloser Niederschlag ausfällt,


- 44 -

Abbildung 12. Einfluss von Toluol auf die Enantioselektivität.

welcher beim Zutropfen des Aldehyds zum Oxazaborolidinon entsteht. Da der ausfallende

Niederschlag vermutlich durch Polymerisation des aktvierten Aldehyds entsteht, sollte dieses

durch gemeinsames Zutropfen des Aldehyds und des Oxazaborolidinons verhindert werden.

Der auf diese Weise resultierende Aldehyd-OXB-Komplex müsste nach seiner Bildung sofort

weiter mit dem Nucleophil reagieren, wodurch die Polymerisation unterdrückt werden kann.

In vorangegangenen Experimenten wurde der Isobutyraldehyd (40) zusammen mit dem

Ketenacetal 35 zugetropft. Dabei sind unterschiedliche Zutropfgeschwindigkeiten sowie

weitere Reaktionsparameter variiert worden (Tab. 13). Durch die Verwendung einer

stöchiometrischen Menge an OXB konnte erstmals bei -94 °C eine Ausbeute von 64%

erreicht werden (Tab. 13, Nr. 1). Versuche mit substöchiometrischer sowie

überstöchiometrischer Menge an OXB führten zu deutlich geringeren Ausbeuten, wobei nur

eine minimale Abnahme der Enantioselektivität beobachtet wurde. Durch Variation der

Reaktionskonzentrationen auf 0.28 M konnte die Ausbeute zusätzlich auf 75% erhöht

werden (Tab. 13, Nr. 12).

Um die OXB katalysierte VMAR jedoch für die Synthesechemie attraktiver zu gestalten,

wurde versucht die Reaktionstemperatur der VMAR auf -78 °C zu erhöhen mit gleich-

bleibenden Ausbeuten und Stereoselektivitäten zu gewährleisten. Durch Erniedrigung der

Reaktionskonzentration sowie der Zugabe der Reaktanden über einen Zeitraum von zehn

Minuten konnte dieses erreicht werden (Tab. 13, Nr. 18), wobei eine 75%ige Ausbeute und

eine Enantioselektivität von 98% ee erzielt werden konnte.

Nachdem die Reaktionsbedingungen für die Oxazaborolidinon 125 vermittelten VMAR

optimiert worden sind, sollte die Verwendung weiterer Borane erprobt werden. Das besonders

aus YAMAMOTO ‘s Veröffentlichungen vielversprechende Boran 147, führte hier allerdings

Toluol

Toluol

98% ee72% ee78% ee

Toluol frei


- 45 -

Tabelle 13. Optimierung der VMAR am unsubstituierten Ketenacetal 35.

O OH

4035

OMe

OTBS

OMe

O

PrCN

NB

OO

Ts

Ph

88

125

HN

i-PrOH

Nr. OXB (mol%)

OXB-Lsg (mL)

Substrat-Lsg (mL)

∆t Substrat (min)

T (°C) Ausbeute (%) ee (%)

1 100 2 0.5 5 -94 64 98 2 50 2 0.5 5 -94 53 97 3 30 2 0.5 5 -94 46 96 4 150 2 0.5 5 -94 51 98 5 100 2.5 0.5 5 -94 44 98 6 100 1.5 0.5 5 -94 71 98 7 50 1.5 0.5 5 -94 62 97 8 50 1.5 1 5 -94 66 98 9 50 1.5 2 5 -94 50 97

10 100 1 0.5 5 -94 60 98 11 100 1.5 0.5 1 -94 48 98 12 100 1.5 0.5 20 -94 74 98 13 50 1.5 0.5 30 -78 55 97 14 100 1.5 0.5 30 -78 64 98 15 100 1.5 0.5 60 -78 42 98 16 100 1.5 0.5 90 -78 35 98 17 100 2 0.5 30 -78 44 98 18 100 2 0.5 10 -78 75 98 19 100 2.5 0.5 10 -78 68 98 20 50 2 0.5 10 -78 63 97

21a 100 2 0.5 10 -78 74 98

22b 100 2 0.5 10 -78 73 98 23c 100 2 0.5 10 -78 74 98

a) 1 eq Aldehyd und 1.2 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Rkt. in EtCN. d) 2.0 eq KA.

nur zu äquivalenten Enantioselektivitäten wie das Oxazaborolidinon 125 (Tab. 14, Nr. 2).

Tabelle 14. VMAR katalysiert durch unterschiedlich B-substituierter Oxazaborolidinone

O OH

40 35

OMe

OTBS

OMe

O

BuCN, -78 °C

NB

OO

Ts

R

88

HN

100 mol%, i-PrOH

R = n-Bu 146 3,5-(CF3)-Ph 147

Nr. OXB Ausbeute (%) ee (%)

1 146 34 73 2 147 41 98


- 46 -

Um den Einfluss der Tosyl-Schutzgruppe im OXB-System zu untersuchen, wurden die in

Abbildung 13 dargestellten Oxazaborolidinone mit verschiedenen Amino-Schutzgruppen in

der VMAR getestet. Hierbei handelt es sich um kommerziell zugängliche N-geschützte

Tryptophane. Die Reaktionen mit diesen Oxazaborolidinonen führte jedoch zu keinem

Umsatz, was für die essentielle Bedeutung der Tosylschutzgruppe spricht.

NB

O

O

Ph

HN

Me NB

O

O

Ph

HN

Cbz NB

O

O

Ph

HN

Fmoc

157 158 159 Abbildung 13. Unterschiedliche N-geschützte Oxazaborolidinone.

Um die Leistungsfähigkeit der Oxazaborolidinon-katalysierten VMAR mit 125 zu bestimmen,

sind im Verlauf unterschiedliche verzweigte, aliphatische und aromatische Aldehyde sowie

reaktive Ketone aus Pyruvaten eingesetzt worden (Tab. 15). In den meisten Fällen konnten

hohe Enantioselektivitäten festgestellt werden, besonders bemerkenswert waren hierbei die

erzielten Enantioselektivitäten bei Verwendung von zyklischen und langkettigen-

aliphatischen Aldehyden (Tab. 15, Nr. 1-3). Unter Betrachtung der bekannten VMAR

Varianten in denen aliphatische Aldehyde nur bedingt eingesetzt werden können, stellen diese

Tabelle 15. Untersuchung der VMAR an unterschiedlich verzweigten Carbonylverbindungen.

R

O

R

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

BuCN, -78 °C, 3h

NB

OO

Ts

Ph

125

HN

i-PrOH100 mol%

Nr.a Carbonyl- verbindung

Ausbeute (%) α-Aldolprodukt

Ausbeute (%) γ-Aldolprodukt

ee (X)b γ-Aldolprodukt

1 Pivalinaldehyd <1 160 70 99c

2d Valeral 4 161 65 94e

3 Cyclohexanal <1 162 80 96e

4d Benzaldehyd 9 163 60 83e

5d E-Zimtaldehyd 11 164 66 80e

6 2-Furfural 13 165 63 76e

7f Methylpyruvat - - -

8f Methylbenzoylformat - - - a) 1 eq Aldehyd und 1.2 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Zusätzlich bestimmt durch chirale GC am TBS-geschütztem Produkt. d) zusätzlich 4 % racemisches TBS-Produkt.

e) Zusätzlich bestimmt durch MOSHER-Methode. f) Reaktion bei -78 und -50°C durchgeführ t.


- 47 -

Ergebnisse eine bedeutende Erweiterung für die Polyketidsynthese dar. Der Umsatz

ungestättigter Aldehyde lieferte einen geringen Anteil des α-VMAR-Produktes und zudem

einen 3-5%igen Anteil racemischen TBS-geschützten γ-Produktes, dessen Bildung jedoch

durch die Erhöhung der zugesetzten Menge Isopropanol von 1.2 eq auf 1.7 eq unterdrückt

werden konnte. Insgesamt jedoch verliefen die Reaktionen mit ungesättigten Aldehyden in

geringeren Enantioselektivitäten.

In Versuchen mit Pyruvatsäureestern konnte kein Umsatz beobachtet werden, woraufhin

höhere Reaktionstempraturen gewählt wurden, die ebenfalls kein positives Ergebnis lieferten.

Die absolute Stereochemie der neu gebildeten Alkoholfunktion wurde durch die MOSHER-

Methode bestimmt. [79] Dabei wurde das VMAR-Produkt 161 mit (R)-(-)- bzw. (S)-(+)-α-

Methoxy-(trifluormethyl)-phenylessigsäurechlorid, Triethylamin und 4-Dimethylamino-

pyridin in die entsprechenden MOSHER-Ester 161-(S)-MTPA und 161-(R)-MTPA umgesetzt.

Der Vergleich der beiden 1H-NMR- Spektren und der Ermittlung der ∆δ-Werte deutete auf

eine (S)-Konfiguration des neu gebildeten Stereozentrums für die Verbindung 161 hin

(Abb. 14).

O

H

MeO

O

O

(R)

CF3

PhOMe

3.69

6.74

5.76

2.48

0.86

1.641.30

O

H

MeO

O

O

(S)

CF3

OMePh

3.71

6.85

5.86

2.53

0.81

1.601.25

OMTPA

H

MeO

O

+0.02

+0,11

+0.1

+0.05

-0.05

-0.04-0.05

(S)

161-(S)-MTPA ∆ δ(SR)= δ(S) - δ(R)161-(R)-MTPA Abbildung 14. Untersuchung der absoluten Konfiguration durch die MOSHER-Methode.

Um das Anwendungsspektrum zu erweitern, wurden im Verlauf der Studien, die für die

Polyketidsynthese wertvollen α-chiralen Aldehyde in der neu entwickelten VMAR-Variante

eingesetzt. Hier sollte die matched-missmatched Situation untersucht und gleichzeitig der

Einfluss von Schutzgruppen untersucht werden. Dazu wurden die vom Roche-Ester bzw. von

Milchsäure abgeleiteten Aldehyde eingesetzt (Schema 34). Als Schutzgruppen kamen die in

der Naturstoffsynthese häufig eingesetzten TBS- sowie die chelatisierende PMB-

Schutzgruppen zum Einsatz.

Es zeigte sich, dass beim Roche-Ester im matched-Fall, sowohl höhere Ausbeuten als auch

gesteigerte Selektivitäten beobachtet werden konnten. Dabei lieferten die TBS-Ether in beiden

Fällen ausgeprägtere Stereoselektivitäten von bis zu 94% ee. Die Verwendung der PMB-

Schutzgruppe lieferte hingegen in sämtlichen Experimenten Enantioselektivitäten von unter


- 48 -

80% ee. Beim Milchsäure-Aldehyd wurden im missmatched-Fall für keine der beiden

Schutzgruppen brauchbare Selektivitäten und Ausbeuten verzeichnet.

Die Betrachtung der Ergebnisse, deutet auf eine offensichtliche Bevorzugung des Felkin-

Produkts hin. Besonders bei den eingesetzten Milchsäurealdehyden, sind deutliche Abnahmen

der Ausbeute und Stereoselektivitäten zum anti-Felkin-Produkt erkennbar.

ORO

(L)-12535

ORO

O

RO

O

RO

OHRO

OMe

O

OHRO

OMe

O

OH

ROOMe

O

OH

ROOMe

O

R = TBS 37R = PMB 166

R = TBS 37R = PMB 166

R = TBS 171R = PMB 172

R = TBS 175, 11%, 56% eeR = PMB 176, 46%, 61% ee

(D)-12535

(L)-12535

(D)-12535

R = TBS 167, 65%, 94% eeR = PMB 168, 61%, 79% ee

R = TBS 169, 64%, 90% eeR = PMB 170, 56%, 77% ee

R = TBS 173, 59%, 90% eeR = PMB 174, 50%, 68% ee

R = TBS 171R = PMB 172

Schema 34. Untersuchung der VMAR an α-chiralen Aldehyden.

Da hier eines der beiden möglichen Produkte bevorzugt gebildet wird, wurde versucht eine

kinetische Racematspaltung an α-substituierten Aldehyden mit dem Oxazaborolidinon 125

durchzuführen. Dieses könnte den gleichzeitigen Aufbau von zwei Stereozentren und

zusätzlich die Synthese mit einfachen Bausteinen ermöglichen. Daher wurden die in Schema

35 dargestellten Silylether in der VMAR eingesetzt. Studien in diesem Bereich zeigten, dass

in α-Position sterisch anspruchsvolle Substituenten benötigt werden, um akzeptable

OTBSO

(L)-12535OHTBSO

OMe

O

167, 67%, 1:1 dr

O

OTBS

(L)-12535OH

OTBS

OMe

O

173, 53%, 4:1 dr

O

OTBDPS

(L)-12535OH

OTBDPS

OMe

O

178, 50%, 6:1 dr

( )-37

( )-171

( )-177 Schema 35. Versuche zur kinetischen Racematspaltung.


- 49 -

Diastereoselektivitäten zu erzielen. Hier konnte mit dem TBDPS-geschützten Aldehyd 177 in

die höchste Selektivität von 6:1 für das Felkin-Produkt erzielt werden.

Die anfänglichen Experimente konnten zeigen, dass mit der neuen VMAR-Methode

prinzipiell kinetischen Racematspaltungen möglich sind. Allerdings wurden die Studien im

Rahmen dieser Arbeit nicht weiter vertieft. Sicherlich ist durch weitere Optimierung der

Versuchsbedingungen, besonders durch die richtige Wahl der α-Substituenten ein besseres

Ergebnis zu erwarten.

Nachdem wir die Leistungsfähigkeit der Oxazaborolidinon 125 vermittelten VMAR am

unsubstituierten Ketenacetal 35 verdeutlichen konnten, wurden diese Ergebnisse von uns

erfolgreich publiziert [80] und nach kürzester Zeit von weiteren Forschungsgruppen in der

Naturstoffchemie angewendet.

Als einer der ersten wendete die renommierte Arbeitsgruppe um SMITH die neue VMAR-

Methode in ihrer Totalsynthese von (+)-Psymberin (179) an. [81] Dieses konnte nochmals die

Notwendigkeit neuer VMAR-Methoden für die Polyketidsynthese verdeutlichen, speziell

solche, die auf aliphatische Aldehyden anwendbar sind. In ihrer Synthese benutzten SMITH

et al. die neue VMAR-Methode für das Grundgerüst vom Tetrahydopyran-Fragment 180

(Schema 36). Sie konnten durch die Umsetzung vom TBS-geschütztem Aldehyd 183 mit dem

Ketenacetal 35, den gewünschten γ-Hydroxy-α,β-ungesättigte Ester 182 in hervorragenden

Enantioselektivtäten von >99% ee erhalten. Dieser wurde anschließend selektiv epoxidiert

und nach einigen weiteren Transformationen in das Tetrahydropyran-Fragment 180 überführt.

O

OOMe

CO2Me

OTBS

HH O OH OTBS O

OMeO

TBSO OH O

OMe

TBSO180

181 182

OTBS

OMe

18335

125, i-PrOH

PrCN, -78 °C

66%, >99% ee

OMe

OHNH

O OMe

O

OH

OHO

O

HO

OH

H

H

(+)-Psymberin 179

O

Schema 36. Die VMAR als Schlüsselschritt für das Tetahydropyran-Fragment 180 von (+)-Psymberin (179). [81]


- 50 -

Neben den unsubstituierten Ketenacetal 35, ist eine Anwendung mit dem α-methylierten

Ketenacetal 184 und dem Dien 185 ebenfalls interessant für die Polyketidsynthese. Die

Experimente sind für die neue VMAR-Methode insofern bedeutend, da durch zusätzliche

sterische Hinderung in der α-Position ein positiver Einfluss auf die Regioselektivität möglich

werden könnte. Diese währe besonders wichtig für die VMAR mit ungesättigten Aldehyden,

da hier in sämtlichen Beispielen ein geringer Anteil des α-Alkylierungsprodukts beobachtet

werden konnte.

Um die Methode an α-methylierten Diensystemen zu untersuchen, wurde das Ketenacetal 184

und das Dien 185 analog zu den vorherigen Ketenacetalen aus Tiglinsäuremethylester

bzw. Tiglinaldehyd synthetisiert und durch Umsatz mit verschiedenen Aldehyden getestet

(Tab. 16).

Tabelle 16. Untersuchung der VMAR am a-methylierten Ketenacetal 184 und Dien 185.

R

O

R

OH

R2

OR1

R

O

PrCN, -78 °C, 3h

NB

OO

Ts

Ph

125

HN

100 mol%, i-PrOH

R = OMe = H

R1 = TBS, R2 = OMe 184R1 = TMS, R2 = H 185

Nr.a Aldehyd Nucleophil γ : α Ausbeute (%) γ-Aldolprodukt

ee (%)b γ-Aldolprodukt

1 Isobutyraldehyd 184 99 : 1 109 45 80 2 Valeral 184 99 : 1 186 48 68 3 Cyclohexanal 184 99 : 1 187 41 80 4 Benzaldehyd 184 99 : 1 188 38 44 5 Isobutyraldehyd 185 - - - 6 Valeral 185 - - -

a) 1 eq Aldehyd und 1.2 eq KA. b) bestimmt durch die MOSHER-Methode.

Aus den Ergebnissen von Tabelle 16 ist zu erkennen, dass die zusätzliche Methylgruppe in

α-Position zu geringeren Ausbeuten und Enantioselektivitäten führt. In der VMAR zwischen

Isobutyraldehyd (40) und Ketenacetal 184 konnten Enantioselektivitäten von lediglich 80% ee

verzeichnet werden. Die übrigen Aldehyde führten zu deutlich geringeren Enantio-

selektivitäten. Hier ist jedoch zu erwähnen, dass die Erwartung einer Unterdrückung der

α-Alkylierung in der Reaktion mit Benzaldehyd bestätigt wurde.

3.5.3 Weinsäure abgeleite Acyloxyborane

Durch Verwendung von Oxazaborolidinonen in der VMAR konnten erste positive Ergebnisse


- 51 -

erzielt werden. Da mit diesen chiralen Lewis-Säuren noch nicht das volle Potential

ausgeschöpft wurde, sollten weitere Oxazaborolidin-Derivate in die Studien miteinbezogen

werden. Eine Variante der Oxazoborolidin-Familie stellen die ebenfalls von YAMAMOTO

entwickelten auf Weinsäure basierenden Acyloxyborane (AXB) dar. [82] Diese fielen

besonders durch ihre hohe Reaktivität und Stereoselektvität auf. In YAMAMOTO ‘s

Untersuchungen zeigte sich, dass eine intramolekulare Wasserstoffbrücke zwischen der

Carbonsäure und dem Alkoxysauerstoffatom existiert, wodurch eine zusätzliche Aktivierung

der Lewis-Säure resultiert, was zu einer höheren Reaktivität führt. Dieses wird als Brønsted-

Säure Aktivierung der Lewis-Säure bezeichnet. Weiter konnte durch NOE-Experimente die

Ursache für die hohen Selektivitäten nachgewiesen werden. Diese resultieren aus der

π-Stapelung des Dimethoxyphenylringes und des koordinativ gebundenen Aldehyds, was zu

einer wirksamen Abschirmung des Aldehyds führt.

O

OB

OO

O

RH

OO

H

F3C

CF3

O

MeO

MeO

189 Abbildung 15. Übergangszustand nach YAMAMOTO für Acyloxyborane (AXB). [82]

Des Weiteren konnte SATO in seinen Arbeiten zeigen, dass mit Acyloxyboranen die VMAR

am Dienolat 86 höhere Stereoselektivitäten erzielt werden können als beim Einsatz von

Oxazaborolidinonen. [83]

Aus diesem Grund lag es nahe, Acyloxyboran-Katalysatoren auch in Reaktionen mit den

γ-methyl-substituierten Ketenacetalen 38 bzw. 41 zu untersuchen.

Im Gegensatz zu den Oxazaborolidinonen erfolgt die Synthese der Acyloxyboran Vorläufern

in mehren Stufen und beginnt mit kommerziell erhältlichen 2,6-Dihydroxybenzoesäure (190)

(Schema 37). Nach der Veresterung mit Methyliodid erfolgt die Alkylierung der

freien Alkoholgruppen mit Halogenalkanen. Durch Verseifung der Ester-Funktion und

anschließender Trifluoressigsäureanhydrid vermittelten Veresterung mit Dibenzyltartrat 196

werden die Weinsäurederivate isoliert. Eine Benzylentschützung durch Palladium-

katalysierten Hydrierung unter Wasserstoffatmosphäre führte schließlich zu den gewünschten


- 52 -

HO OH

HO O

190

K2CO3, MeI

DMF, RT, 91%HO OH

MeO O

191

K2CO3, RI

DMF, RT, 91%RO OR

MeO O

R = Me 87% 192 = i-Pr 85% 193

RO OR

HO O

R = Me 98% 194 = i-Pr 91% 195

KOH, MeOH∆CO2Bn

OH

CO2Bn

HO

196

a) TFA, CH2Cl2, 0 °C

b) Pd/C, H2, EtOAc

CO2HCO2H

OHO

OOR

OR

R = Me 78% 197 = i-Pr 70% 198

Schema 37. Darstellung von Weinsäure-Derivaten für Acyloxyborane (AXB). Liganden 197 und 198. Sämtliche durchgeführten Reaktionen erfolgten hier entsprechend der

Literatur in guten Ausbeuten.

Die dargestellten Weinsäureliganden wurden in situ mit den entsprechenden Boronsäuren zu

chiralen Lewis-Säuren umgesetzt und in der VMAR mit den bekannten Testsubstraten

eingesetzt (Tab. 17).

Erstmals resultierten hier, bei Verwendung von Acyloxyboranen Enantioselektivitäten von

über 70% ee für das Ketenacetal 38. Interessanteweise führte allein das 3,5-Tri-

fluormethylphenyl-substituierte Boran 204 zu einem Enantiomerenüberschuss von 78% ee

(Tab. 17, Nr. 19). Die entsprechende Reaktion mit Phenyl-substituierten Boran 203 resultierte

in leicht verminderten Enantioselektivitäten von 70% ee (Tab. 17, Nr. 10). Wie bereits von

YAMAMOTO beschrieben, liefen die Reaktionen insgesamt mit dem Diisopropoxyphenyl-

substituierten Liganden 198 in höheren Enantioselektivitäten als mit dem entsprechenden

Dimethoxyphenyl-substituierten Liganden 197.

Auch die Variation der Reaktionstemperatur sowie die Verwendung von Additiven, sollten

zu keiner signifikanten Veränderung der Stereoselektivitäten führen.

Im weiteren Verlauf wurden die Studien mit Acyloxyboranen ebenfalls von SU im Rahmen

der Masterarbeit fortgeführt. Unterschiedlich verzweigte aromatische sowie aliphatische

substitituierte Acyloxyborane, sollten jedoch deutlich niedrigere Enantioselektivitäten

aufweisen als das Acyloxyboran 204.


- 53 -

Tabelle 17. Untersuchung der VMAR mit Acyloxyboranen

O OH

40 66R2

OMe

OTBS

OMe

O

OB

O

OO

HO2C

O

i-PrO

Oi-PrR = H 199 = Ph 200 = 3,5-(CF3)-Ph 201

AXB

OB

O

OO

HO2C

O

MeO

OMe

R1 = H, R2 = Me 38R1 = Me, R2 = H 41

R1

R R

R = H 202 = Ph 203 = 3,5-(CF3)-Ph 204

Nr.a KA AXB T (°C) Additiv γ : α Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 38 202 -78 - - - - -

2 38 202 -93 - - - - -

3 38 202 -50 - - - - -

4 41 202 -78 - - - - -

5 41 202 -93 - - - - -

6 41 202 -50 - - - - -

7 38 203 -78 - 99 : 1 24 77 70

8 38 203 -93 - 99 : 1 16 77 70

10 38 203 -78 i-PrOH 99 : 1 18 77 70

11 41 203 -78 - 99 : 1 20 42 36

12 41 203 -93 - 99 : 1 13 50 36

12 41 203 -78 i-PrOH 99 : 1 8 42 36

14 38 204 -78 - 99 : 1 19 80 74

15 38 204 -93 - 99 : 1 11 80 74

17 38 204 -78 i-PrOH 99 : 1 16 80 74

18 41 204 -78 - 99 : 1 22 46 40

19c 38 204 -78 i-PrOH 99 : 1 25 80 78

20 38 199 -78 - 99 : 1 - -

21 38 200 -78 - 99 : 1 28 77 59

22 38 201 -78 - 99 : 1 24 80 63 a) 1 eq Aldehyd, 1.5 eq KA, 50 mol% OXB. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) 100 mol% OXB.

3.5.4 Aminoalkohol basierende Oxazaborolidine

Bisherige Erfolge mit dieser Lewis-Säure-Klasse, speziell letzteres mit den Acyloxyboranen,

veranlasste uns, weitere Variationen der Oxazaborolidinone zu untersuchen. Eine der

wichtigsten und häufig verwendeten Vertreter dieser Lewis-Säure-Klasse stellen die von

COREY entwickelten und von Prolinol abgeleiteten Oxazaborolidine (OXI) dar. Diese fielen

besonders im Vergleich mit den restlichen Varianten durch hervorragende Stereoselektivitäten


- 54 -

in der asymmetrischen Synthese auf. [84] Die Ursache hierfür liegt im bizyklischen-System,

wodurch ein deutlich stärker fixierter Übergangszustand durchlaufen wird.

BOECKMAN et al. berichteten 2006 in ihren Syntheseuntersuchungen zu (-)-Rasfonin von einer

erfolgreichen Anwendung unterschiedlicher Oxazaborolidinen in der VMAR mit dem Siloxy-

Furan 205 (Schema 38). [85] Bemerkenswerte Ausbeuten sowie Stereoselektivitäten

resultierten hierbei durch Katalyse mit dem Brönstedt-Säure aktivierten Oxazaborolidin 207.

OTMSO

O

NB

O

PhPh

o-tolTfO 48 mol%

OTMS

OO

205 206 208

CH2Cl2, -78 °C

83%, >95% de

207

Schema 38. VMAR nach BOECKMAN mit Brønsted-Säure aktivierten Oxazaborolidin 207. [85]

In Anlehnung an das COREY-Modell [86] postulierte BOECKMANN für die Reaktion den in

Abbildung 16 dargestellten Übergangszustand 209, in dem ein si-Seitenangriff begünstig ist.

NB

O

Me

Me

HO

R

HMe

Me

OTMSO

TfO

209 Abbildung 16. Übergangszustand für die VMAR nach BOECKMAN. [86]

Aufgrund dieses wichtigen Beispiels der von Prolinol abgeleiteten Oxazaborolidinen wurden

die Bemühungen in diese Richtung verstärkt. Die Experimente wurden zunächst

mit den kommerziell erhältlichen Boranen 210-212 und dem 3,4-Z-Ketenacetal 38

durchgeführt (Tab. 18).

Erste Versuche mit dem Oxazaborolidin 212 führte erstmals zu hervorragende Enantio-

selektivitäten von über 80% ee für das Ketenacetal 38. Ohne weitere Optimierungsschritte

erhielt man mit dem B-Phenyl-substituierten Oxazaborolidin 212 bei zufriedenstellenden

Ausbeuten einen Enantiomerenüberschuss von 83%. Die Diastereoselektivitäten lagen

ebenfalls im sehr zufriedenstellenden Bereich von 95% de.


- 55 -

Tabelle 18. Prolinol abgeleitete Oxazaboroldine an der VMAR mit dem Ketenacetal 38.

NB

O

PhPh

H

NB

O

PhPh

Me

NB

O

PhPh

Ph210 211 212

O OH

4066

OMe

OTBS

OMe

OOXI 50 mol%

38

CH2Cl2, -78 °C, 14 h

Nr.a OXI γ : α Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 210 - - - -

2 210 - - - -

3 212 99 :1 67 95 83

4c 212 99 :1 70 95 83 a) zusätzlich 4 % racemisches TBS-Produkt, b) bestimmt durch chirale Shift-Messung

mit (+)-Eu(hfc)3 und MOSHER-Methode, c) OXI in situ generiert mit Dichlorphenylboran.

Interessanterweise führten die oftmals in asymmetrischen Reduktionen eingesetzten

Oxazaborolidine 210 und 211 zu keinem Umsatz. Um die Qualität des gekauften

Oxazaborolidins 212 zu prüfen, wurde in einem zusätzlichen Experiment das Oxazaborolidin

212 analog zu den Oxazaborolidinonen aus Dichlorphenylboran und Diphenylprolinol 213,

welches aus Prolinol dargestellt wurde, in situ generiert. Dieser Versuch führte wie

angenommen zum selben Resultat (Tab. 18, Nr. 4).

Da mit dem B-Phenyl-substituierten Oxazaborolidin 212 erstmals hohe Stereoselektivitäten

erreicht werden konnten, lag es nahe, diesen weiter zu modifizieren und auf seine Wirkung zu

untersuchen (Tab. 19). Zur Modifikation wurden unterschiedlich substituierte Aromaten

gewählt. Zudem kamen für zusätzliche Aktivierung des Katalysators verschiedene Brønsted-

sowie Lewis-Säuren zum Einsatz. Sämtliche Reaktionen wurden hier analog der

Oxazaborolidinon vermittelten VMAR durchgeführt. Wie erhofft führte die zusätzliche

Protonierung des Prolinol-Stickstoffs durch Brønsted-Säuren zu einer signifikanten

Steigerung der Dia- und Enantioselektivitäten.

Interessanterweise spielte wiederholt Isopropanol als Additiv eine wesentliche Rolle für die

Stereoselektivitäten. Während in Experimenten mit Brønsted-Säuren aktivierten Oxaza-

borolidinen ohne Zusatz von Additiven die TBS-geschützten VMAR-Produkte in nahezu

identischen Selektivitäten resultierten, wurde durch den Zusatz von äquivalenter Menge an

Isopropanol der entsprechende freie Alkohol 66 mit leicht erhöhten Diastereo- und Enantio-

selektivitäten erhalten (Tab. 19, Nr. 4-8). Insbesondere Trifluormethansulfonsäure

konnte durch eine höhere Enantioselektivität von 90% ee eine Sonderstellung einnehmen


- 56 -

Tabelle 19. Brønsted- und Lewis-Säure aktivierte Oxazaborolidine

NB

O

RO OH

4066

OMe

OTBS

OMe

OOXI 50 mol %

38

-78 °C, CH 2Cl2

R'

R'R'

R'

X

Nr.a R R’ X Additiv γ : α Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 o-Tol - - 214 - 99 : 1 60 95 83 2 Ph Me - 215 - 99 : 1 60 - 83 3 Ph - OTf 216 - 99 : 1 63 >95 83c

4 Ph - OTf 216 i-PrOH 99 : 1 70 >95 90 5 Ph Me OTf 217 i-PrOH 99 : 1 62 >95 90 6 o-Tol - OTf 218 i-PrOH 99 : 1 54 >95 90 7 o-Tol Me OTf 219 i-PrOH 99 : 1 52 >95 90 8 Ph - NTf2 220 i-PrOH 99 : 1 68 >95 86 9 Ph - NTf2 220 - 99 : 1 58 >95 80c

10 Ph - AlBr3 221 i-PrOH 99 : 1 54 >95 83 11 Ph - SnCl4 222 i-PrOH 99 : 1 74 >95 82

a) 1 eq Aldehyd, 1.5 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3 und MOSHER-Methode. c) TBS-geschütztes Produkt. (Tab. 19, Nr. 4). Die Lewis-Säure aktivierten Oxazaborolidine zeigten neben geringfügig

verbesserten Diastereoselektivitäten keine bedeutenden Veränderungen. Variationen am

Substitutionsmuster der Aromat-Reste zeigten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede in

den Stereoselektivitäten.

Parallel zu den Untersuchungen mit den von Prolinol abgeleiteten Oxazaborolidinen sind

weitere Aminoalkohole untersucht worden. Hierfür wurden die Aminoalkohole Valinol und

Phenylalaninol verwendet, welche zuvor von YAMAMOTO entwickelt und erfolgreich in

DIELS-ALDER-Reaktionen eingesetzt werden konnten. [87] Die in Tabelle 20 aufgelisteten

Ergebnisse zeigen, dass mit diesen Aminoalkoholen deutlich geringere Stereoselektivitäten in

der VMAR resultieren. Prolinol scheint hier durch das bizyklische System und die daraus

resultierende höhere Fixierung, wie in vielen asymmetrischen Reaktionen auch in der VMAR

eine Sonderstellung einzunehmen.

Da die VMAR mit dem vom Prolinol abgeleiteten B-Phenyl-substituiertem Oxazaborolidin

216 in sehr guten Stereoselektivitäten resultierte, sollte als nächstes in weiteren Experimenten

der Umsatz der Reaktion gesteigert werden. Aus diesem Grund wurden Reaktionszeiten,

Zutropfzeiten sowie weitere Reaktionsparameter variiert (Tab. 21).


- 57 -

Tabelle 20. Valinol und Phenylalaninol abgeleitete Oxazaborolidine in der VMAR.

NB

O

PhPh

Ph

O OH

4066

OMe

OTBS

OMe

OOXI, i-PrOH

38

-78 °C, 1h, CH 2Cl2

NB

O

PhPh

Ph

RRX X

R = propyl 223 = napthyl 224 = isopropyl 225

R = propyl 226 = napthyl 227 = isopropyl 228

Nr.a OXI X γ : α Ausbeute 66 (%) de (%) ee (%)b

1 223 - 99 : 1 53 >95 68

2 224 - 99 : 1 58 >95 69

3 225 - 99 : 1 42 >95 70

4 223 SnCl4 99 : 1 47 >95 70

5 224 SnCl4 99 : 1 62 >95 76

6 225 SnCl4 99 : 1 61 >95 78

7 223 OTf 99 : 1 53 >95 72

8 224 OTf 99 : 1 58 >95 77

9 225 OTf 99 : 1 42 >95 79

10 226 - 99 : 1 43 >95 72

11 227 - 99 : 1 39 >95 72

12 228 - 99 : 1 48 >95 74

13 226 SnCl4 99 : 1 53 >95 70

14 227 SnCl4 99 : 1 58 >95 78

15 228 SnCl4 99 : 1 42 >95 77

16 226 OTf 99 : 1 53 >95 74

17 227 OTf 99 : 1 58 >95 80

18 228 OTf 99 : 1 42 >95 80 a) 1 eq Aldehyd, 1.2 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3.

In diesen Versuchen konnte allerdings beobachtet werden, dass längere Reaktionszeiten die

Ausbeuten drastisch verringern. Vermutlich stellen die sauren Reaktionsbedingungen den

Grund für die Zersetzung des säurelabilen VMAR-Produktes 66 dar. Durch Verkürzung der

Reaktionszeit auf eine Stunde erhöhte sich wie vermutet die Ausbeute auf 78%.

Darüberhinaus konnte durch eine alternative Aufarbeitung mit 1M NaHCO3 die Ausbeute

nochmals auf 85% verbessert werden (Tab. 21, Nr. 11).

Für die Bestimmung der absoluten Stereochemie der beiden neu gebildeten Stereozentren

wurde zunächst die absolute Konfiguration der Alkohol-Funktion durch die MOSHER-

Methode bestimmt. Analog zu Kapitel 3.5.2 wurde das VMAR-Produkt 66 mit (R)-(-)- bzw.

(S)-(+)-α-Methoxy-(trifluormethyl)-phenylessigsäurechlorid in die entsprechenden MOSHER-


- 58 -

Tabelle 21. Optimierung der VMAR am Methyl-substituierten Ketenacetal 38.

NB

O

PhPh

Ph

216O OH

4066

OMe

OTBS

OMe

O i-PrOH

38

-78 °C, CH 2Cl2

TfO

Nr.a 216 (mol%) Reaktionszeit (h) ∆t Substrat (min) Ausbeute (%) de (%) ee (%)b

1 100 2 10 64 >95 90

2 20 2 10 53 >95 85

3c 50 2 10 47 >95 90

4 50 14 10 33 >95 90

5 50 6 10 44 >95 90

6 50 0.5 10 62 >95 90

7 50 1 10 78 >95 90

8 50 1 30 66 >95 90

9 50 1 5 32 >95 90

10d 50 1 10 65 >95 90

11e 50 1 10 85 >95 90

12f 50 1 10 78 >95 90 a) 1 eq Aldehyd, 1.2 eq KA. b) bestimmt durch chirale Shift-Messung mit (+)-Eu(hfc)3. c) Rkt. bei -94 °C. d) 1.8 eq KA. e) gequencht mit 2M NaHCO3-Lsg. f) gequencht mit Phosphor Puffer pH = 7.

Ester 66-(S)-MTPA und 66-(R)-MTPA überführt und aus den 1H-NMR-Spektren beider

Verbindungen die ∆δ-Werte ermittelt. Hier ergab sich für die Alkohol-Funktion eine (R)-

Konfiguration (Abb. 17).

O

H

Me

MeO

O

O

(R)

CF3

PhOMe

3.71

6.81

5.82

2.67

1.89O

H

Me

MeO

O

O

(S)

CF3

OMePh

3.70

6.79

5.79

2.66

0.86 OMTPA

H

Me

MeO

O

-0.01

-0,02

-0.03

-0.01

+0.01

(R)

∆δ(SR)= δ(S) - δ(R)66-(R)-MTPA

Me

Me

Me

Me Me

Me1.90

0.94

0.86

0.98

0.85

0.85

-0.04

+0.01+0.01

66-(S)-MTPA Abbildung 17. Untersuchung der absoluten Konfiguration von 66 anhand der MOSHER-Methode.

Anschließend erfolgte die Bestimmung der relativen Konfiguration der beiden Stereozentren.

Hierfür wurde der Alkohol 66 zunächst mittels Palladiumkatalyse hydriert und anschließend

unter Säurekatalyse in das Lacton 229 überführt (Schema 39). Durch einen Vergleich mit den

spektroskopischen Literaturdaten für die identischen syn- [88] bzw. anti- [89] Produkte konnte

die syn-Konfiguration für das VMAR-Produkt 66 ermittelt werden.


- 59 -

OH

OMe

O

66

1)Pd/ C, H2, EtOAc2)CSA, CH2Cl2

O

O

229

82%

Schema 39. Bestimmung der relativen Konfiguration durch Überführung von 66 in das Lacton 229.

Als nächstes wurde die VMAR mit OXI 216 auf das 3,4-E-Ketenacetal 41 angewendet. Wie

zuvor mit anderen chiralen Lewis-Säuren beobachtet resultierten hier deutlich geringere

Stereoselektivitäten und Ausbeuten.

NB

O

PhPh

Ph

216O OH

40 66

OMe

OTBS

OMe

Oi-PrOH

41

-78 °C, 1h, CH 2Cl2

TfO 50 mol%

12%, 54% de, 85% ee

OMe

OOH

97

6%

Schema 40. VMAR mit dem Oxazaborolidin 216 am Ketenacetal 41.

Interessanterweise ergab die VMAR mit dem E-Ketenacetal 41 und dem Oxazaborolidin 216

ebenfalls das syn-Produkt 66 (Schema 40).

Die Anwendbarkeit dieser Methode wurde überprüft, indem die optimierten VMAR-

Bedingungen auf eine Reihe unterschiedlicher Aldehyde angewendet wurde (Tab. 22).

Tabelle 22. Untersuchung der VMAR an unterschiedlich verzweigten Aldehyden.

NB

O

PhPh

Ph

216

R

O

R

OH

OMe

OTBS

OMe

Oi-PrOH

38

CH2Cl2, -78 °C, 1h

TfO 50 mol%

Nr.a Aldehyd Ausbeute (%) α-Aldolprodukt


de (%) γ-Aldolprodukt

ee (%)b

γ-Aldolprodukt 1 Pivalinaldehyd <1 230 37 95 90

2d Valeral 3 231 76 92 92

3 Cyclohexanal <1 232 84 95 85

4d Benzaldehyd 23 233 53 54 83

5d E-Zimtaldehyd 24 234 38 51 80

6 2-Furfural 11 235 51 71 76 a) 1 eq Aldehyd, 1.2 eq KA. b) bestimmt durch die MOSHER-Methode


- 60 -

Hierbei ergab sich ein ähnliches Bild wie bei der Oxazaborolidinon vermittelten VMAR

(siehe Kapitel 3.5.2). Einzig die aliphatischen Aldehyde lieferten, im Gegensatz zu den

ungesättigten Aldehyden, verwendbare Ausbeuten und Stereoselektivitäten. Somit stellt diese

Variante der vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion eine wertvolle Ergänzung zu der

bestehenden Methode von DENMARK dar, welche ausschließlich mit ungesättigten Aldehyden

das anti-Diastereomer ergibt.

Das von Prolinol abgeleitete Oxazaborolidin 216 wies im Vergleich zum Oxazaborolidinon

125 an γ-methyl-substituierten Ketenacetalen deutlich höhere Stereoselektivitäten auf,

weswegen die Reaktionen mit der chiralen Lewis-Säure 216 an den γ-unsubstituierten

Ketenacetalen 35 und 184 sowie dem Dien 185 wiederholt werden sollten. Speziell die

VMAR am α-methylierten Ketenacetal 184 mit Oxazaborolidinon 125 lieferte

unbefriedigende Stereoselektivitäten, woraufhin diese im weiteren Verlauf optimiert werden

sollte. Hierfür kamen wieder die bekannten Aldehyde zum Einsatz (Tab. 23).

Tabelle 23. Untersuchung der VMAR mit dem Oxazaboroldin 216 mit unterschiedlichen Nucleophilen.

R

O

R

OH

R2

OR3

R2

O

R1 R1CH2Cl2, 1h, -78 °C

NB

O

PhPh

PhOTf 50 mol%

i-PrOH

R1 = H, R2 = OMe, R3 = TBS 35R1 = Me, R2 = OMe, R3 = TBS 184R1 = Me, R2 = TMS, R3 = H 185

R = H, MeR = H, OMe

216

Nr.a Aldehyd Dien Ausbeute (%) α-Aldolprodukt


ee (%)b

γ-Aldolprodukt

1 Isobutyraldehyd 35 <1 88 71 99 2 Pivalinaldehyd 35 <1 160 21 99 3 Valeral 35 3 161 64 98 4 Cyclohexanal 35 <1 162 80 98 5 Benzaldehyd 35 11 163 53 54 6 E-Zimtaldehyd 35 18 164 62 48 7 2-Furfural 35 7 165 49 63 8 Isobutyraldehyd 184 <1 109 42 57 9 Valeral 184 <1 186 44 48

10 Benzaldehyd 184 <1 188 47 40 11 Isobutyraldehyd 185 - - - 12 Valeral 185 - - -

a) 1 eq Aldehyd, 1.2 eq KA. b) bestimmt durch die MOSHER-Methode. Im direkten Vergleich mit dem auf Tryptophan basierenden Oxazaborolidinon 125 führt das

Oxazaborolidin 216 bei aliphatischen Aldehyden zu nahezu identischen Ergebnissen.


- 61 -

Auffällig ist, dass die chirale Lewis-Säure 216 auf ungesättigte Aldehyde und das

α-substituierten Ketenacetal 184 stärker empfindlich reagiert. Hier wurde in beiden Fällen

deutlich geringere Stereoselektivität beobachtet als beim Oxazaborolidinon 125. Wie zuvor

auch konnte mit dem Dien 185 kein Umsatz beobachtet werden.

Studien zur Anwendung der neuen VMAR-Methode

- 62 -

4. STUDIEN ZUR ANWENDUNG DER NEUEN VMAR-M ETHODE

4.1 Die VMAR als Schlüsselschritt in der Synthese von Streptograminen

Nachdem eine neue VMAR-Methode auf Basis von Oxazaborolidinen erfolgreich für das

3,4-Z- und γ-unsubstituierte Ketenacetal 35 und 38 in hohen Stereoselektivitäten entwickelt

wurde, sollte im nächsten Abschnitt der Dissertation diese erstmals in der Synthese von

Polyketiden angewendet werden. Dadurch sollte in einer praktischen Anwendung das

Potential der neuen vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion bei der Synthese komplexer

Polyketide untermauert werden.

Inwieweit die neue VMAR-Methode die Polyketidsynthese vereinfachen kann, soll am

Beispiel von Madumycin II (65) verdeutlicht werden (Abb. 18). Madumycin II (65) gehört zu

der Naturstoffklasse der Streptrogramine, welche erstmals in den 60er Jahren entdeckt

wurden. [90] Diese interessanten Naturstoffe besitzen die Fähigkeiten die Proteinbiosynthese

zu verhindern, indem sie die Bakterien-Ribosomen blockieren. Aus diesem Grund finden sie

heute Verwendung als Antibiotika. [91]

HN

OHO

O

O O

O

NX

Y

Antibiotikum X Y

N

O

NH

O

N

O

S

N(C2H5)2

O

O

O

OH

O

Virginiamycin M2 63

Madumycin II 65

Dalfopristin 236

NO

HN

ONH

O

O

NH

XO

N

ON

O

HO

Antibiotikum X

Pristinamycin I 237

Quinupristin 238

NO

O

NO

O

S N

Abbildung 18. Streptogramin Antibiotika (links : Typ A; rechts : Typ B).

Die Streptogramine werden hauptsächlich von der Bakteriengattung der Streptomyceten

produziert, aus denen sie als Kombination von zwei unterschiedlichen Strukturtypen isoliert


- 63 -

werden können, die entsprechend als Streptogramin-A bzw. Streptogramin-B Gruppe

bezeichnet werden. Die Streptogramine des Typs-A bestehen aus 23-gliedrigen

polyungesättigten Makrolactonen und stellen eine Kombination aus Polyketiden und Peptiden

dar. Wichtige Vertreter hierfür sind Virginiamycin M2 (63) und Madumycin II (65). Diese

sind strukturell stark miteinander verwandt, unterscheiden sich jedoch durch die eingebaute

Aminosäure und der funktionellen Gruppe am C-16-Atom. Zusätzlich ist hier noch das

semisynthetische Dalfopristin (236) zu nennen.

Streptogramine der Gruppe B hingegen beinhaltet eine aus reinen Peptidlacton-

Verknüpfungen aufgebaute Hauptstruktur, die aus sechs bis sieben Aminosäuren aufgebaut

ist. Ein besonderes Merkmal dieser Verbindungen ist der über Threonin am Ringerüst

gebundene 3-Hydroxy-picolinsäurerest. Bekannte Vertreter dieser Gruppe sind

Pristiniaymycin (237) und das semisynthetische Quinupristin (238).

Eine Kombination aus 70:30 (Dalfopristin:Quinupristin) der semisynthetischen

Streptogramine wird heute unter dem Namen Synercid® in der Humanmedizin zur

Bekämpfung von gram-positiven Bakterien eingesetzt, welche eine Vancomycin- und

Methacillin-Resistenz aufweisen.

Durch ausführliche SAR-Studien konnte Sanofi-Aventis kürzlich das semisynthetische

Virginiamycin-Derivat RPR132552A (239) entwickeln (Abb. 19). [92] Dieses wird zurzeit als

eines der Hauptkomponenten des neuen Medikaments XRP 2868 in klinischen Studien

untersucht, die sich gerade in der klinschen Phase II befindet. Bisher veröffentlichte Studien

weisen für diese Substanz eine um circa vierfach höhere Potenz als Synercid® auf. [93] Diese

aktuellen Forschungsergebnisse zeigen nochmals, dass trotz langjähriger Forschung an den

Streptograminen, das volle Potential dieser Naturstoffklasse noch nicht gänzlich ausgeschöpft

wurde. Aus diesem Grund sind weitere SAR-Studien sinnvoll und könnten eventuell zu noch

wirkungsvolleren Substanzen führen.

HN

OHO

O

O O

O

N

F

N

RPR132552A239

Abbildung 19. Neues Virginiamycin-Derivat RPR132552X (239).


- 64 -

Die interessante komplexe Struktur der Streptogramin-A Klasse und ihre Bedeutung

als wirksame Antibiotika veranlasste viele Arbeitsgruppen zur strategischen Entwicklung

einer Totalsynthese. Seither wurden hierzu viele weitere Totalsynthesen sowie

Formalsynthesen veröffentlicht. [94] Nach vielen Bemühungen konnte im Jahr 1996

MEYERS [95] erstmals von einer erfolgreichen Totalsynthese von Madumycin II

(65) berichten. Zeitgleich wurde ebenfalls die erste Totalsynthese von Virginiamycin M2 (63)

von SCHLESSINGER [96] veröffentlicht. Ein Jahr später konnte eine weitere Madumycin II (65)

Synthese von GOUSH [97] publiziert werden.

In diesen publizierten Synthesen wurden mehr als zwanzig lineare Stufen benötigt. Die

Stereozentren wurden dabei durch gewöhnliche asymmetrische Aldolreaktionen oder Aldol-

ähnliche Reaktionen eingeführt. Dieses zeigt, dass eine Synthese dieser Naturstoffklasse mit

gewöhnlichen 1,3 Verknüpfungsmethoden über 20 lineare Reaktionsschritte benötigt

2001 berichtete CAMPAGNE et al. von einer erfolgreichen Anwendung der VMAR in der

Formalsynthese von Streptogramin des Typs-A. [98] Diese Arbeit verdeutlicht, inwieweit die

VMAR eine Synthese verkürzen und infolgedessen effizienter gestallten kann. In der

Synthese wurde der in Kapitel 1.3.2.1 vorgestellte chirale Kupfer-Komplex verwendet und

der ungesättigte Aldehyd 240 mit dem aus Acetoacetat abgeleiteten Dienolat 86 in einer

vinylogen Aldolreaktion umgesetzt (Schema 41), wobei hohe Ausbeuten und Stereo-

selektivitäten von bis zu 81% ee erzielt werden konnten.

O CuF(S)-tol-BINAP10 mol% THF, RT

BocHN

OTMS

OO

86

240

OH

BocHN

O

O

O

241

14BocHNOH

O

O

N

2429

MeO

O

23

80%, 81% ee

Schema 41. Anwendung der VMAR in der Formalsynthese von Streptogramin Antibiotika .[98]


- 65 -

Durch weitere Syntheseschritte konnte das C-9-C-24-Grundgerüst 242 der Streptogramin-A

Vertreter in nur zehn linearen Stufen aufgebaut werden. Für die Synthese von Madumycin II

wird eine zusätzliche Stufe für die selektive Reduktion des C-16-Ketons benötigt.

Da dieses Fragment allerdings nicht den vollständigen Polyketidteil von Streptograminen

darstellt und mit den damaligen VMAR-Methoden eine selektive Durchführung nur mit dem

Dienolat 86 möglich war, musste der restliche Polyketidteil durch gewöhnliche Aldol-

reaktionen aufgebaut werden. Darüberhinaus bietet die Route mit dem Dienolat 86 nur

bedingte Möglichkeiten zur Derivatisierung.

Durch Verwendung der neuen, durch Oxazaborolidin vermittelten VMAR-Methode, könnte

in relativ wenigen Synthesestufen der gesamte Polyketidteil von Madumycin II aufgebaut

werden. Im Verlauf der Dissertation wurde versucht, die neue VMAR-Methode in der

Synthese des Polyketidteils von Madumycin II (65) anzuwenden, um so das hohe Potential

der neuen VMAR-Methode zu verdeutlichen.

4.2 Retrosynthese des Polyketidfragments von Madumycin II auf Basis

der neuen VMAR-Methoden

Die retrosynthetischen Überlegungen bezüglich des Polyketidfragments 243 sollten,

entsprechend der heutigen Anforderungen, auf möglichst vielseitig verwendbaren und aus

einfachen Bausteinen aufgebauten Untereinheiten zurückzuführen sein. Hierfür wurde in der

retrosyntetischen Analyse, auf Basis der zuvor neu entwickelten VMAR-Methode, eine

alternative Formalsynthese des Polyketidfragments 243 von Madumycin II (65) entwickelt

(Schema 42).

Hierfür wurden Zwei Syntheserouten erarbeitet, die sich einzig am Schnittpunkt des

Polyketidfragments 243 unterscheiden. Analog zu MEYER’s Totalsynthese soll in der ersten

Route das Fragment 244 an C-11 durch eine Amidbindung verknüpft werden, wobei die

benötigte Aminofunktion aus dem entsprechenden Nitril 245 hervorgehen soll.

In der zweiten Route soll der retrosynthetische Schnitt alternativ an C-8 erfolgen und eine

Palladiumkatalysierte Kreuzkupplung zum Aufbau des Fragments 243 verwendet werden. Die

letztere Route stellt insofern eine interessante Möglichkeit dar, da in bisherigen Streptogramin

Totalsynthesen eine solche Verknüpfung keine Anwendung fand.

Hier sollen dabei die neuen Oxazaborolidin vermittelten VMAR-Methoden, als

Schlüsselschritt für die beiden resultierenden Untereinheiten 246 und 247 dienen.


- 66 -

In beiden erarbeiteten Syntheserouten können so bis auf das C-3-Stereozentrum alle

Stereozentren durch die VMAR generiert werden.

Neben der VMAR währe dabei eine asymmetrische Epoxidierung nach SHARPLESS oder eine

Acetalisierung nach EVANS als weitere Schlüsselschritte zur Einführung des noch fehlenden

Stereozentrums am C-3-Atom möglich. Die Differenzierung der Hydroxygruppen soll durch

unterschiedliche Schutzgruppen gewährleistet werden, wobei insbesondere die

Differenzierung der C-15-Hydroxygruppe gegenüber den restlichen Hydroxygruppen wichtig

ist, da zum späteren Zeitpunkt der Synthese an dieser Position die Makrolactonisierung

erfolgen soll. Aus diesem Grund soll die C-15-Hydroxygruppe durch eine TBS-Gruppe und

das 1,3-Diol durch ein PMP-Acetal geschützt werden. Letztere Schützung kann durch

benzylische Oxidation unter Bildung des Acetals der vorher angebrachten PMB-Gruppe oder

über eine EVANS-Acetalisierung mit Anisaldehyd erfolgen.

HN

OHO

O

O O

O

N

OH

HN

Madumycin II 65

OOTBS

HN

O O

OH

PMP

I

246

247

243

1. Route 2. Route

VMARVMAR

OOTBS244

VMAR

OMe

NC OMe

OO O

PMP

VMAR245

15 NH

O

9

5 3

OH

OTBS

O O

PMP

Schema 42. Retrosynthetische Analyse des Polyketidfragment 243 von Madumycin II.


- 67 -

4.3 Synthetische Arbeiten zum Polyketidfragment von Madumycin II

4.3.1 Erste Route zur Synthese des Polyketidfragments

Die synthetischen Studien zur ersten Route beschäftigten sich mit der Darstelllung des

östlichen Fragments 245 und begann mit der Umsetzung des kommerziell erhältlichen Ethyl-

3-methyl-4-oxocrotonate (248) mit dem Diethylcyanomethylphosphonat (249) in einer

WITTIG-HORNER-Reaktion nach dem NAKANISHI -Protokoll zum Ester 250 (Schema 43). [99]

Hier wurde mit Natriumhydrid bei Raumtemperatur eine E/Z-Selektivität von 4:1 zugunsten

des erwünschten E-Olefins erzielt. Die Isomere konnten jedoch leicht durch Chromatographie

voneinander getrennt werden. Eine alternativ durchgeführte Vorschrift bei niedriger

Temperatur (0°C) und verschiedener Base (n-BuLi) führte dabei zu starken Einbußen

bezüglich der Ausbeute ohne eine registrierbare Verbesserung der E/Z-Selektivität.

Anschließend erfolgte die DiBAl-H Reduktion des Esters 250 zum Allylalkohol, an dem sich

eine Braunstein Oxidation anschloss und so der Aldehyd 251 erhalten werden konnte.

O

NC251

O CO2Et

248

NaH, THF

RT, 16 h, 88%

P(OEt)2NC

O

249 O

NC

250

OEt

E/Z 4:1

1) DiBAl-H, CH2Cl2 -78 °C, 1 h

2) MnO2, CH2Cl2 RT, 12 h 79% (2 Stufen)

Schema 43. Anwendung der VMAR in der Formalsynthese von Streptogramin Antibiotika.

Der synthetisierte Aldehyd 251 wurde im weiteren Verlauf in einer durch Oxazaborolidinon

vermittelten VMAR mit dem Ketenacetal 35 eingesetzt (Schema 44). Für die benötigte

Stereochemie musste das N-Ts-D-Tryptophan verwendet werden. Es wurde nur das

gewünschte γ-Regioisomer in guter Ausbeute von 70% isoliert. Im Gegensatz zur

Regioselektivität führte jedoch die Enantioselektivität (71% ee) dieser Reaktion nur zu einem

bedingt befriedigenden Ergebnis.

O

NC251

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125

EtCN, i-PrOH, -78 °C

NC

70%, 71% ee252

Schema 44. Enantioselektive VMAR von Ketenacetal 35 und Aldehyd 251.


- 68 -

Aus diesem Grund wurde die Reaktion mit dem Prolinol abgeleitetem Oxazaborolidin 216

wiederholt, was allerdings zu geringeren Enantioselektivitäten von 60% ee führte.

Die erstmals 1993 von EVANS vorgestellte Methode zur diastereoselektiven Acetalisierung

von δ-Hydroxy-α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen mit aromatischen Aldehyden zählt

heute zu den wichtigsten Methoden zur Darstellung von 1,3-Diolen und sollte im nächsten

Reaktionsschritt ihre Anwendung finden. [100] In Gegenwart katalystischer Mengen einer Base

kommt es zur Bildung eines Halbacetalalkoxids, welches das Michael-System nucleophil

angreift und somit zum 1,3-syn-Acetal führt. Diese Transformation ermöglicht neben dem

stereoselektiven Aufbau einer neuen Hydroxyfunktion, die zusätzliche Umfunktionalisierung

durch eine Schutzgruppe, was zu einer Einsparung an nachfolgenden Reaktionsschritten führt.

Der aus der vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktion erhaltene Ester 252 wurde in einer

EVANS-Acetalisierung mit Benzaldehyd (73) umgesetzt (Tabelle 24).

In ersten Versuchen konnte allerdings kein Umsatz festgestellt werden. Aus diesem Grund

wurden verschiedene Reaktionsbedingungen untersucht und unterschiedliche Basen sowie

Temperaturen hierfür getestet. Diese Versuche konnten ebenfalls nicht zum erwünschten

Ergebnis führen. Entweder erfolgte kein Umsatz oder eine Zersetzung des Substrats 252,

wobei die Zersetzung bei Temperaturen über 40 °C oder einer Basenkonzentration von über

50 mol% eintrat.

Tabelle 24. Experimente zur Acetalisierung von 252.

OH

OMe

O

NC252

Base, THF

O

73

O

OMe

O

NC253

O

Ph

Nr. T (°C) Base Base (mol%) konz (mmol/mL) Ausbeute (%) 1 0 KOt-Bu 30 0.1 - a 2 10 KOt-Bu 30 0.1 - a 3 RT KOt-Bu 30 0.1 - a 4 40 KOt-Bu 30 0.1 - a 5 50 KOt-Bu 30 0.1 - b 6 0 KOt-Bu 60 0.1 - a 7 -20 KHMDS 30 0.1 - a 8 0 KHMDS 30 0.1 - a 9 RT KHMDS 30 0.1 - b 10 0 KOt-Bu 30 0.5 - a

11 0 KOt-Bu 30 1.0 - a 12 0 KOt-Bu 30 5.0 - a 13 10 KOt-Bu 30 5.0 - b

a) kein Umsatz b) Zersetzung des Substrats.


- 69 -

Da kein Erfolg dieser Umsetzung zu erkennen war, erschien eine Abbrechung der

Acetalisierungsversuche als sinnvoll.

Da in dieser Route bereits mit der VMAR nicht die gewünschten Stereoselektivitäten erreicht

wurden und die Experimente zur Acetalisierung trotz Variation der Reaktionsbedingungen

keinen Umsatz zeigten, wurde auf weitere Versuche zum Aufbau des Stereozentrums am

C-3-Atom verzichtet und diese Route schließlich nicht weiter verfolgt.

4.3.2 Zweite Route zur Synthese des Polyketidfragments

Analog zur ersten Route begannen die synthetischen Bemühungen ebenfalls mit der östlichen

Hemisphäre 247 des Polyketidteils 243. Die C-7-C-8-Verknüpfung sollte über eine

Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplung beider Fragmente erfolgen. Daher musste die

VMAR an einem Aldehyd durchgeführt werden, der die benötigten funktionellen Merkmale

für eine Kreuzkupplung aufweist oder zumindest leicht funktionalisiert werden kann.

Für die anfänglichen Arbeiten wurde hierfür das Vinyliodid 254 und das Vinylstannan 255 als

geeignete Aldehyde angesehen und in der VMAR umgesetzt (Schema 45). Die VMAR mit

diesen Substraten verlief jedoch in schlechten Ausbeuten und Stereoselektivitäten, so dass

diese Substrate für die VMAR nicht weiter in Frage kamen. In beiden Reaktionen konnte ein

zusätzliches Zersetzungsprodukt isoliert werden, was die geringen Ausbeuten erklären konnte.

I

O

254

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125


I

9%, 66% ee256

Bu3Sn

O

255

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125


Bu3Sn

7%, 54% ee257

Schema 45. Versuche zur enantioselektiven VMAR mit dem und Vinyliodid 254 und Vinylstannan 255.

Nach den negativen Ergebnissen mit olefinischen Aldehyden war nun die Anwendung der

neuen VMAR-Methode an propargylischen Aldehyden von Interesse. Diese können ebenfalls

in einigen Kreuzkupplungsvarianten eingesetzt oder alternativ für weitere Varianten leicht in

olefinische Vertreter überführt werden. Daher wurde als nächstes das 2-Butinal (258) in der


- 70 -

Oxazaborolidinon vermittelten VMAR eingesetzt (Schema 46). Im Gegensatz zu den

vorherigen Experimenten zeigte diese Reaktion jedoch keinen Umsatz.

O

258

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125


259

Schema 46. Enantioselektive VMAR mit 2-Butinal (258). Das besonders propargylische Aldehyde eine große Herausforderung in stereoselektiven

Aldol- oder Aldol ähnlichen Reaktionen darstellen, ist bereits aus vielen Literaturbeispielen

bekannt. Im Jahr 1972 berichtete NICHOLAS erstmals über eine Addition von Dicobalt-

octacarbonylen an Alkinen, unter Bildung von Dicobalthexacarbonyl-Alkin-Komplexen mit

interessanten Eigenschaften (Schema 47). [101] Die Geometrie vom organischem Rest in

diesen Komplexen gleicht dabei stark die eines Z-Olefins. Ein wichtiges Merkmal dieser

Komplexe ist die chemische Inertheit gegenüber vielen Reaktionsbedingungen, wodurch sie

als Schutzgruppen für Alkine fungieren können. So erlauben diese Komplexe die selektive

Umsetzung von Olefinen in Gegenwart von Alkinen. Zusätzlich ermöglichen diese Komplexe

durch Mesomerie die Stabilisierung von Kationen in Propargylstellung, wodurch sie wichtige

Vorläufer für die NICHOLAS- und PAUSON-KHAND-Reaktionen sind.

R R'Co2(CO)8

-CO2

R R'

Co(CO)3(OC)3Co Schema 47. Allgemeine Schema von Dicobalthexacarbonyl-Alkin-Komplexen.

Weiter konnte NICHOLAS zeigen, dass durch Komplexierung von propargylischen Aldehyden

mit Dicobaltoctacarbonylen, die asymmetrische Crotylborierung in den gewohnten

Stereoselektivitäten durchgeführt werden kann (Schema 48). [102] Seither sind einige Beispiele

für die Anwendung der Dicobalthexacarbonyl-Alkin-Komplexe in Aldol- oder Aldol

ähnlichen Reaktionen beschrieben, welche mit propargylischen Aldehyden Probleme

aufweisen. Beispiele der Cobalt-Komplexe an vinylogen MUKAIYAMA -Aldolreaktionen sind

bisher nur von KOBAYASHI’s arbeiten bekannt. [38d]

O

(OC)3Co Co(CO)3OMe

B(Ipc)2 BF3.Et2O

THF, -78 °C(OC)3Co Co(CO)3

HO

OMe

260 261 262 Schema 48. Asymmetrische Crotylborierung am Cobalt-Alkin-Komplex 260 nach NICHOLAS.


- 71 -

Angetrieben durch die positiven Literaturbeispiele wurden die Untersuchungen der VMAR

mit dem Alkin-Komplex fortgeführt. Der benötigte Cobalt-komplexierte Aldehyd 260 konnte

leicht aus 2-Butindiethylacetal (263) in hohen Ausbeuten gewonnen werden (Schema 49).

O

(OC)3Co Co(CO)3260

OEt

OEt

263

a) Co2(CO)8, CH2Cl2, RT

b) Amberlyst 15, Aceton, RT

82%

Schema 49. Asymmetrische Crotylborierung am Cobalt-Alkin-Komplex 260.

Nach der erfolgreichen Synthese des Aldehyds 260 wurde dieser anschließend in der Oxaza-

borolidinon vermittelten VMAR eingesetzt (Schema 50).

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125

a) EtCN, i-PrOH, -78 °C

259

O

(OC)3Co Co(CO)3260

b) CAN, Aceton, -78 °C

71%, 94% ee

Schema 50. Asymmetrische Crotylborierung am Cobalt-Alkin-Komplex (260). Erstaunlicherweise konnten in dieser Reaktion, ohne weitere Optimierungsversuche

hervorragende Enantioselektivitäten über 90% ee erzielt werden. Um sicher zu gehen, dass

mit dem Cobalt-komplexiertem Aldehyd die identische Stereochemie wie in den anderen

Beispielen resultiert, wurde der Ester 259 mit der MOSHER-Methode untersucht. Wie aus den

in Abbildung 20 dargestellten ∆δ-Werten hervorgeht, wurde auch mit diesem Substrat das

identische Stereoisomer gebildet.

O

OMe

O

H

O

(S)

OMe

CF3

Ph

3.7012

5.8008

6.79122.6340

1.8440

O

OMe

O

H

O

(R)

Ph

CF3

OMe

3.7158

5.9074

6.88762.7031

1.8132

O

OMe

(S)

OMTPA

H

-0.0146

-0.1066

-0.096-0.0691

+0.0307

259-(S)-MTPA 259-(R)-MTPA

Abbildung 20. Bestimmung der absoluten Konfiguration über die MOSHER-Methode.


- 72 -

Im nachfolgenden Schritt wurde der synthetisierte Ester 259 in einer EVANS-Acetalisierung

eingesetzt. Erstmals konnte mit dem Ester 259 ein Umsatz mit Benzaldehyd (73) beobachtet

werden. Allerdings war die erreichte 11%ige Ausbeute sowie die Diastereoselektivität (1:1)

nicht befriedigend (Tabelle 25, Nr. 1), weswegen eingehende Optimierungsversuche durch

Variation der Reaktionsparametern sowie den Aldehyden durchgeführt wurden. Diese sollten

letztlich erfolglos bleiben und die Ausbeute sowie Diastereoselektivitäten nicht gesteigert

werden.

Da die EVANS-Acetalisierung wiederholt nicht die erwünschten Ergebnisse lieferte, wurde

diese Transformation für den Aufbau des C-3-Stereozentrums nicht weiter verfolgt.

Im weiteren Verlauf sollte das C-3-Stereozentrum über eine SHARPLESS-Epoxidierung

generiert werden. Hierzu erfolgte zuerst die Schützung der entstandenen Hydroxygruppe des

Esters 259 mit p-Methoxybenzyltrichloracetimidat 265 (Schema 51). Standardbedingungen

mit Camphersulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure lieferte hier zu unerwartet geringen

Ausbeuten von unter 15%. Eine WILLIAMSON -Ethersynthese mit Natriumhydrid und

p-Methoxybenzylchlorid führte hingegen zur Zersetzung des Substrats.

Tabelle 25. Experimente zur Acetalisierung von 259.

OH

OMe

O

259

Base, THFO

OMe

O

264

O

R

Aldehyd

Nr. Aldehyd T (°C) Base Base (mol%) konz (mmol/mL) Ausbeute (%) dr 1 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.1 9 1:1 2 Benzaldehyd 0 KHMDS 30 0.1 9 1:1 3 Anisaldehyd 0 KOt-Bu 60 0.1 6 1:1 4 Anisaldehyd 10 KOt-Bu 30 0.1 5 1:1 5 p-Nitrobenzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.1 11 1:1 6 p-Nitrobenzaldehyd 10 KOt-Bu 30 0.1 8 1:1 7 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.05 6 1:1 8 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.5 11 1:1 9 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 1.0 10 1:1 10 Benzaldehyd -10 KOt-Bu 30 1.0 7 1:1 11 Benzaldehyd 0 NaOt-Bu 30 0.5 10 1:1 12a Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.5 8 1:1 13b Benzaldehyd 0 KOt-Bu 30 0.5 10 1:1 14 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 50 0.5 10 1:1 15 Benzaldehyd 0 KOt-Bu 10 0.5 4 1:1

a) Reaktion in Toluol b) Reaktion in Et2O. Schließlich wurde unter Verwendung von BF3·Et2O als Lewis-Säure bei -78 °C eine Methode

mit angemessenen Ausbeuten (83%) etabliert. [103] Anschließend erfolgte die Reduktion des

Esters 266 zum Allylalkohol 267 mit DiBAl-H.


- 73 -

OH

OMe

O

259

BF3.Et2O

-78 °C, 83%

CH2Cl2

MeO

CCl3

NH

265

OPMB

OMe

O

266

DibAl-HCH2Cl2

-78 °C, 92%

OPMB

OH

267

Schema 51. Darstellung des Allylalkohols 267.

Die SHARPLESS-Epoxidierung des Allylalkohols 267 verlief im nächsten Schritt mit

außerordentlich hohen Ausbeuten von 82% und Diastereoselektivitäten von >90% de

(Schema 52). [104] Eine Diasteroselektive Öffnung des Epoxids mit Red-Al führte

anschließend zum 1,3-Diol 269, das bereits die gesamte im Zielfragment vorhandene

Stereochemie besitzt. Die C-3-Hydroxygruppe des 1,3-Diols 269 wurde durch benzylische

Oxidation der PMB-Schutzgruppe mit DDQ unter Wasserausschluss durch die Bildung des

p-Methoxybenzylidenketals 270 geschützt. Die abschließende Funktionalisierung zum

Vinyliodid führte schließlich zum Ostfragment 247. Dieses erfolgte durch eine

Hydrostannylierung und nachfolgender Substitution des Zinnorganyls mit Iod. [105] In Analog

durchgeführten Experimenten, indem das Vinyliodid 247 über eine Hydrozirkonierung

generiert werden sollte, blieben hingegen erfolglos.

OPMB

OH

267

(-)-DET, t-BuOOH, Ti(Oi-Pr)4, MS 4Å

PMBO

OH

268

O

CH2Cl2, -20 °C, 82% >90% de

Red-Al, CH2Cl2-5 °C, 92%

PMBO

OH

269

OH

DDQ,CH2Cl2

0 °C, 67%

O

OH

270

O

PMPa) HSnBu3, Pd(PPh3)2Cl2 Benzol, 78%

O

OH

247

O

PMP

Ib) I2, CH2Cl2 0 °C, 77%

Schema 52. Darstellung des Ostfragments 247.

Nach der erfolgreichen Synthese des Ostfragments 247 wurden Arbeiten an der Darstellung

des Westfragments 246 durchgeführt. Die Synthese des Westfragments 246 begann mit dem

in Kapitel 3.5.4 beschriebenen VMAR-Produkt 66, das bereits alle Stereozentren für das

Westfragment beinhaltet. Durch eine kurze Synthesesequenz mit TBS-Schützung der C-15-

Hydroxygruppe, gefolgt von einer Amidierung nach WEINREB mit Trimethylaluminium, [106]

konnte das Westfragment 246 in hohen Ausbeuten erhalten werden (Schema 53). Um

unterschiedliche Kreuzkupplungsstrategien anzuwenden wurde parallel hierzu auch das

entsprechende Propargylamid 272 dargestellt.


- 74 -

OH

OMe

O TBSOTf2,6-Lutidin, CH2Cl2

0 °C, 94%

OTBS

OMe

O OTBS

NH

OMe3Al, RNH2CH2Cl2

RT

R = Allyl 246 72% = Propargyl 272 88%

66 271

R

Schema 53. Darstellung des Westfragments 246.

4.3.3 Verknüpfung von West- und Ostfragment

Im Folgenden wurden verschiedene Kreuzkupplungsstrategien für die beiden synthetisierten

Fragmente untersucht. Als potentielle Kupplungsreaktionen kamen etablierte Methoden nach

HECK, SUZUKI sowie STILLE in Frage.

4.3.3.1 STILLE-Kupplung

Als eine der leistungsfähigsten Methoden zur Verknüpfung olefinischer Bindungen hat sich in

den letzen Jahren die Palladiumkatalysierte Kreuzkupplung von Tetraorganostannanen nach

STILLE bewährt. [107] Trotz der hohen Giftigkeit der Organostannane war die große

Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen sowie die neutralen Reaktionsbedingungen die

entscheidenden Aspekte, welche zum Erfolg dieser Transformation beigetragen haben.

Insbesondere die milden Reaktionsbedingungen der STILLE-Kupplung waren für uns Grund

genug, um diese in unseren Studien aufzunehmen.

Hierfür musste das alternative Westfragment 272 zuerst in das Tetraorganostannan

umgewandelt werden, was wie zuvor über eine palladiumkatalysierte Hydrostannylierung mit

Tributylzinnhydrid erfolgen sollte. Die Anwendung dieses Verfahrens führte jedoch

unerwartet zum falschen Regioisomer 273 in moderaten Ausbeuten (Schema 54). Das

identische Produkt ergab sich ebenfalls durch eine radikalische Variante mit Azobisisobutyro-

nitril. Als alternative Variante zur Hydrostannylierung des Alkins kam die Methode über

Stannyl-Kupraten in Frage. [108] Allerdings zeigte diese Reaktion nach Literaturbekannter

Durchführung bei -78 °C keinen Umsatz. Die Erhöhung der Reaktionstemperatur führte

hingegen zur Zersetzung des Substrats.

OTBS

NH

O

272

Pd(PPh3)2Cl2,HSnBu3, Benzol oder

AIBN, HSnBu3

OTBS

NH

O

273SnBu3

< 19%

Schema 54. Versuche zur Hydrostannylierung von 272.

Aufgrund der Erfolglosen Hydrostannylierung des Alkins 272 die das falsche Regioisomer


- 75 -

lieferten, wurden auf weitere Versuche zur Hydrostannylierung verzichtet.

4.3.3.2 SUZUKI-Kupplung

Neben der STILLE-Kupplung gehört heute die SUZUKI-Kupplung zu den wichtigsten

Palladiumkatalysierten Kreuzkupplungen. [109] In Gegenwart einer Base können hierdurch

Organoboronverbindungen nicht nur mit Vinyl- oder Arylhalogeniden, sondern auch mit

Alkylhalogeniden verknüpft werden. Die hohe Anwendungsbreite und die resultierende hohen

E/Z-Selektivitäten dieser Reaktion waren bedeutende Eigenschaften, die viele Arbeitsgruppen

in den letzten Jahrzehnten häufig dazu bewegte diese Verknüpfung an komplexen Synthese-

bausteinen anzuwenden.

Deswegen sollte auch hier die SUZUKI-Reaktion für die Kupplung beider Fragmente

angewendet werden. Die hierfür benötigte Borspezies 275 konnte erfolgreich über eine

Hydroborierung mit Catecholboran (274) erhalten werden (Schema 55). [110]

OTBS

NH

O

272

OTBS

NH

O

275

BOH

OHCH2Cl2

OB

OH

274

73%

Schema 55. Hydroborierung von 272 mit Catecholboran (274).

In Kupplungsversuchen nach dem SUZUKI-Protokoll konnten allerdings trotz verschiedener

Reaktionsbedingungen kein Umsatz beobachtet werden (Tabelle 26). In sämtlichen

Experimenten resultierte hier nur die Zersetzung beider Fragmente.

Tabelle 26. Experimente zur SUZUKI-Kupplung.

OTBS

NH

O

275

BOH

OH

O

OH

O

PMP

247OTBS

NH

O

243O O

PMP

OH

I

Nr. Reaktionsbedingungen Ausbeute

1 Pd(OAc)2, PPh3, Cs2CO3, DMF, RT -a

2 TlOEt, Pd(PPh3)4, DMF, RT -a

3 Pd(PPh3)4, K2CO3, DMF, RT

-a

a) Zersetzung von 247 und 275.


- 76 -

Da in dieser Reaktion ebenfalls keine erfolgreiche Kupplung erzielt werden konnte, erschien

das Abbrechen der Experimente zur SUZUKI-Reaktion als sinnvoll. Stattdessen wurden

weitere Strategien zur Kupplung verfolgt.

4.3.3.3 HECK-Kupplung

Die HECK-Reaktion gehört heute neben der STILLE und SUZUKI-Kupplung zu einer der

populärsten Übergangsmetallkatalysierten Kreuzkupplungen. [111] Aryl- bzw. Vinylhalogenide

und neuerdings auch entsprechende Triflate werden unter basischen Reaktionsbedingungen

und einer Palladiumspezies mit terminalen Olefinen gekuppelt. Hierbei sind sowohl intra- als

auch intermolekulare Beispiele bekannt. Ein besonderer Vorteil dieser Reaktion ist die hohe

Toleranz gegenüber Funktionalitäten bei den olefinischen Kupplungspartnern.

Aus diesem Grund sollte als nächstes die HECK-Reaktion für die Kupplung des Ost- und

Westfragments angewendet werden. Beide Fragmente konnten hierfür unverändert eingesetzt

werden.

Zunächst kamen hierfür die Phosphinfreie Bedingung nach JEFFEREY [112] zum Einsatz.

(Tabelle 27, Nr. 1). Diese führte jedoch zur Zersetzung des Vinyliodids 247, wobei das Olefin

unverändert reisoliert werden konnte

Tabelle 27. Experimente zur HECK-Kupplung.

OTBS

NH

O

246

O

OH

O

PMP

247OTBS

NH

O

243O O

PMP

OH

I

Nr. Reaktionsbedingungen Ausbeute

1 Pd(OAc)2, Bu4NBr, Cs2CO3, NEt3, DMF, RT -a

2 Pd(PPh3)4, NEt3, MeCN, 70 °C -b

3 Pd(OAc)2, P(o-tol)3, NEt3,

MeCN, 70 °C -b

4 Pd(OAc)2, P(o-tol)3,

Bu4NBr, Cs2CO3, NEt3, DMF, RT

-a

5 Pd(PPh3)2Cl2, NEt3, DMF, RT -a

a) Zersetzung von 247 b) Zersetzung von 246 und 247.


- 77 -

Auch die Verwendung einiger weiterer Bedingungen unter Variation der Palladiumquelle und

der Reaktionstemperatur führte nicht zum gewünschten Kupplungsprodukt 243. Insbesondere

höhere Reaktionstemperaturen führten zu einer zusätzlichen Zersetzung des Olefins 246

(Tabelle 27, Nr. 2 und 3). Diese ersten Kupplungsversuche zeigten die hohe Empfindlichkeit

der Substrate auf, besonders die des Vinyliodids 247.

1991 veröffentlichte JEFFEREY [113] eine weitere Phopshinfreie Bedingung für HECK-

Reaktionen, mit der auch die Kupplung von Allylalkoholen ermöglicht wird. In unserem

Arbeitskreis konnte sich diese milde Reaktionsbedingung bereits bei der Synthese komplexer

Naturstoffe als zielführende Methode bewähren. [114]

Unter Verwendung von Silber(I)acetat und Palladium(II)acetat nach JEFFREY konnte erstmals

eine Produktbildung beobachtet werden (Schema 56). Die Aufreinigung des isolierten

Produkts konnte jedoch nicht im gewünschten Reinheitsgrad erzielt werden. Erst eine HPLC-

Aufreinigung erlaubte die Interpretation der analytischen Daten, wobei hiernach immer noch

gewisse Verunreinigungen vorhanden waren. Auswertung von 1H-NMR und HRMS-ESI

lieferten eindeutige Indizien für das gewünschte Zielprodukt 243 auf, so dass von einer

erfolgreichen Kupplung zum Zielprodukt 243 in ungefähr 32% ausgegangen werden kann.

So erlaubt die von uns erarbeite Route auf Basis der neuen VMAR-Methoden die schnelle

Synthese des vollständigen Polyketidteils von Madumycin II in nur neun linearen Stufen.

OTBS

NH

O

246

O

OH

247

O

PMP

I

OTBS

NH

O

243O O

PMP

Pd(OAc)2, AgOAc

DMF, RT

32%

OH

Schema 56. Erfolgreiche HECK-Kupplung unter den JEFFEREY-Bedingungen zum Zielfragment 243.

Weitere Optimierungen der erfolgreichen HECK-Kupplung, um das Zielfragment 243 in

höheren Umsatz und steigender Reinheit zu synthetisieren, konnten im Rahmen dieser Arbeit

allerdings nicht mehr durchgeführt werden.

Zusammenfassung und Ausblick

- 78 -

5. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden Studien zur asymmetrischen vinylogen

MUKAIYAMA -Aldolreaktion durchgeführt. Die aus dieser Reaktion resultierenden δ-Hydroxy-

α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen stellen wertvolle Bausteine für den effizienten und

ökonimischen Aufbau von größeren Polyketidfragmenten dar. Die ständig wachsende

Bedeutung dieser Reaktion für die Polyketidsynthese verleitete uns nach neuen Methoden zu

suchen, die eine enantioselektive Reaktionsführung der VMAR ermöglicht. In den Studien lag

der Schwerpunkt in erster Linie an der VMAR mit γ-methylsubstituierten Ketenacetalen 38

und 41, da die bisher veröffentlichten Varianten nur ein eingeschränktes Anwendungs-

spektrum für eine kleine Anzahl von Substraten umfasst. Hierfür wurde eine Reihe von

unterschiedlichen chiralen Lewis-Säuren dargestellt und ihr Potential in der VMAR zwischen

Isobutyraldehyd (40) und den γ-methylierten Ketenacetalen 38 und 41 untersucht.

Anhand der Ergebnisse der durchgeführten Experimente konnte festgestellt werden, dass mit

sämtlichen chiralen Lewis-Säuren das γ-Aldolprodukt als Hauptregioisomer gebildet wird. Im

Falle des 3,4-Z-Ketenacetals 38 konnten hierbei im Vergleich zum 3,4-E-Ketenacetal 41

höherere Stereoselektivitäten beobachtet werden.

Im Verlauf der Studien zeigten besonders Oxazaborolidine ein hohes Potential auf, um die

VMAR in guten bis sehr guten Stereoselektivitäten zu katalysieren. So konnten in dieser

Arbeit durch Verwendung unterschiedlich aufgebauter Oxazaborolidine erfolgreich neue

asymmetrische VMAR-Varianten etabliert werden.

Durch den Einsatz von Oxazaborolidinonen, die sich von N-Tosyl-Aminosäuren ableiten,

wurden anfänglich nur moderate Ausbeuten sowie Stereoselektivitäten unter 52% ee

bezüglich der VMAR zwischen Isobutyraldehyd (40) und den γ-methylierten Ketenacetalen

38 und 41 beobachtet. Modifikationen der chiralen Lewis-Säure sowie Veränderungen der

Reaktionsparametern konnten allerdings keine Steigerung der Ausbeute und der

Enantioselektivität bewirken.

Die anfänglichen interessanten Ergebnisse mit Oxazaborolidinonen führten jedoch dazu, dass

zunächst weniger komplexe Ketenacetale als Edukte in der VMAR untersucht wurden.

In Zusammenarbeit mit HORZELLA konnte durch Verwendung des, von Tryptophan

abgeleiteten Oxazaborolidinons 125 erfolgreich eine Methode zur asymmetrischen VMAR am

γ-unsubstituiertem Ketenacetal 35 entwickelt werden, in denen Enantioselektivitäten bis

99% ee erreicht wurden (Schema 57). Als besonders wichtig für die hohen Enantio-


- 79 -

selektivitäten in dieser Methode erwies sich der Einsatz von Isopropanol zum Abfangen der

am Edukt befindlichen Siliziumspezies. Ein besonderer Vorteil dieser neu etablierten

Methode ist die Anwendbarkeit auf aliphatische Aldehyde unter Beibehaltung der Stereo-

selektvitäten, wodurch sie eine wertvolle Ergänzung zu den bisherigen Varianten darstellt. Ein

weiterer Vorteil ist der kostengünstige, sowie schnelle Zugang zu der benötigten chiralen

Lewis-Säure. Angetrieben durch die klaren Vorteile, wurde diese Methode deshalb in kurzer

Zeit von renommierten Arbeitsgruppen in ihren Totalsynthesen angewendet.

R

O

R

OH

35

OMe

OTBS

OMe

O

NB

OO

Ts

PhHN

125

R = Alkyl, Aryl


R = Alkyl, Aryl

bis 99% ee

Schema 57. Erste etablierte VMAR mit Oxazaboroldinon 125 am γ-unsubstituiertem Ketenacetal 35.

In ausführlichen Experimenten mit variierten Oxazaborolidin-Systemen konnte das Potential

dieser VMAR-Methode für das Primärziel erweitert werden.

Hier konnten die aus Aminoalkoholen abgeleiteten Oxazaborolidine die erwünschten

Stereoselektvitäten liefern. Durch Verwendung des auf Prolinol basierenden Oxazaborolidins

216 konnte erstmals eine asymmetrische Variante für das Ketenacetal 38 etabliert werden

(Schema 58). Hier führte das Oxazaborolidin 216 speziell an aliphatischen Aldehyden zu

hervorragenden Stereoselektivitäten von bis zu >95 de und 92% ee für das entsprechende,

syn-konfigurierte Produkt. Modifikationen des Oxazaborolidins 216 zeigten hingegen keine

signifikanten Veränderungen der Stereoselektivitäten. Die Reaktion mit dem 3,4-E-

Ketenacetal 41 resultierte interessanterweise ebenfalls in dem syn-konfiguriertem Produkt,

dies allerdings mit deutlich geringeren Stereoselektivitäten.

In Kombination mit DENMARK’s und KOBAYASHI’s Arbeiten ermöglicht diese neue Variante

eine bedeutende Ergänzung für die Synthese komplexer Polyketidbausteine.

R

O

R

OH

38

OMe

OTBS

OMe

O

R = Alkyl, Aryl

CH2Cl2, i-PrOH

R = Alkyl, Aryl

bis >95 de, 92% ee

-78 °C

NB

O

PhPh

PhTfO

216

Schema 58. Zweite etablierte VMAR mit Oxazaboroldinon 216 am γ-methylierten Ketenacetal 38.


- 80 -

Die beiden neu etablierten VMAR-Methoden sollten im weiteren Verlauf der Dissertation für

die Synthese des Polyketidteils 243 von Madumycin II angewendet werden, um so zusätzlich

das Potential der neuen Methoden in der Polyketidsynthese zu untermauern. Eine alternative

Formalsynthese dieses antibakteriellen Naturstoffs, währe zudem für zukünftige SAR-Studien

sehr bedeutend. Zu diesem Zweck wurden verschiedene retrosynthetische Strategien

erarbeitet, von denen der in Schema 59 gezeigte, das Erfolg führende war. Der Polyketidteil

243 wurde hier formell in das westliche 246 und das östliche 247 Fragment zerlegt, wobei für

die Darstellung beider Verbindungen die neu entwickelten VMAR-Methoden als

Schlüsselschritt dienen sollten.

11

OOTBS

HN

O O

OH

PMP

I

246 247

243

NH

O

9

5 3

OH

OTBS

O O

PMP

Schema 59. Der Polyketidteil 243 von Madumycin II und das westliche 246 sowie östliche 247 Fragment.

Die Synthese dieser komplexen Fragmente konnte aufgrund der Vorzüge der VMAR in

wenigen Reaktionsstufen durchgeführt werden (Schema 60). Während dieser Bemühungen

konnte erfolgreich das Anwendungsspektrum der VMAR auf Dicobalthexacarbonyl-

maskierten Aldehyden erweitert werden. Erfolgreiche vinyloge MUKAIYAMA -Aldolreaktionen

sind mit diesen interessanten Substraten bisher nur wenig bekannt, was in naher Zukunft die

Bedeutung der neuen VMAR-Methoden enorm steigern könnte.

OMe

OOH2 Stufen

NH

OOTBS

66 246

O

(CO)3Co Co(CO)3

260

OHOPMB3 Stufen

OHO O

PMP

I

247

O4 Stufen

268

Schema 60. Synthese des östlichen 247 sowie dem westlichen 246 Fragment.


- 81 -

Im abschließenden Syntheseschritt sollten die Fragmente 246 und 247 durch Übergangs-

metallkatalysierte Kreuzkupplungen miteinander verknüpft werden. Populäre Palladium-

katalysierte Kreuzkupplungen wurden hierfür getestet. Durch eine HECK-Reaktion nach dem

JEFFERY-Protokoll konnte eine erfolgreiche Kupplung durchgeführt werden (Schema 61).

Allerdings bedarf diese Kupplung noch an Optimierungen, da das Polyketidfragment 243

nicht in erwünschter Reinheit und Ausbeute isoliert werden konnte. Dennoch zeigten unsere

Studien, die klaren Vorzüge der neuen VMAR-Methoden in der Synthese komplexer

Naturstoffe.

OTBS

NH

O

246

O

OH247

O

PMP

I

Pd(OAc)2, AgOAc

DMF, RT34%243

NH

O

OH

OTBS

O O

PMP

Schema 61. HECK-Kupplung zum Zielfragment 243.

In zukünftigen Arbeiten gilt es die HECK-Kupplungen zwischen beiden Fragmenten zu

Optimieren, um höhere Ausbeuten und Reinheitsgrade zu gewährleisten. Alternativ könnten

hierfür auch weitere Kreuzkupplungen nach NEGISHI oder HIYAMA untersucht werden. Nach

der Etablierung einer effizienten Kupplung könnte diese Syntheseroute für SAR-Studien

eingesetzt werden.

Ein weiteres wichtiges Ziel ist die Entwicklung einer asymmetrischen VMAR an α,γ-methyl-

substituierten Ketenacetalen, da hier mit den neuen Methoden nur unbefriedigende Stereo-

selektvititäten erzielt werden konnten. Ein Schwerpunkt sollte auf einer syn-selektiven

Addition anliegen, da die KOBAYASHI-Variante bereits den Zugang zum anti-konfigurierten

Produkten gewährleistet und durch eine neue Variante hervorragend ergänzt werden kann.

Eine VMAR mit diesen Ketenacetalen ist in Kombination mit der in unserem Arbeitskreis neu

etablierten Kupfer-katalysierten intramolekularen Hydrierung von δ-Hydroxy-α,β-

ungesättigten Aldehyden, welche in ausgezeichneten Diastereoselektvitäten zu Lactolen

führen, besonders interessant.

Experimenteller Teil

- 82 -

6. EXPERIMENTELLER TEIL

6.1 Allgemeine Arbeitshinweise

Alle Reaktionen mit luft- oder feuchtigkeitsempfindlichen Reagenzien wurden in

ausgeheizten Glasgefäßen unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff) durchgeführt. Spritzen und

Kanülen wurden bei 80 °C getrocknet und mit Inertgas gespült.

Verwendete Chemikalien

Lösungsmittel sind nur destilliert eingesetzt worden. Absolute Lösungsmittel sind nach den

bekannten Vorschriften getrocknet worden. THF wurde über Natrium/Benzophenon in einer

Argonatmosphäre, Et2O über Natrium und DCM über CaH2 in einer Stickstoffatmosphäre

destilliert. EtCN, BuCN und DMF wurden als absolutes Lösungsmittel vom Hersteller Acros

bezogen.

Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Bei allen Experimenten wurde,

sofern nicht anders angegeben, ein Magnetrührer verwendet.

Säulenchromatographien wurden mit Kieselgel der Firma Merck (Korngröße 40-63 µm) bei

leichtem Überdruck durchgeführt. Das verwendete Solvens ist jeweils angegeben.

Dünnschichtchromatographien wurden mit DC Aluminiumfolien Kieselgel 60 der Firma

Merck durchgeführt. Die Indikation erfolgte mit Hilfe von UV-Licht (λ = 254 nm) und

Färbereagentien wie Vanillin-, Cer- oder DNPH-Tauchreagenzien.

Instrumentelle Analytik

NMR – Spektroskopie: 1H- und 13C-NMR Spektren wurden mit dem Gerät Avance 400 der

Firma Bruker aufgenommen. Die Angabe der chemischen Verschiebung wurde in δ ppm, die

Kopplungskonstante J in Hz angegeben. Die Zuordnung der Signale wurde zum Teil mit Hilfe

zweidimensionaler NMR-spektroskopischer Methoden (1H-1H-COSY) vorgenommen.

NMR-Spektren wurden mit Hilfe der jeweiligen Lösungsmittelsignale kalibriert:

CDCl3 1H 7.24 ppm 13C 77.0 ppm

MeOH-d4 1H 3.35 ppm 13C 49.0 ppm


- 83 -

Für die Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t=

Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, ddd = Dublett von Dubletts

von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, br s = breites Singulett, br d = breites Dublett.

Massenspektren wurden mit dem Gerät Micromass LCT der Firma Waters aufgenommen.

Injektionen für das Elektronenspray-Verfahren (ESI) erfolgten im Loop-Modus in einer

HPLC-Anlage der Firma Waters (Alliance 2695).

Drehwerte [α] wurden mit einem Polarimeter des Typs Perkin-Elmer 341 bestimmt. Die

Messungen erfolgten mit absoluten Chloroform der Firma Merck bei einer Wellenlänge von

λ = 589.3 nm in einer 1 mL Quarzglaszelle. Die Drehwerte [α] wurden in Grad ° und die

Konzentrationen c in g/100 mL angegeben.

Chirale Gaschromatogramme wurden mit dem Gerät HP 5890 II der Firma Hewlett-

Packard unter Verwendung einer Säule vom Typ Hydrodex-β PM capillary column (50 m,

0.25 mm, 723370, Machery-Nagel) mit Wasserstoff als Trägergas und einem Flammen-

ionisationsdetektor gemessen. Die Messung erfolgte bei konstantem Wasserstoffstrom, wobei

die Messung bei 50 °C gestartet wurde.

Chirale Shiftmessungen mit Eu(hfc)3 (Aldrich) wurden mit 10.0 mg Substanz und 18.0 mg

Eu(hfc)3 in 0.7 mL CDCl3 durchgeführt. Als Referenz wurde hierfür die entsprechende

racemische Verbindung dargestellt und gemessen. Anschließend wurde die Enantiomeren

angereicherte Verbindung eingesetzt. Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses

erfolgte durch Integration der Peaks im 1H-NMR.

6.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften

AAV 1: N-Tosylierung von Aminosäuren

Zu einer Lösung der entsprechenden Aminosäure (83.9 mmol) in 1M NaOH (150 mL) wird

bei 0 °C p-Toluolsulfonsäurechlorid (17.6 g, 92.3 mmol) in Methyl-tert-Butylether (150 mL)

addiert. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Die Phasen werden getrennt und

die wässrige Phase zweimal mit Methyl-tert-Butylether gewaschen und mit konz HCl

angesäuert. Die ausfallende N-Tosylierte Aminosäure wird filtriert und unter Vakuum

getrocknet.


- 84 -

AAV 2: VMAR mit Oxazaborolidinon 125 auf Tryptophan Basis

N-Ts-L-Tryptophan (197 mg, 0.55 mmol) wird in CH2Cl2 (5 mL) aufgenommen und mit

62 µL (0.55 mmol) Dichlorphenylboran versetzt. Die Suspension wird 1 h bei RT gerührt.

Das Lösungsmittel wird unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Der bleibende Rückstand wird in

2 mL EtCN gelöst und auf -78 °C abgekühlt. Eine Mischung aus dem entsprechendem

Aldehyd (0.55 mmol), Ketenacetal (0.66 mmol) und absoluten Isopropanol (0.66 mmol) in

0.5 mL EtCN wird über 10 min addiert. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -78 °C gerührt

und anschließend mit 5 M NaHCO3-Lsg. gequencht. Die Phasen werden getrennt und die

wässrige Phase mit Methyl-tert-Butylether (3 x 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen

Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung durch

Flash-Chromatographie wird der erwünschte γ-Hydroxy-α,β-ungesättigte Ester erhalten.

AAV 3: VMAR mit Oxazaborolidin 216 auf Prolinol Basis

Zu einer Lösung von α,α-Diphenyl-L-prolinol (70 mg, 0.275 mmol) in CH2Cl2 (2.5 mL) wird

31 µL (0.275 mmol) Dichlorphenylboran zugegeben. Das Gemisch wird 1 h bei RT gerührt.

Das Lösungsmittel wird unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Der Rückstand wird in 2 mL

CH2Cl2 aufgenommen und auf -78 °C abgekühlt. Triflourmethansulfonsäure (22 µL, 0.247

mmol) in 0.1 mL CH2Cl2 wird langsam zugegeben und für 15 min gerührt. Anschließend wird

eine Mischung aus dem entsprechenden Aldehyd (0.55 mmol), Ketenacetal (0.66 mmol) und

absoluten Isopropanol (0.66 mmol) in 0.5 mL CH2Cl2 über 10 min addiert. Die

Reaktionsmischung wird 1 h bei -78 °C gerührt und anschließend mit 1 M NaHCO3-Lsg.

gequencht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 x 5 mL)

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und

das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Aufreinigung durch Flash-

Chromatographie wird der erwünschte γ-Hydroxy-α,β-ungesättigte Ester erhalten.

AAV 4: Synthese der Mosher-Ester

Zu einer Lösung aus dem entsprechendem γ-Hydroxy-α,β-ungesättigtem Ester (29 µmol) in

CH2Cl2 (1 mL) wird bei RT nacheinander Triethylamin (32 µL, 232 µmol), 4-Dimethyl-

aminopyridin (5 mg, 40.6 µmol) und Mosher-Chlorid (21 µL, 116 µmol) gegeben. Nach 1 h

wird die Lösung mit EtOAc (10 mL) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit

gesättigter NaHSO4-Lsg. (3 x 5 mL), 2M NaOH-Lsg. (5 mL), gesättigter NaHCO3-Lsg. (2 x

5 mL) und mit gesättigter NaCl-Lsg. (5 mL) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, filtriert


- 85 -

und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach säulenchromatographischer Aufreinigung wird

der erwünschte Mosher-Ester erhalten.

AAV 5: TBS-Schützung von Alkoholen mit TBSOTf

Der entsprechende Alkohol (0.5 mmol) wird in CH2Cl2 (5 mL) gelöst und auf 0 °C abgekühlt.

Nacheinander wird der Lösung langsam 2,6-Lutidin (0.12 mL, 1.0 mmol) und TBSOTf

(0.14 mL, 0.6 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Anschließend wird

die Reaktion langsam auf RT erwärmt und mit gesättigter NaHCO3-Lsg. gequencht. Die

wässrige Phase wird mit CH2Cl2 extrahiert (3 x 5 mL). Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach

säulenchromatographischer Reinigung wird der erwünschte Silylether erhalten.

6.3 Versuchsbeschreibungen zu Kapitel 3

3,4-E-Ketenacetal 41

OMe

O

[114.14]

LDA, TBSClTHF, -78 °C

OMe

OTBS

[228.40]

Diisopropylamin (7 mL, 49.4 mmol) wird in THF (100 mL) auf 0 °C gekühlt. Zu der Lösung

wird langsam n-BuLi (2.5 M in Hexan, 19.8 mL, 49.4 mmol) zugetropft. Die Mischung wird

20 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf -78 °C gekühlt. Nacheinander werden über

20 min DMPU (8 mL, 66.2 mmol), trans-3-Pentensäuremethylester (5 g, 43.8 mmol) und

TBS-Chlorid (10 g, 66.2 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird

nach 1 h auf RT erwärmt und für weitere 2 h gerührt. Anschließend wird durch Zugabe von

gesättigter NaHCO3-Lsg. (50 mL) gequencht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige

Phase mit Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit

gesättigter NaHCO3-Lsg. (5 x 100 mL) gewaschen. Anschließend wird über MgSO4

getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Destillation (Sdp. 58 °C / 1 mbar) erhält man

das erwünschte E-Ketenacetal (8.9 g, 38.9 mmol, 88%) als farbloses Öl.

Hauptprodukt (1,2-Z-41): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15-6.05 (m, 1H), 5.26 (ddq,

J = 15.3, 6.7, 0.6 Hz, 1H), 4.42 (d-artig, J = 10.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.68 (ddd, J = 6.7,

1.6, 0.3 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.17 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.2, 127.5,

119.2, 80.8, 55.2, 26.2, 19.0, 18.6, -4.1 ppm.


- 86 -

3,4-Z-Ketenacetal 38

OMe

O

[114.14]


OMe

OTBS

[228.40]




20 min DMPU (8 mL, 66.2 mmol), trans-2-Pentensäuremethylester (5 g, 43.8 mmol) und

TBS-Chlorid (10 g, 66.2 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird






das erwünschte Z-Ketenacetal (9.4 g, 41.1 mmol, 94%) als farbloses Öl.

Hauptprodukt (1,2-Z-38): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.09 (tq-artig, J = 10.8, 1.8 Hz, 1H),

5.03 (ddq, J = 10.8, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.8, 1.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.64 (dd,

J = 6.8, 1.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.17 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.6,

125.5, 116.9, 76.7, 55.3, 26.1, 19.0, 13.2, -4.1 ppm.

Ketenacetal 35

OMe

O

[100.12]


OMe

OTBS

[214.38]




20 min DMPU (8 mL, 66.2 mmol), Crotonsäuremethylester (4.4 g, 43.8 mmol) und TBS-

Chlorid (10 g, 66.2 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 1 h

auf RT erwärmt und für weitere 2 h gerührt. Anschließend wird durch Zugabe von gesättigter

NaHCO3-Lsg. (50 mL) gequencht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit

Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter

NaHCO3-Lsg. (5 x 100 mL) gewaschen. Anschließend wird über MgSO4 getrocknet und im


- 87 -

Vakuum eingeengt. Durch Destillation (Sdp. 59 °C / 1 mbar) erhält man das erwünschte

Ketenacetal (8.2 g, 38.1 mmol, 87%) als farbloses Öl.

Hauptprodukt (1,2-Z-35): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53-6.41 (m, 1H), 4.82 (dd,

J = 17.2, 2.1 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H),

0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 134.2, 108.6, 81.9,

56.5, 27.5, 19.6, -2.3 ppm.

2-Methyl-Ketenacetal 184

OMe

O

[114.14]


OMe

OTBS

[228.40]




20 min DMPU (8 mL, 66.2 mmol), Tiglinsäuremethylester (5.0 g, 43.8 mmol) und

TBS-Chlorid (10.0 g, 66.2 mmol) in THF (15 mL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird






das erwünschte Ketenacetal (9.4 g, 41.1 mmol, 94%) als farbloses Öl.

Hauptprodukt (1,2-Z-184): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H),

4.83 (dd, J = 17.4, 1.6 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),


60.7, 28.3, 20.7, 13.3, -1.8 ppm.

2-Methyl-Dien 185

O

[84.11]

Et3N, TMSCl, ZnCl2

H

OTMS

[156.29]

840 mg Tiglinaldehyd (10 mmol) in Benzol (50 mL) wird langsam zu einer Suspension von


- 88 -

Zinkchlorid (100 mg, 0.7 mmol) in Triethylamin (1.3 mL) zugetropft. Nach 1 h wird langsam

1.3 g (12 mmol) Trimethylchlorsilan zugegeben und die Mischung über Nacht bei RT gerührt.

Anschließend werden 10 ml Diethylether hinzugefügt und die Suspension filtriert. Das Filtrat

wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand nochmals mit 10 ml Petrolether

versetzt und wiederholt filtriert und das Filtrat eingeengt. Durch Destillation (Sdp. 47 °C /

1 mbar) erhält man das erwünschte Dien 185 (922 mg, 5.9 mmol, 59%) als farbloses Öl. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 17.1, 10.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 1.4

Hz, 3H), 0.20 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.2, 137.0, 118.9, 108.3, 8.7,

0.5 ppm.

2-Iodo-3-nitrotoluol 77

NO2a) H2SO4, NaNO2, 0°Cb) KI,RT

NO2

I

[137.13] [263.03]

2-Methyl-6-nitroanilin (25 g, 165 mmol) wird in Essigsäure gelöst (400 ml). Zu dieser Lösung

wird langsam bei 0 °C eine Mischung aus Natriumnitrit (16.5 g, 235 mmol) in H2SO4

(60 ml) zugetropft. Hierbei sollte die Reaktionstemperatur 5 °C nicht übersteigen.

Anschließend wird die Mischung für 20 min bei RT gerührt. Harnstoff (16 g, 279 mmol)

werden langsam zugegeben und für weitere 10 min gerührt. Zu der Lösung wird anschließend

Kaliumiodid (34 g, 230 mmol) in Wasser (200 ml) zugetropft. Des Weiteren werden zuletzt

noch 7 g Natriumbisulphit in Portionen zugegeben. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird

filtriert und unter Vakuum getrocknet. Es wurden 37.2 g (141 mmol, 85%) des erwünschten

Produkts als gelber Feststoff erhalten.

Smp.: 59-64 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.27 (m, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.6, 132.8, 129.1, 122.2, 92.8, 30.1, 30.1 ppm; HRMS-ESI

[M+Na+] berechnet für C7H6O2N2I1Na: 285.9341, gefunden: 285.9407.


- 89 -

(+)-2,2’-Dimethyl-binapthylamin 78

a) Cu, DMFb) Pd/C, H2

NH2

NH2NO2

I

[263.03]

[212.29]

2-Iodo-3-nitrotoluol 77 (17.5 g, 75 mmol), Kupferpulver (20 g, 315 mmol) und DMF

(125 ml) werden zusammengegeben und refluxiert. Nach 3 h werden zusätzlich 10 g

Kupferpulver hinzugefügt und für weitere 2 h refluxiert. Die Mischung wird abgekühlt und

filtriert. Dem Filtrat wird 200 ml Methyl-tert-Butylether zugegeben und mit 3 x 100 ml

Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, eingeengt und unter

Vakuum getrocknet. Der dunkel gelbe Feststoff wird in 100 ml EtOAc gelöst und mit 100 mg

Pd/C (10%ig) versetzt. Die Suspension wird unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach

Beendigung der Reaktion wird die Suspension über Kieselgur filtriert und im Vakuum

eingeengt. Der dunkel gelbe Rückstand (7 g, 33.2 mmol, 89%) wird in 100 ml heißem Ethanol

gelöst. Eine heiße Lösung von 12 g L-Weinsäure (80 mmol) in Ethanol (20 ml) wird

zugegeben und die Mischung abgekühlt. Der ausfallende Niederschlag wird wieder in heißem

Ethanol gelöst und die Kristallisation 5-6 wiederholt. Es wurden 318 mg (1.5 mmol, 4%) des

erwünschten Produkts als weißer Feststoff erhalten.

[α]20D = +118.6 (c 1.0 Pyridin); Smp.: 156-162 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (t,

J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53 (br s, 4H), 2.0 (s, 6H)

ppm; 13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.1, 138.8, 135.6, 131.9, 129.1, 122.8, 20.3 ppm;

HRMS-ESI [M+H+] berechnet für C14H17O2N2: 213.1392, gefunden: 213.1390.

2,2’-Dimethyl-binapthyliodid 79

a) H2SO4, NaNO2, 0 °Cb) KI, RT I

INH2

NH2

[212.29] [433.05]

2,2’-Dimethyl-binapthylamin 78 (5 g, 24 mmol) wird in H2SO4 gelöst (30 ml). Zu dieser

Lösung wird langsam bei 0 °C eine Mischung aus Natriumnitrit (3.5 g, 68 mmol) in H2SO4

(60 ml) zugetropft. Die Mischung wird bei RT für 20 min gerührt. Harnstoff (2 g, 68 mmol)


- 90 -

werden anschließend zugegeben und für weitere 10 min gerührt. Danach wird langsam eine

Lösung aus Kaliumiodid (3 g, 68 mmol) in Wasser (50 ml) zugegeben und anschließend in

Portionen 1 g Natriumbisulfit addiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser gequencht

und mit Methyl-tert-Butylether extrahiert (3 x 100 mL). Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über Flash-

Chromatographie (PE/EE 6:1). Es wurde 5 g (11.5 mmol, 48%) des erwünschten Produkts als

gelblicher Feststoff erhalten.

Smp.: 124-127 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.11 (m, 6H), 2.0 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.1, 138.6, 135.6, 131.9, 128.4, 100.8, 20.3 ppm; HRMS-

ESI [M+Na+] berechnet für C14H12I2Na: 456.8926, gefunden: 456.8903.

2,2’-Dimethyl-binapthyliodid 80

a) n-BuLi, -78 °Cb) HClI

I

[433.05]

I

[308.15]

2,2’-Dimethyl-binapthyliodid 79 (600 mg, 1.4 mmol) in THF (5 ml) wird auf -78 °C gekühlt.

Der Lösung wird langsam n-BuLi (2.5 M in Hexan, 0.56 ml, 1.4 mmol) zugetropft und die

Mischung 2 h gerührt. Anschließend wird vorsichtig 1 M HCl (2 mL) zugetropft und die

Reaktion auf RT erwärmt. Zu der Lösung wird Wasser zugegeben und mit Methyl-tert-

Butylether extrahiert (3 x 10 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4

getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über Flash-Chromatographie (PE/EE

8:1). Man erhält das Monoiodid (357 mg, 1.18 mmol, 83%) als farblosen Feststoff.

Smp.: 124-127 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.05 (m, 7H), 2.0 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)

ppm; 13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 148.1, 138.6, 135.6, 131.9, 129.1, 102.8, 20.3,

19.2 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C14H13I1Na: 330.9960, gefunden: 330.9793.


- 91 -

Tris-(2,2’-dimethyl-binapthyl)-6-boran 81

I BF3.Et2O B

[308.15]

[554.57]

Zu einer Suspension von Magnesiumspäne (39 mg, 1.6 mmol) in 5 ml Et2O wird bei 0 °C

langsam eine Lösung aus 2,2’-Dimethyl-binapthyliodid 80 500 mg (1.6 mmol) in Et2O

(10 mL) zugetropft. Die Reaktion wird solange bei RT gerührt bis sich das Magnesium löst.

Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt und nacheinander 10 ml Toluol und 0.35 ml

BF3.Et2O (0.2 mL, 1.60 mmol) zugegeben und 5 h refluxiert. Unter Stickstoffatmosphäre wird

vorsichtig die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingeengt. Die Aufarbeitung erfolgt

durch Sublimation, gefolgt von einer Umkristallisation in Heptan. Man erhält das Boran

(112 mg, 0.2 mmol, 38%) als weißen Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.05 (m, 7H), 2.0 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 148.1, 138.6, 135.6, 131.9, 129.1, 102.8, 20.3, 19.5 ppm.

N-Ts-L-Tryptophan 138

[204.23]

Et3N, TsClTHF

[358.401]

HN

CO2HH2N

HN

CO2HTsHN

2 g (9.8 mmol) L-Tryptophan wird in einem Gemisch aus H2O / THF 9:1 (20 mL) und

Triethylamin (3.4 mL, 18.9 mmol) gelöst. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt, mit

p-Toluolsulfonsäurechlorid (1.86 g, 9.8 mmol) in THF (18 mL) versetzt und bei RT für 2 h

gerührt. Das Gemisch wird mit Methyl-tert-Butylether gewaschen, die wässrige Phase mit

1M HCl (10 mL) angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach

Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (Toluol/MeOH 8:1) und Redestillation mit

CH2Cl2 (3 x 20 mL) wird die erwünschte N-Tosylierte Aminosäure (2.89, 8.17 mmol, 84%)

als weißer Feststoff erhalten.


- 92 -

[α]20D = -41.6 (c 1.0 EtOH); Rf = 0.10 (Toluol/MeOH 8:1); 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4)

δ 7.40 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-6.63 (m, 5H), 4.04 (dd,

J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.7, 5.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H),

2.30 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 175.3, 144.2, 138.6, 137.9, 130.2,

128.5, 127.7, 124.8, 122.2, 119.7, 119.1, 112.2, 110.3, 58.0, 30.0, 21.5 ppm; HRMS-ESI

[M+H+] berechnet für C18H19O4N2S1: 359.1066, gefunden: 359.1069.

N-Ts-L-Valin 128

[271.33]

CO2HTsHN

Die Verbindung wurde nach AAV 1 synthetisiert. Es wurden 17.2 g (63.4 mmol, 75%) von

N-Ts-L-Valin 128 als weißes Pulver erhalten.

[α]20D = +25.6 (c 1.0 EtOH); Smp: 151-153 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d,

J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz,

1H), 2.41 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.5, 143.9, 136.5, 129.6, 127.3, 60.6, 31.4, 21.6, 19.0,

17.2 ppm; HRMS-ESI [M-H+] berechnet für C12H16O4N1S1: 270.0861, gefunden: 270.0936.

N-Ts-L-Phenylalanin 137

[319.38]

CO2TsHN


N-Ts-L-Phenylalanin 137 als weißes Pulver erhalten.

[α]20D = -5.6 (c 1.0 EtOH); Smp: 157-160 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d,

J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H),

2.94 (dq, J = 7.0, 6.5, 14.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.7,

143.2, 137.1, 135.9, 129.6, 129.5, 128.2, 127.0, 126.8, 56.7, 38.8, 21.4 ppm; HRMS-ESI

[M-H+] berechnet für C16H16O4N1S1: 318.0819, gefunden: 318.0802.


- 93 -

N-Ts- L-tert-Leucin 129

[285.36]

CO2HTsHN


N-Ts-L-tert-Leucin 129 als weißes Pulver erhalten.

[α]20D = +35.6 (c 2.0 EtOH); Smp: 210-214 °C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d,

J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 0.90 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 142.8, 134.2, 128.7, 127.2, 60.0, 31.4, 22.8 ppm;

HRMS-ESI [M-H+] berechnet für C13H18O4N1S1: 284.1032, gefunden: 284.1073.

N-Ts-L-Threonin 149

[273.31]

CO2HTsHN

OH


N-Ts- L-Threonin 149 als weißes Pulver erhalten.

[α]20D = -14.2 (c 2.0 MeOH); Smp: 143-145 °C; 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 7.74 (m,

2H), 7.36 (m, 2H), 6.24 (br d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.21 (qt, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 7.0,

12.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, Aceton-d6)

δ 170.6, 165.9, 144.0, 139.5, 134.1, 131.0, 130.6, 129.4, 128.0, 72.3, 60.4, 21.5, 20.9,

17.3 ppm; HRMS-ESI [M-H+] berechnet für C11H14O5N1S1: 272.0625, gefunden: 272.0600.

L-(+)-Dibenzyltartrat 196

[150.02]

HO

CO2HHO

CO2H

OH

200 °C

[330.11]

HO

CO2BnHO

CO2Bn

Eine Mischung aus L-(+)-Weinsäure (10 g, 66.6 mmol) und Benzylalkohol (28.8 g,

266.4 mmol) wird unter einer Dean-Stark Apparatur bei 200 °C gerührt. Nach 1 h wird die

Temperatur auf 225 °C erhöht und für eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wird


- 94 -

anschließend auf RT gebracht und das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (EtOAc/PE

1:4) aufgereinigt. Es wird das erwünschte (+)-Dibenzyltartrat (12.5 g, 38 mmol, 57%) als

weißer Feststoff erhalten.

[α]20D = +16.6 (c 1.5 CHCl3); Smp: 60-61 °C; Rf = 0.15 (EtOAc/PE 1:4); 1H-NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.36 (s, 10H), 5.28 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (m,

2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 128.7, 72.2, 68.2 ppm; HRMS-ESI [M+Na+]

berechnet für C18H18O6Na: 353.1025, gefunden: 353.1078.

2,6-Diisopropoxybenzoesäuremethylester 193

[168.04]

O OMe

OHHOK2CO3, DMF, RT

[252.31]

O OMe

Oi-Pri-PrOi-PrI

Zu einem Gemisch aus 9.7 g (57.7 mmol) Methyl-2,6-Dihydroxybenzoat 191 und 150 ml

absolutem DMF werden 22.3 g (160 mmol) Kaliumcarbonat und 15.7 ml (180 mmol)

2-Iodpropan zugegeben und die Reaktionsmischung 48 h bei RT gerührt. Die Lösung

wird mit 1M HCl versetzt und mit Methyl-tert-Butylether extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen und über MgSO4 getrocknet

und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-

Chromatographie (PE/EtOAc 4:1). Es wird das erwünschte Produkt (7.9 g, 31.3 mmol, 54%)

als weißer Feststoff erhalten.

Smp: 60-61 °C; Rf = 0.27 (EtOAc/PE 1:4); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (t, J = 8.4 Hz,

1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 12H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 157.2, 134.7, 101.9, 69.1, 46.5, 25.3 ppm; HRMS-ESI

[M+Na+] berechnet für C14H20O4Na: 275.1254, gefunden: 275.1236.

2,6-Diisopropoxybenzoesäure 195

[252.31]

O OMe

Oi-Pri-PrO

[238.12]

O OH

Oi-Pri-PrOKOH, 80 °C

Kaliumhydroxid (20 g, 356 mmol) wird in einem Gemisch aus 90 ml MeOH und 10 ml H2O


- 95 -

gelöst. Die Lösung wird mit Methyl-2,6-Diisopropoxybenzoat 193 (7.9 g, 31.3 mmol)

versetzt, auf 80 °C erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung

wird mit 1M HCl versetzt und mit Methyl-tert-Butylether extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am

Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und getrocknet. Es

wird das erwünschte 2,6-Diisopropoxybenzoat 195 (7.4 g, 31.2 mmol, 99%) als weißer

Feststoff erhalten.

Smp: 101-103 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz,

2H), 4.52 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 12H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4,

157.2, 134.7, 101.9, 69.1, 25.3 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C13H17O4Na:

236.1048, gefunden: 236.1047.

2,6-Diisopropoxybenzoesäure-L-(+)-tartratester 198

[238.12]

O OH

Oi-Pri-PrO

[370.35]

O O

Oi-Pri-PrO1) TFAA, RT

HOCO2Bn

CO2Bn

OH CO2H

OH

HO2C

2) H2, Pd/C

Zu einer Suspension aus 1.2 g (5.03 mmol) 2,6-Diisopropoxybenzoesäure 195 und 1.66 g

(5.03 mmol) L-(+)-Dibenzyltartrat 196 in 25 ml absolutem Benzol werden 3.1 ml (5.53 mmol)

Trifluoressigsäureanhydrid bei RT tropfenweise zugegeben. Anschließend wird 30 min bei

RT gerührt. Es werden zusätzliche 1.5 mL (2.75 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben

und die Reaktion mit gesättigter NaHCO3-Lsg. (20 mL) gequencht. Die Phasen werden

getrennt und die wässrige Phase mit Methyl-tert-Butylether (3 x 20 mL) extrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am

Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie

(PE/EtOAc 3:1). Das farblose Öl wird in 10 ml EtOAc gelöst und mit 50 mg 10 % Pd/C

versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die

Mischung wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das

erwünschte Produkt (753 mg, 2.03 mmol, 41%) wird als weißer Feststoff erhalten.

[α]20D = -25.9 (c 1.0 EtOH); Smp: 181-182 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t,

J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H),

4.49 (m, 2H), 1.25 (m, 12H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 167.2, 165.7, 158.8,


- 96 -

103.7, 74.1, 71.5, 56.1 ppm; HRMS-ESI [M-H-] berechnet für C17H21O9: 369.1186, gefunden:

369.1124.

2,6-Methoxybenzoesäure-L-(+)-tartratester 197

[182.05]

O OH

OMeMeO

[314.06]

O O

OMeMeO1) TFAA, RT

HOCO2Bn

CO2Bn

OH CO2H

OH

HO2C

2) H2, Pd/C

Zu einer Suspension aus 2 g (10.1 mmol) 2,6-Methoxybenzoesäure 194 und 3.37 g

(10.1 mmol) L-(+)-Dibenzyltartrat 196 in 25 ml absolutem Benzol werden 5.6 ml (10.2 mmol)

Trifluoressigsäureanhydrid bei RT tropfenweise zugegeben. Anschließend wird 30 min bei

RT gerührt. Es werden zusätzliche 1.5 mL (2.75 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben

und die Reaktion mit gesättigter NaHCO3-Lsg. (20 mL) gequencht. Die Phasen werden

getrennt und die wässrige Phase mit Methyl-tert-Butylether (3 x 20 mL) extrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am

Rotationsverdampfer entfernt. Die Reinigung erfolgt durch Flash-Chromatographie

(PE/EtOAc 3:1). Das farblose Öl wird in 10 ml EtOAc gelöst und mit 50 mg 10 % Pd/C

versetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Die

Mischung wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das

erwünschte Produkt (1.93 g, 6.16 mmol, 61%) wird als weißer Feststoff erhalten.

[α]20D = -35.9 (c 1.0 EtOH); Smp: 192-193 °C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t,

J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H),

3.78 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.9, 168.4, 165.2, 158.8, 132.5, 105.0,

74.1, 71.5, 56.4 ppm; HRMS-ESI [M-H+] berechnet für C13H13O9Na: 313.0560, gefunden:

313.0533.


- 97 -

O-Benzoyl-N-tosyl-L-Threonin 151

[363.42]

CO2BnTsHN

OH

Cl

O

Pyridin, CH2Cl20 °C - RT

[377.41]

CO2HTsHN

O

O

N-Tosyl-L-threoninbenzylester 150 (1 g, 2.75 mmol) wird in Pyridin (5 mL) gelöst.

Anschließend wird bei 0 °C eine Lösung aus Benzoylchlorid (0.36 mL, 3.08 mmol) in

Dichlormethan (5 mL) über 30 min tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei

RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (30 mL) gewaschen und die

wässrige Phase mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden

mit 1M HCl (100 mL) sowie gesättigter NaHCO3-Lsg. (100 ml) gewaschen, über MgSO4

getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt

wird durch Säulenchromatographie (EtOAc/PE 1:4) aufgereinigt. Das Zwischenprodukt

(1.22 g, 2.61 mmol, 94 %; Rf = 0.35 EtOAc/PE 1:3) wird in EtOAc (5 mL) gelöst und mit

10% Pd/C (20 mg) versetzt. Die Suspension wird unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht bei

RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel unter

reduziertem Druck entfernt. Es wird das erwünschte Produkt (985 mg, 2.61 mmol, 94%) als

weißes Pulver erhalten.

[α]20D = -31.2 (c 1.0 EtOH); Smp: 186-187 °C; 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8.04 (m,

2H), 7.80 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (br d, J = 9.4 Hz, 1H),

5.39 (dq, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz,

3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, Aceton-d6) δ 169.4, 164.9, 143.0, 138.5, 133.0, 130.0, 129.5,

129.4 128.4, 126.9, 70.7, 58.8, 20.5, 15.1 ppm; HRMS-ESI [M-H+] berechnet für

C18H18O6N1S1: 376.0855, gefunden: 376.0901.

O-Biphenyl-N-tosyl- L-Threonin 152

[363.42]

CO2BnTsHN

OH Pyridin, CH2Cl20 °C - RT

[453.12]

CO2HTsHN

O

OCl

O

N-Tosyl-L-threonin-benzylester 150 (1 g, 2.75 mmol) wird in Pyridin (5 mL) gelöst.

Anschließend wird bei 0 °C eine Lösung aus 4-Phenylbenzoylchlorid (667 mg, 3.08 mmol) in


- 98 -

CH2Cl2 (5 mL) über 30 min tropfenweise hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei RT

über Nacht gerührt. Die rosafarbene Reaktionsmischung wird mit Wasser (30 mL) gewaschen

und die wässrige Phase mit EtOAc (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden mit 1M HCl (100 mL) sowie gesättigter NaHCO3-Lsg. (100 ml) gewaschen, über

MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das

Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (EtOAc/PE 1:5) aufgereinigt. Das zwischen

Produkt (787 mg, 1.76 mmol, 64 %; Rf = 0.75 EtOAc/PE 2:3) wird in EtOAc (5 mL) gelöst

und mit 10% Pd/C (20 mg) versetzt. Die Suspension wird unter Wasserstoffatmosphäre über

Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert und das

Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Es wird das erwünschte Produkt (630 mg,

1.76 mmol, 68%) als weißes Pulver erhalten.

[α]20D = -21.9 (c 1.2 EtOH); Smp: 156-159 °C; 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8.10 (d,

J = 8.5 Hz, 2H), 7.70-7.85 (m, J = 8.5, 2.4 Hz, 6H), 7.35-7.50 (m, J = 8.5, 2.4 Hz, 5H),

5.60 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

ppm; 13C-NMR (100 MHz, Aceton-d6): δ 179.2, 164.3, 157.4, 143.0, 138.5, 131.1, 129.3,

127.1, 113.2, 104.0, 71.0, 59.4, 55.5, 20.5, 16.6 ppm; HRMS-ESI [M-H+] berechnet für

C24H22O6N1S1: 452.1168, gefunden: 452.1167.

5-(R)-Hydroxy-6-methyl-2-heptensäuremethylester 88

OMe

OOH

[172.22]

Die Verbindung wurde nach AAV 2 synthetisiert. Es wurden 71 mg (0.41 mmol, 75%) des

erwünschten VMAR-Produkts als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =

+17.7 (c 1.3, CHCl3); Rf = 0.29 (PE/EtOAc 3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00

(dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 15.4, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H),

2.45-2.35 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 0.93 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8, 146.2, 123.2, 75.3, 51.5, 37.1, 33.4, 18.7, 17.2 ppm;

HRMS-ESI [M+MeCN+Na+] berechnet für C11H19O3N1Na: 236.1263, gefunden: 236.1261.


- 99 -

5-(R)-Hydroxy-6-dimethyl-2-heptensäuremethylester 160

OMe

OOH

[186.24]



[α]20D =


(dt, J = 15.4, 6.5 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 15.7, 1.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 10.6,

2.4 Hz, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 0.91 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 166.8, 147.5, 122.9, 78.3, 51.5, 34.9, 35.0, 34.9, 25.6 ppm; HRMS-ESI

[M+MeCN+Na+] berechnet für C12H21O3N1Na: 250.1419, gefunden: 250.1415.

5-(S)-Hydroxy-2-nonensäuremethylester 161

OMe

OOH

[186.24]



[α]20D =


(dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H),

2.43-2.26 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.49-1.27 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.6, 147.8, 125.4, 76.1, 52.6, 42.2, 38.3, 28.8, 23.1,

14.2 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+] berechnet für C12H21O3N1Na: 250.1419, gefunden:

250.1412.

5-(R)-Cyclohexyl-5-hydroxy-2-pentensäuremethylester 162

OMe

OOH

[212.28]




- 100 -

[α]20D =


(dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H),

2.44-2.37 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.38-0.93 (m, 6H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 146.3, 123.2, 74.4, 51.5, 43.3, 37.1, 29.1, 27.8, 26.4, 26.1,

26.0 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+] berechnet für C14H23O3N1Na: 276.1576, gefunden:

276.1579.

5-(R)-Benzyl-5-hydroxy-2-pentensäuremethylester 163

OMe

OOH

[206.23]



[α]20D =

+28.2 (c 1.2, CHCl3); Rf = 0.33 (PE/EtOAc 3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-

7.25 (m, 5H), 6.95 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 4.81 (t,

J = 6.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.57 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7,

144.9, 143.4, 128.6, 128.0, 125.7, 123.6, 73.1, 51.5, 41.8 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+]

berechnet für C14H17O3N1Na: 270.1106, gefunden: 270.1108.

5-(R)-Benzyl-5-hydroxy-2-pentensäuremethylester 164

OMe

OOH

[232.27]



[α]20D =


7.22 (m, 5H), 6.99 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0,

6.8 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H),

2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 144.5, 136.2, 131.2,

130.8, 128.6, 127.9, 126.5, 123.8, 71.5, 51.5, 40.1 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+]



- 101 -

5-(R)-Furyl-5-hydroxy-2-pentensäuremethylester 165

OMe

OOH

[196.19]O



[α]20D =


(dt, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H),

6.20 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 15.4, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H),

3.65 (s, 3H), 2.70 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.6, 155.3,

144.1, 142.3, 123.8, 110.3, 106.5, 66.4, 51.5, 38.2 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+]


7-(OTBS)-6-(R)-Methyl-5-(R)-hydroxy-2-heptensäuremethylester 167

OMe

OOH

[302.48]

TBSO



[α]20D =


(dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.76 (dd,

J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H),

2.31-2.25 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)

ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 146.3, 122.8, 73.6, 68.2, 51.4, 38.4, 37.2, 25.8,

18.1, 10.1, -5.6, -5.7 ppm; HRMS-ESI [M+H+] berechnet für C15H31O4Si: 303.1992,

gefunden: 303.1999.

7-(OTBS)-6-(R)-Methyl-5-(R)-hydroxy-2-heptensäuremethylester 169

OMe

OOH

[302.48]

TBSO

Die Verbindung wurde nach AAV 2 mit N-Ts-D-Tryptophan synthetisiert. Es wurden 104 mg


- 102 -

(0.34 mmol, 63%) des erwünschten VMAR-Produkts als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =

-13.1 (c 1.5, CHCl3); Rf = 0.38 (PE/EtOAc 5:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98

(dt, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H),

3.70 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.38-

2.30 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.05 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.8, 146.2, 122.9, 75.6, 68.4, 51.4, 39.0, 38.0, 25.8, 18.1,

13.4, -5.6, -5.7 ppm; HRMS-ESI [M+H+] berechnet für C15H31O4Si: 303.1992, gefunden:

303.1997.

6-(S)-(OTBS)-5-(R)-hydroxy-2-heptensäuremethylester 173

OMe

OOH

[288.45]

OTBS



[α]20D =


(dt, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H),

3.65-3.59 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H),


70.9, 51.4, 34.9, 25.7, 17.9, 17.5, -4.4, -4.9 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C14H28O4Si1Na: 311.1655, gefunden: 311.1655.

7-(OTBS)-6-(R)-methyl-5-(R)-hydroxy-2-heptensäuremethylester 168

OMe

OOH

[308.36]

PMBO



[α]20D =


(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (dt,

J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.60 (dd,


- 103 -

J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.2, 7.8 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H),

1.92-1.83 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 159.3,

146.1, 129.3, 126.9, 122.9, 113.8, 75.1, 74.6, 73.1, 55.2, 51.3, 37.8, 37.7, 13.4 ppm; HRMS-

ESI [M+Na+] berechnet für C17H24O4Na: 331.3587, gefunden: 331.3594.

7-(OTBS)-6-(R)-methyl-5-(R)-hydroxy-2-heptensäuremethylester 170

OMe

OOH

[308.36]

PMBO

Die Verbindung wurde nach AAV 2 mit N-Ts-D-Tryptophan synthetisiert. Es wurden 95 mg

(0.31 mmol, 56%) des erwünschten VMAR-Produkts als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =



J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.60 (dd,

J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.2, 7.8 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H),

1.92-1.83 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 159.3,

146.1, 129.3, 126.9, 122.9, 113.8, 75.1, 74.6, 73.1, 55.2, 51.3, 37.8, 37.7, 13.4 ppm; HRMS-


5-(R)-(OTBS)-6-Methyl-2-heptensäuremethylester 88(OTBS)

OMe

OOTBS

[286.48]

Die Verbindung wurde nach AAV 5 synthetisiert. Es wurden 26 mg (90.2 µmol, 78%) des

erwünschten Produkts als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =


(dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.82 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (q, J = 10.9,

5.8 Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 7.5, 1.4, 2H), 1.68-1.66 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.85 (dd, J = 6.8,

4.1 Hz, 6H), 0.01 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 146.9, 122.5, 75.8,

51.4, 36.8, 33.1, 25.8, 18.2, 17.5, -4.4, -4.6 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+] berechnet für

C11H19O3N1Na: C15H30O3Si1Na: 309.4716, gefunden: 309.4769.


- 104 -

5-(R)-(OTBS)-6-Dimethyl-2-heptensäuremethylester 160(OTBS)

OMe

OOTBS

[300.50]



[α]20D =


(dt, J = 15.1, 7.8 Hz, 1H), 5.79 (dt, J = 15.4, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (q, J = 10.8,

4.4 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 3H),

0.00 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 148.6, 121.8, 79.2, 51.4, 36.7,

36.2, 26.4, 26.0, 18.2, -3.6, -4.2 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C16H32O3Si1Na:

323.2018, gefunden: 323.2011.

5-(R)-Hydroxy-2,6-methyl-2-heptensäuremethylester 109

OMe

OOH

[186.24]



[α]20D =


(dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.84 (s,

3H), 1.70 (dqq, J = 6.8, 6.8, 5.6 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 168.4, 138.9, 129.5, 75.8, 51.7, 33.6, 33.4, 18.8, 17.2, 12.7 ppm; HRMS-ESI


5-(R)-Cyclohexyl-5-hydroxy-2-methyl-2-pentensäuremethylester 187

OMe

OOH

[226.31]




- 105 -

[α]20D =


(dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50 (q, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H),

1.82 (s, 3H), 1.72 (br s, 1H), 1.63 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.25-0.93 (m, 6H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 139.2, 129.3, 75.2, 51.7, 43.3, 33.5, 29.1, 27.8, 26.4, 26.1, 25.9,

12.6 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C13H22O3Na: 229.3017, gefunden: 229.2998.

5-(R)-Benzyl-5-hydroxy-2-methyl-2-pentensäuremethylester 188

OMe

OOH

[220.26]



[α]20D =


(d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.33-7.27 (m. 1H), 6.84 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.80 Hz,

1H), 3.71 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 2H), 1.79 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4,

143.7, 137.9, 129.7, 128.4, 127.7, 125.6, 73.3, 51.7, 38.4, 12.5 ppm; HRMS-ESI [M+Na+]

berechnet für C13H16O3Na: 242.0997, gefunden: 242.1081.

5-(S)-Hydroxy-2-methyl-2-nonensäuremethylester 186

OMe

OOH

[200.14]



[α]20D =


(dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 12.3, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H),

1.83 (s, 3H), 1.50-1.25 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 168.5, 138.4, 129.6, 71.1, 51.7, 36.9, 36.7, 27.8, 22.6, 14.0, 12.6 ppm; HRMS-ESI



- 106 -

5-(R)-(Mosher-ester(S))-2-nonensäuremethylester 161-(S)-MTPA

OMe

OO

[402.40]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =


7.45 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 6.87 (dt, J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 5.89 (dt, J = 15.6, 1.3 Hz,

1H), 5.21-5.14 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.53 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 1.66-1.53

(m, 2H), 1.26-1.23 (m, 4H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 166.3, 166.2, 143.1, 129.6, 128.3, 127.4, 127.3, 124.3, 75.5, 51.6, 36.4, 33.1, 26.8,

22.3, 13.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C20H25O5F3Na: 425.1552, gefunden:

425.1560.

5-(R)-(Mosher-ester(R))-2-nonensäuremethylester 161-(R)-MTPA

OMe

OO

[402.40]

(R)

O

F3C OMePh



[α]20D =

-2.1 (c 0.8, CHCl3); Rf = 0.31 (PE/EtOAc 8:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-


1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.49-2.45 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H),

1.32-1.27 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 166.2,

142.8, 129.6, 128.4, 127.4, 127.3, 124.3, 75.4, 51.5, 36.3, 33.1, 27.3, 22.3, 13.9 ppm; HRMS-

ESI [M+Na+] berechnet für C20H25O5F3Na: 425.1552, gefunden: 425.1578.


- 107 -

5-Cyclohexyl-5-(R)-(Mosher-ester(S))-2-pentensäuremethylester 162-(S)-MTPA

OMe

OO

[428.44]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =



1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.52 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 1.69-1.53

(m, 5H), 1.19-1.02 (m, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 166.2, 143.6, 129.6,

128.3, 127.4, 127.3, 124.1, 79.2, 55.5, 55.4, 51.6, 40.5, 33.4, 28.4, 27.6, 26.1, 25.8, 25.8 ppm;

HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C22H27F3O5Na: 451.1708, gefunden: 451.1715.

5-Furyl-5-(R)-(Mosher-ester(R))-2-pentensäuremethylester 165-(R)-MTPA

OMe

OO

[412.35]

(R)

O

F3C OMePh

O



[α]20D =


7.29 (m, 6H), 6.73 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 3.4,

1.7 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 15.0, 1.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49 (s,

3H), 2.94-2.80 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.32, 165.7, 150.0, 143.2,

141.7, 129.5, 128.3, 127.2, 127.1, 124.6, 110.5, 110.3, 68.8, 51.5, 34.6 ppm; HRMS-ESI

[M+Na+] berechnet für C20H19F3O6Na: 435.1013, gefunden: 435.1006.


- 108 -

5-Benzyl-5-(R)-(Mosher-Ester(R))-2-pentensäuremethylester 163-(R)-MTPA

OMe

OO

[422.39]

(R)

O

F3C OMePh



[α]20D =


7.29 (m, 10H), 6.72 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 5.76 (dt, J = 15.6,

1.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 166.2, 165.8, 142.2, 137.9, 129.5, 128.9, 128.7, 128.6, 128.3, 127.3,

127.2, 126.8, 124.5, 55.4, 51.5, 38.6 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C22H21F3O5Na:

445.1238, gefunden: 445.1233.

7-Benzyl-5-(R)-(Mosher-Ester(S))-2,6-heptensäuremethylester 164-(S)-MTPA

OMe

OO

[448.43]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =


(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 6H), 6.89 (dt, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 16.0 Hz,

1H), 6.03 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 15.7, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 13.3, 6.5 Hz,

1H), 3.71 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 2H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3,

165.7, 142.4, 135.5, 134.9, 129.6, 128.7, 128.5, 128.4, 127.3, 127.2, 126.8, 124.6, 124.5,

75.6, 55.7, 51.5, 51.6, 37.1 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C24H23F3O5Na:

417.1395, gefunden: 417.1391.


- 109 -

5-(R)-(Mosher-ester(S))-2,6-methyl-2-heptensäuremethylester 109-(S)-MTPA

OMe

OO

[402.40]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =


7.48 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.61 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H),

3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.8,

1.7 Hz, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.0, 166.3, 136.2, 130.2, 129.5, 128.3,

127.4, 127.5 80.1, 51.8, 31.1, 30.0, 18.4, 17.4, 12.5 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C20H15F3O5Na: 425.1552, gefunden: 425.1602.

5-Cyclohexyl-5-(R)-(Mosher-ester(S))-2-methyl-2-pentensäuremethylester 187-(S)-MTPA

OMe

OO

[442.46]

(S)

O

F3C PhOMe

Die Verbindung wurde nach AAV 4 synthetisiert. Es wurden 8 mg (18 µmol, 62%) des


[α]20D =



3.69 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.69-1.53 (m,


129.5, 128.3, 127.5, 127.4, 79.7, 51.7, 40.8, 30.0, 28.8, 27.9, 26.2, 25.9, 25.8, 12.5 ppm;

HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C23H29F3O5Na: 465.1865, gefunden: 465.1823.


- 110 -

5-Benzyl-5-(R)-(Mosher-ester(S))-2-methyl-2-pentensäuremethylester 188-(S)-MTPA

OMe

OO

[436.42]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =


7.20 (m, 10H), 6.59 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H),

3.40 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.66 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 168.0, 165.9, 138.3, 135.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 126.8, 70.0, 51.8,

38.7, 35.3, 12.5 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C23H23F3O5Na: 459.1395, gefunden:

459.1300.

5-(S)-(Mosher-ester(S))-2-methyl-2-nonensäuremethylester 186-(S)-MTPA

OMe

OO

[416.43]

(S)

O

F3C PhOMe



[α]20D =



3.69 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.70-1.55 (m,

2H), 1.35-1.15 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.0,

166.2, 135.8, 130.4, 129.4, 128.3, 127.3, 127.2, 75.7, 51.7, 33.3, 32.8, 27.3, 22.3, 13.8,

12.5 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C21H27F3O5Na: 439.1708 gefunden: 439.1767.


- 111 -

α,α-Diphenyl-L-prolinol 213

[115.13]

NH

O

OH

a) SOCl2, MeOHb) PhMgBr, Et2O

[253.33]

NH

OH

PhPh

2 g (17.37 mmol) L-Prolin wird in MeOH (17 mL) aufgenommen und auf -20 °C gekühlt.

Thionylchlorid (2.5 mL, 34 mmol) wird langsam der Lösung zugetropft und auf RT erwärmt.

Die Reaktion wird zusätzlich für 1 h refluxiert. Das Lösungsmittel wird am Rotations-

verdampfer entfernt und der Rückstand in 60 mL Et2O gelöst. Zu dieser Lösung wird

vorsichtig bei 0 °C Phenylmagnesiumbromid (69.48 mmol) in 23 mL Et2O zugetropft. Das

Gemisch wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch

vorsichtige Zugabe von 1M HCl (20 mL) bei 0 °C gequencht und für 30 min bei RT gerührt.

Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Ammoniak (20%ig) auf pH = 10

eingestellt. Die basische Phase wird mit Methyl-tert-Butylether (3 x 100 mL) extrahiert. Die

vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im

Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie

(MeOH/CH2Cl2 1:20) wird der erwünschte Aminoalkohol (2.59 g, 10.2 mmol, 59%) als

weißer Feststoff erhalten.

[α]20D =

-58.4 (c 1.0, MeOH); Smp.: 76-79 °C; Rf = 0.17 (MeOH/CH2Cl2 1:20); 1H-NMR

(400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H),

7.21-7.15 (m, 2H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 1.79-

1.55 (m, 4H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.0, 145.4, 128.8, 128.5, 127.1, 126.9,

126.4, 125.9, 77.2, 65.1, 47.2, 26.8, 25.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C17H19O1N1Na: 276.1364, gefunden: 276.1322.

5-(R)-Hydroxy-4-(R)-methyl-6-methyl-2-heptensäuremethylester 66

[186.24]

OMe

OOH



[α]20D = +32.6 (c 1.0 CHCl3); Rf = 0.28 (EtOAc/PE 1:3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91

(dd, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.7, 1.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.8 Hz,


- 112 -

1H), 2.49 (ddqm, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 1.70 (dqq, J = 6.8, 6.8, 5.6 Hz, 1H), 1.49 (br s,

1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 152.0, 120.7, 79.2, 51.4, 39.9, 30.9, 19.7, 16.5,


5-(R)-Hydroxy-4-(R)-methyl-2-nonensäuremethylester 231

[200.27]

OMe

OOH




(dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.8, 1.2 Hz,1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (br s, 1H),

2.41 (dddq, J = 7.9, 6.6, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 1.49-1.24 (m, 9H), 1.53 (br s, 1H), 1.07 (d,

J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 151.4, 121.1, 74.5, 51.5, 42.5,

34.1, 28.1, 22.6, 14.1, 13.9 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C11H20O3Na: 223.1305,

gefunden: 223.1267.

5-(R)-Hydroxy-4-(R)-,6,6-trimethyl-2-heptensäuremethylester 230

[200.27]

OMe

OOH





1H), 2.59 (dddq, J = 8.3, 6.9, 4.0, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H),

0.93 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 154.2, 119.3, 81.0, 51.5, 38.8, 36.1,

26.7, 15.1 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C11H20O3Na: 223.1305, gefunden:

223.1353.


- 113 -

5-Cyclohexyl-5-(R)-hydroxy-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 232

[226,31]

OMe

OOH





1H), 2.53 (dddq, J = 7.9, 6.6, 5.5, 1.2 Hz, 1H), 1.83 (dm, J = 12.7 Hz, 1H), 1.76-1.53 (m, 4H),

1.42 (br s, 1H), 1.41-0.85 (m, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 167.1, 152.3, 120.7, 78.4, 51.5, 40.7, 39.1, 29.8, 27.4, 26.3, 26.2, 25.9, 13.4 ppm;

HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C13H22O3Na: 249.1461, gefunden: 249.1503.

5-Benzyl-5-(R)-hydroxy-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 233

[220.26]

OMe

OOH



[α]20D = +9.8 (c 1.0 CHCl3); Rf = 0.33 (EtOAc/PE 1:3); Hauptisomer 1H-NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 5H), 6.92 (dd, J = 15.8, 7.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.8, 1.2 Hz, 1H),

4.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz,

3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 150.6, 142.0, 128.3, 127.8, 126.3, 121.4,

77.0, 51.4, 43.7, 13.9 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C13H16O3Na: 243.0992,

gefunden: 243.1016.

5-Furyl-5-(S)-hydroxy-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 235

[210.22]

OMe

OOH

O



- 114 -



CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.90 (ddd, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H),


3.65 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 166.6, 155.3, 144.1, 142.3, 123.8, 110.3, 106.5, 66.4, 51.5, 38.2 ppm; HRMS-ESI


7-Benzyl-5-(R)-hydroxy-4-(R)-methyl-6,2-heptensäuremethylester 234

[246.30]

OMe

OOH




CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 5H), 6.99 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H),


3.71 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 166.7, 144.5, 136.2, 131.2, 130.8, 128.6, 127.9, 126.5, 123.8, 71.5, 51.5, 40.1 ppm;

HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C15H18O3Na: 269.1148, gefunden: 269.1098.

4-(R)-,6-Dimethyl-5-(R)-(Mosher-Ester (S))-2-heptensäuremethylester 66-(S)-MTPA

[402,40]

OMe

OO

(S)

O

F3C PhOMe

Die Verbindung wurde nach AAV 4 synthetisiert. Es wurden 7 mg (17.4 µmol, 60%) vom

Mosher-Ester als farbloses Öl erhalten.


CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.77 (ddd, J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 5.79 (dd,


- 115 -

J = 15.6, 1.3 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 1H),

1.94-1.85 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)


14.0 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C20H25O5F3Na: 425.1552, gefunden: 425.1560.

4-(R)-,6-Dimethyl-5-(R)-(Mosher-Ester (R))-2-heptensäuremethylester 66-(R)-MTPA

[402.40]

OMe

OO(R)

O

F3C OMePh






1.94-1.85 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H)


14.0 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C20H25O5F3Na: 425.1552, gefunden: 425.1560.

4-(R)-,6-Dimethyl-5-(R)-(Mosher-Ester (S))-2-nonensäuremethylester 231-(S)-MTPA

[416,43]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe






1.94-1.85 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8, 3H) ppm;


- 116 -

13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.3, 166.2, 143.1, 129.6, 128.3, 127.4, 127.3, 124.3, 75.5,

51.6, 36.4, 33.1, 26.8, 22.3, 13.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C21H27O5F3Na:

439.1703, gefunden: 439.1684.

4-(R)-,6,6’-Trimethyl-5-(R)-(Mosher-Ester (S))-2-heptensäuremethylester 230-(S)-MTPA

[416.43]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe






0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 154.2,

119.3, 81.0, 51.5, 38.8, 36.1, 26.7, 15.1 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C21H27O5F3Na: 439.1703, gefunden: 439.1800.

5-Cyclohexyl-4-(R)-mehtyl-5-(R)-(Mosher-Ester(S))-2-pentensäuremethylester

232-(S)-MTPA

[442.47]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe






1.70-1.54 (m, 6H), 1.70-1.54 (m, 6H), 1.25-0.98 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm;


- 117 -

13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.1, 152.3, 120.7, 78.4, 51.5, 40.7, 39.1, 29.8, 27.4, 26.3,

26.2, 25.9, 13.4 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C23H29O5F3Na: 465.1859, gefunden:

439.1903.

5-Benzyl-5-(R)-(Mosher-Ester (S))-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 233-(S)-MTPA

[436.42]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe




CDCl3) δ 7.38-7.25 (m, 10H), 6.66 (ddd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H),

5.62 (dd, J = 15.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.91-2.83 (m, 1H), 1.01 (d,

J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 166.8, 147.8, 136.7, 129.6,

128.7, 128.5, 128.3, 127.4, 80.5, 51.5, 41.6, 15.0 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C23H23O5F3Na: 459.4102, gefunden: 459.4082

5-Furyl-5-(S)-(Mosher-Ester (S))-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 235-(S)-MTPA

[426.38]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe

O




CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 6.90 (ddd, J = 14.7, 7.5 Hz,

1H), 6.27 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 5.87 (dt, J = 15.4, 1.4 Hz,

1H), 4.77 (q, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H),

1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.9, 166.8, 147.8, 136.7,


- 118 -

129.6, 128.7, 128.5, 128.3, 127.4, 80.5, 51.5, 41.6, 15.0 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet

für C21H21O6F3Na: 449.1182, gefunden: 449.1189.

5-Furyl-5-(R)-(Mosher-Ester (S))-4-(R)-methyl-2-pentensäuremethylester 234-(S)-MTPA

[462.45]

OMe

OO(S)

O

F3C PhOMe




CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.99 (dt, J = 15.7, 7.5 Hz,

1H), 6.60 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 15.7, 1.4 Hz, 1H),

4.42 (q, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.05 (d,



C21H21O6F3Na: 449.1182, gefunden: 449.1189.

6-(R)-Isopropyl-5-(R)-methyl-tetrahydropyranon 229

[156.22]

O

O

a) Pd/C, H2b) CSA, RT

OMe

OOH

[186.24]

Zu einer Lösung aus 5-Hydroxy-4,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester 66 (26 mg,

0.140 mmol) in EtOAc (10 mL) wird 10% Pd/C (10 mg) zugegeben und die Suspension 3 h

unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Kieselgur filtriert

und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2

(5 mL) aufgenommen und mit 5 mg (21 µmol) Camphersulfonsäure versetzt. Die Lösung

wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend mit gesättigter NaHCO3-Lsg. (5 ml)

gequencht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 (3 x 5 mL)

gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und


- 119 -

das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Aufreinigung durch Flash-

Chromatographie (PE/EtOAc 4:1) wird das erwünschte Produkt (2.89, 8.17 mmol, 84%) als

farbloses Öl erhalten.

[α]20D = +68.2 (c 1.0 CHCl3); Rf = 0.38 (EtOAc/PE 1:3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ 3.77 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 2H), 2.17-2.11 (m, 1H),

2.10-1.97 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d,

J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.0, 88.3,

29.7, 26.8, 26.6, 26.1, 19.7, 18.0 ppm.

6.3 Versuchsbeschreibungen zu Kapitel 4

5-Cyano-3-methyl-2,4-pentensäureethylester 250

O

[142.15]

OEtO

NaH, THF, RT

(EtO)2P

O

CN

O

[165.18]

OEtNC

Zu einer Suspension von NaH (80%ig in Paraffinöl, 610 mg, 20.5 mmol) in THF (40 mL)

wird bei 0 °C langsam Diethylcyanomethylphosphonat (3.35 g, 18.7 mmol) zugetropft. Nach

1 h wird vorsichtig Ethyl-3-methyl-4-Oxocrotonat (2.4 g, 16.8 mmol) zugegeben und das

Gemisch auf RT erwärmt und für 1 h gerührt. Bei 0 °C wird vorsichtig 1 M HCl (2 mL) und

gesättigte NH4Cl-Lsg. addiert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit

Methyl-tert-Butylether (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden

über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung

durch Flash-Chromatographie (EtOAc/PE 1:3) wird der erwünschte Ester (2.2 g, 13.1 mmol,

88%) als weißer Feststoff erhalten.

Rf = 0.43 (EtOAc/PE 1:3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.97 (s,

1H), 5.67 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6, 152.9, 147.3, 126.6, 117.3, 101.6, 60.6, 14.2,

12.8 ppm.


- 120 -

5-Cyano-3-methyl-2,4-pentenaldehyd 251

O

[165.18]

OEtNC

O

[121.13]

NC

a) DiBAl-H, CH2Cl2, -78 °Cb) MnO2, CH2Cl2

Der Ester 250 (1 g, 6 mmol) wird in 6 mL CH2Cl2 aufgenommen und auf -78 °C abgekühlt.

Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in CH2Cl2, 15 mL, 15 mmol) wird über 25 min zugetropft.

Die Reaktion wird 30 min bei -78 °C gerührt. Durch Zugabe von Methanol und gesättigter

Rochelle-Salz-Lsg. wird die Reaktion gequencht und auf RT erwärmt. Die wässrige Phase

wird mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (3 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigten

organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen, über MgSO4 getrocknet,

filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Reinigung durch

Flash-Chromatographie (EtOAc/PE 2:1) wird der Allylalkohol als farbloses Öl erhalten.

Dieser wird in 6 mL Et2O aufgenommen und mit MnO2 (5 g, 60 mmol) versetzt. Die

Suspension wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend über Kieselgur filtriert und das

Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erwünschte Aldehyd (574 mg, 4.74 mmol,

79%) wird als gelber Feststoff erhalten.

Rf = 0.54 (EtOAc/PE 1:3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d,

J = 16.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.24 (s,

3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.6, 152.9, 147.3, 126.6, 117.3, 101.6, 60.6, 14.2,

12.8 ppm.

9-Cyano-7-methyl-5-(S)-hydroxy-2,6,8-nonensäuremethylester 252

[221.25]

NC OMe

OOH



[α]20D =

-15.7 (c 1.0, CHCl3); Rf = 0.12 (PE/EtOAc 3:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ

6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 15.4, 7.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.78 (d,

J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),

2.53-2.38 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.78 (s, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.5,

153.9, 143.5, 141.7, 133.6, 124.2, 118.1, 96.4, 67.1, 51.6, 39.7, 12.1 ppm; HRMS-ESI

[M+Na+] berechnet für C12H15O3N1Na: 244.0950, gefunden: 244.0812.


- 121 -

p-Methoxybenzyltrichloracetimidat 265

[138.16]

NaH, Et2O0 °C - RT

[282.55]

MeOOH

NCl3C

MeOO

NH

ClCl

Cl

Natriumhydrid (60 %ige Suspension in Mineralöl, 1.0 g, 25.5 mmol) wird in Et2O (70 mL)

gelöst. Hierzu wird eine Lösung aus 4-Methoxybenzylalkohol (22 mL, 19.9 g, 175.4 mmol) in

Et2O (70 mL) zugetropft und bei RT für 1 h gerührt. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt und

mit 25 g Trichloracetonitril (175.4 mmol) in Et2O (70 mL) versetzt. Das Gemisch wird nach

2 h auf RT aufgewärmt und weitere 16 h gerührt. Anschließend wird Methanol (2 mL) zu der

Lösung gegeben, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der flüssige

Rückstand mit PE und MeOH (je 1 mL) versetzt, worauf ein Feststoff ausfällt, der über eine

kurze Kieselgelsäule abfiltriert wird. Das Acetimidat (36.33 g, 128.6 mmol, 73 %) wird als

leicht gelbes Öl erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz,

2H), 5.27 (s, 2H), 3.82 (s, 3H) ppm.

2-Butin-dicobalthexacarbonyl-aldehyd 260

[354.00]

a) Co2(CO)8, CH2Cl2b) Amberlyst 15, Aceton

[142.19]

OEt

OEtO

Co(CO)3(OC)3Co

Zu einer Lösung von Dicobaltoctacarbonyl (2.4 g, 7.04 mmol) in CH2Cl2 (140 mL) wird bei

RT über 30 min 2-Butindiethylacetal (1.11 mL, 7.04 mmol) zugetropft und die Reaktion über

Nacht gerührt. Anschließend wird das Gemisch über eine kurze Aluminiumoxid Säule

filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in

Aceton (25 mL) aufgenommen. Der Lösung werden zusätzlich 0.5 mL Wasser und 800 mg

Amberlyst 15 addiert und die Suspension 3 h bei RT gerührt. Die Lösung wird filtriert und

das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach säulenchromatographischer

Reinigung (MTBE/PE 1:40) wird der Aldehyd (2.04 g, 5.77 mmol, 82 %) als dunkel rotes Öl

erhalten.

Der Aldehyd wurde ohne weitere Analytik eingesetzt.


- 122 -

5-(S)-Hydroxy-6-in-2-octensäuremethylester 259

[354.00]

O

Co(CO)3(OC)3Co

OTBS

OMe

[214.37]

a) N-Ts-D-Tryptophan, BCl2Ph, i-PrOH, EtCN, -78 °C

b) CAN, Aceton, -78 °C

OH O

OMe

[168.18]

Eine Suspension von 1.51 g (4.28 mmol) N-Ts-D-Tryptophan in 28 mL CH2Cl2 wird mit

0.55 mL (4.28 mmol) Dichlorphenylboran versetzt und für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel

wird unter Stickstoffatmosphäre entfernt. Der Rückstand wird in EtCN gelöst und auf -78 °C

gekühlt. Eine Mischung aus 2-Butin-dicobalthexacarbonyl-aldehyd 260 (1.5 g, 4.28 mmol),

Ketenacetal 35 (1.12 g, 5.56 mmol) und absolutem Isopropanol (0.33 mL, 4.28 mmol) in

4 mL EtCN wird über 15 min addiert. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -78 °C gerührt und

anschließend mit 5 M NaHCO3-Lsg. gequencht. Die Phasen werden getrennt und die wässrige

Phase mit Methyl-tert-Butylether (3 x 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze

Kieselgelsäule filtriert und das Filtrat eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird in Aceton

(300 mL) gelöst und auf -78 °C abgekühlt. Anschließend wird der Lösung langsam

Cerammoniumnitrat (11.73 g, 21.4 mmol) in 50 mL Aceton zugetropft. Nach 1 h wird die

Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaCl-Lsg. (200 mL) gequencht. Die Mischung wird

auf RT erwärmt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Methyl-tert-Butylether

(3 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nochmals mit gesättigter

NaHCO3-Lsg. (100 mL) und gesättigter NaCl-Lsg. (100 mL) gewaschen und über MgSO4

getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Aufreinigung durch Flash-Chromatographie

(EtOAc/PE 1:3) wird das erwünschte Produkt (511 mg, 3.03 mmol, 71%) als farbloses Öl

erhalten.

[α]20D = -24.9 (c 1.0 CHCl3); Rf = 0.27 (EtOAc/PE 1:3); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99

(dt, J = 15.7, 7.5 Hz, 1H), 5.93 (dt, J = 15.7, 1.3 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H),

2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.82 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 166.6, 143.8, 124.0, 82.7, 79.1, 61.2, 51.5, 3.6 ppm; HRMS-ESI [M+MeCN+Na+]



- 123 -

5-(S)-(Mosher-ester(S))-6-in-2-octensäuremethylester 259-(S)-MTPA

OMe

OO

[384.34]

(S)

O

F3C PhOMe


erwünschten Produkts als farbloses Öl erhalten

[α]20D = -11.9 (c 0.7 CHCl3); Rf = 0.31 (EtOAc/PE 1:6); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-


1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.63 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 1.84 (d,


127.3, 127.2, 124.7, 84.4, 74.4, 64.7, 55.5, 51.5, 3.6 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C19H19O5F3Na: 407.0182, gefunden: 407.0123.

5-(S)-(Mosher-ester(R))-6-in-2-octensäuremethylester 259-(R)-MTPA

OMe

OO

[384.34]

(R)

O

F3C OMePh


erwünschten Produkts als farbloses Öl erhalten

[α]20D = -38.9 (c 0.7 CHCl3); Rf = 0.31 (EtOAc/PE 1:6); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-


1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.70 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 1.81 (d,



C19H19O5F3Na: 407.0182, gefunden: 407.0175.


- 124 -

5-(S)-(OPMB)-6-in-2-octensäuremethylester 266

OH O

OMe

[168.18]

OPMB O

OMe

[288.33]

BF3.Et2O, CH2Cl2, -78 °C

MeO

CCl3

NH

Der Ester 259 (500 mg, 2.97 mmol) wird in CH2Cl2 aufgenommen (11 ml), auf

-78 °C gekühlt und mit PMB-Trichloracetimidat (870 mg, 3.26 mmol) versetzt. Anschließend

wird dem Gemisch langsam BF3·Et2O (0.2 mL, 1.6 mmol) zugetropft. Nach 2 h wird

Triethylamin (3 ml) addiert und 5 min später zusätzlich noch gesättigte wässrige NaHCO3-

Lsg. (15 ml) zugegeben und die Mischung auf RT erwärmt. Die Phasen werden getrennt und

die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert (2 x 40 ml). Die vereinigten organischen Phasen

werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer

entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (PE/EtOAc 6:1) erhält man das Produkt

(710 mg, 2.46 mmol, 83%) als gelbes Öl.



J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H),

3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (tt, J = 7.2, 1.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 159.2, 144.4, 129.7, 129.6, 123.3, 113.8, 83.0, 70.0,

66.9, 55.3, 51.4, 38.8, 3.6 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C17H20O4Na: 311.1259,

gefunden: 311.1286.

5-(S)-(OPMB)-6-in-2-octen-1-ol 267

OPMB O

OMe

[288.33]

DibAl-H, CH2Cl2, -78 °COPMB OH

[260.32]

Der Ester 266 (500 mg, 1.73 mmol) wird in 17 mL CH2Cl2 aufgenommen und auf -78 °C

abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in CH2Cl2, 5.19 mL, 5.19 mmol) wird über

25 min zugetropft. Die Mischung wird 30 min bei -78 °C gerührt. Durch Zugabe von

Methanol und gesättigter Rochelle-Salz-Lsg. wird die Reaktion gequencht und auf RT

erwärmt. Die wässrige Phase wird mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 (3 x 20 mL)

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lsg. gewaschen,


- 125 -

über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Nach säulenchromatographischer (EtOAc/PE 2:3) Reinigung wird der Alkohol (414 mg,

1.59 mmol, 92 %) als farbloses Öl erhalten.


(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.72 (q, J = 7.2, 4.8 Hz, 2H), 4.68 (d,

J = 11.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.07 (br s, 1H), 4.03 (tq, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H),

2.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 2.0 Hz, 3H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2,

131.9, 130.0, 129.6, 128.0, 113.7, 82.4, 77.7, 69.9, 68.0, 63.6, 55.3, 38.8, 3.6 ppm; HRMS-


5-(S)-(OPMB)-2,3-(R,R)-oxiran-6-octin-1-ol 268

OPMB OH

[260.32]

OPMB OH

[276.32]

Ti(Oi-Pr)4, DET-(-)t-BuOOH, CH2Cl2, -20 °C O

Zu einer Suspension von Molsieb (100 mg, 4Å) in CH2Cl2 (7.6 ml) werden bei -20 °C

nacheinander D-(-)-Diethyltartrat (0.13 ml, 0.76 mmol), Ti(Oi-Pr)4 (0.17 ml, 0.57 mmol) und

tert-Butylhydroperoxid (0.28 ml, 1.56 mmol, 5.5 M in Decan) addiert. Nach 1 h wird der

Allylalkohol 267 (200 mg, 0.76 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) über 5 min zugetropft. Die

Reaktionsmischung wird über Nacht bei -20 °C gerührt. Anschließend durch Zugabe von

Wasser (2 ml) gequencht, auf 0°C erwärmt und nach 30 min mit wässriger 30% NaOH

(60 ml, mit NaCl gesättigt) versetzt. Es wird für weitere 40 min gerührt und mit CH2Cl2

(5 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert

(3 x 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und

im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie

(EtOAc/PE 2:3) wird das Epoxid (172 mg, 0.62 mmol, 82%) als farbloses Öl erhalten.


(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz,

1H), 4.17 (tq, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (d,

J = 12.3 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 5.8, 2.4 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 13.3 Hz, 1H), 1.96-2.02 (m, 1H),

1.85-1.93 (m, 1H), 1.88 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.63 (br s, 1H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 159.2, 131.9, 129.9, 129.6, 113.8, 83.0, 70.0, 65.9, 61.6, 58.2, 55.3, 52.8, 38.2,



- 126 -

5-(S)-(OPMB)-3-(S)-hydroxy-6-octin-1-ol 269

OPMB OH

[276.32]

OPMBO OH

[278.34]

Red-Al, CH2Cl2, -5 °C OH

Das Epoxid 268 (150 mg, 0.54 mmol) in CH2Cl2 (6 mL) wird auf -15 °C abgekühlt.

Anschließend wird über 20 min Red-Al (3.5 M in Toluol, 0.31 mL, 1.08 mmol) zugetropft

und die Reaktionslösung auf -5 °C erwärmt. Die Lösung wird über Nacht bei -5 °C gerührt.

Die Reaktion wird durch Zugabe von gesättigter Rochelle-Salz-Lsg. (5 mL) gequencht und

für weitere 30 min bei RT gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit

CH2Cl2 extrahiert (3 x 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4

getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-

Chromatographie (EtOAc/PE 2:1) wird das erwünschte Diol (138 mg, 0.49 mmol, 92%) als

farbloses Öl erhalten.


(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.3 Hz,

1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 5H), 2.70 (br s, 1H), 2.03-1.94 (m,

1H), 1.87 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 159.4, 129.8, 129.4, 113.9, 82.8, 70.3, 68.3, 61.3, 55.3, 43.1, 38.5,


5,3-(S,S)-(PMP-dioxan)-6-octin-1-ol 270

PMBO OH

[278.34]

OH O OH

[276.32]

ODDQ, CH2Cl2, 0 °C

PMP

Das Diol 269 (100 mg, 0.36 mmol) wird in CH2Cl2 (1.2 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt.

Anschließend wird in Portionen 139 mg DDQ (0.61 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird für

2 h bei 0 °C gerührt und durch Zugabe von gesättigten NaHCO3-Lsg. (1 mL) gequencht. Die

Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert (3 x 2 ml). Die

vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im

Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc/PE

3:2) wird das erwünschte Acetal (66 mg, 0.24 mmol, 67%) als gelblicher Feststoff erhalten.


- 127 -


(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H),

4.06-3.99 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.0 Hz,



C16H20O4Na: 299.1259, gefunden: 299.1224.

7-Iodo-5,3-(S,S)-(PMP-dioxan)-6-octen-1-ol 247

O OH

[276.32]

O

PMPa) Bu3SnH, Pd(PPh3)2Cl2, Benzolb) I2, CH2Cl2, 0 °C O OH

[404.24]

O

PMP

I

Das Alkin 270 (50 mg, 0.18 mmol) wird in Benzol (18 mL) aufgenommen und mit

Pd(PPh3)2Cl2 (6 mg, 9 µmol) versetzt. Anschließend wird bei RT langsam 0.25 mL HSnBu3

(1.1 mmol) zugetropft. Nach 20 min wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer

entfernt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Flash-Chromatographie (PE/EtOAc

2:1). Das farblose Öl wird in 2 mL CH2Cl2 aufgenommen und auf 0 °C abgekühlt. Über

10 min wird eine Lösung aus Iod (92 mg, 0.36 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) zugetropft und für

weitere 10 min gerührt. Anschließend wird ein Gemisch aus gesättigter NaHCO3-Lsg. und

gesättigter Natriumsulfit-Lsg. addiert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit

CH2Cl2 extrahiert (3 x 5 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4

getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-

Chromatographie (EtOAc/PE 1:2) wird das erwünschte Vinyliodid (56 mg, 0.13 mmol, 77%)

als farbloses Öl erhalten.


(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.56 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H),

4.06-3.99 (m, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.0 Hz,



C16H21O4Na: 427.0382, gefunden: 427.0399.


- 128 -

5-(R)-(OTBS)-4-(R)-,6-dimethyl-2-heptensäuremethylester 271

[186.12]

OMe

OOH TBSOTf, 2,6-LutidinCH2Cl2

[300.21]

OMe

OOTBS



[α]20D =



1H), 2.49 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H),

0.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.01 (d, J = 5.5 Hz, 6H) ppm; 13C-NMR

(100 MHz, CDCl3) δ 167.2, 153.3, 119.7, 80.0, 51.4, 40.9, 31.9, 26.1, 20.3, 17.5, 15.1,

-3.7, -3.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C16H32O3Si1Na: 323.2018, gefunden:

323.2005.

5-(R)-(OTBS)-4-(R)-,6-dimethyl-2-heptensäureallylamid 246

[300.21]

OMe

OOTBSAlMe3, CH2Cl2

[325.24]

NH

OOTBSH2N

Allylamin (65 µL, 0.86 mmol) wird in CH2Cl2 (1 mL) aufgenommen und abgekühlt (0 °C).

Langsam wird Trimethylaluminium (2M in Hexan, 0.43 mL, 0.86 mmol) zugetropft und das

Gemisch 20 min bei RT gerührt. Anschließend wird der Ester 271 (130 mg, 0.43 mmol) in

CH2Cl2 (0.5 mL) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Durch vorsichtige

Zugabe von 1M HCl (2 mL) bei 0 °C wird die Reaktion gequencht. Die Phasen werden

getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert (3 x 5 ml). Die vereinigten organischen

Phasen werden mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Rotationsverdampfer eingeengt. Nach

Reinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc/PE 1:3) wird das erwünschte Amid

(100 mg, 0.31 mmol, 72%) als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =


(dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 5.85 (dq, J = 16.0, 5.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.4, 1.0 Hz, 1H),

5.45 (br s, 1H), 5.18 (dd, J = 17.4, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 3.94 (br t,

J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.02 (d,

J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s,


- 129 -

6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.7, 148.7, 134.3, 122.2, 116.5, 80.1, 80.1,

41.9, 40.8, 31.9, 26.1, 20.4, 17.3, 15.6, -3.6, -3.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für

C18H35O2N1Si1Na: 348.2335, gefunden: 348.2268.

5-(R)-(OTBS)-4-(R)-,6-dimethyl-2-heptensäurepropargylamid 272

[300.21]

OMe

OOTBSAlMe3, CH2Cl2

[323.22]

NH

OOTBSNH2

Propargylamin (42 µL, 0.66 mmol) wird in CH2Cl2 (1 mL) aufgenommen und abgekühlt

(0 °C). Langsam wird Trimethylaluminium (2M in Hexan, 0.33 mL, 0.66 mmol) zugetropft

und das Gemisch 20 min bei RT gerührt. Anschließend wird der Ester 271 (100 mg,

0.33 mmol) in CH2Cl2 (0.5 mL) zugegeben und die Reaktion über Nacht bei RT gerührt.

Durch vorsichtige Zugabe von 1M HCl (2 mL) bei 0 °C wird die Reaktion gequencht. Die

Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2 extrahiert (3 x 5 ml). Die

vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im

Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (EtOAc/PE

1:3) wird das erwünschte Amid (93 mg, 0.29 mmol, 88%) als farbloses Öl erhalten.

[α]20D =


(dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.7, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.73 (dd, J = 15.7,

1.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H),

2.20 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (d,

J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.00 (d, J = 1.7 Hz, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 165.5, 149.3, 121.6, 80.0, 71.5, 40.8, 31.9, 29.2, 26.1, 20.4, 18.4, 17.2, 15.6,

-3.6, -3.8 ppm; HRMS-ESI [M+Na+] berechnet für C18H33O2N1Si1Na: 346.2178, gefunden:

346.2150.


- 130 -

5-(R)-(OTBS)-4-(R)-,6-dimethyl-2-heptensäure-(6,8-(S,S)-(PMP-dioxan)-4-methyl-2,4-

decen-10-ol)-amid 243

OTBS

NH

O

O

OH

O

PMP

I

OTBS

NH

O

O O

PMP

Pd(OAc)2, AgOAc

DMF, RTOH

[325.24]

[601.37]

[404.04]

Zu einer Lösung vom Allylamid 246 (9 mg, 27.7 µmol) in DMF (0.2 mL) wird unter

Lichtausschluss nacheinander Pd(OAc)2 (1 mg, 4 µmol), AgOAc (3 mg, 18 µmol) zugegeben.

Anschließend wird das Iodid 247 (8 mg, 20.6 µmol) in DMF (0.2 mL) addiert und die

Reaktion über Nacht bei RT gerührt. Das Gemisch wird direkt auf Kieselgel aufgetragen und

durch Säulenchromatographie aufgereinigt. Nach der Reinigung wird das erwünschte Produkt

als farbloses Öl erhalten (4 mg, 6.6 µmol, 32%).

[α]20D =


(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 6.15 (d,

J = 15.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 15.3, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (dt, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H),

5.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.69 (t,

J = 8.0 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.77 (s, 3H),

3.34 (q, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 2.46 (q, J = 13.8, 7.6 Hz, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.80 (d,

J = 1.0 Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H),

0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.02 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (100 MHz,

CDCl3) δ 167.8, 165.7, 159.9, 148.8, 136.1, 135.2, 132.4, 130.8, 128.8, 127.4, 125.4, 122.1,

113.6, 100.7, 80.1, 73.9, 68.1, 55.3, 41.3, 40.8, 38.7, 37.9, 36.5, 31.9, 30.3, 20.4, 18.4, -3.6,

-3.8 ppm; HRMS-ESI [M+H+] berechnet für C34H56O6N1Si1: 602.3877, gefunden: 602.3881.

Literaturverzeichnis

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Spektrenanhang

1.00

00

0.99

10

1.05

62

3.41

22

3.33

95

11.3

22

6.10

82

Inte

gral

7.24

00

6.15

406.

1497

5.10

295.

0884

5.08

59

4.52

964.

5032

3.58

10

1.66

571.

6614

1.64

861.

6444

0.92

86

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

158.

4574

124.

2314

116.

4827

75.2

205

54.7

466

25.6

704

18.0

742

13.1

700

-4.2

555

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OTBS

OMe

OTBS

Spektrenanhang

1.00

00

1.04

34

1.13

79

3.73

19

3.75

73

12.3

44

7.46

43

Inte

gral

7.24

00

6.15

236.

1139

5.32

475.

3230

5.30

775.

2863

5.28

465.

2684

4.43

414.

4076

4.38

294.

3582

3.51

70

1.68

87

0.93

54

0.14

80

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

157.

1268

126.

0978

125.

6843

119.

6313

118.

7549

86.7

275

79.2

513

54.7

020

25.7

116

25.5

725

18.4

107

-4.2

619

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160

OMe

OTBS

OMe

OTBS

Spektrenanhang

1.00

00

1.24

88

1.27

04

1.09

19

3.50

65

11.8

18

6.95

39

Inte

gral

6.52

856.

4858

4.84

534.

8077

4.80

26

4.59

794.

5928

4.47

084.

4452

3.55

11

0.93

29

0.15

82

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

158.

7318

132.

3878

106.

6992

80.2

389

54.7

599

25.6

495

-4.2

688

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160

OMe

OTBS

OMe

OTBS

Spektrenanhang

1.00

00

2.28

99

3.25

03

3.30

83

10.3

26

6.63

84

Inte

gral

7.24

00

6.78

276.

7554

6.73

926.

7119

4.85

984.

7830

3.56

39

1.65

801.

6196

0.95

76

0.16

33

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

153.

5838

134.

5617

134.

5540

134.

2244

134.

2149

108.

0405

108.

0348

107.

5508

107.

5432

97.4

282

96.7

899

57.8

388

57.0

386

25.6

304

18.1

218

10.6

570

10.0

587

-4.4

879

-4.5

374

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150

OMe

OTBS

OMe

OTBS

Spektrenanhang

0.92

01

1.00

00

1.07

50

1.06

35

3.13

08

9.90

11

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

153.

5888

134.

5590

134.

2199

108.

0455

107.

5558

97.4

332

96.7

949

57.8

438

57.0

436

25.6

354

10.6

620

10.0

618

-4.4

829

-4.5

344

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160

H

OTMS

H

OTMS

Spektrenanhang

2.94

15

1.01

00

4.94

11

1.00

00

1.04

06

1.02

74

3.12

74

Inte

gral

7.39

407.

2532

7.04

16

4.04

29

3.17

273.

0055

2.98

08

2.30

00

(ppm)

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5

175.

2326

144.

1560

138.

6288

137.

9906

130.

1733

128.

4529

127.

7022

124.

7834

122.

2037

119.

6906

119.

0676

112.

2392

110.

2634

57.9

490

49.0

000

29.9

799

21.4

710

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

HN

TsHN CO2H

HN

TsHN CO2H

Spektrenanhang

1.00

00

0.97

91

3.25

71

1.08

83

1.12

831.

1486

1.14

69

6.65

16

Inte

gral

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.96

56

3.13

69

1.08

57

2.18

70

1.06

62

9.27

847.

3094

6.19

94

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160

OTBS

OMe

O

OTBS

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.99

38

3.26

77

1.07

30

1.13

45

1.13

49

9.52

16

Inte

gral

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.98

46

3.17

77

1.04

79

1.09

46

1.12

12

20.3

50

6.37

67

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160

OTBS

OMe

O

OTBS

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.97

98

0.78

803.

2623

2.25

09

6.89

23

3.28

69

Inte

gral

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

2.11

623.

2454

1.00

00

0.96

87

0.92

30

2.96

18

3.19

39

1.98

41

2.79

61

3.87

67

0.87

882.

6662

Inte

gral

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.12

523.

1967

1.00

00

0.97

28

1.06

58

3.09

67

3.19

53

2.11

36

1.99

45

5.16

61

3.43

19

Inte

gral

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160

O(R)-MTPA

OMe

O

O(R)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.96

70

3.15

20

1.05

76

1.10

24

1.13

07

3.33

57

2.42

17

1.12

95

5.65

96

Inte

gral

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

2.28

80

3.32

86

1.00

00

0.98

46

1.03

55

3.12

50

3.33

23

2.05

51

5.08

26

5.58

87

Inte

gral

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

0.93

95

1.00

00

0.99

55

0.96

07

0.99

59

1.04

95

3.31

96

2.29

42

Inte

gral

(ppm)

2.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.2

(ppm)

30405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

O

OH

OMe

O

O

Spektrenanhang

6.61

99

1.00

00

0.98

430.

9401

1.05

79

0.95

91

3.42

74

3.17

27

2.37

48

Inte

gral

(ppm)

2.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6

(ppm)

30405060708090100110120130140150160

O(R)-MTPA

OMe

O

O

O(R)-MTPA

OMe

O

O

Spektrenanhang

5.23

31

1.00

00

0.99

29

1.08

83

3.28

82

2.30

05

Inte

gral

(ppm)

2.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6

(ppm)

2030405060708090100110120130140150160

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

10.5

51

1.00

00

0.99

89

0.97

40

3.31

91

2.98

47

1.12

33

1.08

10

Inte

gral

(ppm)

2.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6

(ppm)

2030405060708090100110120130140150160170

O(R)-MTPA

OMe

O

O(R)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

1.02

39

1.05

08

1.10

633.

1761

1.09

99

1.10

151.

0569

1.08

75

3.09

179.

6463

6.32

17

Inte

gral

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

TBSO

OH

OMe

O

TBSO

Spektrenanhang

2.34

673.

5071

1.00

00

0.97

41

1.00

94

2.90

38

3.20

682.

0605

2.06

83

0.99

08

8.68

853.

3688

5.80

29

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

TBSO

O(S)-MTPA

OMe

O

TBSO

Spektrenanhang

1.00

00

1.04

12

0.99

71

1.11

193.

3791

0.92

971.

0613

1.08

481.

0925

1.11

12

9.95

193.

4090

6.57

44

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

TBSO

OH

OMe

O

TBSO

Spektrenanhang

2.15

213.

2815

1.00

00

0.98

43

1.01

95

3.14

92

2.10

612.

7627

1.10

561.

0370

1.20

25

3.00

1910

.041

6.17

32

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

TBSO

O(S)-MTPA

OMe

O

TBSO

Spektrenanhang

1.00

00

0.97

86

0.99

683.

0407

1.03

48

2.08

91

2.91

61

9.45

40

6.11

13

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OTBS

OH

OMe

O

OTBS

Spektrenanhang

2.18

313.

1413

1.00

00

0.98

00

1.03

31

1.02

913.

2279

3.23

33

2.15

97

3.03

70

9.36

42

6.07

96

Inte

gral

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

OTBS

O(S)-MTPA

OMe

O

OTBS

Spektrenanhang

1.00

00

3.10

92

1.03

20

2.18

25

3.13

35

1.46

93

6.60

39

Inte

gral

7.24

00

6.83

22

3.71

583.

5119

3.49

31

2.32

00

1.84

491.

8431

1.74

761.

7007

1.68

621.

6836

1.63

16

0.93

80

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

168.

4372

138.

9285

129.

4708

75.8

835

51.7

534

33.3

753

18.7

867

17.2

301

12.6

518

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

3.91

57

0.99

43

1.00

00

1.00

35

3.02

31

2.99

23

3.00

02

Inte

gral

7.31

317.

2611

7.25

00

6.79

446.

7910

4.76

404.

7597

3.66

86

2.63

292.

6141

2.59

452.

5800

2.56

38

1.74

57(ppm)

-0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

168.

3876

143.

6917

137.

8692

128.

4420

127.

6875

125.

6451

73.2

581

51.6

944

38.3

842

12.4

937

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

3.03

35

0.99

42

2.05

14

1.24

52

7.06

71

1.54

22

1.09

91

5.95

85

Inte

gral

6.81

86

3.69

193.

4777

3.47

093.

4658

3.45

98

2.31

832.

2987

2.12

551.

8150

1.74

421.

7322

1.72

371.

7152

1.64

52

1.33

901.

3321

1.32

441.

3168

1.21

181.

2025

1.19

310.

9721

0.96

36

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

168.

4372

139.

1819

129.

2555

75.1

957

51.6

734

43.2

712

33.5

487

29.1

399

27.8

138

26.3

506

26.1

277

25.9

696

12.5

794

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

4.09

98

2.11

50

3.25

40

2.11

68

4.18

42

3.33

58

Inte

gral

7.24

00

6.80

666.

8032

3.70

81

2.32

43

1.82

95

1.46

691.

4584

1.45

411.

2912

0.87

74

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

168.

4676

138.

3912

129.

5737

71.0

651

51.7

477

36.8

600

36.6

638

27.7

986

22.6

125

13.9

988

12.6

404

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

2.34

93

3.50

60

1.00

00

1.09

86

3.36

86

3.33

01

1.13

89

1.04

99

1.15

66

3.00

91

6.32

97

Inte

gral

7.49

177.

4720

7.36

37

6.60

95

5.05

695.

0381

3.69

443.

4965

3.49

39

2.48

382.

4199

2.01

97

1.73

74

0.94

140.

9371

0.92

430.

9201

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

167.

9628

166.

2880

136.

2097

129.

5127

128.

3220

127.

4189

80.1

494

60.3

652

55.3

334

55.3

182

51.7

591

31.0

585

29.9

782

18.4

000

17.3

845

12.4

594

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OO(S)-MTPA

OMe

OO(S)-MTPA

Spektrenanhang

10.1

63

1.00

00

1.01

97

3.10

55

3.15

59

1.03

30

1.01

78

3.29

53

7.31

347.

3031

7.28

787.

2400

6.59

25

6.07

296.

0601

6.05

256.

0388

3.69

53

3.41

033.

4078

2.83

112.

8114

2.65

96

1.65

80

(ppm)

1.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.2

167.

9113

165.

8727

138.

3798

138.

2674

135.

6191

135.

1733

128.

7202

128.

2934

126.

7635

51.7

992

35.2

710

12.4

346

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OO(S)-MTPA

OMe

OO(S)-MTPA

Spektrenanhang

2.37

34

3.26

11

1.00

00

1.12

68

3.39

08

3.39

79

2.28

77

5.83

50

3.05

12

7.72

50

Inte

gral

7.47

207.

3646

6.60

10

5.04

495.

0270

3.69

613.

4965

3.49

48

2.47

702.

4582

1.72

80

1.55

91

1.23

571.

2144

1.20

671.

0233

1.00

200.

9934

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

167.

9970

166.

2937

136.

3812

129.

5032

128.

3200

127.

4512

127.

4379

79.7

074

55.3

734

55.3

582

51.7

648

40.8

134

30.0

278

28.8

484

27.8

691

26.1

772

25.9

429

25.8

495

12.4

708

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OO(S)-MTPA

OMe

OO(S)-MTPA

Spektrenanhang

2.53

52

3.66

05

1.00

00

1.22

97

3.69

29

3.81

95

2.41

71

2.33

00

2.56

06

3.89

93

3.05

95

Inte

gral

7.49

767.

4780

7.37

397.

3637

7.34

497.

2400

6.59

76

5.17

03

3.69

44

3.51

53

2.46

932.

4446

1.72

97

1.29

631.

2886

0.86

55

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

167.

9704

166.

2042

136.

0497

135.

7963

129.

4975

128.

3105

127.

2721

75.9

388

55.3

848

55.3

696

51.7

477

33.3

296

27.3

509

22.3

439

13.8

559

12.4

765

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OO(S)-MTPA

OMe

OO(S)-MTPA

Spektrenanhang

1.87

71

1.91

60

3.92

87

1.86

46

1.00

00

0.94

51

0.96

97

4.34

17

Inte

gral

7.47

637.

2989

7.27

927.

2451

7.24

007.

1726

7.16

927.

1658

7.15

477.

1470

4.26

174.

2421

4.22

34

3.02

563.

0128

3.00

942.

9966

2.96

242.

9437

2.92

492.

9206

1.72

971.

7246

1.71

521.

7066

1.70

241.

6026

1.58

291.

5642

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

148.

1740

145.

4076

128.

2336

127.

9726

126.

4598

126.

3512

125.

8634

125.

5357

64.4

855

46.7

704

26.2

889

25.5

173

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150

NH

Ph

OH

Ph

NH

Ph

OH

Ph

Spektrenanhang

167.

0520

151.

9891

120.

6819

79.1

358

51.4

810

39.9

446

30.9

232

19.7

222

16.4

966

13.9

722

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

OMe

OOH

1.00

00

1.01

22

3.13

98

1.04

28

1.05

00

1.12

54

1.00

58

3.27

33

6.48

35

6.91

506.

8953

5.85

88

3.70

64

3.24

743.

2329

2.49

412.

4787

1.69

13

1.45

92

1.08

221.

0651

0.90

130.

8970

0.88

51

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

0.99

70

3.09

87

1.04

15

1.04

15

3.01

79

5.02

19

3.06

77

3.48

98

6.94

826.

9286

5.86

225.

8588

5.81

96

3.71

063.

5477

3.53

49

2.40

962.

4062

2.39

262.

3900

1.45

92

1.27

411.

2647

1.25

021.

2315

1.07

111.

0540

0.87

83

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

166.

5586

148.

7539

129.

5718

128.

3734

127.

2950

127.

2798

121.

9107

79.0

348

51.5

095

39.3

959

30.6

546

27.4

538

22.3

667

14.2

103

13.8

502

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170180

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

1.00

72

3.11

39

1.04

05

1.05

72

1.02

82

3.37

00

9.24

73

6.99

426.

9572

5.81

925.

8136

5.74

025.

7345

3.70

05

3.24

03

2.60

012.

5939

2.57

132.

5650

2.55

87

1.57

811.

5499

1.10

471.

0709

0.91

66

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

167.

0520

151.

9891

120.

6819

79.1

358

51.4

810

39.9

446

30.9

232

19.7

222

16.4

966

13.9

722

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

1.00

18

3.18

66

1.04

39

1.03

15

6.17

00

1.14

72

9.11

62

6.92

33

5.85

425.

8178

5.81

47

3.71

19

3.26

793.

2541

1.84

281.

8388

1.53

80

1.06

070.

9914

0.97

070.

9622

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

167.

0978

152.

3263

120.

6590

78.4

042

51.4

848

40.6

686

39.0

835

29.7

896

27.3

871

26.3

278

26.1

658

25.8

934

13.4

272

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

7.34

02

0.34

60

1.00

00

0.33

81

1.00

31

1.05

75

0.35

70

1.07

86

3.11

12

1.38

71

0.33

52

0.98

20

3.19

46

1.14

27

Inte

gral

6.90

81

5.77

265.

7692

5.73

25

4.64

994.

6431

3.66

54

2.70

392.

6860

1.05

061.

0335

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

9282

150.

6382

142.

0169

128.

3944

128.

2667

127.

6970

126.

5596

126.

3138

121.

2649

76.8

819

51.4

276

43.6

180

13.9

150

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.28

48

0.19

91

1.00

00

1.35

45

1.06

01

0.19

70

1.03

24

1.02

81

0.17

84

3.92

05

1.31

90

1.35

32

3.32

88

Inte

gral

7.35

187.

3492

7.24

00

6.89

116.

8715

6.29

826.

2299

5.85

205.

8127

4.62

69

3.69

27

2.86

522.

8481

2.00

781.

9941

1.11

631.

0992

(ppm)

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

8558

154.

5059

149.

7142

142.

1084

121.

6535

110.

1991

107.

2726

70.9

184

51.4

943

41.7

298

14.7

304

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

O

OMe

OOH

O

Spektrenanhang

7.34

02

0.34

60

1.00

00

0.33

81

1.00

31

1.05

75

0.35

70

1.07

86

3.11

12

1.38

71

0.33

52

0.98

20

3.19

46

1.14

27

Inte

gral

6.90

81

5.77

265.

7692

5.73

25

4.64

994.

6431

3.66

54

2.70

392.

6860

1.05

061.

0335

(ppm)

1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

9282

150.

6382

142.

0169

128.

3944

128.

2667

127.

6970

126.

5596

126.

3138

121.

2649

76.8

819

51.4

276

43.6

180

13.9

150

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OMe

OOH

OMe

OOH

Spektrenanhang

1.00

00

1.97

67

1.01

45

1.03

63

1.01

91

1.04

75

0.57

64

3.21

27

6.54

30

Inte

gral

3.79

173.

7857

3.76

693.

7601

2.49

582.

4804

2.03

512.

0146

1.84

831.

8235

1.66

741.

6597

1.06

60

0.93

540.

9175

0.88

170.

8646

(ppm)

0.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.2

167.

0799

152.

0169

120.

7097

79.1

636

51.5

088

39.9

725

30.9

511

19.7

501

16.5

245

14.0

000

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

O

O

O

O

Spektrenanhang

2.08

86

3.09

58

1.00

00

0.97

14

1.02

57

3.08

59

3.13

27

1.03

98

1.07

63

2.94

056.

5009

Inte

gral

7.53

267.

5232

7.38

25

6.81

866.

7981

6.77

936.

7588

5.81

445.

8119

4.98

954.

9767

4.97

244.

9596

3.70

04

3.49

913.

4974

2.67

152.

6545

1.91

311.

9003

1.89

60

0.95

590.

9388

0.89

450.

8766

0.85

44

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

5814

149.

4513

129.

6137

128.

3924

127.

6970

127.

6837

127.

6684

121.

6135

82.9

768

51.5

800

38.5

004

30.0

659

19.4

822

16.5

519

14.6

276

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.07

72

3.01

50

1.00

00

0.99

00

1.03

01

3.06

36

3.06

47

1.02

51

1.02

38

3.12

53

6.41

76

Inte

gral

7.52

667.

5173

7.38

67

6.80

836.

7887

5.84

175.

8392

4.98

864.

9860

3.71

403.

7064

3.49

31

2.68

01

1.89

771.

8841

0.99

770.

8749

0.83

13

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

5814

149.

4513

129.

6137

128.

3924

127.

6970

127.

6837

127.

6684

121.

6135

82.9

768

51.5

800

38.5

004

30.0

659

19.4

822

16.5

519

14.6

276

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

O(R)-MTPA

OMe

O

O(R)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.02

722.

9941

0.92

42

0.88

70

1.00

00

3.00

73

3.02

55

0.99

66

2.21

98

4.58

75

2.90

54

3.22

00

Inte

gral

7.51

217.

5028

7.38

33

6.74

696.

7281

5.72

495.

7214

5.08

765.

0705

3.69

443.

5212

3.51

87

2.62

122.

6033

1.59

321.

5753

1.25

531.

2332

1.00

540.

9883

0.84

76

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

166.

5586

148.

7539

129.

5718

128.

3734

121.

9107

79.0

348

55.4

534

55.4

382

51.5

095

39.3

959

30.6

546

27.4

538

22.3

667

14.2

103

13.8

502

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170180

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.09

553.

0845

1.00

00

0.99

12

1.03

15

3.09

27

3.17

00

1.04

05

3.13

112.

5937

Inte

gral

7.52

327.

5147

7.39

19

6.91

336.

8928

5.76

675.

7641

4.88

544.

8743

3.70

81

3.49

563.

4939

2.75

602.

7449

0.95

930.

9422

0.90

56

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

5586

148.

7539

129.

5718

128.

3734

121.

9107

79.0

348

55.4

534

55.4

382

51.5

095

39.3

959

30.6

546

27.4

538

22.3

667

14.2

103

13.8

502

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170180

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.15

91

3.23

45

1.00

00

0.98

40

1.01

06

3.00

75

3.04

20

1.01

75

6.40

51

4.36

65

3.71

50

Inte

gral

7.53

527.

5266

7.38

67

6.78

966.

7699

5.80

165.

7991

4.97

75

3.70

72

3.49

74

2.70

652.

6894

1.60

51

1.23

571.

1700

0.95

850.

9414

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

166.

3280

143.

6421

129.

5508

128.

3258

127.

3636

127.

3484

124.

1132

79.2

158

51.5

534

40.5

105

33.5

411

28.3

969

27.6

081

26.1

010

25.8

438

25.7

657

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170180190

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

16.0

41

0.40

69

1.00

00

1.09

41

3.26

48

1.57

37

3.20

111.

3298

Inte

gral

7.32

287.

3091

6.66

336.

6437

5.87

765.

8596

5.64

895.

6455

5.60

975.

6063

3.65

43

3.41

63

2.88

402.

8669

1.01

650.

9994

0.88

940.

8723

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

166.

4290

147.

7861

136.

7032

129.

5870

128.

7297

128.

5029

128.

3391

127.

3407

122.

3833

80.5

038

51.5

057

41.6

136

14.9

819

(ppm)

102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

1.02

39

1.01

29

2.51

06

3.03

50

3.94

32

Inte

gral

7.02

596.

9849

5.97

99

5.69

675.

6558

4.19

784.

1807

2.23

22

1.28

01

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.0

165.

5755

152.

9131

147.

2507

126.

5939

101.

6312

60.5

767

14.1

627

12.8

042

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

NC OEt

O

NC OEt

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.97

97

1.04

13

0.99

34

3.10

36

Inte

gral

10.1

355

10.1

167

7.24

007.

1120

7.07

11

6.09

516.

0763

5.82

305.

7820

2.23

812.

2364

(ppm)

0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0

190.

5515

152.

2825

134.

0663

116.

8694

102.

8563

77.0

000

12.2

498

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170180190200210

NC

O

NC

O

Spektrenanhang

1.12

16

1.02

93

1.00

37

1.17

48

1.13

23

1.00

00

3.36

68

2.22

82

0.94

67

3.09

88

Inte

gral

7.00

036.

9602

6.90

816.

8689

5.91

775.

8784

5.79

915.

7777

5.34

785.

3068

4.62

354.

6073

3.70

12

2.46

932.

4506

2.43

27

2.12

38

1.77

661.

7740

(ppm)

1.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.2

166.

5109

153.

8962

143.

5335

141.

7350

133.

6071

124.

1513

118.

0583

96.4

013

67.0

622

51.5

743

39.6

588

12.0

917

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

NC

OH

OMe

O

NC

OH

OMe

O

Spektrenanhang

1.00

00

0.99

50

1.05

84

3.22

02

2.18

10

0.99

91

3.20

97

Inte

gral

7.24

00

6.99

946.

9602

5.94

505.

9057

4.44

35

3.71

40

2.55

21

1.96

771.

9592

1.82

441.

8193

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

6405

143.

7564

124.

0123

82.2

795

79.0

882

77.0

000

61.1

711

51.5

210

40.6

305

3.52

37

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OH

OMe

O

OH

OMe

O

Spektrenanhang

2.23

78

3.21

50

1.00

00

0.98

49

1.04

01

0.18

44

3.24

09

3.09

46

2.09

39

3.18

12

7.38

507.

3816

7.36

63

6.90

736.

8680

5.92

705.

8878

5.57

045.

5653

3.71

58

3.50

843.

5059

2.70

31

1.81

581.

8107

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

2423

165.

5469

141.

7902

129.

6347

128.

3372

124.

7115

84.3

086

74.2

545

65.1

341

55.5

296

51.5

953

37.4

106

3.53

90

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

O(R)-MTPA

OMe

O

O(R)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.13

45

3.16

25

1.00

00

1.00

21

1.05

29

3.23

24

3.09

60

2.12

11

3.07

66

Inte

gral

7.51

397.

4942

7.37

657.

3586

7.24

00

6.79

21

5.82

045.

7812

5.61

145.

6063

3.70

12

3.56

22

2.63

40

1.84

661.

8414

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

2004

141.

4797

129.

6004

128.

3696

127.

2550

127.

2436

124.

6867

84.4

419

74.4

222

64.6

958

55.5

163

55.5

030

51.5

343

37.4

335

3.57

51

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

O(S)-MTPA

OMe

O

O(S)-MTPA

OMe

O

Spektrenanhang

2.64

06

1.00

00

2.24

06

0.93

61

1.00

08

1.05

59

1.23

49

3.51

82

2.95

10

1.94

63

2.96

44

Inte

gral

7.26

227.

2400

6.98

756.

9482

6.86

296.

8407

5.89

555.

8562

4.70

114.

6730

4.41

964.

3914

4.09

974.

0945

4.09

03

3.78

143.

7081

2.58

452.

5683

2.56

662.

5512

1.87

131.

8662

(ppm)

2.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

166.

7377

159.

2481

144.

3985

129.

7757

129.

6137

123.

2902

113.

7620

83.0

206

69.9

734

66.8

812

55.2

534

51.4

333

38.7

843

3.60

75

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

OPMB

OMe

O

OPMB

OMe

O

Spektrenanhang

2.51

76

2.01

11

1.81

95

1.00

00

1.01

21

2.10

78

0.75

79

3.10

01

1.96

06

3.10

32

Inte

gral

7.26

907.

2477

7.24

00

6.86

126.

8399

5.73

005.

7274

5.72

23

4.69

604.

6670

4.42

304.

3948

4.09

034.

0783

4.02

204.

0169

3.78

06

2.43

612.

4335

1.87

221.

8670

(ppm)

1.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.66.06.46.87.27.6

159.

1909

131.

9267

130.

0538

129.

6004

127.

9657

113.

7162

82.3

995

69.8

572

68.0

224

63.6

213

55.2

591

38.8

015

3.61

90

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160

OPMB OH

OPMB OH

Spektrenanhang

2.00

91

1.82

25

0.95

89

0.97

42

1.00

00

1.11

67

2.95

06

1.00

76

0.98

26

0.97

89

1.87

70

3.04

85

1.34

04

Inte

gral

7.26

227.

2400

6.86

126.

8390

4.71

134.

6823

4.41

454.

3855

4.17

734.

1739

4.16

88

3.86

933.

7772

3.60

57

2.94

202.

9368

2.93

09

1.98

651.

9711

1.95

581.

8815

1.87

64

(ppm)

0.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

159.

2614

129.

8690

129.

6156

113.

7848

82.9

863

69.9

715

65.8

809

61.6

074

55.2

667

52.8

261

38.1

708

3.62

47

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OPMB OHO

OPMB OHO

Spektrenanhang

2.46

25

1.91

81

1.00

00

0.98

30

0.98

92

1.03

57

5.48

90

0.90

81

2.62

33

1.29

60

2.56

73

Inte

gral

7.26

057.

2400

6.87

156.

8493

4.74

974.

7224

4.42

304.

3948

4.26

094.

2558

4.24

984.

2447

4.23

874.

2336

3.78

40

2.00

611.

9694

1.87

641.

8713

1.81

161.

8056

1.80

051.

7945

1.65

97

(ppm)

1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

159.

3967

129.

7547

113.

9030

82.8

301

71.2

080

70.2

725

68.3

139

61.3

521

55.2

610

43.0

731

38.4

833

3.57

71

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160

PMBO OHOH

PMBO OHOH

Spektrenanhang

2.40

88

2.27

24

1.00

00

1.07

56

1.10

64

2.20

84

3.99

40

2.34

98

3.66

87

2.21

54

Inte

gral

7.39

017.

3688

7.24

00

6.84

936.

8271

5.45

01

4.56

89

4.02

804.

0186

3.76

18

1.86

451.

8295

1.82

441.

7758

1.74

25

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

159.

9911

130.

4253

113.

5333

100.

9739

82.0

242

77.1

715

75.4

415

67.3

880

59.8

736

55.2

400

37.7

174

3.62

85

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170180

O OHO

PMP

O OHO

PMP

Spektrenanhang

1.00

00

1.00

22

3.11

43

1.03

02

1.03

70

1.21

15

3.25

22

9.21

34

4.35

45

3.31

16

6.80

34

Inte

gral

7.24

00

6.96

026.

9406

5.78

805.

7846

5.74

875.

7453

3.70

64

3.35

40

2.49

492.

4924

2.47

792.

4753

1.70

411.

6930

1.03

101.

0139

0.88

760.

8766

0.85

860.

8305

0.81

34

0.02

170.

0081

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

167.

2159

153.

2827

119.

6568

80.0

179

51.3

933

40.9

639

31.9

444

26.0

915

20.3

414

18.3

981

17.5

026

15.0

753

-3.7

468

-3.8

535

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OTBS O

OMe

OTBS O

OMe

Spektrenanhang

1.00

00

0.90

39

1.07

10

2.09

62

1.03

10

1.02

16

0.84

54

1.03

94

3.18

97

8.75

87

3.53

26

3.21

92

6.32

76

Inte

gral

7.24

00

6.84

596.

8271

6.80

75

5.79

145.

7402

5.73

685.

7018

4.09

20

2.45

482.

4395

2.20

15

1.69

391.

6836

1.01

220.

9951

0.87

400.

8595

0.84

160.

8134

0.79

64

0.00

890.

0047

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

165.

5316

149.

3674

121.

5888

80.0

389

79.5

492

71.5

338

40.8

210

31.9

140

29.1

647

26.0

991

20.3

814

18.3

942

17.2

339

15.5

764

-3.6

553

-3.8

344

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OTBS O

NH

OTBS O

NH

Spektrenanhang

1.00

00

0.93

30

1.04

80

0.90

97

0.58

79

1.41

09

1.99

41

1.04

62

1.05

53

1.03

33

3.15

95

15.1

50

6.09

61

Inte

gral

7.24

007.

2387

6.80

276.

7625

5.86

345.

7524

5.74

685.

2768

5.27

565.

2213

5.21

355.

1458

5.13

865.

1358

5.12

795.

0956

5.08

87

3.34

693.

3391

3.31

84

2.47

412.

4691

2.44

062.

4355

1.71

731.

6966

1.68

311.

6624

1.03

070.

9969

0.88

37

0.01

68

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.5

165.

5316

149.

3674

121.

5888

80.0

389

79.5

492

71.5

338

40.8

210

31.9

140

29.1

647

26.0

991

20.3

814

18.3

942

17.2

339

15.5

764

-3.6

553

-3.8

344

(ppm)

-100102030405060708090100110120130140150160170

OTBS O

NH

OTBS O

NH

Spektrenanhang

1.

7914

1.90

33

0.79

81

1.00

00

1.91

69

0.87

92

0.92

08

0.93

91

0.99

93

1.05

96

2.18

72

1.66

68

2.66

99

0.97

28

1.10

16

1.22

22

3.70

22

2.43

55

1.79

80

2.95

84

8.53

58

4.13

54

3.58

42

5.26

71

7.24

006.

8568

6.83

946.

8240

6.80

936.

7934

6.17

076.

1393

5.70

685.

7046

5.67

625.

6740

5.56

225.

5051

5.48

945.

4278

4.68

54

4.12

414.

1173

3.99

563.

9648

3.82

713.

8179

3.34

013.

3368

2.46

062.

4468

1.87

991.

7989

1.79

691.

7072

1.69

891.

6854

1.39

971.

3865

1.01

891.

0053

0.88

390.

8673

0.85

350.

8236

0.81

01

0.01

85

(ppm)

0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.0

167.

7609

165.

6845

159.

9318

148.

7659

136.

0754

135.

1781

132.

4189

131.

0552

130.

8845

128.

7862

127.

3907

125.

3600

122.

1363

113.

6124

100.

7155

80.1

027

73.9

390

68.1

367

55.2

934

41.3

503

40.7

806

38.6

963

37.9

598

36.5

524

31.9

133

30.3

312

29.6

881

28.9

040

26.1

368

23.7

150

22.9

746

20.4

278

18.4

328

17.2

914

15.5

961

14.0

498

13.1

585

10.9

471

-3.6

034

-3.7

919

(ppm)

0102030405060708090100110120130140150160170

OTBS O

NH

OHO O

PMP

OTBS O

NH

OHO O

PMP

Lebenslauf

Persönliche Daten

Name Serkan Simsek

Geburtstag 27.06.1981

Geburtsort Hannover

Familienstand ledig

Schulbildung

08/1987 – 06/2000 Schulausbildung

06/2000 Abitur, Hannover

Studium

11/2000 – 09/2005 Chemiestudium an der Leibniz Universität Hannover

01/2003 Vordiplom im Fach Chemie

09/2005 Diplomprüfung im Fach Chemie

09/2005 – 03/2006 Diplomarbeit an der Leibniz Universität Hannover unter der Leitung von Junior Prof. Dr. M. M. K. Boysen Thema: ”Kohlenhydrate als Auxiliare und Synthesebausteine”

05/2006 – 09/2009 Dissertation an der Leibniz Universität Hannover unter der Leitung von Prof. Dr. M. Kalesse Thema: ”Studien zur asymmetrischen Vinylogen Mukaiyama-Aldolreaktion”

Publikationen

1) ”Oxazaborolidinone promoted vinylogous Aldol Reactions”, Simsek, S.; Horzella, M.; Kalesse, M. Org. Lett. 2007, 9, 5637.

2) “Highly Stereoselective Aldol Reactions in the Total Syntheses of Complex Natural Products”, Brodmann, T.; Lorenz, M.; Schäckel, R.; Simsek, S.; Kalesse, M. Synlett 2009, 174.

3) “ Enantioselective Synthesis of Polyketide Segments through vinylogous Mukaiyama Aldol Reactions”, Simsek, S.; Kalesse, M.; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3485.

Documents

Studien zur Asymmetrischen Vinylogen Mukaiyama-Aldolreaktion