Synthese in der Theophyllinreihe. VII

Synthese von Alkylendiamin-amiden der Theophyllin-7-essigsaure

Von JOSEB KLOSA

Inhaltsubcmieht Es wird die Synthese von Alkylendiamin-amiden der Theophyllin-7-essigslure be-

schrieben.

I n friiheren Arbeiten haben wir die Synthese von Theophyllin-7- essigsaurealkylesternl), Theophyllin-7-essigsaureamiden1) und Theo- phyllin-7-essig~aurealkanolamiden~), welche sich als sehr wenig toxisch erwiesen haben, beschrieben. Nun besitzen einige Alkylendiamide, wie p-Aminobenzoesaure-P-diathylamino-athylamid3), sowie Isoniko- tinsaure-P-diathylaminoathylamid 4 , auf das Herz eine sparteinartige Wirkung. Sie werden bei Herzarrythmie angewendet. Von den Uber- legungen aus, da13 den Xanthinen, wie Theophyllin, eine gute Herzwirkung eigen ist, bauten wir, in der Hoffnung, noch besser wirksanie Cardiaca zu erhalten, einige Theophyllin-7-alkylaminoalkylamide der allgemeinen Formel auf

R H3C-K--C=0 CH2--CON-(CHz)n--h I J R 1

I I I 'R, o=c c - N, I I1 'CH

H,C-N--C'- X y R = -H, 4 ' H 3 odcr --C,H, R, = --C'H,, --C',H,

Zur Synthese gingeii wir von zwei Wegeii aus. Einmal wurden Theo- phyllin-7-essigsaurealkylester mit den Diaminen in niedermolekularen Alkoholen, wie Athyl- oder Propylalkohol, einige Stunden gekocht. Ein

1) J. KLOSA, Arch. pharmaz., Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 288, 118 (1955). z, J. prakt. Chem. 1958, 187. 3) J. M. KINSXAN, W. R. HANSEN u. R. L. Mc. CLEUDEN, Amer. J. med. Sci. 222,

4) HARRY L. YALE u. JACK BERNSTETF, J. Amer. chem. SOC. 78, 5101 (1956). 365 (1951).

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214 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 12. 1961

andermal setzten wir Theophyllin-7-essigsaurechlorid1) mit den ent- sprechenden Alkylendiaminen in Benzol oder Toluol urn. Die Umsetzun- gen verliefen glatt. Die erhaltenen Theophyllin-7-essigsaure-alkylen- diamin-amide lieljen sich mit Alkylhalogeniden quaternisieren.

Die pharmakologische Prufung ergab, dalj die neu erhaltenen Theo- phyllin-7-alkylendiaminamide keine bemerkenswerte Herzwirkung be- sitzen, sondern es geht bei diesen Verbindungen, die nur wenig toxisch sind, selbst die bekannte Theophyllinwirkung vollkommen verloren. Dafur besitzen die neuen Verbindungen eiiie schwache antikonvulsive Wirkung, die aber fur eine therapeutische Anwendung nicht ausreichend ist. Die Quaternisierung fuhrt zu einer starken Steigerung der Toxizitat, ohne daB eine nennenswerte therapeutische Wirkung zu erwarten wiire.

Beschroibung der Versuche

Theop hyllin-7-essigsaurealky lenaminamide a) 0,1 Mol Theophyllin-7-essigs&uremethylester werden mit 0,l Mol der Alkylen-

diamine in abs. Athanol 2-3 Stunden am RuckfluB gekocht. Der Alkohol wurde im Va- kuum eingedampft, wobei die Amide gewohnlich nach Erkalten sofort kristallin erstarrten. Ausbeute 55-60%.

Die Amide sind in Wasser mit einem p~ 8-9 leicht Ioslich, fallen auf Zusatz von starken Alkalien zuerst als Ole am, welche nach Stehen in der Kalte erstarren. Sie lasseii sich durch Ldsen in wenig Alkohol und Zusatz von Ather bis zur Trubung umkristallisieren.

Durch Losen in Alkohol, Zusatz der berechneten Menge alkoholischer Salzsaure und weiterem Znsatz von Ather kristallisieren sie als Hydrochloride aus.

b) 0,l Mol Theophyllin-7-essigsaurechlorid wurde in wasserfreiem Benzol gelost. In diese Losung wurden unter Ruhren und Kuhlen eine Lasung von 0,l Mol der Alkylen- diamine zugetropft.

Gewohnlich schieden sich sofort die Hydrochloride der neuen Amide aus. Nach Be- endigung der Zugabe der Alkylendiamine wurde noch eine Stunde gekocht und das Re- aktionsgut funf Stunden sich selbst uberlassen. Die ausgefallenen Hydrochloride wurden entweder aus Alkohol und Ather umkristallisiert oder durch Losen in Wasser und Zusatz von starken Alkalien in die freie Base uberfuhrt. Ausbeuten 65--68'7&

Die quaterniiren Salze wurden durch Losen der Basen in Alkohol und Zusatz von Alkylhalogeniden erhalten. Sie schieden sich gewohnlich sofort aus. Ausbeuten 86 his 90%.

Die vorstehende Tabelle gibt die dargestellten Verbindungen an.

Berlin-Zehlendorf, Privatlabor.

Bei der Redaktion eingegangen am 4. April 1960.