104 Klosa Arhiv der Pharmazie

1212. Josef K losa

Synthese spasmolytischer Substanzen I. Mitteilung

(Eingegangen am 7. Dezember 1952)

Die Ester von a-Amino-a-phenylessjg~aure und a-Alkylamino-a-phenylessig- sguren zeigen sich mehr oder weniger stark spasmolytisch wirksam. I n Fortsetzung der Untersuchung dieser Kiirperklasse erschienen Ester interessant, welche nicht direkt mit der Aminogruppe a n der Pher,ylessigsauregruppierung stehen, sondern durch Methylenbriicken getrennt sind, also Verbindungen folgenden

~

'\ -CH-COOR k-' : -CH-COOR \=/ 1 \=/ I

Typus :

CH2

R--I?--R

A

CH, I

CH, i

R-N-R B

Substanzen des Typus A wurden auf dem Wege mittels der Mannich-Reaktionl) darzustellen versucht. Jedoch Benzylzyanid lieB sich unter keinen Bedingungen iiach Mannich zu den entsprechenden a-Dialkylaminomethyl-a-phenylazetonitrilen umsetzen. Bei milden Bedingungen (also gewohnliche Temperatur oder hochstens Wasserbadtemperatur) wurden die Ausgangsmaterialien unumgesetzt zuruck- gewonnen, wahrend energische Bedingungen (langeres Kochen) bei Verwendung eines waOrigen Mediums zu Verseifungsprodukten, einerseits zu Phenylessigsaure, aiidererseits zu Phenylazetamid fiihrten.

Verbindungen des Typs B wurden iiber die a-( p-Dialkylaminoathy1)-a-phenyl- azetonitrile versucht, die mit Hilfe von Natriumamid aus den entsprechenden Chloriden der Basen und Benzylzyanid gut erhlltlich sind. So konnte itus Benzyl- zyanid und ~Dimethylaminoathylchlorid das a-(P-Dimethylaminoathyl-)-a- phenylazetonitril (I) und mit Piperidirroathylchlorid das a-(P-Piperidinoathyl-)- n-phenylazetonitril (11) eihalten werden:

4- // \-CH-CX \=/ 1

CH, CH, I

CH, I

CH, I I

H,c-N-cH, S

Jedoch selbst bei einem UberschuW von 2 Mol Dimethylamino-athylchlorid konnte das F . F. Blicke und Mitarl~eiter~) erhaltene a,a-Di-( ,?-dimethylamino-

1) I. Mitt. A4rc11. Phrtrinm. Rrr. dtsch. pharin. Ges. 285, 332 (1952); 11. Mitt. ebenda 285, 401 (1952); 111. Mitt. Dtsch. Apothrkcr-Ztg. 4, 100 (1952); IV. Mitt. C'hern. Techn. (im Druck).

2 ) ~llaniiicl~ und Mitarbeiter, Ber. dtsch. rhem. Gcs. 5,5, 3610 (1922). 3) 3'. P. Blacke urid Mitarbeiter, J . Arner. rhem. Mac. 1801 (3952). V q l . 2 und 4, vcrgl.

cbenso nbersicht ubcr ~l~annzchkonderisationen in I'l~nrnirti. J n d . 9, 401 (1942).

Bd. Z86./58 1953, Nr. 2 Synthese spasmolytischer Substanzen 105

athyl-)-a-phenylaietnitril (111) nicht erhalten werden, sondern es resultierte erst durch Umsatz von I mit einem UberschuB von Dimet hylaminoathylchlorid :

~

c-CN \=-=/:- ‘-,

CH, CH, I I

I ging durch Reduktion init Raney-Nickel in das 4-Dimethylamino-2-phenyl- butylamin (IV) uber. Es lie13 sich jedoch nicht in die erwarteten Ester oder die ent- sprechende Same verseifen, statt dessen bildete sich bei Behandlung von I in absol. Methanol oder absol. Athanol mit gasformiger Salzsaure und darauffolgen- des Erwarmen das 3-Dimethylamino-1-phenylpropan (V), welches schon von Mulzlzich und Mitarbeite14) durch Reduktion des 1-Phenyl-3-dimethylamino-pro- pin-(1) erhalten worden ist. Wir isolierten V in Form des Oxalates:

I I CH, CH,

I I CH, CH, I I

H,c-~-cH, IV

H,c-N-cH, V

I1 reagierte dagegen sowohl mit konz. Schwefelsaure, als auch in absol. Alkohol, welcher mit konz. Schwefelslture zum Zweck der verseifenden Veresterung ver- setzt war, wie aber auch durch Kochen rnit Natriumamid in Toluol oder Xylol unter Bildung des festen und gut kristallinen a-(P-Piperidinoathyl-a-phenylazet- amid (VI) :

CH, I

CH, I

NC,H,o VI

Tritt aber an I noch eine Plienylgruppe, so daD man das von Bockmuhl und Ehrhurdt5) dargestellte a-P-Dimethylaminoathyl-)-a-diphenylazetonitril erhalt, so werden die Nitrile scheinbar viei stabiler, denn das letztere Nitril erforderte ener- gische Bedingungen zur Verseifung und gleichzeitigen Kohlendioxydabspaltung. Durch langeres Kochen dieses Nitrils mit Natriumamid in Xylol konnte das 1,l-

4, C. ik’annich und (7. Heisler, Bcr. dtsch. chem. Ges. 66, 361 (1933); 55, 361 (1922). Liebigs Ann. Chem. 561, 62-85 (1948).

Klosa Ardiv der Pharmazie

l)ipheny1-3-dimethylamino-propan (VII) erhalten werden, das mit Methyljodid ein Pvlethojodid (VIII) ergab :

VII

Pharmakologisch zeigten die erhaltenen Verbindungen eine geringere spasmoly- tische Wirkung als die Ester der a-Amino-a-phenylessigsaure Lzw. a-illkylamino- a-phenylessigsiure.

Beseheibung der Versuelie a - ( 9 ~ Di in e t h y 1 a 111 ino a t 11 y l - ) -a - p h en y l a c e t oni t r i l (I)

10 g Satriuniamid feinst gepulvert wurden niit 100 ccm abs. Benzol versetzt. In diese Suspension wurde unter Riiliren bei 10- 13" C eine Losung von 30 g Benzylcyanid in 50 ccm abs. Benzol eintropfen gelassen. Nach Beendigung der Benzylcyanidzufiihrung wurde noch 10 Min. weiter geriihrt und schlieBlich eine Losung von P-Dimethylamino- Lthylchlorid (bereitet aus 35 g des Hydrochlorids - mu13 stets frisch bereitet werden! -) in 20 ccni abs. Benzol tropfenweise eingelassen. Hierbei sol1 die Temperatur nicht iiber 30" C steigen. Daraufhin wurde 1 Stunde bei 40-45" C geriihrt und schlieDlich noch 3 Stunden unter RiickfluD erwarmt. Das tief dunkelbraunrot gefarbto lteaktionsgut wurde abkiililen gelassen, zunachst niit 100 ccm Wasser versetzt und durchgeschiittelt. Die Benzolscliiclit klarte sich etwas auf und nun wurde 250 ccrn Salzsiiure zugesetzt und alles ausgeschiittelt. Die Ausschiittlung der Benzolschicht wurde noch einmal mit 100 ccm 211-Salzaaure wiederliolt, die salzsauren Ausziige vereinigt und alkalisch gemacht (mit Kalilauge). Es trat eiiic intensive milchige Triibung..auf, die ausgeathert wurde. Nach lrurzeni Trocknen der .itherischen Losung wurde der Ather verdampft. Es hinterblieb ein leiclit fliissiges, charakteristisch riechendes 61 zuriick, welches durch erneutes Aufnehmen init Ather und Einleitung von Salzsauregas in das Hydrochlorid iiberfiihrt wurde. Nach zweimaligem Loseii in abs. Alkohol und Fallen rnit Ather Schmp. 154-156" C. Das Hydrochlorid bildet schone, nicht hygroRkopische Blattchen und ist sehr gut bestandig. ICs ist loslich in Alkoholen, Azeton und Wasser, unloslich in Ather und Benzol.

C,,H1,N2. HC1 (223,7) Ber.: N 12,52%; Gef.: N 12,71%. Ausbeute 25 g an freier Base.

Das Hydrochlorid kann auch durch Eindampfen init verdiinnter Salzsaure im Vakuuni erhalten werden: 2 g der Base wurden mit 3 ccrn Wasser und 0,9 ccm konz. Salzsiiure ini Vakuum eingecngt. Es blieb ein festes Produkt zuriick, das nach Umkristallisieren aus abs. &hano1 bei 150-152" C schmolz. Durch Eindanipfen der Base init konz. Salzsaure auf dem Dampf bade findet Hydrolyae und Kohlendioxydabspaltung statt, und es bildet siuh ein 01 mit den Eigenschaften von V. Das gilt auch, wenn 1 mit konz. Schwefclsiiure erwarmt wird odor langere Zeit (iiber 5 Tage) stehen gelassen wird. M'urdc aber I mit konz. Schwefelsaure und abs. Alkohol zum Zweck einer verseifenden Veresterung erwilrmt, dam trat Aufspaltung zu Phenylessigsiiureestern auf und basischen Bestandteilen, nam- licli des Dimetliylaminoilthanols: 1 g Base I wurden in eineni Gemisch von 2 g konz. Schwefelsaure und 15 ccm abs. dthauols 3 Stunden unter RiickfluIj gekocht. Das Itcak- tionsgut wurde niit demlOfaclien Volumen Wasser verdiinnt : charakteristischer Geruch nach Phenylessigsiiureilthylester. Es wurde ausgeathert, der Ather verdampft und auf Phenylessigsaureathylester aufgearbeitet. Die scliwefelsaure waBrige Fliissigkeit wurde rtlkalisch gcmacht. Es trat Triibung auf, die ausgeathert wurde. Nach Aufarbeitung wurde Dimethylnminoiithanolhydroehlorid in hygroakopischen Kristallen erhalten.

Bd. 286./58 1953, Nr. 2 Spthese spasmolytischer Substanzen 107

01 - ( p - P i p e r i d i n o a t h y 1 - ) -a - p h e n y 1 ace t o n i t r i 1 (11) Es wurde aus 30 g Benzylcyanid und 20 g Piperidinoiithylchlorid in analoger Weise

wie I dargestellt : freie Base 61, Hydrochlorid Schmp.: 165- 167" C, es ist loslich in Wasser und Alkoholen, Azeton und Chloroform, unloslich in dther und Hexan.

C,,H, N, HC1 (264,8) Ber.: N l0,34%; Gef.: N 10,82%. Versuche, I und I1 mit Athylbromid nach Grignard in die entsprechenden basischen

Ketone iiberzufiihren, ergaben nur olartige Erxeugnisse, die nicht zur Kristallisation zu bringen waren. Sie zeigten auch keine besonderen pharmakologischen Eigenschaften.

a ,a - D i - ( p - dime t h y la m i n o a t h y 1 - ) -a - p h e n y 1 a c e t o n i t r i 1 (111) 8 g der freien Base I wurden in 10 ccm abs. Benzol gelost und tropfenweise in eine

Mischung von 4 g Natriumamid (fein gepulvert) in 15 ccm abs. Benzol unter intensivem Riihren eingelassen. Das Gemisch wurde bei 10" C 2 Stunden geruhrt und mit einer friscli bcreiteten Losung voii P-Dimethylaminoathylchlorid (bereitet aus 14 g des Hydro- chlorids) in 15 ccm abs. Benzol in Portionen von je 3 ccm innerhalb von 30 Min. versetzt. Hierauf wurde innerhalb 1 Stunde bis zum Siedepunkt des Reaktionsgutes angeheizt und -1 Stunden unter RiickfluD gekocht. Die Aufarbeitung erfolgte wie bei I. Es wurde ein nicht kristallisierbares 61 erhalten, das durch Losen in h h e r und Fallen rnit atherischen Salzsauregas in das Dihydrochlorid uberfiihrt wurde. Schmp. 268-270" C. Ausbeute 6,5 g.

C,,H,,N, - 2HCl (332,3) Ber.: N 12,65%; Gef.: N 12,43%.

4-Dimethylamino-2-phenylbutylamin (IV) 8 g des Hydrochlorids von I wurden in 80 ccm abs. Methanol gelost und unter gewohn-

lichen Bedingungen bei Zimmertemperatur mit Kaney-Kickel hydriert. Es wurde nach Beendigung der H-Aufnahme vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum ein- gedampft und der olig kristalline Niederschlag in Wasser gelost. Hisrauf wurde alkalisch gemacht und ausgeathert. Nach Trocknen des dthers mit wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfen dcs Losungsmittels wurde im Vakuum fraktioniert. Kp,, = 145-147' C. Ausbeute 3,5 g.

C,,H,,N, (192,3) Ber.: N 4,60%; Gef.: N 4,510/.

3-Dimethylamino-1-phenyl-propan (V) 1 g der freien Base von I wurden in 20 ccm abs. Athano1 gelost und die Losung 1 Stunde

mit trockenem Salzsauregas gesattigt. Hierauf wurde nocli 2 Stunden unter RiickfluD gekocht, schliealich das Ganze mit Wasser versetzt und alkalisch gemacht. Nach Aus- atherung und Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Ather verdampft. Der olige Ruckstand wurde in abs. dther geltist nnd mit einer iitherischen Losung von Oxal- saure versetzt. Nach einigen Stunden kristdlisierte das Oxalat in schonen Blattchen aim. Schmp. 138- 140" C.

C,,H,,N . (COOH), (253,3) Ber.: N 5,5304; Gef.: N 5,78%.

a - ( P - P i per i d i no 11 t h y 1 - ) - 01 - p h e n y la ce t a m id (VI) 2 g der freien Base voii I1 wurden unter Ruhren in 10 ccm konz. Schwefelsaure ein-

getragen. Es wurde 2 Stunden auf dem Wasserdampfbade erwarmt und hierauf kalt unter Kiihlung in Eiswasser gegossen. Die Losung wurde schwach alkalisch gemacht und aus- geathert. Nach Verdanipfen des Athers hinterblieb ein 61, das nach kurzer Zeit erstarrte. Aus Methanol Schmp. 81-83" C, Rohschmp. 75-76' C. Hydrochlorid 224-226" C. Ausbeute 1,3 g.

C,,H,,ON, (246,3) Ber.: N 11,370/,; Gef.: K 11,23%. Versuche, I1 durch Kochen in abs. Alkoholen und konz. Schwefelsaure als Vereste-

rungskatalysator in die entsprechenden Ester iiberzufiihren, fiihrten stets zu VI, ebcriso langeres Kochen voii I1 in Xylol oder Toluol bei Gegenwart voii Natriumamid.

I08 K l o s a Archiv der Pharmazie

a - ( P - D i m e t h y l a m i n o & t h y l - ) - a - p h e n y l a c e t a m i d 1 g von I wurden unter Riihren und Kiihlung in 6 ccm konz. Schwefelshure eingetragen.

Es trat eine intensiv braune Farbe auf. Nun wurde 48 Stunden stehengelassen und das Reaktionsgut in 100 ccm Eiswasser gegossen. Unter Kiihlung wurde alkalisch gemacht nnd sofort ausgelthert. Nach Trocknung des Athers mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfung des Losungsmittels hinterblieb ein brhunliches 01, das nach mehreren Tagen (Temperatur 0" C) erstarrte. Rohschmelzpunkt 88/90" C, aus Methanol oder aus Petrol- ather Schmp. : 96/98" C.

Das Amid ist loslich in Ather, Alkohol, Benzol und den gewohnlichen organischen Losungsmitteln, unloslich in Wasser, gut loslich in Minfralshuren.

1 , l -Dip henyl - 3 - d i m e t h y lamino - p r o p a n (VII) 3 g a-Diphenyl-(,9-dimethylaminoathyl-)-acetonitril wurden in einer Suspension von

6 g Natriumamid in 20 ccrn Xylol 15 Stunden unter RiickfluB gekocht. Das Reaktions- gemisch wurde hierauf noch 10 Stunden sich selbst iiberlassen und schlieBlich mit 50 ccm Bn-Salzsaure ausgeschiittelt. Der salzsaure Auszug wurde alkalisch gemacht und.. aus- geathert, die atherische Lbsung wurde kurz mit Natriumsulfat getrocknet und der Ather verdampft. Es hinterblieb ein braunliches basisch riechendes 01, das selbst nach wochen- langem Stehen nicht zur Kristallisation zu bringen war. Hydrochlorid Schmp. 169- 171" C. Ausbeute 1,7 g.

C,,H,,ON, (206) Ber.: N 13,590/0; Gef.: N 13,63%.

C,,H,,N . HC1 (275,s) Ber.: N 5,09%; Gef.: N 5,0%. Dic freie Base ist loslich in den gewohnlichen organischen Losungsmitteln, unloslich

in Wasser. Das Hydrochlorid ist in Wasser spielend leicht loslich, schwer in organischen Losungsmitteln.

Methojodid (VIII): Durch Kochen der freien Base von VII in abs.Methano1 niit Methyljodid. Aus Methanol Schmp. 178-180" C.

C,,H,,NJ (381,3) Ber.: N 3,67%; Gef.: N 3,519/,.

1213. J o s e f K l o s a

Uber die gleichzeitige Darstellung von Alkylbromiden und a! -Bromfettsaurebromiden

(Eingegangen am 17.Januar 1953)

Fettsaureester, welche in Nachbarstellung der --COOR-Gruppe noch eine reak- tionsfahige --CH,-Gruppe besitzen, setzen sich mit Brom zu den entsprechenden a-Bromfettsaurebromiden und Alkylbromiden um. Es ergibt sich so eine bequeme Darstellungsmethode zur gleichzeitigen Gewinnung von a-Bromfettsaurebromiden und Alkylbromiden.

Bei der Darstellung von Zwischenprodukten fur den systematischen Aufbau von spasrnolytisch wirkenden Produktenl) wurdc die Beobachtung gemacht, dab Phenylessigsaureathylester bei Gegenwart von rotem Phcsphor sich bequemer zu a-Brom.ac-plienylessigsaurebromid umsetzt als die Phenylessigsaure selbst'). Gleich- zeitig bilden sich hierbei erhebliche Mengen von hhylbromid . Eine systematische Prufung weiterer Phenylessigsaurealkylester zeigte, daW auch aus diesen je nach

l ) J . Kloscc, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 285, 336 (1932); J . Klosa, Apo- thrker-Ztg. 4, 100 (1962).

,) Amchaz , Liebigs Ann. Chcm. 354, 127 (1907).

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