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Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich aus Bad Ems Von der Fakultät II – Mathematik und Naturwissenschaften der Technischen Universität Berlin zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Naturwissenschaften - Dr. rer. nat. - genehmigte Dissertation Promotionsausschuss : Vorsitzender : Prof. Dr. T. Ressler 1. Berichterin : Prof. Dr. K. Rück-Braun 2. Berichter : Prof. Dr. S. Blechert Tag der wissenschaftlichen Aussprache : 24. Oktober 2006 Berlin 2006 D83

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Synthese und photochrome Eigenschaften

funktionalisierter Indolylfulgimide

vorgelegt von

Diplom-Chemiker

Steffen Dietrich

aus Bad Ems

Von der Fakultät II – Mathematik und Naturwissenschaften

der Technischen Universität Berlin

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der Naturwissenschaften

- Dr. rer. nat. -

genehmigte Dissertation

Promotionsausschuss :

Vorsitzender : Prof. Dr. T. Ressler

1. Berichterin : Prof. Dr. K. Rück-Braun

2. Berichter : Prof. Dr. S. Blechert

Tag der wissenschaftlichen Aussprache : 24. Oktober 2006

Berlin 2006

D83

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Die vorliegende Arbeit wurde

unter Leitung von Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun

in der Zeit von Januar 2001 bis Mai 2006

im Institut für Chemie der Fakultät II

der Technischen Universität Berlin angefertigt.

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Abstract

Dietrich, Steffen

Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide

Indolylfulgimide zeichnen sich unter den thermisch irreversiblen organischen Photoschaltern

durch hohe Ermüdungsresistenz und Stabilität in wässrigen Medien aus. In der vorliegenden

Arbeit wurden Synthesewege zu funktionalisierten Indolylfulgimiden zum Einbau in

biologische Systeme untersucht. Neben einfach amino- und carboxylfunktionalisierten

Photoschaltern wurde so das aminosäurefunktionalisierte Fulgimid 152 aufgebaut und die

Synthese von Indolylfulgimid-ω-aminosäuren vorbereitet.

NBr

O

O

O

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

E+Z E+Z

76 152

Mit dem 6-Bromindolylfulgid 76 wurde eine Verbindung aufgebaut, die auf einer späten Stufe

der Synthese einen schnellen Zugang zu einer Vielzahl funktionalisierter Fulgimide

ermöglicht. Diese können durch Reaktion des Anhydridteils des Moleküls mit einem

entsprechend funktionalisierten Amin zum Fulgimid und anschließender Umsetzung des

Arylhalogenidteils erhalten werden. Für die Synthese von 152 kam dazu die palladium-

katalysierte Kupplung mit einem geschützten Alaninzinkiodid zur Anwendung.

Zur Synthese von 76 wurden Studien zur Bromierung der zugrundeliegenden 3-Acylindole

durchgeführt. Die Syntheseroute zu 76 und dem daraus hervorgehenden, am Imidstickstoff

methylierten 6-Bromfulgimid konnte durch Variation der Reaktionsbedingungen und

Anwendung von z.T. in der Fulgid- und Fulgimidsynthese bislang nicht angewendeten

Reagenzien deutlich optimiert werden. Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf andere

Indolylfulgid- und fulgimidsynthesen, einschließlich der Synthese von in α-Position iso-

propylsubstituierten 6-Bromfulgiden wurde überprüft.

Die photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter wurden mittels

UV/VIS-Spektroskopie, 1H-NMR-Spektroskopie und HPLC bestimmt. Der Einfluß einiger

Parameter auf die Vergleichbarkeit der mittels NMR und HPLC bestimmten Photo-

isomerenverhältnisse wurde untersucht.

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Inhaltsverzeichnis 3

I. Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung und Zielsetzung ............................................................................................. 9

1.1 Photochrome Verbindungen ...................................................................................... 9

1.2. Anwendung photochromer Verbindungen ............................................................... 11

1.3. Zielsetzung ............................................................................................................... 15

2. Synthese funktionalisierter Indolbausteine ................................................................. 18

2.1. Strukturelle und elektronische Anforderungen ........................................................ 18

2.2. Aufbau von Indolcarbonsäuren und –derivaten ....................................................... 19

2.3. Acylierungsreaktionen ............................................................................................. 22

2.4. Bromierungsreaktionen ............................................................................................ 24

2.5. Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff ................................................... 25

2.6. Halogenaustauschreaktion ....................................................................................... 27

2.7. Erfolglose und aufgegebene Reaktionspfade ............................................................ 28

2.7.1. Halogenierungsreaktionen ............................................................................ 28

2.7.2. 2-Methylierung ............................................................................................... 30

2.7.3. Acylierung am Sechsring des Indols .............................................................. 31

2.7.4. Tosylierung .................................................................................................... 33

2.8. Zusammenfassung .................................................................................................... 33

3. Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese .................................................................. 35

3.1. Einleitung ................................................................................................................. 35

3.2. Stobbe-Kondensation ............................................................................................... 39

3.2.1. Stobbe-Kondensation von 38 zur Synthese des α-Isopropylfulgides 75......... 39

3.2.2. Stobbe-Kondensation von 48 zur Synthese des 6-Bromfulgides 76 ............... 40

3.2.3. Stobbe-Kondensation von 49 zur Synthese des 6-Brom-α-isopropyl-

fulgides 77 ....................................................................................................... 41

3.2.4. Tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der Stobbe-Konden-

sationen ........................................................................................................... 43

3.3. Esterverseifung ......................................................................................................... 44

3.4. Fulgidsynthese ......................................................................................................... 46

3.5. Zusammenfassung .................................................................................................... 48

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Inhaltsverzeichnis 4

4. Fulgimidsynthesen ......................................................................................................... 51

4.1. Einleitung ................................................................................................................. 51

4.2. Synthese der Amidsäuren ......................................................................................... 56

4.3. Fulgimidsynthesen ................................................................................................... 60

4.3.1. Ringschluss zum Fulgimid unter BOC-kompatiblen Bedingungen ............... 60

4.3.2. Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS ............................................................ 66

4.3.3. Screening weiterer Kupplungsreagenzien ..................................................... 69

4.4. Röntgenstruktur von E-108 ...................................................................................... 75

4.5. Zusammenfassung .................................................................................................... 76

5. Funktionalisierung der Fulgimide ............................................................................... 79

5.1. Aminosäurefunktionalisierte Photoschalter durch palladiumvermittelte Kupplung

von Zinkorganylen an Arylhalogenide .................................................................... 79

5.1.1. Synthese der Zinkorganyle ............................................................................. 82

5.1.2. Modellstudien ................................................................................................ 83

5.1.3. Kupplungen am Fulgimid .............................................................................. 86

5.1.4. Funktionalisierung des Cyanomethylfulgimides 110...................................... 89

5.2. Linkersysteme .......................................................................................................... 90

5.2.1. Vorbereitende Arbeiten .................................................................................. 92

5.2.2. Umsetzungsversuche zu N-arylierten Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-

diensystemen ................................................................................................... 95

5.3. Zusammenfassung .................................................................................................... 96

6. Photochemie ................................................................................................................... 98

6.1. Einleitung ................................................................................................................. 98

6.2. HPLC-Untersuchungen .......................................................................................... 101

6.2.1. Überprüfung der Methodik .......................................................................... 102

6.2.2. Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen ...................................................... 106

6.3. UV/Vis Messungen ................................................................................................ 110

6.4. Bestimmung der Extinktionskoeffizienten ............................................................. 111

6.5. NMR-Untersuchungen ........................................................................................... 113

6.6. Zusammenfassung .................................................................................................. 115

7. Zusammenfassung ....................................................................................................... 118

7.1. Verzeichnis der synthetisierten Photoschalter ....................................................... 127

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Inhaltsverzeichnis 5

8. Experimenteller Teil .................................................................................................... 129

8.1. Geräte und Methoden ............................................................................................. 129

8.1.1. Basisanalytik / Charakterisierung ............................................................... 129

8.1.2. Methoden ...................................................................................................... 130

8.1.3. Untersuchung der Photochemie .................................................................. 131

8.2. Versuchsvorschriften zu Kapitel 2 : Synthese funktionalisierter Indolbausteine .. 133

8.2.1. Versuche zu Abschnitt 2.3 ............................................................................. 133

8.2.2. Versuche zu Abschnitt 2.4 ............................................................................. 135

8.2.3. Versuche zu Abschnitt 2.5 ............................................................................. 136

8.3. Versuchsvorschriften zu Kapitel 3 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese .. 142

8.3.1. Allgemeine Versuche und Vorschriften zu Abschnitt 3.2 .............................. 142

8.3.2. Versuche zu Abschnitt 3.2.1 .......................................................................... 144

8.3.3. Versuche zu Abschnitt 3.2.2 .......................................................................... 146

8.3.4. Versuche zu Abschnitt 3.2.3 .......................................................................... 148

8.3.5. Versuche zu Abschnitt 3.3 ............................................................................. 150

8.3.6. Versuche zu Abschnitt 3.4 ............................................................................. 152

8.4. Versuchsvorschriften zu Kapitel 4 : Fulgimidsynthesen ....................................... 157

8.4.1. Versuche zu Abschnitt 4.2 ............................................................................. 157

8.4.2. Versuche zu Abschnitt 4.3.1 .......................................................................... 164

8.4.3. Versuche zu Abschnitt 4.3.2 .......................................................................... 169

8.4.4. Versuche zu Abschnitt 4.3.3 .......................................................................... 173

8.5. Versuchsvorschriften zu Kapitel 5 : Funktionalisierung der Fulgimide ................ 175

8.5.1. Allgemeine Arbeitsvorschriften zu Abschnitt 5.1 ......................................... 175

8.5.2. Versuche zu Abschnitt 5.1.2 .......................................................................... 176

8.5.3. Versuche zu Abschnitt 5.1.3 .......................................................................... 179

8.5.4. Versuche zu Abschnitt 5.2.1 .......................................................................... 180

8.5.5. Versuche zu Abschnitt 5.2.2 .......................................................................... 181

8.6. Röntgenstukturdaten für Fulgimid 108 .................................................................. 183

9. Literaturverzeichnis ................................................................................................... 188

10. Spektrenanhang .......................................................................................................... 195

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Abkürzungsverzeichnis 6

II. Abkürzungen

AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift Abs. Absorption Ac Acetyl aliphat. aliphatisch analyt. analytisch Äq. Äquivalent(e) Ar Aryl aromat. aromatisch Ber. berechnet BOC tert-Butyloxycarbonyl br breit c Konzentration d Dublett d Tag(e) d Dichte DAD Diodenarray-Detektor DCC Dicyclohexylcarbodiimid DIPEA Diisopropylethylamin DMSO Dimethylsulfoxid DMTMM 4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid EA Elementaranalyse EDC 1-[3-(Dimtehylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid Et Ethyl et al. und andere FD Feld-Desorption ff. folgend Fmoc Fluorenylmethoxycarbonyl FT Fourier-Transformation Gef. gefunden h Stunde(n)

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluoro- phosphat

HCTU 1H-Benzotriazolium-1-[bis(dimethylamino)methylen]-5-chloro-hexa-fluorophosphate-(1-),3-oxid

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Abkürzungsverzeichnis 7

HMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan HOBt 1-Hydroxybenzotriazol HPLC High Perfomance Liquid Chromatography iPr Isopropyl IR Infrarot(spektroskopie) J Kopplungskonstante KHMDS 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-Kaliumsalz konz. konzentriert Kp Siedepunkt LDA Lithiumdiisopropylamid Lit. Literaturwert m Multiplett M molar MC Merocyanin(form) Me Methyl min Minute(n) MS Massenspektroskopie MSNT 1-(Mesitylen-2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol N normal NMI N-Methylimidazol NMM N-Methylmorpholin NMR magnetische Kernresonanz NOE Kern-Overhauser-Effekt Ph Phenyl ppm parts per million PSS photostationärer Zustand PTK Phasentransferkatalysator PyBOP Benzotriazol-1-yloxytri(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat q Quartet Rf Retentionsfaktor RT Raumtemperatur Rt Retentionszeit s Singulett s. siehe S. Seite sept Septett SG Schutzgruppe Smp. Schmelzpunkt

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Abkürzungsverzeichnis 8

SP Spiropyran(form) t Triplett TBTU O-Benzotriazol-1-yl-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat tBu tert-Butyl

TCTU 1H-Benzotriazolium-1-[bis(dimethylamino)methylen]-5-chloro-tetra-fluoroborat-(1-),3-oxid

tert tertiär TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran TMSCl Trimethylsilylchlorid Ts Tosyl (para-Toluolsulfonyl-) u.a. unter anderem u.U. unter Umständen UV ultraviolett V Volumen verd. verdünnt VIS sichtbar z.B. zum Beispiel Φ Quantenausbeute δ chemische Verschiebung ε Extinktionskoeffizient λ Wellenlänge λmax Absorptionsmaximum μ Absorption

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Einleitung und Zielsetzung 9

1. Einleitung und Zielsetzung

1.1. Photochrome Verbindungen

Der Terminus „Photochromie“ leitet sich aus dem Griechischen (phos = Licht, chroma =

Farbe) ab, und läßt sich in der einfachsten Beschreibung als Farbänderung durch Licht

darstellen.[1] Definiert ist Photochromie als reversible Umwandlung einer chemischen Spezies

zwischen zwei Formen A und B mit verschiedenen Absorptionsspektren. Die Umwandlung

kann in eine oder in beide Richtungen durch Absorption elektromagnetischer Strahlung

ausgelöst werden (Schema 1).[1]

A Bhν1

hν2 und/oder Δ

Dabei wird die thermodynamisch stabilere Form A durch Bestrahlung in die Form B

überführt, die thermisch oder photochemisch in den Ausgangszustand A zurückkehrt. Für

viele Anwendungen sind besonders solche Verbindungen interessant, bei denen eine

thermische Relaxation nicht stattfindet, so daß die Umwandlung zwischen den Formen A und

B nur durch Licht ausgelöst wird.[2,3] Die meisten photochromen Substanzen sind im

Ausgangszustand nur schwach gelblich gefärbt, die geschalteten Formen B dagegen sind

häufig intensiv farbig (rot bis blau). Bei Verbindungen, die beim Übergang von A nach B

ausbleichen, spricht man von inverser Photochromie.[1]

N

N

R

R'

NN

R

R' Azobenzole

N O NO2 N NO2

O

hν1

hν1

hν2 / Δ

hν2 / Δ

S

O

hν1

hν2 / Δ

S

O

Hemithioindigos

Spiropyrane

Schema 1 : Photochromie

Schema 2 : Thermisch reversible Photoschalterklassen

E-1 Z-1

Z-2 E-2

SP-3 MC-3

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Einleitung und Zielsetzung 10

Für das Auftreten von Photochromie gibt es verschiedene molekulare Mechanismen. Zu den

Verbindungen, deren photochromer Prozess die E↔Z-Isomerisierung einer Doppelbindung

ist, gehören die Azobenzole (1)[4] und Hemithioindigo-Verbindungen (2, Schema 2).[5] Diese

Isomerisierung führt zu einer starken Änderung der räumlichen Struktur des Moleküls. Die

chromophore Einheit verändert sich aber weniger, so daß die Farbänderung der Substanzen

beim Schaltprozess weniger stark ausfällt als bei anderen Photoschalterklassen.[6]

Der photochrome Prozess der Spiropyrane (SP-3) ist die Öffnung zum Merocyanin (MC-3,

Schema 2).[7] Dieses besitzt ein ausgedehnteres chromophores System als das Spiropyran und

damit intensivere Farbigkeit. Sowohl Azobenzole und Hemithioindigos als auch Spiropyrane

bilden überwiegend thermisch reversible Schaltzustände B. Die Halbwertzeit dieser

Relaxation lässt sich durch das Substituentenmuster der Photoschalter sowie das

Bestrahlungsmedium beeinflussen.[8]

Thermisch irreversibel schaltbare photochrome Verbindungen wurden u.a. bei Verbindungen

der Fulgidfamilie (Fulgide (4, Y=O) und Fulgimide (4, Y=NR))[2,9,10,11] sowie bei

Diarylethenen (5)[3] gefunden. Diese Photoschalter besitzen in den offenen Formen (Z, E, cis)

ein 6π-Elektronensystem, das durch Licht zum konrotatorischen elektrocyclischen Ringschluß

zur geschlossenen (C-)Form angeregt wird (Schema 3i).[2,3,9-11]

Y

O

OZ

Y

O

OZ

Y = O : Fulgide, Y = NR : FulgimideZ = N,O,S;

Y

O

O

Z

hν1

hν1 hν2

hν1

∗ ∗

∗ ∗

∗∗

: Positionen für weitere Funktionalisierung∗

Z Z

hν2

hν1∗

∗ZZ

Diarylethene

: Positionen für weitereFunktionalisierung

∗Z = O,S

R2R1 R1 R2

Für beide Substanzgruppen wurden thermisch stabile C-Isomere durch Verwendung von

Heteroaromaten als Teil des 1,3,5-Hexatriensystems erhalten.[2,3] Dabei können für Fugide

und Fulgimide Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelheterocyclen (z.B. Pyrrol, Indol, Furan,

Thiophen) zur Anwendung kommen.[2] Bei Diarylethenen unterliegen Verbindungen mit i ) Die Zuordnung der Z- und E-Konfiguration bei den Fulgiden / Fulgimiden kann durch die Substituentenpriorität in α-Position vertauscht sein. Das Schema stellt die in der überwiegenden Zahl der Fälle gültige Zuordnung dar.

Schema 3 : Thermisch irreversible Photoschalterklassen

E-4 Z-4 C-4

cis-5 C-5

α α α

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Einleitung und Zielsetzung 11

(zwei) Stickstoffheterocyclen der thermischen Relaxation, irreversible Systeme sind auf

Sauerstoff- und Schwefelheterocyclen beschränkt.[3] Sowohl bei Fulgiden und Fulgimiden als

auch bei Diarylethenen kann in Konkurrenz zu der gewünschten Photocyclisierung bei

Bestrahlung eine ungewünschte E↔Z-Isomerisierung der zentralen Doppelbindung ein-

treten.[2,3,9-11] Für Diarylethene konnte diese durch Verbrücken der Reste R1 und R2 verhindert

werden, bei Mitgliedern der Fulgidfamilie lässt sich über das Substitutionsmuster ein

steuernder Effekt ausüben.[2,12]

Neben der thermischen Irreversibilität werden für mögliche Anwendungen weitere Anforde-

rungen an Photoschalter gestellt. Ein wichtiges Kriterium ist die Resistenz gegenüber

Ermüdung. Obgleich Photochromie ein zerstörungsfreier Prozess ist, kann durch

Nebenreaktionen (z.B. Oxidation) ein Abbau des Photoschalters stattfinden, der die Effizienz

des photochromen Systems beeinträchtigt. Die Zyklenzahl gibt an, wie viele Färbungs- /

Entfärbungszyklen ein System unter definierten Bedingungen bis zum Verschwinden der

Photochromie durchlaufen kann. Der Z50-Wert charakterisiert die Zahl der Zyklen bis −

aufgrund von Ermüdung − die Anfangsabsorption auf die Hälfte gesunken ist.[1]

Ein Maß für die Effektivität eines photochromen Prozesses ist dessen Quantenausbeute (Φ).

Diese stellt das Verhältnis der geschalteten Moleküle zur Anzahl der absorbierten Photonen

dar.[13] Zudem sollten die photochromen Prozesse schnell ablaufen.

Sowohl für Verbindungen der Fulgidfamilie als auch Diarylethene wurden − in Abhängigkeit

vom Medium − Verbindungen mit einer Zeitskala der Ringschluß und –öffnungsreaktionen

von < 10 ps gefunden.[14] Für beide Verbindungsklassen sind Photoschalter mit Quanten-

ausbeuten > 0.8 bekannt. Bei Diarylsystemen haben sich Benzothiophenderivate als besonders

ermüdungsresistent erwiesen (Zyklenzahlen von bis zu 105),[3,15] in der Fulgidfamilie wurden

die Indolylsysteme als stabilste Vertreter beschrieben.[2,16]

1.2. Anwendung photochromer Verbindungen

Ein wichtiger Motor für die Forschung auf dem Gebiet der Fulgide und Diarylethene ist deren

mögliche Anwendung in wiederbeschreibbaren optischen Speichermedien und photo-

optischen Schaltern.[2,3,17,18] Neben einem thermisch irreversiblen, eindeutigen, schnellen und

häufig reproduzierbaren photochromen Prozess, muß für den Einsatz in der Datenspeicherung

auch ein Ausleseprozess existieren, der die Schaltzustände der Moleküle nicht verändert.

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Einleitung und Zielsetzung 12

Auch für dieses Problem sind für beide Verbindungsklassen Lösungsansätze erarbeitet

worden.[2,3,19,20]

Zudem bietet die Mikroelektronik ein Einsatzgebiet für Photoschalter. Im Rahmen der

Miniaturisierung gewinnt die Entwicklung von molekularen Schaltkreisen auf Oberflächen

zunehmend an Interesse. So wurden bereits organische Chromophore über Linkermoleküle an

Halbleiteroberflächen gebunden um photochemisch initiierte Elektronentransfervorgänge zu

untersuchen.[21] In Lösung konnte bereits nachgewiesen werden, daß Photoschalter

(Fulgimide, Diarylethene, Azobenzole) als Schalter in Donor-Akzeptor-Systemen wirken

können.[22] Durch Einbinden von Photoschaltern in den Linker zwischen Chromophor

(Donor) und der Oberfläche (Akzeptor) können so u.U. photochemisch aktivierbare

Schaltkreise realisiert werden (Schema 4, links).

Für die Anbindung der Donormoleküle an die Oberflächen sind verschiedene Linker und

Ankergruppen entwickelt worden. Um die Position der Moleküle kontrollieren und eine

Aggregation der Chromophore verhindern zu können, haben sich starre Systeme mit

mehrfacher Anbindung an der Oberfläche bewährt. Der Tripodlinker auf Adamantanbasis ist

ein Beispiel für ein solches System (Schema 4, rechts).[21]

Ein weiteres − zunehmend intensiv beforschtes − Einsatzgebiet für photochrome

Verbindungen ist die Steuerung biologischer Funktionen durch Licht.[23] Für diese

Anwendungen müssen die Photoschalter über die in Abschnitt 1.1 vorgestellten

Anforderungen hinaus weitere Kriterien erfüllen. So müssen die Verbindungen in wäßrigen

Medien hinreichend stabil sein und der photochrome Prozess muß bei Wellenlängen ablaufen,

bei denen keine Denaturierung des biologischen Materials eintritt.

Schema 4 : Prinzip photochemisch aktivierbarer Donor-Akzeptorsysteme an Oberflächen

COOMe

MeOOC

MeOOC

hν1

hν2

Akzeptor (Oberfläche)

Linker

Phot

osch

alte

r„O

FF“

DonorAnregung

Pho

tosc

halte

r„O

N“hν1

hν2

Akzeptor (Oberfläche)

Linker

Phot

osch

alte

r„O

FF“

DonorAnregung

Pho

tosc

halte

r„O

N“

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Einleitung und Zielsetzung 13

Nach dem Vorbild der Natur, die z.B. beim Sehprozess die durch Licht initiierte cis-trans-

Isomerisierung des 11-cis-Retinals im Rhodopsin zur Auslösung des optischen Signals

nutzt,[24] wurde versucht, durch Modifikation von Biomolekülen mit Photoschaltern Einfluss

auf deren biologische Funktion zu nehmen. Durch Einbau von Azobenzolbausteinen in das

Rückgrat cyclischer Peptide, die das Bindungsmotiv eines Enzyms beinhalteten, konnte eine

Änderung in deren Konformationen durch die Strukturänderung des Photoschalters beim

Schaltprozess induziert werden.[25] Mit diesem Prinzip, das in Schema 5 vereinfacht dar-

gestellt ist, könnte auch für andere biologische Prozesse eine Untersuchung von

Konformation und Funktion möglich sein.

Neben weiteren Beispielen für die Verwendung von Azobenzolen im Rückgrat von

Peptiden,[26] wurde auch ein Einfluß von in der Seitenkette eingebrachten Photoschaltern auf

biologische Funktionen berichtet.[27] In diesen Fällen wird weniger die Abstandsänderung von

Positionen im Molekül ausgenutzt, statt dessen wird die durch Bewegung von Molekülteilen

während des Schaltprozesses bedingte Änderung der Topologie instrumentalisiert. In Schema

6 ist dies anhand der elektrostatischen Oberfläche eines Fulgides dargestellt. Zudem kann die

durch den Ringschluß zunehmende Rigidität des Moleküls Anwendung finden.

Fulgimide eignen sich besser zum Einsatz in biologischen Systemen, da sie in protischen

Medien stabiler als die Fulgide sind, und am Imidstickstoff eine zusätzliche Funktionali-

Schema 5 : Prinzip der Beeinflußung der Bioaktivität cyclischer Peptide durch eingebaute Photoschalter

x y

x y

UV

VIS

x y

x y

UV

VIS

: Aminosäuren

: Bindungsmotiv

: Aminosäuren

: Bindungsmotiv

Photoschalter„EIN“ Photoschalter

„AUS“

BIOAKTIV INAKTIV

366 nm

VIS

366 nm

VIS

Schema 6 : Änderung der topologischen Eigenschaften eines Indolylfulgides beim Schaltprozess

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Einleitung und Zielsetzung 14

sierungsmöglichkeit bieten. Molecular-Modelling-Studien der Gruppe Woolley in Toronto

geben Hinweise auf mögliche Anwendungen der Topologie- und Rigiditätsänderungen von

Fulgimiden zur Beeinflussung biologischer Systeme.[28]

Das Enzym RNAse S besteht aus einem 104 Aminosäuren umfassenden Protein (S-Protein)

und einem 20 Aminosäuren umfassenden Peptid (S-Peptid), die durch Bindung eines

Methionins des Peptides in eine hydrophobe Tasche des Proteins einen biologisch aktiven

Komplex bilden. Die Modelling-Studien zeigten, daß der Fulgimidrest des aminosäure-

funktionalisierten Thienylphotoschalters 6 in der E-Form in die hydrophobe Tasche fassen

sollte (Abbildung 1, links). Die Cyclopropylreste führen zu einer starken Änderung der Topo-

logie beim Schaltprozess zum C-Isomer, so daß ein mit dem Fulgimid 6 modifiziertes S-

Peptid aus dieser Tasche herausgedrängt würde. Bestenfalls könnte so die Funktion von

RNAse S mit Licht gesteuert werden. Arbeiten auf dem Weg zur Synthese von 6 sind im

Arbeitskreis Rück-Braun bereits durchgeführt worden.[29]

Für eine mögliche, auf Rigiditätsänderung basierende Anwendung wurde der Einfluß des

Indolylfulgimides 7 auf die Dimerisierung des DNA-bindenden Proteins E47 modelliert

(Abbildung 1, rechts). Modifizieren eines der am Dimer beteiligten Proteine mit dem

Photoschalter zeigte in den Modell-Studien eine hinreichende Flexibilität der E-Form des

Fulgimides um eine Ausbildung des Dimers und damit der oben abgebildeten, aktiven

Struktur zu erlauben. In der rigiden C-Form dagegen war der sterische Anspruch des

Fulgimidrestes so groß, daß die Dimerisierung verhindert und somit das Protein inaktiviert

wurde. Die Anlage von 7 als cyclische Aminosäure dient der weiteren Versteifung der

Seitenkette. Die Erprobung von Synthesestrategien für aminosäurefunktionalisierte

Indolylfulgimide ist Teil dieser Arbeit.

N

N

O

O

HN

HOOC

N

O

O

S

H2N

HOOC

Abbildung 1 : Modellstudien zur Anwendung von Fulgimiden zur Beeinflussung biologischer Funktionen

[28]

6

S-Protein und mit 6 modifiziertes S-Peptid (gelb)

(Photoschalter in der C-Form)

7

E47 (Dimer, gelb+blau) mit 7 (rot) in der Kontaktposition

und DNA-Doppelhelix (grün+cyan)

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Einleitung und Zielsetzung 15

Darüber hinaus wurden Vertreter der Fulgidfamilie bereits erfolgreich zur Beeinflussung von

Biomolekülen eingesetzt. So konnte die Komplexierung von Zuckermolekülen durch ein

fulgimidmodifiziertes Protein mit Licht gesteuert werden.[30]

1.3. Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese von Aminosäurebausteinen auf Fulgimidbasis

zum Einbau in Biomoleküle. Dazu sollten die Reaktionsbedingungen in der Synthese der am

Imidstickstoff mit einer BOC- oder Fmoc-geschützten 2-Aminoethylgruppe funktionalisierten

Fulgimide 8 und 9 (Abb.) − die bereits in der dieser Arbeit zugrundeliegenden Diplomarbeit

aufgebaut wurden

[31] − optimiert und auf die Synthese einer Fulgimid-ω-aminosäure 10

angewendet werden (Abbildung 2).

NH

N

O

O

NH2

O

HONH

N

O

O

NH

SG

Dazu sollten Indolbausteine mit Carboxylgruppe in einer der Positionen am Sechsring

(Positionen 4-7) aufgebaut und ihre Kompatibilität mit den Reaktionsbedingungen in der

Fulgimidsynthese geprüft werden.

Darüber hinaus war der Aufbau von Fulgimiden mit Halogensubstituent am Indolkern (11)

von besonderem Interesse. Diese könnten, wie in Schema 7 dargestellt, zu einem späten

Zeitpunkt der Synthese breite Funktionalisierungsmöglichkeiten bieten. So könnte durch

Lithiierung und Umsetzung mit CO2 die Carbonsäure erhalten werden ( ), durch

Carbonylierung wird der Carbaldehyd erhalten ( ), der zum Alkohol reduziert werden kann,

Cyanierung ( ) und Reduktion führen zum Amin. Durch metallvermittelte C-C-

Bindungsknüpfungsreaktionen ( ) könnten indirekt weitere funktionelle Gruppen eingeführt

werden, Arylierung von Alkoholen ( ) und Aminen ( ) führt zu den entsprechenden

Phenolethern und Arylaminen.[32]

Abbildung 2 : Fulgimide 8, 9 und Fulgimid-ω-aminosäure 10

8 : SG = BOC 9 : SG = Fmoc

10

1 2

4

5

6 7

3 α

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Einleitung und Zielsetzung 16

N

R1

N

O

OR2

R3

N

R1

N

O

OR2

R3

tBuLiCO2

N

R1

N

O

OR2

R3

N

R1

N

O

OR2

R3

[H]

N

R1

N

O

OR2

R3

[H]

N

R1

N

O

OR2

R3

N

R2

R4"M"X

N

R1

N

O

OR2

R3

N

R1

N

O

OR2

R3

CO HCNKat. Kat.

R4-N(H)-R5

Kat.R4-OHKat.

Kat.

R1

N

O

O

R3R4

X

OR4

O

H

HO HO

O

H2N

NC

NR4

R5

Im Hinblick darauf sollte die Einführung des Halogensubstituenten am Indol untersucht, und

die Fulgidsynthese mit den so erhaltenen Halogenindolen optimiert werden. Die so erhaltenen

Bromfulgide (12, Abbildung 3) sollten sich dann in zwei Schritten zu den Fulgimiden 11

umwandeln lassen, wobei bereits dabei weitere funktionelle Gruppen im Rest R3 eingeführt

werden können. An diesen Systemen sollte dann mit den in Schema 7 dargestellten

Reaktionen der Aufbau von Fulgimid-α-aminosäuren (z.B. vom Typ 13) und Fulgimid-ω-

aminosäurebausteinen (z.B. 10) erprobt werden (Abbildung 3).

N

R1

O

O

OR2

XN

R1

N

O

O

R3

R2

NH

O

OO

SG

SG

O

Zudem sollten Versuche unternommen werden, ausgehend von einem der Halogen-fulgimide

11, einen Photoschalter 14 mit einem Linker für die Anbindung an Silizium-oberflächen

aufzubauen. Dieser Linker sollte wiederum durch Halogenaustauschreaktion am Indolkern

des Fulgimides eingeführt werden, und an der Oberfläche mit mehreren Bindungen verankert

werden können (Schema 8).

X = Br, I

Schema 7 : Funktionalisierungsmöglichkeiten halogenierter Indolylfulgimide

11

Abbildung 3 : Halogenfulgid 12 und Fulgimid-α-aminosäure 13

12 13

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Einleitung und Zielsetzung 17

N

R1

NO O

R3

R2

Link

er

N

R1

NO O

R3

R2

Linker

Si-Oberfläche

Schema 8 : Linkerfunktionalisiertes Fulgimid 14 und Anbindung an Si

14

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 18

2. Synthese funktionalisierter Indolbausteine

Im Rahmen dieser Arbeit wurden eine Vielzahl „einfacher“ Indolbausteine für die Fulgid- /

Fulgimidsynthese, sowie als Modellverbindungen für Kupplungsreaktionen aufgebaut. Im

Folgenden sollen die dazu notwendigen Reaktionen in einem eigenen Kapitel

zusammengefaßt werden. So kann zum einen in den nachfolgenden Kapiteln eine bessere

Darstellung des jeweiligen Kernthemas gewährleistet werden, zum anderen läßt sich so die

Reaktivität der verwendeten Indolbausteine systematischer darstellen. Leser, die allein an der

Synthese der Photoschalter interessiert sind, seien auf Kapitel 3 ff. verwiesen.

2.1. Strukturelle und elektronische Anforderungen

Der am häufigsten verwendete Zugang zu Fulgiden und Fulgimiden nutzt die Stobbe-

Kondensation (Schema 9) zum Aufbau des photochemisch aktiven Hexatriensystems.[33]

N

R2

O

R1

X

+OEt

OEt

O

ON

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

"Base"Y Y

Diese beinhaltet den nucleophilen Angriff eines Alkylidenbernsteinsäurediesterenolates an

der Carbonylgruppe eines 2-Methylacylheteroaromaten. In dieser Arbeit werden

ausschließlich Indolbausteine aufgebaut. Dabei haben der Rest der Acylgruppe (R1) [12,34,35]

und die Reste am Heteroaromaten (R2, X, Y) [36] Auswirkungen sowohl auf den Verlauf der

Stobbe-Kondensation als auch auf die photochemischen Eigenschaften der daraus

hervorgehenden Photoschalter.[34,36,37]

Sterisch anspruchsvolle Reste R1 der Acylgruppe behindern den nucleophilen Angriff des

Enolates und führen im Vergleich zu linearen Resten zu geringeren Ausbeuten.[34] Die

Reaktivität läßt sich durch die Wahl der Base in gewissem Umfang steuern.[2] Bei Einsatz von

2,2-dimethylpropanoylsubstituierten Heteroaromaten versagt die Reaktion allerdings

völlig.[38] Andererseits werden die photochemischen Eigenschaften der Fulgide und Fulgimide

durch voluminöse Reste in der Brücken-(α-)Position positiv beeinflußt, da z.B. bei

Schema 9 : Stobbe-Kondensation

α

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 19

Verbindungen mit R1=iPr die sonst auftretende E→Z-Isomerisierung der durch die Stobbe-

Kondensation neu gebildeten Doppelbindung vollständig unterdrückt wird.[2,34,38]

Am Indol spielen besonders die elektronischen Eigenschaften des Substituenten R2 am

Stickstoff eine Rolle für die Stobbe-Kondensation. Da das freie Elektronenpaar am

Indolstickstoff konjugativ die Elektronendichte am Carbonylkohlenstoff der Acylgruppe

erhöht und damit den nucleophilen Angriff erschwert, kann durch elektronenziehende Reste

R2 die Stobbe-Kondesation begünstigt werden.[36] Zu diesem Zweck hat sich die Einführung

der para-Toluolsulfonylgruppe bewährt. Die Reste am Sechsring des Indols (Positionen 4-7)

beeinflußen die Stobbe-Kondensation in geringerem Masse. Ihre elektronischen Effekte sind

besonders für die Steuerung der photochemischen Eigenschaften der späteren Photoschalter

interessant, vor allem hinsichtlich der Lage der Absorptionsmaxima. Elektronenliefernde

Substituenten in diesen Positionen sowie am Indol-Stickstoff verschieben die

Absorptionsmaxima zu längeren Wellenlängen, elektronenziehende verursachen einen

hypsochromen Shift.[2,39,40] Zudem bietet die Einführung geeigneter Ankergruppen die

Möglichkeit einer weiteren Funktionalisierung der Photoschalter in späteren

Syntheseschritten.

Daher wurden für die vorliegende Arbeit eine Reihe funktionalisierter 3-Acylindolbausteine

aufgebaut. Dabei sollte in 3-Position zum einen die in der Stobbe-Kondensation relativ leicht

reagierende Acetylgruppe eingeführt werden. Zur Optimierung der photochemischen

Eigenschaften (Unterdrückung des Z-Isomers) sollte zum anderen die 2-Methylpropionyl-

(Isobutyryl-) Gruppe zum Einsatz kommen. Zum Vergleich der Reaktivitäten in der Stobbe-

Kondensation sollten N-methylierte und N-tosylierte Verbindungen aufgebaut werden, sowie

die Einführung von Ankergruppen am Indolkern auf frühen Stufen untersucht werden.

2.2. Aufbau von Indolcarbonsäuren und –derivaten

Obgleich der Bromsubstituent am Indolkern auch eine spätere Konversion zu einer

Carboxylfunktion, z.B. durch Carbonylierung und anschließende Oxidation bzw. durch

Lithiierung und Umsetzung mit CO2 ermöglichen sollte,[41] wurde zunächst deren Einführung

zu Beginn der Fulgimidsynthese erprobt. Dazu wurde zum einen von käuflicher 6-

Indolcarbonsäure ausgegangen, zum anderen wurde die 4-Indolcarbonsäure nach einer

Literaurvorschrift [42] aufgebaut (Schema 10). Vor allem letztere ist durch die Carboxylgruppe

in der im Indol nur schwer adressierbaren 4-Position interessant.

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 20

COOH

NO2

COOMe

NO2

HCl

MeOH

86%

COOMe

NO2

N

NH

COOHFe(OH)2

NH3

H2ODMF110°C

+ NOCH3

OCH3

80%51%

In der dreistufigen Synthese ausgehend von 2-Methyl-3-nitro-benzoesäure (15) wird zunächst

die Säurefunktion verestert. Umwandlung des Esters 16 in die Dimethyl-

aminovinylverbindung 17 mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in DMF und

anschließende Reduktion der Nitrofunktion mit Eisen(II)hydroxid / Ammoniak gefolgt von

einem intramolekularen Ringschluss ergibt überwiegend die 4-Indolcarbonsäure (18) in 35 %

Gesamtausbeute. In der Orginalvorschrift wird keine Esterverseifung berichtet.[42] In einer

analogen Reaktion, ausgehend von 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure konnte 6-Indolcarbonsäure-

methylester (42) in 66 % Ausbeute über die letzten beiden Stufen aufgebaut werden, in

diesem Fall trat keine Esterverseifung ein.

Über mögliche Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff der Indolcarbon-

säurederivate wurde bereits im vorhergehenden Abschnitt berichtet. Die im letzten Schritt der

Synthese der 4-Indolcarbonsäure verseifte Methylesterfunktion wurde durch Behandlung mit

5%iger HCl in Ethanol durch den Ethylester 19 in quantitativer Ausbeute ersetzt. Die

käufliche 6-Indolcarbonsäure (20) wurde nach Deprotonieren mit Natriumhydrogencarbonat

mittels Methyliodid in 92 % Ausbeute in den Ester 42 überführt (Schema 11).

NH

COOH

NH

COOEt

HCl

EtOH100%

NH

HOOC

NaHCO3MeI

DMF92%

NH

MeOOC

Um die Abgangstendenz der Tosylgruppe unter den Bedingungen der Esterverseifung der

aromatischen Carbonsäuren zu erproben, wurde 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester (44,

s. Abs. 2.5) bei Raumtemperatur sowohl einer basischen (50% KOH in Wasser / Methanol)

als auch sauren (HCl in Wasser / THF, pH < 1) Esterverseifung unterworfen. Dabei wurde

unter basischen Bedingungen bei 50% des Produktgemisches eine Abspaltung der

Schema 10 : Synthese von 4-Indolcarbonsäure (18)

Schema 11 : Veresterungsreaktionen

15 16 17 18

18 19 20 42

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 21

Tosylgruppe neben der Esterverseifung beobachtet (Schema 12, A), bei der sauren Verseifung

wurde die Tosylgruppe zu 100% abgespalten (Schema 12, B).

NHOOCNMeOOC

+

NH

HOOC

TsTs

A : 50% KOH / H2OB : HCl / H2O / THF (pH < 1)

Im Hinblick auf die Synthese von Fulgimiden aus den Indolcarbonsäuren ist vor allem die

Einführung der für die Photochemie essentiellen 2-Methylgruppe von Bedeutung. Für die

Methylierung in dieser Position an NIndol-geschützten Verbindungen werden in der Literatur

ebenfalls LDA und Methyliodid verwendet.[43]

Zunächst sollte versucht werden, ausgehend von 6-Indolcarbonsäure (20) unter Verwendung

von je 3 Äquivalenten LDA und Methyliodid eine Methylierung in 1- und 2-Position im

Eintopfverfahren zu erzielen. Nach Aufarbeitung konnte allerdings ausschließlich das nur am

Stickstoff methylierte Produkt 22 in 55% Ausbeute isoliert werden (Schema 13). Auch

erneute Umsetzung des Produktes unter identischen Reaktionsbedingungen führte nicht zur

angestrebten 1,2-Dimethyl-6-indolcarbonsäure (23, Schema 13).

NH

HOOC NHOOC NHOOC

3 LDA3 MeI

THF

3 LDA3 MeI

THF

55%

Die analoge Umsetzung mit dem N-tosylierten 6-Indolcarbonsäuremethylester (42) lieferte

ebenfalls kein 2-Methylierungsprodukt. Nach Aufarbeitung konnte größtenteils die freie

Säure nachgewiesen werden. Dies könnte auf Spuren von Wasser in diesem bislang einzigen

Ansatz zu dieser Reaktion hindeuten.

Um Probleme bei einer nachträglichen Einführung der 2-Methylgruppe am Indol zu umgehen,

wurde zudem noch versucht, diese bereits in der Indolsynthese anzulegen. Dazu wurde in

Analogie zum obigen Syntheseweg zur 4-Indolcarbonsäure (18) 2-Methyl-3-nitro-

benzoesäure-methylester (16) mit Dimethylacetamiddimethylacetal (24) zur entsprechenden

2-Dimethylamino-propenylverbindung 25 umgesetzt. Nach Reduktion der Nitrogruppe zum

Schema 12 : Verseifungsversuche an 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester

Schema 13 : Versuch der Zweifachmethylierung von 6-Indolcarbonsäure (20)

44

20 22 23

21: A: 50% B: 0%

20: A: 50% B: 100%

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 22

Amin führte dessen intramolekularer Angriff aber in diesem Fall nicht zum gewünschten 2-

Methylindol 26 sondern zu dem Chinolinderivat 27 (Schema 14).

COOMe

NO2

COOMe

NO2

NNH

COOH

Fe(OH)2NH3

H2ODMF110°C

+ NOCH3

OCH3

N

N18%

COOMe

Aufgrund der geschilderten Probleme, auf den beschriebenen Wegen zu geeigneten

Acylindolcarbonsäure-derivaten für die Stobbe-Kondensation zu gelangen, wurde auf weitere

Versuche verzichtet und das Hauptaugenmerk auf die Synthese der halogenierten Acylindole

gerichtet.

2.3. Acylierungsreaktionen

Für die Acylierung am Aromaten bieten sich zwei im größeren Maßstab durchführbare

Reaktionen an. Sowohl die als Friedel-Crafts-Acylierung bekannte Lewissäure-vermittelte

elektrophile aromatische Substitution mit Acylhalogeniden oder –anhydriden,[44] als auch die

Vilsmeier Reaktion, die für die meisten im Rahmen dieser Arbeit dargestellten Verbindungen

verwendet wurde, und deren Mechanismus im Folgenden kurz vorgestellt werden soll

(Schema 15).[45]

NH

N R1

O

POCl3

+ N R1

OPOCl2Cl

NH

HO

NR1

POCl2

NH

N

R1

NH

N

R1

NH

O

R1NaOH / H2O

- HN(CH3)2- HOPOCl2

Schema 15 : Mechanismus der Vilsmeier-Reaktion

29

28

30 31

Schema 14 : Versuch der Synthese von 2-Methyl-4-indolcarbonsäure (26)

16 24 25

27 (39%)

26

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 23

Zunächst wird aus Phosphoroxychlorid und einem N,N-Dimethylalkylamid das als Vilsmeier-

Komplex bezeichnete Elektrophil 28 gebildet. Dieses greift das Indol 29 in der

elektonenreichsten freien (3-)Position an und bildet nach Eliminierung die Iminium-

verbindung 30, aus der nach basischer Aufarbeitung das Acylindol 31 freigesetzt wird. Da

wässrige Lösungen der Iminiumverbindung 30 zunächst durch Extraktion von nichtionischen

organischen Verbindungen befreit werden können und ionische Verbindungen nach

Freisetzen des Produktes in der wässrigen Phase verbleiben, liefert diese Reaktion mit

geringem Aufwand sehr reine Verbindungen. Daher wurde ihr gegenüber der Friedel-Crafts-

Acylierung Vorrang eingeräumt, obgleich für die Einführung der Isobutyrylgruppe zunächst

die Synthese des entsprechenden N,N-Dimethylamids aus dem Säurechlorid nötig war. Diese

Reaktion lieferte nach Literaturvorschrift im Zweiphasengemisch Wasser / Dichlormethan in

51% Ausbeute N,N-Dimethylisobuttersäureamid (32, Schema 16).[46]

Cl

O

NH N

O

+H2O / CH2Cl2

12 h

51 %

Eine Durchführung der Vilsmeier-Reaktion nach Literaturvorschrift [45] mit 2-Methylindol

(29) ergab 3-Acetyl-2-methylindol (33) und 3-Isobutyryl-2-methylindol (34) in jeweils 80 %

Ausbeute nach Umkristallisieren aus Ethanol. Die zum Vergleich durchgeführte Friedel-

Crafts-Acylierung von 2-Methylindol mit Isobuttersäurechlorid zur Vermeidung der

Amidsynthese lieferte 34 in nur 38 %, zudem war in diesem Fall eine flashchromato-

graphische Reinigung nötig (Schema 17).

NH N

H

O

R1

R1 N

OPOCl3

80°C+

+ iPrCOCl, AlCl3

CH2Cl2

Schema 16 : Synthese von N,N-Dimethylisobuttersäureamid (32)

Schema 17 : Synthese der 3-Acylindole 33 und 34

34 : 38%

33 : R1=Me : 80% 34 : R1=iPr : 80%

29

32

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 24

2.4. Bromierungsreaktionen

Da viele Reaktionen zur Funktionalisierung des aromatischen Sechsringes des Indols unter

Bedingungen ablaufen, die mit den funktionellen Gruppen und dem photochemisch aktiven

Hexatriensystem der späteren Photoschalter potentiell inkompatibel sind, schien eine

Durchführung dieser Reaktionen auf frühen Stufen sinnvoll. Dabei ist zu beachten, daß die

eingeführten funktionellen Gruppen wiederum unter den Bedingungen der Fugid- /

Fulgimidsynthese stabil sein sollten. Halogenatome in Positionen am Indolsechsring bieten

den Vorteil, unter vielen klassischen Reaktionsbedingungen relativ inert zu sein, mit

modernen, übergangsmetallvermittelten Reaktionen aber eine Vielzahl von Substitutions-

reaktionen zu erlauben.[32]

Da die kommerziell erhältlichen Halogenindole relativ teuer sind und zudem in einer weiteren

Reaktion mit der für die Photochemie essentiellen 2-Methylgruppe versehen werden müssten,

wurde zunächst versucht, eine Halogenierung an den ausgehend von 2-Methylindol

synthetisierten Verbindungen durchzuführen. Da ein elektrophiler Angriff am Indol bevorzugt

in 3-Position erfolgt,[47] wurden nur die acylierten Verbindungen in diesen Reaktionen

eingesetzt. Die Diskussion der weniger erfolgreichen Syntheseversuche erfolgt in

Abschnitt 2.7.

Aufgrund des besten Verhältnisses von Reaktivität und Handhabbarkeit wurden zunächst

Bromierungen an den Acylindolen durchgeführt. Dabei zeigte sich, daß nur im Falle der N-

unfunktionalisierten 3-Acyl-2-methylindole 33 und 34 eine eindeutige Bromierung in der

nucleophilsten freien Position – an C6 des Sechsrings [47] − eintrat (Schema 18).

Als Bromierungsreagenz wird elementares Brom in Eisessig verwendet, wobei auf

ausreichendes Lösungsmittelvolumen zu achten ist, da das bei der Reaktion teilweise

ausfallende Produkt die Durchmischung beeinträchtigen kann. Auf diesem Weg wurden 3-

Acetyl-6-brom-2-methylindol (35) und 6-Brom-3-isobutyryl-2-methylindol (36) in 69% bzw.

Schema 18 : Erfolgreiche Bromierungsreaktionen an Acylindolen

35 : R1=Me (69%) 36 : R1=iPr (85%)

NH

O

R1+ Br2

NH

O

R1

BrHOAc RT

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 25

85% Rohausbeute in über 98% Reinheit erhalten. Da bei den gelben Rohprodukten an der

Luft leicht eine, sich durch Rotfärbung kenntlich machende, Zersetzung eintritt, wurden die 6-

Bromindole ohne weitere Aufreinigung in den jeweiligen nachfolgenden NIndol-

funktionalisierungen eingesetzt.

2.5. Funktionalisierungsreaktionen am Indolstickstoff

Wie bereits in der Einleitung angedeutet, sollten Verbindungen mit Methyl- oder p-

Toluolsulfonylgruppe am Indolstickstoff aufgebaut werden.

Für die Tosylierung wird klassischerweise Natriumhydrid zum Deprotonieren [47] und

Tosylchlorid als Tosylierungsreagenz eingesetzt.[48] Die Durchführung der Tosylierung von

33 zu 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37, 70%), von 34 zu 3-Isobutyryl-2-methyl-1-

tosylindol (38, 43%) und von 36 zu 6-Brom-3-isobutyryl-2-methyl-1-tosylindol (39, 65%)

lieferte mässige Ausbeuten. Die Reaktion von 5-Bromindol (40) ergab unter diesen

Bedingungen das 5-Brom-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (41) in 95% Ausbeute. Zudem wurden 6-

Indolcarbonsäure-methylester (42) und 4-Indolcarbonsäuremethylester (43) N-tosyliert, wobei

im Fall der 6-substituierten Verbindung mit 75% des tosylierten Indols 44 gegenüber 53% des

1-(p-Toluolsulfonyl)-4-indolcarbonsäuremethylesters (45) eine etwas bessere Ausbeute erzielt

werden konnte (Tabelle 1). Die Synthese der Indolcarbonsäurederivate in Abschnitt 2 dieses

Kapitels behandelt.

Um auch größere Ansätze leichter handhaben zu können, wurde versucht Natriumhydrid

durch Alkalihydroxide zu ersetzen. In der Literatur finden sich Umsetzungen in reinen

organischen Lösungsmitteln [49] sowie heterogenen Mischungen von Wasser und Toluol bzw.

Dichlormethan unter Verwendung von Phasentransferkatalysatoren.[50] So wurde 3-Acetyl-6-

brom-2-methylindol (35) unter Verwendung von NaOH in Dichlormethan umgesetzt, wobei

54% 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (46) erzielt wurde. Die Umsetzung von 6-Brom-2-

methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36) in Dichlormethan mit NaOH lieferte das N-tosylierte

Produkt 39 in 52% Ausbeute. Mit Ntriumhydrid in DMF konnte die Ausbeute an 39 auf 65%

gesteigert werden, so daß diese Reaktionsbedingungen auch in der Synthese von zu einer

Ausbeutesteigerung führen könnten. Unter Verwendung von Tetrabutylammonium-

hydrogensulfat als Phasentransferkatalysator nach einer Vorschrift von Buchwald et al.[50]

konnte für die Tosylierung von 5-Bromindol zu 41 eine Ausbeute von 92% erreicht werden.

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 26

Für die analoge Umsetzung des Isobutyrylindols 34 zu 38 lag die Ausbeute mit 76% ebenfalls

deutlich über dem Ergebnis mit Natriumhydrid als Base.

NH

RaX

YBase

TsCl

LöMi

Methylierungs-Reagenz

N RaX

Y

N RaX

Y

TsR1'

R1'

R1'

Z

Z

Z

Tabelle 1 : N-Funktionalisierungsreaktionen am Indol und Indolderivaten

Substituenten Indol

X Y Z Ra R1’ Base Rea-

genz LM Aus-beute

[%] Pro-dukt

33 H H H Me Ac NaH TsCl THF 70 37

34 H H H Me C(O)iPr NaH TsCl THF 43 38

36 Br H H Me C(O)iPr NaH TsCl DMF 65 39

40 H Br H H H NaH TsCl THF 95 41

42 COOMe H H H H NaH TsCl THF 75 44

43 H H COOMe H H NaH TsCl THF 53 45

35 Br H H Me Ac NaOH TsCl CH2Cl2 54 46

36 Br H H Me C(O)iPr NaOH TsCl CH2Cl2 52 39

40 H Br H H H KOHa TsCl Toluol 92 41

34 H H H Me C(O)iPr KOHa TsCl Toluol 76 38

33 H H H Me Ac K2CO3 DMCb DMF 85 47 35 Br H H Me Ac K2CO3 DMCb DMF 84 48

36 Br H H Me C(O)iPr K2CO3 DMCb DMF 78 49

40 H Br H H H K2CO3 DMCb DMF 89 50 a) Phasentransferkatalyse ((nBu)4N+HSO4

-), b) Dimethylcarbonat

Für die Methylierungsreaktionen wird klassischerweise ebenfalls NaH zum Deprotonieren

eingesetzt, die Methylgruppe wird durch Methylierungsreagenzien wie Methyliodid oder

Dimethylsulfat übertragen.[51] Letztere bergen den Nachteil einer hohen Toxizität, so daß für

diese Arbeit die Methylierung mit dem ungiftigen Dimetylcarbonat angewendet wurde, um

die Reaktion auch in größerem Maßstab gefahrlos im Praktikum durchführen zu können.[52]

Bei dieser Methode wird zudem Natriumhydrid durch Kaliumcarbonat ersetzt, als

Lösungsmittel dient DMF. Als nachteilig kann die mit 130°C (gegenüber Raumtempertur)

höhere Reaktionstemperatur betrachtet werden, die von den umgesetzten Indolbausteinen aber

problemlos toleriert wurde.

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 27

Umsetzung von, 3-Acetyl-2-methylindol (33), 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35), 6-Brom-

3-isobutyryl-2-methylindol (36) und 5-Bromindol (40) lieferte die korrespondierenden N-

methylierten Verbindungen 47, 48, 49 und 50 in 78-89% Ausbeute (Tabelle 1).

2.6. Halogenaustauschreaktionen

Da Brom als das reaktivere Halogen leichter in das Indolgerüst einzuführen ist, Iod aber in

Palladium-vermittelten Kupplungsreaktionen durch die schwächere Halogen-Kohlenstoff-

Bindung und damit leichtere Insertion des Palladiums in vielen Fällen bessere Ausbeuten

ergibt,[32] wurde versucht, in bromierten Indolen das Halogenatom gegen Iod auszutauschen.

Diese Reaktion − der Brom-Iod-Austausch an aromatischen Systemen − wurde in jüngerer

Vergangenheit u.a. von Buchwald und Mitarbeiten erforscht, die Natriumiodid als Iodquelle

mit Kupfer(I)iodid als Katalysator und einem Liganden in siedendem Dioxan einsetzten.[53]

Ein Ligandenscreening ergab racemisches trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51) als

die geeigneteste Verbindung.[54] Diese kann in einer zweistufigen Synthese ausgehend von

trans-Cyclohexandiamin (52) hergestellt werden.[54] Nach Umwandlung in das entsprechende

Bis-Formamid 53 unter Verwendung von Ameisensäureethylester wird dieses mittels

Lithium-aluminiumhydrid zum Bismethylaminoderivat 51 reduziert (Schema 19).

NH

HN

NH

HN

NH2

NH2

O

O

H

H

LiAlH4

Et2O

H O

O

75%80%

Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Halogenaustauschreaktion zunächst an dem auch von

Buchwald et al. verwendeten [53] 5-Bromindol (40) durchgeführt, später kam auch 5-Brom-1-

methylindol (50) zum Einsatz (Schema 20).

N

R2

Br

NaICuI (kat.)Ligand

1,4-Dioxan110°C N

R2

I

2

Schema 19 : Synthese des Liganden 51

Schema 20 : Brom-Iod-Austausch

52 53 51

40 : R2=H 50 : R2=Me

54 : R2=H 55 : R2=Me

Page 32: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 28

Bei beiden Reaktionen erwies es sich als schwierig, vollständigen Umsatz zu erzielen. Auch

durch Variation von Lösungsmittelmenge, Katalysator und Ligand ließen sich nur

Produktgemische mit etwa 80 % des iodierten Produktes gewinnen. Erst durch erneuten

Einsatz dieser Gemische in der Iodierungsreaktion konnte der Anteil der Iodindole 54 und 55

auf 90-95% gesteigert werden. Zudem erweist sich die Reaktionskontrolle aufgrund der

nahezu identischen Polaritäten der Halogenindole als schwierig. So lassen sich die jeweilige

Brom- und Iodverbindung weder im Dünschichtchromatogramm noch im 1H-NMR

unterscheiden. Nur mittels HPLC oder GC bzw. GC/MS konnten Aussagen über den

Fortschritt der Reaktion getroffen werden. Daher ist eine möglichst vollständige Umsetzung

auch für die Produktreinheit entscheidend, da beispielsweise eine HPLC-chromatographische

Auf-reinigung im größeren Masstab wenig praktikabel und sinnvoll ist.

Spätere Versuche, den Brom-Iod-Austausch am Fulgimid durchzuführen, zeigten ähnliche

Ergebnisse. Diese Versuche werden im Kapitel zu den Funktionalisierungsreaktionen der

Photoschalter besprochen (s. Kapitel 5).

2.7. Erfolglose und aufgegebene Reaktionspfade

2.7.1. Halogenierungsreaktionen

Bei der Bromierung ließ sich, wie oben angesprochen, nur auf der Stufe der 3-acylierten N-

unfunktionalisierten Indolverbindungen eine eindeutige Einführung des Substituenten im

Sechsring des Indols erzielen. Neben elementarem Brom wurde in den Versuchen auch NBS

als Bromierungsreagenz eingesetzt, zudem wurden Versuche zur direkten Iodierung

unternommen.

N

OBr2

N

O

HOAc RT

SO OBr2 / AlBr3

CCl4

NBS

CH2Cl2

Ts

N

O

Ts

Br

Br

N

O

Ts

Br

Schema 21 : Bromierungsversuche am 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37)

37

56

57

56

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 29

Die Verwendung von elementarem Brom bei 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37) ergab

sowohl in Eisessig als auch in Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Aluminium-

tribromid als Lewis-Säure nur Seitenkettenbromierung. Neben Eintritt des Halogens in der 2-

Methylgruppe (3-Acetyl-2-(brommethyl)-1-tosylindol (56)) konnte in einigen Fällen auch

Bromierung der Acetylmethylgruppe nachgewiesen werden (3-(Bromacetyl)-2-methyl-1-

tosylindol (57)). Bei der analogen 3-Isobutyrylverbindung (38) trat die Bromierung nur an der

2-Methylgruppe ein (2-(Brommethyl)-3-isobutyryl-1-tosyl-indol (58), Schema 21). Mit NBS

in Dichlormethan trat an 37 ebenfalls Bromierung der 2-Methylgruppe ein, bei 38 waren nur

Zersetzungsprodukte nachzuweisen (Schema 22).

N

O

SO O

Br2

HOAc RT

NBS

CH2Cl2

N

Ts

Zersetzung

O

Br

Insgesamt scheint der Aromat durch die Tosylgruppe so stark desaktiviert zu sein, daß eine

SE-Reaktion nicht mehr stattfinden kann, bzw. die Seitenkettenbromierung bevorzugt ist.

Bei der N-methylierten Verbindung 47 besteht das gegenteilige Problem. Hier ist das

aromatische System so stark aktiviert, daß Mehrfachbromierungen am Aromaten sowie in der

Seitenkette eintreten. Die Reaktionen mit elementarem Brom in Eisessig oder NBS in

Dichlormethan ergaben ein Gemisch ein- und mehrfachbromierter Verbindungen.

Die Umsetzung des N-ungeschützten 3-Acetyl-2-methylindols (33) mit NBS lieferte in

quantitativer Ausbeute einen weißen Feststoff, der sich an Licht zu einer violetten Masse

zersetzte. Ein charakteristisches Fragmentierungsmuster in der massenspektroskopischen

Untersuchung dieses Materials legt die Vermutung nahe, daß es sich um ein Polymer handelt.

Dessen Bildung läßt sich z.B. mit der Bildung des Kondensationsproduktes 59 unter

Abspaltung von HBr in der Reaktion von Indol und NBS erklären. Durch photolytische

Spaltung der N-N-Bindung würde dann die radikalische Polymerisation erfolgen (Schema 23).

Schema 22 : Bromierungsversuche am 3-Isobutyryl-2-methyl-1-tosylindol (38)

38

58

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 30

NH

O

+ N

O

O

Br

O

NO O

N

CH2Cl2

O

NO O

N

Aus den bereits genannten Gründen waren vor allem auch Iodindole für spätere Synthesen

erstrebenswert. Versuche, 3-Acetyl-2-methylindol (33) in Analogie zu der erfolgreichen

Bromierung auf dieser Stufe ausgehend von Kaliumiodid und Kaliumiodat über durch Syn-

proportionierung in situ erzeugtes Iod direkt zu iodieren zeigten jedoch keinerlei Umsatz zu

dem angestrebten 6-Iodindol 60 (Schema 24).

NH

O

NH

O

I

KI / KIO3

HOAc

2.7.2. 2-Methylierung

Bei der 2-Methylierung von 5-Brom-1-tosylindol (41) mit LDA und Methyliodid in THF in

Anlehnung an eine Literaturvorschrift für 1-Tosylindol,[43] trat neben dem gewünschten 2-

Methylindol 61 im selben Umfang auch die korrespondierende 2-Ethylverbindung 62 auf. Da

nur ein geringer Überschuss an Methyliodid verwendet wurde, konnte zudem ein Drittel des

eingesetzten Indols zurück gewonnen werden (Schema 25).

N N

Br Br

Ts Ts

N

Br

Ts

+

LDAMeI

THF

Schema 23 : Interpretation der Reaktion von 3-Acetyl-2-methylindol (33) mit NBS

Schema 24 : Versuch der Iodierung von 3-Acetyl-2-methylindol (33)

Schema 25 : 2-Methylierung von 5-Brom-1-tosylindol (41)

33

59

33 60

41 61 (32%)

62 (32%)

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 31

2.7.3. Acylierung am Sechsring des Indols

Obgleich die Vilsmeier-Reaktion auf elektronenreiche Aromaten begrenzt ist und nur wenige

Beispiele für Acylierungen am Sechsring des Indols (v.a. Position 6) und vor allem des

strukturverwandten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazols (v.a. Position 7 ≡ Pos. 6 am Indol)

beschrieben wurden,[55] wurde aufgrund der positiven Erfahrungen bei der Acylierung der 3-

Position eine weitere Umsetzung erprobt. Dabei ergab die „klassische“ Vilsmeier-

Formylierung von 3-Acetyl-2-methyl-1-tosylindol (37) ein noch nicht genau identifiziertes

Produkt. Möglicherweise handelt es sich dabei um die literaturbekannte Reaktion von α-

Methylenketonen und dem Vilsmeier-Komplex zu β-Chlorvinylaldehyden (Schema 26).[56]

N

O

SO O N

O

HPOCl3

+

N

O

Ts

N

Ts

O

H

Cl O

H

Daher wurde in Folge versucht, die Acetylgruppe zunächst in Form des Acetals 63 zu

schützen. Die Reaktion mit Glycol verlief unter Zusatz katalytischer Mengen para-Toluol-

sulfonsäure mit 92% Ausbeute (Schema 27).

N

O

Ts

+HO OH

N

Ts

O OTsOH

BenzolReflux

92%

Verwendung dieses Acetals in der Vilsmeier-Reaktion unter Verwendung von DMF oder des

reaktiveren Formylierungsmittels N-Methyl-formanilid,[57] lieferte in beiden Fällen keinen

Hinweis auf Bildung des entsprechenden Formylindols, sondern ergab nur nicht näher

Schema 26 : Versuch der Formylierung am Sechsring des Indols

Schema 27 : Synthese des Acetals 63

37

37 63

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 32

charakterisierte Zersetzungsprodukte. Zu demselben Ergebnis führte auch ein an dieser

Verbindung durchgeführter Versuch der Bromierung mit NBS (Schema 28).

N

Ts

O O

N

O

H

PhN

O

H

, POCl3

, POCl3

NBSCH2Cl2

"Zersetzung"

Ein unerwartetes Ergebnis erbrachte der Versuch der Schützung der 3-Acetylgruppe des durch

den positiven elektronischen Effekt der N-Methylgruppe für die Vilsmeier-Reaktion

aussichtsreicheren 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindols (48) in Form des Acetals mit Glykol.

Bei Verwendung von Trimethylsilylchlorid als Lewissäure und wasserentziehendem Reagenz

fand eine Abspaltung der Acetylgruppe zum 6-Brom-1,2-dimethylindol (64) statt.

Wiederholung der Reaktion mit einem reaktiveren Diol (2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, 65)

führte zu demselben Ergebnis, in diesem Fall lag mit 45% die Ausbeute etwas höher.

Reaktionen mit para-Toluol-sulfonsäure oder (MeO)3CH als Katalysator bzw.

wasserabspaltendem Reagenz ergaben keinerlei Umsatz (Schema 29).

N

O

Br

HO OHTMS-Cl

OH OH, TMS-Cl

TsOHbzw. (CH3O)3CH

NBr

NBr

NBr

O O

Schema 28 : Versuche der Umsetzung des Acetals 63

Schema 29 : Versuch der Acetalschützung von 48 – Darstellung von 64

48

65

64 (41%)

64 (45%)

63

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 33

2.7.4. Tosylierung

Beim Versuch einer Umsetzung von 2-Methylindol (29) mit para-Toluolsulfonsäurechlorid

unter Verwendung von Natriumhydrid als Base in THF trat eine Tosylierung sowohl am

Indol-Stickstoff als auch in 3-Position ein. Das 3-Tosylindol 66 trat dabei in leichtem

Überschuss gegenüber der gewünschten N-tosylierten Verbindung 67 auf (Schema 30).

NH

+ S

O

O

Cl

NNH

SO O

Ar

SO

O

Ar

+NaH

THF

2.8. Zusammenfassung

Der besseren Übersichtlichkeit halber sind im Folgenden die durchgeführten Reaktionen

nochmals in zusammenhängenden Schemata dargestellt.

R1

NO2

R1

NO2

HCl

MeOH

R1

NO2

N

NH

COOHFe(OH)2

NH3

H2ODMF110°C

+ NOCH3

OCH3

HClEtOH100%

COOMe

NO2

N Fe(OH)2NH3

H2O

NOCH3

OCH3

N

N

NHOOC NHOOC

3 LDA3 MeI

THF

51%R2 R2 R2

NH

MeOOCNH

HOOC

NaHCO3MeI

DMF92% N

H

COOEt

Fe(OH)2NH3 H2O

COOMe

NH

COOMe

NaHCO3MeI

DMF92%

N

COOMe

Ts

NMeOOC

Ts

3 LDA3 MeITHF

NaHTsCl

THF

NaHTsCl

THF75% 53%

DMF110°C

Schema 30 : Tosylierung von 2-Methylindol (29)

29 66 (28%)

67 (23%)

Schema 31 : Zusammenfassung der durchgeführten Indolcarbonsäure-Synthesen (a R2=COOMe, Umesterung)

25 27

22 23 44 45

19 43 20 42

18

15 : R1=COOH, R2=H 15’ : R1=H, R2=COOH

16 : R1=COOEt : 86% 16’ : R2=COOEt : 97%

17 : 80% 17’ : 91%a

71%

: Kommerzielle Vorstufe

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Allgemeiner Teil - Synthese funktionalisierter Indolbausteine 34

NH

NH

O

NH

O

N NH

NH

O

NH

O

Br

Br

Ts

Ts

N

O

N

O

Ts

N

O

Ts

N

O

Br

N

O

Br

Ts

N

O

Br

NH

Br

N

Br

N

Br

Ts

NH

I

N

I

NH

O

I

N

Ts

O

Br

N

O

Ts

N

O

Ts

Br

Br

N

Br

Ts

N

Br

Ts

N

Ts

OO

N

Ts

OOO

H

NBr NBr

OO

N

O

Ts

O

H

+

+

POCl3

80°C80%

NO

N

O , POCl 3

80°C, 80%

TsClNaH THF

TsClKOH

PTKToluol

H2O76%

Br2

HOAc85%

Br2

HOAc 69%TsCl

NaHTHF

70%

TsClNaHDMF

65%K2CO3

DMCDMF

78%

K2CO3DMCDMF

84% K2CO3DMC

DMF

85%

KIKIO3

HOAc

Br2 HOAc

Br2HOAc

NBSCH2Cl2

Br2AlBr3

CCl4 HO OH

TsOH

BenzolReflux92%

DMFPOCl3

DMF

POCl3

HO OH

TMS-Cl41%

A:

OH OH

TMS-Cl45%

B:

OH OH

TMS-Cl

K2CO3DMC

DMF 89%

TsClNaH

THF95%

NaI

CuI (kat.)Ligand Dioxan

110°CNaI

CuI (kat.)Ligand

Dioxan110°C

LDAMeI

THF

Schema 32 : Zusammenfassung der durchgeführten Acylindol-Synthesen

: Kommerzielle Vorstufe

: Edukte für die Fulgid- / Fulgimidsynthese

: Modellverbindungen für Kupplungsversuche

60

33

34 67 23%

66 28%

29 38 36

35 37 58 39

49 47 48

57 56 63

40 64

41 55 50 54

61, 32% 62 32%

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 35

3. Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese

3.1. Einleitung

Wie bereits im vorigen Kapitel angesprochen, wird zur Synthese von Fulgiden / Fulgimiden

vor allem die als Stobbe-Kondensation bezeichnete aldolartige Reaktion verwendet, die beim

elektrophilen Angriff eines Bernsteinsäurediesterenolates auf einen Acylheteroaromaten

abläuft. Dabei entsteht abhängig von den Reaktionsbedingungen und Edukten, entweder eine

Mischung der E- und Z-Isomere der Halbester (Monoester), oder die Reaktion bleibt auf der

Stufe des intermediär durchlaufenen Lactons (L) stehen (Schema 33).

N

R2

O

R1

X

+

OEt

OEt

O

O

N

R2

R1

X

HOEtO

O

O

N

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

+"Base"

+

N

R2

R1

X

O

O

EtOOC

Mechanistisch kann sich bei der Stobbe-Kondensation, anders als bei der Aldol-Reaktion, das

bei dem nucleophilen Angriff des Enolates 68 gebildete Alkoxid 69 durch Angriff an der

entfernteren Esterfunktionen in Form des Fünfringlactons 70 stabilisieren. Das dabei frei-

werdende Ethanolat kann wiederum durch Deprotonierung in α-Position zu der verbleibenden

Esterfunktion die Lactonspaltung zum Halbester 71 einleiten (Schema 34).

O

O

OEt

OEt+

R1 Ar

O

O

O

OEt

OEtR1

ArO

O

OEtO

R1 Ar

O

EtO

O

OEt

O

O

R1

Ar

OEtO

O

OH

OEt

Base

Ar

R1

- EtOHH

H

O

OEt

O

O

R1

Ar

Schema 33 : Stobbe-Kondensation

Schema 34 : Mechanismus der Stobbe-Kondensation

Z E L

68 69

70 71

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 36

Ist eine Deprotonierung im Lacton sterisch oder elektronisch behindert, kann dieses als

Hauptprodukt der Reaktion erhalten werden. In vielen Fällen kann das Lacton dann nicht

unter den für die Verseifung der verbliebenen Esterfunktion üblichen Bedingungen (wäßrige

ethanolische KOH, Refluxieren) gespalten werden, sondern erfordert stärker basische

Bedingungen (z.B. tBuOK).[2]

Das Ergebnis der Stobbe-Kondensation wird wesentlich von drei Faktoren beeinflußt. Neben

der Wahl der Base spielen vor allem die durch die elektronischen Eigenschaften des

Heteroaromaten beeinflußte Elektrophilie der Acylgruppe, sowie deren sterische

Abschirmung durch den Alkylrest R1 eine Rolle.[34,36]

Die in der Stobbe-Kondensation am häufigsten angewendete Base ist Kalium-tert-butylat.[2]

Für Acylheteroaromaten mit sterisch anspruchsvolleren Resten R1 wird Lithiumdiisopropyl-

amid (LDA) empfohlen,[2] allerdings lassen sich auch damit in vielen Fällen nur Ausbeuten

im einstelligen oder niedrigen zweistelligen Bereich erzielen,[34,36] für Systeme mit R1=tBu

versagt die Stobbe-Kondensation vollständig. An Furyl- und Thienylsystemen wurde zudem

mit NaH gearbeitet,[12,35,58] für Acylindole sind mit dieser Base keine Ergebnisse publiziert.

Eine weitere Ausbeutesteigerung erzielten Yokoyama und Mitarbeiter durch Austausch des

Lithiumions in den entsprechenden Enolaten durch Ceriumionen.[39,40,59]

Elektronisch läßt sich die Stobbe-Kondensation durch Substituenten am Heteroaromaten

beeinflußen. Elektronenziehende Gruppen erhöhen die Elektrophilie des Carbonyl-

kohlenstoffs der Acylgruppe und begünstigen somit den Angriff des Enolates,

Elektronendonoren haben den gegenteiligen Effekt. Am Indol haben Substituenten am

Stickstoff den größten Einfluß, da sie das Ausmaß der Konjugation mit der 3-Acylgruppe am

effektivsten steuern können. So beträgt der Ausbeuteunterschied zwischen einem N-

methylierten und dem analogen N-tosylierten 3-Acylindol in einer Stobbe-Kondensation unter

identischen Bedingungen über 50%.[36]

Eine alternative Route zu Fulgiden wurde von Yokoyama und Mitarbeitern durch Anwendung

der von Tsuji et al. entwickelten Palladium-katalysierten Carbonylierung von Alkinolen 72

beschritten (Schema 35).[60,61]

R1

Ar

OH OH

+ CO O

O

O

Ar

Pd(II), I2R1

Δ+

O

O

Ar

R1 OH

OH

Schema 35 : Fulgidsynthese durch Carbonylierung von Alkinolen

72

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 37

Der Vorteil dieser Methode besteht darin, daß auch Fulgide mit sterisch anspruchsvollen

Resten R1 synthetisiert werden können. Nur mit dieser Methode ist bislang der Aufbau eines

Fulgides mit tert-Butylgruppe in α-Position gelungen.[38] Andererseits sind die Ausbeuten

sowohl bei der Synthese der Alkinole als auch der Carbonylierung in vielen Fällen gering.

Bei elektronenreichen Systemen (z.B. N-methylierten Indolen) versagt die Reaktion völlig,[36]

so daß diese Methode bislang keine breitere Anwendung gefunden hat und auch im Rahmen

dieser Arbeit nicht zur Anwendung kam.

Die weitere Umsetzung der Halbester 71 zum Fulgid umfasst zunächst die Verseifung der

verbliebenen Esterfunktion zur Disäure 73, die zumeist in heißer wäßriger ethanolischer

KOH-Lösung durchgeführt wird,[2] und bei N-tosylierten Indolverbindungen zusätzlich die

Abspaltung der Tosylgruppe zur Folge hat.[36] In einem weiteren Schritt wird dann der

Ringschluss zum cyclischen Anhydrid (Fulgid, 74) mittels wasserentziehender Reagenzien

durchgeführt (Schema 36).

O

O

OH

OEtAr

R1 O

O

OH

OHAr

R1

O

O

O

R1

Ar

- H2O

Base

Ein häufig angewendetes Dehydratisierungsmittel ist Acetanhydrid,[10,12] daneben finden u.a.

Acetylchlorid [62] und das aus der Peptidsynthese bekannte Dicyclohexylcarbodiimid

(DCC)[34,35] Anwendung. Die Ausbeuten variieren abhängig von Edukt und Methode.

Die Wahl der Substituenten am Acylindol beeinflußt nicht nur den Verlauf der Stobbe-

Kondensation, sondern hat auch Auswirkungen auf die photochemischen Eigenschaften des

späteren Fulgides. Da eine intensivere Diskussion dieser Effekte im Kapitel zu den

photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter erfolgt (s. Kapitel 6),

werden hier nur die für die Auswahl der Zielstrukturen wichtigen Einflüsse besprochen.

Variationen sollten in dieser Arbeit am Indol-Stickstoff (R2), in α-Position und am Sechsring

des Indols (X) durchgeführt werden. Eine Anforderung an die zu synthetisierenden

Photoschalter war ein hoher Anteil der cyclisierten (C-) Form im photostationären

Gleichgewicht (PSS) im Sinne eines möglichst eindeutigen Schaltprozesses. An einem N-

methylierten Indolsystem wurde gezeigt, daß die Einführung der sterisch anspruchsvollen

Isopropylgruppe in α-Position zum einen den C-Anteil im PSS deutlich steigert und zudem

Schema 36 : Weiterer Verlauf der Synthese zum Fulgid

71 73 74

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 38

die häufig auftretende E-Z-Isomerisierung (s. Schema 37) vollständig unterdrückt, so daß nur

E- und C-Form im PSS auftreten.[34]

N

R1

O

O

OX

R2N

R1

O

O

O

X

R2

NX

R2

O

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

R1

ααα

Ebenfalls positive Auswirkung auf den Anteil der C-Form im PSS hat der Übergang von einer

N-methylierten Indolverbindung zu einer (aus der Reaktion eines N-tosylierten Acylindols

hervorgehenden) N-unsubstituierten Verbindung.[36] Substituenten am Sechsring des Indols

haben einen geringeren Einfluß auf die Photochemie. Hier steht die Beeinflußung der Lage

der Absorptionsbanden über mesomere Effekte im Vordergrund.

Aufgrund der Probleme beim Aufbau acylierter Indolcarbonsäurederivate (s. Kapitel 2),

sollten für die Synthese der angestrebten ω-Aminosäurephotoschalter zunächst die am

Sechsring halogenierten Acylindole zum Einsatz kommen. Wie zuvor gezeigt, ist dabei die 6-

Position am leichtesten adressierbar, so daß alle weiteren Reaktionen zum Fulgimid sowie die

anschließenden Kupplungsversuche zunächst an diesen Systemen erprobt werden sollten. Um

mögliche Probleme mit einem freien Indol-NH in späteren Kupplungsreaktionen unter

basischen Bedingungen zu vermeiden, wurden die N-methylierten Acetyl- und

Isobutyrylindole für erste Umsetzungen gewählt. Zudem sollte ein N-unsubstituiertes

Indolylfulgid (75) mit Isopropylgruppe in α-Position aufgebaut werden, dessen α-

Methylanalogon bereits in der dieser Arbeit zugrunde liegenden Diplomarbeit nach

Literaturvorschrift [36] aufgebaut wurde. Damit soll auch an diesem System der Effekt der

Isopropylgruppe studiert werden. Als Zielstrukturen für die Fulgidsynthese ergeben sich

damit neben 75 die beiden 6-Bromfulgide 76 und 77 (Abbildung 4).

N

O

O

OBr N

O

O

OBrN

O

O

OH

Schema 37 : Photoisomere der Fulgide

75 76 77

Abbildung 4 : Zielstrukturen der Fulgidsynthese

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 39

3.2. Stobbe-Kondensation

Alle in diesem Abschnitt beschriebenen Stobbe-Kondensationen wurden ausschließlich mit

Enolaten des Isopropylidenbernsteinsäurediethylesters (78) durchgeführt. Bei den in der

Literatur ebenfalls beschriebenen Verbindungen mit raumfüllenderen Alkylidengruppen (z.B.

Adamantyliden),[12,63] steht ein eventueller photochemischer Vorteil in keinem Verhältnis zu

den damit verbundenen Ausbeuteeinbrüchen in der Stobbe-Kondensation.

3.2.1. Stobbe-Kondensation von 38 zur Synthese des α-Isopropylfulgides 75

Für die Synthese des N-unfunktionalisierten α-Isopropylindolyfulgides 75 wurde das bereits

in der Diplomarbeit [31] für die Stobbe-Kondensation des 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-toluol-

sulfonyl)-indols (37) mit Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (78) verwendete Reaktions-

protokoll übernommen. Dieses orientiert sich an einer Vorschrift von Uchida et al. [36] unter

Verwendung von LDA als Base. Da bei dem Kondensationsprodukt der Acetylverbindung 37

eine Abspaltung der Tosylgruppe bei der Esterverseifung eintritt, wurde dieses auch für die

aus der Reaktion mit dem Isobutyrylindol 38 hervorgehenden Halbester 80 erwartet. Die

Reaktion wurde daher auch in diesem Fall mit der N-tosylierten Verbindung durchgeführt

(Schema 38).

N

Ts

O

R1+

OEt

OEt

O

O

N

Ts

R1

HOEtO

O

O

N

R1

Ts

OH

OEt

O

O

+LDA

THF-78°C -> RT

Die Reaktion ergab eine Mischung der Halbester in 38 % Gesamtausbeute, wobei ein großer

Überschuß der E-Form (E-80) zu beobachten war. Die geringere Ausbeute gegenüber der

Reaktion mit dem 3-Acetylindol 37, die das Gemisch der Halbester 79 in 64 % lieferte, läßt

sich auf den sterischen Anspruch der Isopropylgruppe zurückführen.

Schema 38 : Stobbe-Kondensation mit N-tosylierten Indolbausteinen

Z-79/8037 : R1=Me 38 : R1=iPr

78 E-79/80 79 . R1=Me : 64 % 80 : R1=iPr : 38 %

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 40

3.2.2. Stobbe-Kondensation von 48 zur Synthese des 6-Bromfulgides 76

In Folge sollte das für eine weitere Funktionalisierung der Photoschalter am Indolkern

benötigte 6-Bromderivat 48 umgesetzt werden. Aufgrund der im vorigen Kapitel

angesprochenen Probleme mit der Stabilität der N-tosylierten Bausteine, wurden hier zunächst

die N-methylierten Verbindungen verwendet (Schema 39).

N

O

X

+

OEt

OEt

O

O

NX

HOEtO

O

O

NXOH

OEt

O

O

+ +

NX

O

O

EtOOCLDANaHKHMDS

Bereits in der Diplomarbeit hatte sich die Stobbe-Kondensation eines (nicht bromierten) N-

methylierten 3-Acetylindols unter Verwendung von LDA als Base als wenig erfolgreich

erwiesen. So konnte das Kondensationsprodukt von 3-Acetyl-1,2-dimethylindol (47) und

Isopropylidenbernsteinsäurediethylester nach dieser Methode in nur 7 % Ausbeute erhalten

werden.[31] Anwendung dieser Reaktionsbedingungen auf die Kondensation von 3-Acetyl-6-

brom-1,2-dimethylindol (48) lieferte das Kondensationsprodukt in 21 % als E/Z-Gemisch (E-

82 + Z-82). Möglicherweise begünstigt in diesem Fall der Bromsubstituent den nucleophilen

Angriff am Carbonylkohlenstoff. Es wurde allerdings eine weitere Verbesserung der

Ausbeute angestrebt, so daß Versuche unternommen wurden, die Reaktion durch Variation

der Base zu optimieren.

Bei Verwendung von zwei Äquivalenten Natriumhydrid in THF oder Toluol ließ sich

keinerlei Produkt nachweisen. Bereits in der Diplomarbeit waren Versuche unternommen

worden, die Alkalimetallsalze des 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazans (HMDS) als Base in der

Stobbe-Kondensation einzusetzen.[31] Diese sollten im Fall der Kaliumsalze einen möglichen

positiven koordinierenden Einfluß des weicheren Kaliumions in den Reaktionen mit KOtBu

mit der stärkeren Basizität des LDA in sich vereinen. In diesen Versuchen konnte bei

Schema 39 : Stobbe-Kondensation mit N-methylierten Indolbausteinen

47 : X=H 48 : X=Br

78 Z-81/82 E-81/82 L-81/82

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 41

Kondensation des N-tosylierten 3-Acylindols 37 unter Verwendung von KHMDS allerdings

nur 15 % Produkt gegenüber 64 % bei der Verwendung von LDA nachgewiesen werden [31].

Anwendung dieses Reagenzes auf den N-methylierten, 6-bromierten Indolbaustein 48 lieferte

das Kondensationsprodukt in 46 % Ausbeute. Von diesem Ergebnis ermutigt, wurde auch der

analoge unbromierte Baustein 47 unter Verwendung von KHMDS umgesetzt, was zu einer

drastischen Ausbeuteverbesserung von 42 % gegenüber 7 % mit LDA führte. Bemerkenswert

in beiden Fällen ist, daß die Produkte fast ausschließlich in Form eines der möglichen Isomere

auftreten. Diese wurden zunächst aufgrund ihres Verhaltens in der nachfolgenden

Esterverseifung, bei der mit KOH keine Reaktion erfolgte (s. S. 44) als Lactone (L)-81/82

eingestuft. Abwesenheit eines Signals für das isolierte Proton des Lactonrings im 1H-NMR-

Spektrum und des korrespondierenden Kohlenstoffsignals im 13C-NMR- und DEPT135-

Spektrum schließen dies aber aus. Ein Vergleich energieminimierter Konformationenii des E-

und Z-Isomers von 82 zeigt im Fall von Z-82 eine Abschirmung des Carbonylkohlenstoffs der

Esterfunktion durch den Indolring sowie die Säurefunktion, wohingegen dieser im Fall von E-

82 besser angreifbar sein sollte (Abbildung 5). Dies würde eine Interpretation der

Reaktionsprodukte als Z-Isomere stützen.

3.2.3. Stobbe-Kondensation von 49 zur Synthese des 6-Brom-α-isopropylfulgides 77

Abschließend sollte ein Derivat von 82 mit Isopropylgruppe in α-Position aufgebaut werden,

um einen Vergleich der photochemischen Eigenschaften der aus den N-tosylierten Halbestern

79 und 80 hervorgehenden Photoschalter mit den analogen N-methylierten und 6-bromierten

Verbindungen zu ermöglichen (Schema 40).

ii) Zur Methode der Ermittlung s. S. 130

Z-82 E-82

Abbildung 5 : Kalottenmodelle der Halbesterisomere von 82

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 42

N

R2

O

Br

+

OEt

OEt

O

O

N

R2

Br

HOEtO

O

O

NBr

R2

OH

OEt

O

O

+ +

N

R2

Br

O

O

EtOOCKHMDSLDA

THF

Aufgrund der bei der analogen acetylierten Verbindung beobachteten Reaktivitäts-

unterschiede der Basen, wurde hier auf Versuche mit LDA zunächst verzichtet. Bei dem

Versuch 6-Brom-1,2-dimethyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (49) mit Isopropylidenbern-

steinsäurediethylester (78) unter Verwendung von KHMDS als Base zu kondensieren,

konnten bei minimalem Umsatz allerdings nur Spuren eines der möglichen

Kupplungsprodukte 83 massenspektrometrisch nachgewiesen werden. Offensichtlich

überwiegt hier der abschirmende Effekt der Isopropylgruppe.

Ein Versuch, die Acyl-Carbonylfunktion durch Lewissäurezusatz (TiCl4) für den nucleophilen

Angriff des Enolates zu aktivieren, zeigte, wiederum unter Einsatz von KHMDS, keine

Verbesserung der Reaktivität. Zudem wurde erneut versucht, durch Variation der Base zu

einer Umsatzsteigerung zu gelangen. Mit Kalium-tert-butanolat in tert-Butanol waren erneut

nur minimaler Umsatz und Spuren des Produktes nachzuweisen, mit Natriumhydrid in THF

versagte die Reaktion völlig.

Durch mehrfache Säulenchromatographie der vereinigten Ansätze, die den Halbester in

Spuren enthielten, konnten schließlich wenige Milligramm der Verbindung erhalten werden.

Diese wurde aufgrund der geringen Menge nur mittels 1H-NMR-Spektroskopie und

Massenspektroskopie charakterisiert und danach weiter zum Fulgid umgesetzt, um zumindest

die Verteilung der Photoisomere im PSS 1H-NMR-spektroskopisch und / oder HPLC-

chromatographisch bestimmen zu können.

Um doch noch ein 6-bromiertes α-Isopropylfulgid zu erhalten, wurde versucht, die für die

Stobbe-Kondensation positiven Eigenschaften der N-tosylierten Acylindole auch in diesem

Fall zu erproben. Die Synthese des 6-Brom-3-isobutyryl-2-methyl-1-tosylindols (39) gelang

nach anfänglichen Schwierigkeiten mit der Produktreinheit und Stabilität bei der Tosylierung

mit NaH in THF durch Übergang zu NaH in DMF oder NaOH in Dichlormethan (s. Abschnitt

2.5). Bei der Stobbe-Kondensation unter Verwendung von KHMDS als Base konnte

Schema 40 : Stobbe-Kondensation mit 6-bromierten 3-Isobutyryl-Indolbausteinen

49 : R2=Me 39 : R2=Ts

78 Z-83/84 E-83/84 L-83/84

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 43

wiederum kein Halbester nachgewiesen werden, Hauptprodukt der Reaktion war das

detosylierte Acylindol 36. Ob KHMDS generell mit N-tosylierten Acylindolen inkompatibel

ist, bleibt zu prüfen. Bei der Kondensation mit LDA als Base konnte der Halbester 84 in 3 %

Ausbeute isoliert werden, auch in diesem Fall stellte 36 den größten Produktanteil.

Aufgrund der geringen Reaktivität der N-methylierten und geringen Stabilität der N-

tosylierten 6-Brom-3-isobutyrylindolen wurde zunächst auf weitere Kondensationsversuche

verzichtet.

3.2.4. Tabellarische Zusammenfassung der Ergebnisse der Stobbe-Kondensationen

Die Reaktionsbedingungen und Ergebnisse aller Stobbe-Kondensationen und Konden-

sationsversuche sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.

N

R2

O

R1

X

+OEt

OEt

O

O

N

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

"Base"E+Z

Tabelle 2 : Stobbe-Kondensationen

Substituenten Base In-dol X R1 R2 Typ Äq

78 a [Äq] LM T

[°C] t

[h] P.b A.c

[%] E : Z

37 H Me Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 79 64 41 : 59

38 H iPr Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 80 38 100 : 0

47 H Me Me LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 48 81 7 -

47 H Me Me KHMDS 1.30 1.35 THF 0→RT 72 81 42 26 : 74g

48 Br Me Me LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 72 82 21 0 : 100g

48 Br Me Me KHMDS 1.40 1.45 THF 0→RT 48 82 46 0 : 100g

48 Br Me Me NaH 2.00 1.10 THF 0→RT 72 82 -d -

48 Br Me Me NaH 2.00 1.10 Toluol 0→RT 72 82 -d -

49 Br iPr Me KHMDS 2.10 1.30 THF 0→RT 88 83 <1 -

49 Br iPr Me KHMDSe 1.25 1.30 THF 0→RT 48 83 <1 -

49 Br iPr Me KOtBu 3.10 1.30 tBuOH Reflux →RT 72 83 <1 -

49 Br iPr Me NaH 1.30 1.30 THF 0→RT 24 83 -d -

39 Br iPr Ts KHMDS 1.30 1.30 THF 0→RT 72 84 -f -

39 Br iPr Ts LDA 1.49 1.49 THF -78→RT 96 84 3 100 : 0 a Isopropylidenbernsteinsäurediethylester, b Produkt, c Ausbeute, d Kein Umsatz, e Acyl-Carbonylfunktion mit TiCl4 aktiviert, f Detosylierung g Zuordnung der Isomere nicht endgültig geklärt

78

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 44

3.3. Esterverseifung

Je nach dem, ob die Produkte der Stobbe-Kondensation in Form des Lactons (85) oder der

Halbester (86) anfallen, sind u.U. verschiedene Schritte zur Umwandlung in die Disäure (87)

nötig. Als generelle Methode zur Öffnung der erhaltenen Lactone, wird die Verwendung von

Kalium-tert-butylat in heißem tert-Butanol angegeben.[2] Andere Autoren berichten bei der

Synthese von N-methylierten Indolsystemen die Bildung einer Mischung von cis- und trans-

Lacton, von denen nur letzteres durch Erhitzen in 10 %iger Kalilauge in Ethanol / Wasser (1 :

1) zum Halbester geöffnet und zur Disäure verseift wird. Das cis-Isomer zerfällt unter diesen

Bedingungen größtenteils wieder zum Acylindol oder der korrespondierenden 3-

Indolcarbonsäure (Schema 41).[19,64]

N

O

O

RCOOEt

H

N

O

O

RCOOEt

H

+

N

O

R

+

OEt

OEt

O

O

Base

KOH

EtOH / H2O

KOH

EtOH / H2O N

O

R

N

O

OH+

N

R

OH

OH

O

O70 °C

70 °C

Lees und Mitarbeiter entwickelten für diesen Fall ein Lactonspaltungs- und

Halbesterverseifungsprotokoll unter Verwendung von Natriumhydrid in DMF.[64] Für die

Verseifung der Halbester mit KOH in Ethanol / Wasser wurden bislang keine Probleme

berichtet.

Die aus den Reaktionen der N-methylierten Acylindole 48 und 47 unter Verwendung von

KHMDS hervorgegangenen Produkte 81 und 82 zeigten beim Versuch der Esterverseifung

mit KOH keinerlei Umsatz. Daher wurden sie zunächst als Lactone klassifiziert und dem

Spaltungsprotokoll unter Verwendung von Kalium-tert-butylat unterworfen. Nach dieser

Behandlung ließ sich die Esterfunktion in wenigen Stunden verseifen. Nachdem weitere

NMR-spektroskopische Untersuchungen eine Lactonstruktur nicht stützten, wurde die

Abschirmung der Esterfunktion im Z-Isomer der Halbester, das demnach fast ausschließlich

Schema 41 : Literaturbekannte Komplikationen bei der Lactonspaltung

trans- Lacton

cis- Lacton

85

87

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 45

bei der Stobbe-Kondensation mit KHMDS gebildet wird, für die verminderte Reaktivität

verantwortlich gemacht (s. Abschnitt 3.2.2).

N

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

N

R1

X

R2

OH

OH

O

O

KOtBu

tBuOH80°C

KOH

EtOH / H2O80°C

1. KOtBu, tBuOH, 80°C

2. + H20, 80°C

N

R1

X

R2

OEt

O

OHO

Wie Schema 42 zeigt, könnte unter den stark basischen Bedingungen bei der Behandlung mit

tert-Butylat eine Isomerisierung zum weniger gehinderten E-Halbester eintreten, der dann mit

KOH verseift werden kann.

Bei den ersten Ansätzen wurde nach der Isomerisierung (A) das Lösungsmittel (tert-Butanol)

entfernt und zur Esterhydrolyse durch alkoholisch-wässrige Kalilauge ersetzt (B). Neuere

Versuche in der Arbeitsgruppe zeigten, daß durch Zufügen von Wasser nach der Spaltung und

erneutes Erhitzen C, die Umsetzung des Lactons zur Disäure auch im Eintopfverfahren

möglich ist [65]. Die Umsetzungen verlaufen in der Regel in sehr guten bis quantitativen

Ausbeuten und die Rohprodukte können ohne weitere Reinigung in die Fulgidsynthese

eingesetzt werden. Tabelle 3 faßt die Bedingungen und Ergebnisse der Reaktionen

zusammen.

Tabelle 3 : Lactonspaltung und Esterverseifung

Substituenten Edukt Isomer

X R1 R2 Weg / Zeit [h] Produkt Ausbeute

[%] a

79 E + Z H Me Ts B / 18 88 95

80 E H iPr Ts B / 16 89 95

81 E + Z H Me Me B / 48 90 -

81 E + Z H Me Me C / 8+4 90 94

82 Z Br Me Me B / 48 91 -

82 Z Br Me Me A+B / 7+4 91 86

84 E Br iPr Ts A+B / 24 92 97 a Rohausbeute

Schema 42 : Esterverseifung (nur (E)-Isomere von Halbester und Disäure abgebildet)

Z-86 E-86 87 A B

C

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 46

3.4. Fulgidsynthese

Aus den Disäuren (87) lassen sich durch wasserentziehende Reagenzien die als Fulgide

bezeichneten Anhydride (93) gewinnen (Schema 43), die bereits photochrome Eigenschaften

besitzen. In der Literatur sind verschiedene Methoden verzeichnet, die unter anderem

Acetanhydrid [10,12] oder Acetylchlorid [62] einsetzen. Diese Chemikalien binden Wasser unter

Freisetzung von Säure, welche wiederum ein Risiko für den Photoschalter darstellt. In

früheren Arbeiten hat sich die Verwendung des in der Peptidsynthese häufig verwendeten

Dicyclohexylcarbodiimids (DCC, 94, Abbildung 6) bewährt,[31,34,35] das nach Aufnahme von

Wasser als relativ inerter Dicyclohexylharnstoff anfällt, der zudem im Reaktionsmedium

(meist Dichlormethan) fast unlöslich ist.

N

R2

R1

X

HOHO

O

O

N

R1

X

R2

OH

OH

O

O

+

N

R2

R1

X N

R1

X

R2

+

O

O

O

O O

O

DCCEDC

CH2Cl2 RT

Da der entstehende Harnstoff durch die unpolaren Cyclohexylgruppen auch in Wasser nicht

löslich ist, läßt er sich nicht extraktiv entfernen, so daß sich die geringen, in der organischen

Phase gelösten Mengen des Cyclohexylharnstoffs nur chromatographisch abtrennen lassen.

Durch die intensiv gelbe Farbe der offenen Formen der Fulgide können die Produktfraktionen

bei der Säulenchromatographie aber leicht optisch detektiert werden.

Eine weitere Verbesserung der Fulgidausbeuten brachte der Ersatz von DCC durch N-Ethyl-

N’-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC, 95, Abbildung 6). Dieses Reagenz ist an der

Dimethylamino-Funktion protonierbar, so daß sich sowohl das Carbodiimid als auch der bei

der Reaktion entstehende Harnstoff mit verdünnten, wässrigen Säurelösungen ausschütteln

lassen. So können auch ohne chromatographische Aufarbeitung Fulgide in hoher Reinheit und

guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten werden. Derart ließ sich die Ausbeute des 6-Brom-

fulgides 76 von 52 % mit DCC auf 90 % mit EDC steigern.

Schema 43 : Fulgidsynthese

Z-87 E-87 Z-93 E-93

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 47

N C N N C N N

Neben der besseren Ausbeute hat die Verwendung von EDC gegenüber DCC nach ersten

Ergebnissen auch Auswirkungen auf das Isomerenverhältnis im Produkt. Bislang wurden nur

für die Synthese von 76 beide Reagenzien eingesetzt. Hier zeigte sich aber, daß mit DCC

überwiegend das E-Isomer des Fulgids entstand, wohingegen mit EDC das Z-Isomer in

großem Überschuss gebildet wurde. Durch Umkristallisieren aus Dichlormethan / Pentan

konnte das reine Z-Fulgid gewonnen werden. Rühren einer Probe von Z-76 mit 1 N HCl führte

zu einer teilweisen Isomeriserung. Nach 1 h war ein konstantes Isomerenverhältnis von 15 :

85 (Z : E) erreicht.

Bei dem analogen, unbromierten Fulgid 97, das nur mittels EDC synthetisiert wurde,

entstanden das E- und Z-Isomer in etwa gleichen Anteilen. Durch Umkristallisieren aus

Dichlormethan / Pentan wurde in diesem Fall das reine E-Isomer isoliert. Eine Zuordnung und

Quantifizierung der Isomere kann mittels NMR-Spektroskopie oder HPLC erfolgen (s.

Kapitel 6), eine qualitative Beurteilung läßt sich aber bereits durch das photochemische

Verhalten an Tageslicht treffen. Da nur aus den E-Isomeren der Fulgide der elektrocyclische

Ringschluß zur intensiv rotviolett gefärbten C-Form möglich ist, der bereits durch den UV-

Anteil im Tageslicht angeregt werden kann, verfärben sich Lösungen mit hohem E-Anteil

schnell von gelb nach blaugrün. Überwiegend Z-haltige Lösungen, bei denen erst eine Z→E-

Isomerisierung erfolgen muss, behalten lange ihre gelbe Farbe.

Im Gegensatz zu den N-methylierten Indolylfulgiden 76 und 97, bei denen stärker saure

Bedingungen zur Z→E-Isomerisierung erforderlich sind, tritt diese bei den N-

unfunktionalisierten Indolylfulgiden 75 und 96 bereits an den sauren Chromatographie-

Kieselgelen ein. Da diese Verbindungen bislang nur mit DCC synthetisiert und anschließend

chromatographiert wurden, liegen sie als reine E-Isomere vor. Wie später gezeigt wird, tritt

ein Z-Isomer im Fall des α-Isopropylfulgides 75 ohnehin nicht auf.

Ein weiteres Reagenz, das im Arbeitskreis für die Synthese von Fulgiden verwendet wurde,

ist 1,1’-Carbodiimidazol (CDI), das sich nach der Reaktion ebenfalls durch Extraktion

Abbildung 6 : Carbodiimidreagenzien zur Fulgidsynthese

94 DCC

95 EDC

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 48

entfernen läßt, und für die Synthese von 76 bei geringerem Preis gleichwertige Ausbeuten

erzielt.[65] Tabelle 4 fasst die Ergebnisse der Fulgidsynthesen zusammen.

N

R1

X

R2

OH

OH

O

O

N

R1

X

R2

O

O

O

E+ZE+Z

- H2O

Tabelle 4 : Fulgidsynthesen

Substituenten Carbodiimid Disäure

X R1 R2 Typ Äq t [h] Pro-

dukt Ausbeute

[%] Z : E a

88 H Me H DCC 2.0 0.5 96 74 0 : 100 b

89 H iPr H DCC 3.0 18 75 47 0 : 100 b

90 H Me Me EDC 1.5 24 97 90 45 : 55 c

91 Br Me Me DCC 2.0 4 76 52 - d

91 Br Me Me EDC 1.5 24 76 90 85 : 15

92 Br iPr H EDC 1.5 6 98 36 0 : 100 a lt. 1H-NMR, b nach Flash-Chromatographie, c nach Umkristallisieren, d Isomerenverhältnis nicht bestimmt

3.5. Zusammenfassung

Die Stobbe-Kondensation des N-tosylierten Isobytyrylindols 38 mit Isopropyliden-

bernsteinsäurediethylester (78) unter Verwendung von LDA als Base ergab mit 38%

erwartungsgemäß eine geringere Ausbeute des Kondensationsproduktes 80 als bei der

Reaktion des analogen Acetylderivates (37, 64%). Beim Aufbau der N-methylierten

Indolverbindungen 81 und 82 mit LDA ließ sich besonders bei ersterem nur wenig Produkt

isolieren. Bessere Ergebnisse lieferte hier der Einsatz von KHMDS mit Ausbeuten von über

40%, überwiegend in Form der Z-Isomere. Die Synthese eines N-methylierten 6-Brom-α-

isopropylindolylfulgides 77 erwies sich durch die geringe Reaktivität des Acylindols 49 unter

allen erprobten Reaktionsbedingungen als schwierig. Auch der Übergang zum analogen N-

tosylierten Indolsystem ergab den Halbester 98 in nur 3% Ausbeute.

Bei der Verseifung der Esterfunktion zur Disäure zeigten sich die Kondensationsprodukte (81

und 82) der N-methylierten Acylindole inert gegenüber den für diese Substanzklasse üblichen

Verseifungsbedingungen (KOH / Ethanol / Wasser). In diesen Fällen führte die sukzessive

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 49

Behandlung mit Kalium-tert-butylat und KOH zu den Disäuren. Die Verseifungsreaktionen

verliefen in durchweg guten bis quantitativen Ausbeuten.

N

O

O

OX N

O

O

OBr N

R1

O

O

OH

N

R2

O

R1

X

+

OEt

OEt

O

O

N

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

N

R1

X

R2

OH

OH

O

O

Base BaseE+Z E+Z

E+Z

A : LDAB : KHMDS

A : KOtBu / tBuOHB : KOH / EtOH /

H2OC : KOtBu / tBuOH

+ H2O

DCCCH2Cl2

EDCCH2Cl2

EDCCH2Cl2

THF - EtOH

Für die Synthese der Fulgide aus den Disäuren wurde zunächst Dicyclohexylcarbodiimid

(DCC) eingesetzt, dessen Reaktionsprodukt (Dicyclohexylharnstoff) eine chromatographische

Reinigung der Produkte erforderlich machte. Einsatz des protonierbaren N-Ethyl-N’-(3-

dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDC), dessen Folgeprodukte extraktiv entfernbar sind,

führte bei den N-methylierten Fulgiden 76 und 97 zu deutlichen Ausbeutesteigerungen, N-

unsubstituierte α-methylsubstituierte Disäuren wurden bislang nicht umgesetzt. Bei der

Reaktion des 6-Brom-α-isopropylbausteins 92 mit EDC konnte das Fulgid 98 in nur 36%

Ausbeute erhalten werden. Auch bei der Umsetzung zum N-ungeschützten α-

Isopropylindolylfulgid 75 mit DCC war die Ausbeute mit 47% geringer als beim analogen α-

Methylindolylfulgid 96, das in 74% erhalten wurde (Schema 44).

Insgesamt konnten mit 75 und 76 zwei der angestrebten Fulgide, mit für die

Verbindungsklasse guten Gesamtausbeuten von 18% bzw. 36% ab der Stobbe-Kondensation,

synthetisiert werden. Für die vollständigen Synthesen ausgehend von 2-Methylindol ergeben

sich damit Ausbeuten von 6% über 5 Stufen für 75 und 17% über 6 Stufen für 76.

Schema 44 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese (Zusammenfassung) (x% [y] : Ausbeute über [y] Stufen nach der Stobbe-Kondensation / x% [y] : Gesamtausbeute [Stufen])

79 (A) : R1=Me, R2=Ts, X=H : 64% 80 (A) : R1=iPr, R2=Ts, X=H : 38% 81 (B) : R1=Me, R2=Me, X=H : 42% 82 (B) : R1=Me, R2=Me, X=Br : 46%

97 : X=H : 90% (35% [3] / 24% [5]) 76 : X=Br : 90% (36% [3] / 17% [6]) 98 : 36% (<1% [3] / <1% [6]) 96: R1=Me : 74% (45% [3] / 25% [5])

75 : R1=iPr : 47% (18% [3] / 6% [5])

86-100%

78

37 : R1=Me, R2=Ts, X=H 38 : R1=iPr, R2=Ts, X=H 39 : R1=iPr, R2=Ts, X=Br 47 : R1=Me, R2=Me, X=H 48 : R1=Me, R2=Me, X=Br

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Allgemeiner Teil - Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese 50

Das dritte Zielfulgid 77 (Abbildung 4) konnte nur in Spuren erhalten werden. In diesem Fall

ergab die Stobbe-Kondensation des Acylindols 49 mit dem Bernsteinsäurediester so wenig

Produkt, daß erst durch Aufreinigen der vereinigten Rohprodukte aller Versuche wenige

Milligramm des Halbesters 83 gewonnen werden konnten. Diese wurden ohne Charakteri-

sierung zum Fulgid umgesetzt, das nur mittels Massenspektroskopie und anhand der

photochemischen Reaktion identifiziert werden konnte.

Auch das durch Ersatz der N-Methyl- durch eine N-Tosylgruppe im Acylindol erhaltene

Fulgid 98 scheint aufgrund der geringen Gesamtausbeute von < 1% ab der Stobbe-

Kondensation für Fulgimidsynthesen bislang wenig geeignet.

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 51

4. Fulgimidsynthesen

4.1. Einleitung

Die von Heller benannten Imidderivate der Fulgide werden als Fulgimide bezeichnet.[66] Wie

auch bei den schon Anfang des 20. Jahrhunderts von Stobbe synthetisierten Fulgiden handelte

es sich bei den ersten 1957 synthetisierten Fulgimiden noch nicht um reversibel schaltbare

Systeme.[67] Erst nach Entdeckung der Fulgide der 2. Generation wurden auch Fulgimide mit

thermisch irreversiblen Schaltzuständen synthetisiert.

Fulgimide bieten besonders für biologische Anwendungen einige Vorteile gegenüber

Fulgiden. Durch den im Vergleich zum cyclischen Anhydrid in protischen Medien stabileren

Imidring sind Fulgimide auch in wässrigen Lösungen längere Zeit stabil.[68] Zudem kann das

Molekül am Imidstickstoff funktionalisiert werden was z.B. zur Anbindung an Peptide und

Proteine genutzt werden kann. So wurden die meisten der publizierten Fulgimide für spezielle

Anwendungen aufgebaut. Daher sind die Eigenschaften dieser Verbindungsklasse weniger

systematisch erforscht als bei den Fulgiden.

Ausgehend vom Fulgid lassen sich Fulgimide in einer zweistufigen Synthese aufbauen. Der

erste Schritt besteht in der nucleophilen Öffnung des cyclischen Anhydrids im Fulgid (99) in

der Regel durch ein Amin (100). Die so entstehenden isomeren Amidsäuren (101) können

dann, wie im Fall der Fulgidsynthese, mit wasserentziehenden Reagenzien zum Fulgimid

(102) cyclisiert werden (Schema 45).

N

R1

X

R2

O

O

O

+ H2N R3

N

R1

X

R2 O

O

NH-R3

OHN

R1

X

R2

N

O

O

R3

- H2O

Für die Amidsäuresynthese kommen zumeist primäre Amine zum Einsatz,[37] seltener wurden

Ammoniak oder andere Stickstoff-Nucleophile verwendet.[69] Die Amine können je nach

Verfügbarkeit und Stabilität entweder frei eingesetzt, oder in situ aus entsprechenden

Ammoniumsalzen erzeugt werden. Für lineare Amine ohne weitere reaktive funktionelle

Schema 45 : Fulgimidsynthese ausgehend vom Fulgid (nur E-Isomere dargestellt)

99 100 101 102

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 52

Gruppen sind die Ausbeuten in der Regel sehr gut bis quantitativ, für sterisch anspruchsvolle

aromatische und funktionalisierte Amine sind die Ergebnisse weniger einheitlich. Aufgrund

der hohen Elektophilie des Anhydrids stellt dieser Teil der Synthese aber zumeist kein

größeres Problem dar. Da der Angriff des Nucleophils an beiden Carbonylkohlenstoffen

erfolgen kann und die so entstehenden regioisomeren Amidsäuren in Form von E- und Z-

Isomeren vorliegen können, entstehen auf dieser Stufe oft Gemische dieser Isomere.

Im Gegensatz zur Fulgidsynthese, bei der Sauerstoff die einzige Heteroatomspezies im

cyclisierbaren System darstellt, sind bei der Fulgimidsynthese Sauerstoff und Stickstoff

beteiligt. Trotz der inhärent höheren Nucleophilie des Stickstoffs kann durch den partiell

Doppelbindungscharakter der Amidfunktion auch der Carbonylsauerstoff die (meist akti-

vierte) Säurefunktion angreifen. Die so entstehenden, sauerstoffverbrückten Verbindungen

wurden zuerst von Heller und Mitarbeitern an Furylsystemen beschrieben und als

Isofulgimide bezeichnet (Schema 46, Isofulgimidbildung am Beispiel von Indolylsystemen

dargestellt).[70]

N

R1

X

R2 O

O

N

OH

R3

H

N

R1

X

R2 O

O

N

OH

R3H

N

R1

X

R2

O

O

OH

NR3

H

N

R1

X

R2

N

O

O

R3

N

R1

X

R2

O

N

ON

R1

X

R2

O

O

N

R3

R3

- H2O - H2O - H2O

Je nach dem, aus welcher der regioisomeren Amidsäuren sich das Isofulgimid bildet, können

wiederum zwei, bezüglich der Iminfunktion regioisomere Strukturen entstehen. Heller

bezeichnet die Verbindung als α-Isofulgimid (103), bei der die Iminfunktion in der

photocyclisierten Form (C-Form) Teil des konjugierten Systems ist.[70] Dies ist bei den

Isofulgimiden mit der Iminfunktion in Nachbarschaft zur Isopropylidengruppe der Fall. Das

andere Regioisomer wird als β-Isofulgimid (104) bezeichnet (Abbildung 7).

Schema 46 : Bildung von Isofulgimiden (nur E-Isomere dargestellt)

102 : Fulgimid

101

104 : β-Isofulgimid 103 : α-Isofulgimid

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 53

N

O

O

R1N

N

O

OR1

N R3

R3

R2 R2

XX

Das Auftreten von Isofulgimiden wurde insbesondere bei Verwendung des bei der

Fulgidsynthese gute Dienste leistenden Kupplungsreagenzes DCC beobachtet.[70] Ebenfalls zu

Isofulgimiden führten CCl4 / PPh3, DEAD / PPh3 und 1,1’-Carbonyldiimidazol (CDI).[70] Alle

diese Reagenzien reagieren unter milden, neutralen Bedingungen. Die Arbeiten von Heller

zeigten, daß unter sauren Bedingungen oder in Anwesenheit von Nucleophilen Isomerisierung

der Isofulgimide zu den Fulgimiden eintrat. Obgleich diese Arbeiten schon 1991 interessante

photochemische Eigenschaften der Verbindungsklasse zeigten,[70] wurde Isofulgimiden

aufgrund der geringeren Stabilität im Vergleich zu den Fulgimiden und der durch das

Auftreten von zwei Isomeren komplizierteren Synthese bislang keine breitere Auf-

merksamkeit zuteil.

Ein weiterer Faktor, der die Fulgimidsynthese gegenüber der Fulgidsynthese verkomplizieren

kann, ist der Rest R3 am Amidstickstoff der Amidsäure. Während kleine lineare Alkyreste die

Annäherung der Reaktionszentren wenig behindern, können sterisch anspruchsvolle Gruppen

R3 Probleme bereiten. Dies ist besonders dann der Fall, wenn die Carboxylfunktion durch

ebenfalls raumfüllende Reagenzien aktiviert wurde, was u.a. die Ergebnisse der Reaktion mit

DCC erklären könnte.

Ebenfalls nachteilig (aber auch begünstigend) auf die Reaktivität können sich elektronische

Effekte des Restes R3 auswirken. Elektronenziehende Substituenten am Amidstickstoff oder

in Konjugation zu diesem können dessen Nucleophilie verringern und damit den Ringschluss

behindern.

Für den Ringschluss zum Fulgimid findet sich in der Literatur daher eine größere Zahl an

Methoden als für die Fulgidsynthese, obgleich letztere den älteren und deutlich intensiver

beforschten Bereich darstellt. Für robuste und reaktive Systeme ist ein Eintreten der

Kondensationsreaktion bereits durch Erhitzen in Benzol bzw. durch azeotrope Destillation in

diesem Lösungsmittel berichtet worden.[71] Ein häufig verwendetes Cyclisierungsreagenz ist

Acetylchlorid,[37] bei dem das austretende Wasser allerdings in Form von Essigsäure und HCl

Abbildung 7 : C-Formen der Isofulgimide

104 : β-Isofulgimid 103 : α-Isofulgimid

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 54

gebunden wird, so daß diese Methode für Verbindungen mit säurelabilen Resten R3 nicht in

Frage kommt. Zudem sind die Ausbeuten in vielen Fällen gering. Ebenfalls nur bedingt für

säurelabile Systeme geeignet ist eine von Toru und Mitarbeitern publizierte Methode zur

Synthese von Succinimiden,[72] die zuerst von Rentzepis und Mitarbeitern für die Synthese

von 2-Indolylfulgimiden verwendet wurde.[73] Dabei werden die meist in situ aus Fulgid und

Amin hergestellten Amidsäuren in siedendem Benzol mit Zinkhalogeniden (ZnCl2 oder

ZnBr2) unter Zusatz von 1,1,1,3,3,3-Hexa-methyldisilazan (HMDS) umgesetzt.[74] Die

Ausbeuten sind meist besser als bei der Verwen-dung von Acetylchlorid, in einigen Fällen

konnten Fulgide in 80-90% Ausbeute erhalten werden.[73,75]

Eine Cyclisierungsmethode unter basischen Bedingungen wurde im Arbeitskreis Rück-Braun

von Otto entwickelt.[76] Dabei werden die Amidsäuren zunächst mit Phenacylbromid

verestert. Diese Phenacylester können dann je nach Struktur der Amidsäure unter mehr oder

weniger basischen Bedingungen cyclisiert werden. So liess sich eine p-Aminomethyl-

phenylamidsäure bereits durch Triethylamin in das Fulgimid überführen, für Amidsäuren mit

aliphatischem Rest konnte diese Umsetzung erst durch tert-Butyllithium herbeigeführt

werden.[76]

Daneben gibt es auch andere Ansätze um zu NImid-funktionalisierten Fulgimiden zu gelangen.

Heller und Mitarbeiter setzten Halbester mit Grignardsalzen primärer Amine um und

cyclisierten mit Acetylchlorid zu den Fulgimiden.[66]

Andere Arbeitskreise synthetisierten zunächst die NImid-unfunktionalisierten Fulgimide und

führten den Rest R3 nachträglich ein. Ringsdorf und Mitarbeiter setzten ein Furylfulgid mit

Ammoniak um, und veresterten die Säurefunktion zunächst mit Diazomethan. Umsetzung

dieser Verbindung mit Natriummethanolat lieferte das NImid-unfunktionalisierte Fulgimid in

15% Ausbeute.[69] Ein ähnlicher Ansatz von Yokoyama et al. ergab mit Natriumhydrid als

Base im Cyclisierungsschritt das Indolylfulgimid 105 in 95% Ausbeute (Schema 47).[77]

N

O

O

ON

O

O

NH2

OCH3N

NH

O

O

NaH

THF95%

1. NH3

2. TMS-CHN2

1. THF2. Toluol

72%

Die Einflüsse der Substituenten am Grundgerüst der Fulgimide (X, R1, R2) auf die

photochemischen Eigenschaften dieser Verbindungsklasse wurden bislang weniger intensiv

und systematisch untersucht als bei den Fulgiden. Die bisherigen Ergebnisse lassen aber den

Schema 47 : Synthese eines Imid-N-unfunktionalisierten Indolylfulgimides (105) nach Yokoyama [77]

105

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 55

Schluss zu, daß deren Effekte weitgehend analog sind.[78] Unterschiede ergeben sich vor allem

aus dem Übergang von Sauerstoff im Bernsteinsäureanhydridteil des Fulgids zum Stickstoff

im Succinimidteil des Fulgimids und dem daran gebundenen Rest R3. Für Fulgimide mit

lineraren Alkylresten ohne zusätzliche elektronische Effekte wurde eine Violettverschiebung

der Absorptionsmaxima sowohl der offenen als auch der cyclisierten Formen gegenüber dem

entsprechenden Fulgid beobachtet.[78] Der Einfluß der Reste R3 auf das photochemische

Verhalten der Fulgimide wurde u.a. im Arbeitskreis Rück-Braun untersucht. Der Vergleich

eines NImid-alkylsubstituierten Thienylfulgimides mit einem NImid-Arylderivat ergab für

letzteres einen Rotshift der Absorptionsmaxima aller Photoisomere von 6-15 nm.[76] Für den

Einfluß dieser Reste auf das Photoisomerenverhältnis im PSS läßt sich kein einheitlicher

Trend feststellen. Im Fall obiger Thienylsysteme waren die Isomerenverhältnisse nahezu

identisch.[76] Eine vertiefende Darstellung der Photochemie von Fulgimiden erfolgt in

Kapitel 6.

Nachdem durch die Einführung des Bromsubstituenten im Sechsring des Indols eine spätere

Funktionalisierung in dieser Position sowohl mit einer Amin- als auch einer Carboxylgruppe

möglich sein sollte, können im Hinblick auf den angestrebten ω-Aminosäure-Photoschalter

am Iminstickstoff ebenfalls sowohl amin- als auch carboxylhaltige Reste R3 eingeführt

werden. Schon in der dieser Arbeit zugundeliegenden Diplomarbeit war die Synthese von

Fulgimiden mit BOC- oder Fmoc-geschützten 2-Aminoethylresten am Imidstickstoff

ausgehend von Fulgid 96 durchgeführt worden.[31] Da dabei sowohl für den BOC-, (8, 40%)

als auch den Fmoc-geschützten Photoschalter (9, 27%) nur unbefriedigende Ausbeuten erzielt

werden konnten, sollte an diesen Systemen eine Optimierung des Ringschlusses erprobt

werden. Um den Effekt einer α-Isopropylgruppe untersuchen zu können, war das Ziel,

ausgehend von Fulgid 75 das BOC-geschützte 2-Aminoethylindolylfulgimid 106 unter den

optimierten Reaktionsbedingungen zu synthetisieren. Ebenfalls unter diesen Bedingungen

sollte sich dann ein entsprechendes aminofunktionalisiertes Derivat 107 des 6-Brom-

indolylfulgids 76 darstellen lassen, das als Ausgangspunkt zur weiteren Funktionalisierung

zur ω-Aminosäure dienen kann.

Da von den literaturbekannten Fulgimidsynthesen die von Rentzepis und Mitarbeitern

angewendete Lewissäure-vermittelte Reaktion in einem breiten Anwendungsbereich gute

Ergebnisse erbrachte, sollte sie zur Synthese der säurestabilen Photoschalter mit basenlabilen

Funktionen verwendet werden. Als Referenzsubstanz für die Beurteilung von

Substituenteneffekten am Imidstickstoff und zur Erprobung und Optimierung der

Reaktionsbedingungen wurde zunächst die Herstellung des NImid-methylierten Fulgimides 108

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 56

aus dem 6-bromierten Fulgid 76 angestrebt. Die optimierten Reaktionsbedingungen sollten

dann in der Synthese eines allylgeschützten Carbonsäurederivates (109) und eines

Cyanomethylderivates (110) angewendet werden. Die Zielstrukturen sind in Abbildung 8

zusammengefaßt.

NBr

N

O

O

R3

NBr

N

O

ON

R1

H

N

O

O

R3

4.2. Synthese der Amidsäuren

Für die Einführung des Imidstickstoffes wurde in dieser Arbeit nur das über nucleophilen

Angriff und Ringöffnung des Bernsteinsäureanhydridteils des Fulgides (99) durch ein

primäres Amin (100) zu den regioisomeren Amidsäuren (101) verlaufende Verfahren

verwendet (Schema 48).

N

R1

X

R2

O

O

O

+ H2N R3

N

R1

X

R2

OH

N

O

O

R3H

N

R1

X

R2

N

OH

O

O

+

R3H

Zunächst mußten die kommerziell nicht erhältlichen Aminbausteine zur Synthese der

Amidsäuren aufgebaut werden. Für die Einführung einer weiteren Aminofunktion wurden

bereits in der Diplomarbeit einfach BOC- bzw. Fmoc-geschützte Ethylendiamine verwendet.

Die BOC-geschützte Verbindung 111 läßt sich leicht durch Umsetzung von Ethylendiamin

(112) mit Di-tert-butyl-dicarbonat ((BOC)2O, 113) im Unterschuss ge-winnen.[79] Durch

Schützen der zweiten Aminofunktion mit Fmoc-OSu (114) und Abspalten der BOC-Gruppe

mit TFA ist das einfach Fmoc-geschützte Ethylendiamin 115 zugänglich (Schema 49).[80,81]

Schema 48 : Amidsäuresynthese (nur E-Isomere abgebildet)

99 100 101

107 : R3 = -(CH2)2-NHBOC 109 : R3 = -CH2-COOAll 110 : R3 = -CH2-CN

8 : R1 = CH3, R3 = -(CH2)2NHBOC 9 : R1 = CH3, R3 = -(CH2)2NHFmoc 106 : R1 = iPr, R3 = -(CH2)2NHBOC

108

Abbildung 8 : Zielstrukturen der Fulgimidsynthese

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 57

H2NNH2

O OO

O O

CHCl3NH2

HN

O

O

O

O

O N

O

ONH

HN

O

O

NH

NH2O

O

DIPEA / DCM

TFA

DCM

89% 90%

96%

Fmoc

Eine carbonsäurefunktionalisierte Amidsäure 116 sollte durch Umsetzten des 6-Brom-

fulgides 76 mit einem C-geschützen Glycinderivat synthetisiert werden. Als Schutzgruppe

wurde in diesem Fall der Allylester gewählt, der gegenüber den meisten Methoden zum

Schluß des Imidringes sowie gegenüber weiteren Funktionalisierungen am Indolkern relativ

inert sein sollte.

Der Glycinallylester läßt sich leicht durch saure Veresterung von Glycin (117) mit

Allylalkohol (118) in Gegenwart quantitativer Mengen p-Toluolsulfonsäure in Form des

Tosylats (119) gewinnen (Schema 50).[82]

H2NOH

O+ HO

NH3O

O

TsOH

Benzol, Reflux- H2O

OTs

Zusätzlich sollte das Bromfulgid 76 mit Aminoacetonitril umgesetzt werden, um eine

Amidsäure 120 ohne empfindliche Schutzgruppen zu generieren, die mit einer größeren Zahl

von Ringschlußmethoden kompatibel sein sollte. Zudem bietet die so ins Fulgimid einge-

führte Cyanomethylgruppe einerseits die Möglichkeit der Reduktion zum Amin, was der

Umsetzung mit Ethylendiamin auf der Stufe des Fulgides entspräche, andererseits ergibt die

Hydrolyse die Carbonsäure, entsprechend einer Umsetzung des Fulgides mit Glycin.

Zunächst wurde aber das Bromfulgid 76 mit Methylamin (in Form des Hydrochlorids, 121)

umgesetzt, um eine Amidsäure (122) ohne weitere funktionelle Gruppen zu erhalten und um

den Ringschluß zum Fulgimid ohne deren eventuellen Einfluß studieren zu können. Um auch

auf der Ebene des Fulgimides die Auswirkungen des Bromsubstituenten nachzuweisen, wurde

Schema 49 : Synthese BOC- und Fmoc-geschützter Ethylendiamine

112 111

113 114

115

Schema 50 : Synthese des Glycinallylestertosylates

117 118 119 47%

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 58

auch vom analogen, nicht bromierten Fulgid 97 die methylsubstituierte Amidsäure 123

hergestellt. Alle durchgeführten Amidsäuresynthesen sind in Schema 51 zusammengefasst.

N

R1

X

R2

O

O

O

NBrOH

N

O

O

NXOH

N

O

O

NBrOH

N

O

OA

B

CH2Cl2

1,4-Dioxan : H2O(4 : 1)

NaHCO3

CH3NH3 Cl

O

ONH3O

O

OTs

CNNC-CH2-NH3 SO42

N

R1

X

R2

OH

N

O

O

N

R1

H

OH

N

O

O

HN

HN

O

O

O

O

H2N-CH2-CH2-BOC

H2N-CH2-CH2-Fmoc

H

H

H

H

H

Wie in Schema 51 dargestellt, wurden die als Ammoniumsalz vorliegenden Amine

(Methylamin-Hydrochlorid (121), Glycinallylestertosylat (119) und Aminoacetonitrilsulfat

(124) in situ durch Natriumhydrogencarbonat deprotoniert (Weg A). Um das anorganische

Reagenz in ausreichendem Menge in Lösung zu bringen, ist hier ein stark polares

Lösungsmittelgemisch nötig, in dem sich auch die Amidsäuren hinreichend lösen. Gute

Ergebnisse konnten hier mit 1,4-Dioxan / Wasser-Mischungen im Verhältnis 4 : 1 erzielt

werden. Für die als freie Amine vorliegenden, einfach geschützten Ethylendiaminbausteine

111 und 115 hat sich der Einsatz von reinem Dichlormethan unter leichtem Erwärmen

bewährt (Weg B). Die Ergebnisse der Amidsäuresynthesen sind in Tabelle 5

zusammengefasst.

Schema 51 : Amidsäuresynthesen (jeweils nur die E-Form eines Regioisomers abgebildet)

(124)

(119)

(121)

(111)

(115)

122 : X = Br (96%) 123 : X = H (87%)

127 : X = H, R1 = Me, R2=Me (38%) 128 : X = Br, R1 = Me, R2=Me (65%)

129 : R1 = Me (87%) 130 : R1 = iPr (-)

116 (53%)

120 (52%)

125 : X = H, R1 = Me, R2=H (89%) 126 : X = H, R1 = iPr, R2=H (-)

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 59

Tabelle 5 : Amidsäuresynthesen

Substituenten Fulgid

X R1 R2 Amin Methode T [°C] t [h] Pro-

dukt Ausbeute

[%]

76 Br Me Me 121 A RT 3 122 96

97 H Me Me 121 A RT 18 123 87

76 Br Me Me 119 A RT 18 116 53

76 Br Me Me 124 A RT 96 120 52

96 H Me H 111 B 40 3 125 89

75 H iPr H 111 B 40 24 126 -a

97 H Me Me 111 B 40 6 127 38

76 Br Me Me 111 B 40 2 128 65

96 H Me H 115 B 40 48 129 87

75 H iPr H 115 B 40 72 130 -b

a Produktverlust bei chromatographischer Reinigung, b kein Umsatz

Die besten Ausbeuten bei Synthesen mit Ammoniumsalzen wurden bei den Reaktionen der N-

methylierten Indolylfulgide 76 und 97 mit Methylaminhydrochlorid erzielt. Das etwas

schlechtere Ergebnis für die unbromierte Verbindung 123 (87%) gegenüber 122 (96%) ist

vermutlich nicht auf Reaktivitätsunterschiede zurückzuführen, sondern liegt in der deutlich

größeren Zahl der durchgeführten Reaktionen mit dem bromierten Fulgid begründet.

Für die Amidsäuren, die ausgehend vom bromierten Fulgid 76 mit Glycinallylestertosylat und

Aminoacetonitrilsulfat hergestellt wurden, liegen die Ausbeuten jeweils nur bei etwa 50%. Da

hier andere Gegenionen beteiligt sind, läßt sich nicht ohne weiteres sagen, ob die Ursache

dafür in einer verminderten Freisetzung des Amins aus diesen Salzen unter den

Reaktionsbedingungen oder in einer verminderten Reaktivität der Amine selbst begründet

liegt. Bei den Reaktionen mit hohen Ausbeuten sind die Amidsäuren aufgrund der wäßrigen

Aufarbeitung meist so rein, daß auf chromatographische Trennungsverfahren verzichtet

werden kann.

Die Reaktionen mit den einseitig geschützen Ethylendiaminbausteinen verliefen am N-

unsubstituierten Indolylfulgid 96 in jeweils fast 90% Ausbeute, wobei mit dem Fmoc-

geschützten Baustein 115 eine deutlich längere Reaktionszeit beobachtet wurde. Im

Gegensatz zu den Ansätzen mit Ammoniumsalzen erfolgte bei diesen Reaktionen keine

wäßrige Aufarbeitung sondern eine sofortige flash-chromatographische Reinigung der vom

Lösungsmittel befreiten Rohprodukte. Aufgrund der freien Säurefunktion sind dazu recht

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 60

polare Laufmittel (Essigester / Methanol) erforderlich. Bei der Umsetzung des N-methylierten

Indolylfulgides 97 mit dem BOC-geschützen Ethylendiaminbaustein 111 konnte dünnschicht-

chromatographisch nach 6 Stunden ein vollständiger Umsatz zur Amidsäure 127 beobachtet

werden, die geringe Ausbeute ist auf Substanzverluste bei mehrmaliger Chromatographie zur

Laufmitteloptimierung dieses bislang einzigen Ansatzes zurückzuführen.

Das α-Isopropylfulgid 75 reagierte langsamer als die analoge α-Methylverbindung mit dem

BOC-geschützten Amin 111, zudem war mit fortschreitender Reaktionzeit das Auftreten von

Nebenprodukten zu beobachten. Versuche, die Amidsäure 126 aus dem Produktgemisch

durch flash-chromatographische Trennung rein zu gewinnen, waren bislang ohne Erfolg. Bei

der Reaktion des Fulgides mit der Fmoc-Verbindung konnte dünnschichtchromatographisch

auch nach 3 Tagen keine Produktbildung beobachtet werden.

4.3. Fulgimidsynthesen

Für die synthetisierten Amidsäuren sollten bekannte Methoden für die Dehydratisierung zum

Fulgimid erprobt werden. Besonders für die empfindlichen BOC-geschützen 2-Aminoethyl-

derivate sollte zudem die Tauglichkeit neuer Reagenzien evaluiert werden.

4.3.1. Ringschluss zum Fulgimid unter BOC-kompatiblen Bedingungen

Viele der am häufigsten angewendeten Methoden zur Dehydratisierung der Amidsäuren zum

Fulgimid verlaufen unter sauren Bedingungen.[37,74] Bei den BOC-geschützten

aminofunktionalisierten Bausteinen kann dies zur Abspaltung der Schutzgruppe während der

Cyclisierungsreaktion führen. Otto beobachtete in diesem Arbeitskreis bereits bei der

Umsetzung einer BOC-geschützten 2-Amineothylthienylamidsäure mit Zinkchlorid und

HMDS nach Rentzepis den teilweisen Verlust der Schutzgruppe.[76] Zur Optimierung der

Synthese des in der Diplomarbeit aufgebauten BOC-geschützten Fulgimids 8, das als

Modellverbindung für die spätere Synthese des 6-bromierten Photoschalters 107 dienen sollte,

mußten daher basische oder neutrale Reaktionsbedingungen gefunden werden.

Basische Bedingungen zur Umsetzung von Amidsäuren sind bislang unbekannt. Lediglich

ausgehend von Amidestern sind erfolgreiche Reaktionen berichtet worden.[69] Nach der von

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 61

Otto für Thienylfulgimide entwickelten Umsetzung über den Phenacylester, wurde in der

Diplomarbeit dieses Derivat (131) der Amidsäure 125 hergestellt, und das Fulgimid 8 in 42%

Ausbeute im Cyclisierungsschritt mit tert-Butyllithium erhalten (Schema 52).[31]

NH

OH

N

O

O

NH

N

O

O

H

NH

O

N

O

O

+

NH

HN

BOC

O

HN

BOC

HBr

O

2 Äq. NEt3

CH3COOEt

3 Äq. .tBuLi

THF, -78°C

42%

80%

OO

Die Fulgimidsynthese unter neutralen Bedingungen wird, wie von Heller und Mitarbeitern

berichtet,[70] häufig durch die Bildung der Isofulgimide erschwert. So führte ein im Rahmen

meiner Diplomarbeit an obigem BOC-geschützem System durchgeführter Versuch der

Fulgimidsynthese aus den Amidsäuren 125 mit DCC ausschließlich zu den Isofulgimiden 132

und 133 (Schema 53).[31]

NH

O

O

N

NH

O

N

O

NH

O

N

OH

O

HN

BOCH

+ Isomer

HN O

O

NH

O

O

DCC

1,5 h

α-Isofulgimid β-Isofulgimid

CH2Cl2

+

DCC

1,5 h

CH2Cl2

NH

NNHBOC

O

O

Aus der Peptidsynthese sind Reagenzien bekannt, die bei der Bildung der Peptidbindung mit

Carbodiimiden Racemisierungen zurückdrängen und die Reaktivität erhöhen.[83,84] Ein häufig

mit guten Ergebnissen angewendetes Additiv ist Hydroxybenzotriazol (HOBt, 134).[85]

Schema 53 : Isofulgimidbildung bei der Reaktion von 125 mit DCC [31]

125 8

132 (57%) 133 (27%)

Schema 52 : Ausgangssituation für die Optimierung der Synthese von 8 (Phenacylestersynthese)[31]

125

131

8

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 62

Umsetzung der Amidsäure 125 mit jeweils 1.5 Äquivalenten DCC und HOBt in

Dichlormethan lieferte in einem ersten Versuch das Fulgimid 8 in 56% Ausbeute, obgleich

während der Reaktion bei dünnschichtchromatographischer Kontolle mehrere photoschaltbare

Verbindungen zu beobachten waren (Schema 54).

N

OH

N

O

O

H HN

N

N

O

O

NH

1.5 Äq. DCC

1.5 Äq.

CH2Cl224h

NN

N

OH

X

R3'

R3'

X

Dieses ermutigende Ergebnis wurde jedoch in Folge durch mangelnde Reproduzierbarkeit

getrübt. Bei mehrfacher Wiederholung der Reaktion unter bestmöglicher Einhaltung der

ursprünglichen Reaktionsbedingungen, wurden überwiegend die Isofulgimide und maximal

30% Fulgimid gefunden. Die Umsetzung der 6-bromierten BOC-geschützten 2-aminoethyl-

funktionalisierten Amidsäure 128 ergab das Fulgimid 135, bei dem bei der Reinigung zudem

eine Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt war, in ebenfalls nur 25% Ausbeute.

Daher wurde beschlossen, den Reaktionsverlauf mittels HPLC eingehender zu verfolgen, um

den Einfluß der Reaktionsbedingungen auf die Bildung der verschiedenen Photoschalter zu

dokumentieren. Zum einen sollte die Rolle von HOBt durch Variation seines Anteils im

Reaktionsgemisch beurteilt werden, zum anderen war der Einfluß der Reaktionstemperatur

von Interesse. Dazu wurden Mikroansätze mit 10 mg Amidsäure in 2 ml Dichlormethan mit

10 μl Benzol als internem Standard versetzt und mit DCC und HOBt im entsprechenden

Verhältnis zur Reaktion gebracht. Zur Reaktionskontrolle wurde 0.1 ml des Ansatzes mit 0.9

ml Acetonitril verdünnt, filtriert, über eine C18-Säule getrennt (Mobile Phase : Acetonitril /

Wasser = 60:40) und mittels Dioden-Array-Detektor (DAD) analysiert. Die Retentionszeiten

der einzelnen Komponenten wurden zuvor durch unabhängige Untersuchungen bestimmt. Für

die Isofulgimide wurde die Mischung aus α- und β-Isomer verwendet, so daß nicht ohne

Weiteres eine Zuordnung der Peaks erfolgen kann. In der Diplomarbeit wurde jedoch eines

der Isofulgimide in deutlichem Überschuss gewonnen, was auch bei den HPLC-Analysen zu

beobachten war. Indizien deuten darauf hin, daß es sich bei diesem um das α-Isofulgimid

handelt.[31] Daß es sich bei der isolierten und der detektieren Verbindung um das selbe Isomer

Schema 54 : Synthese von 8 und 135 mit DCC und HOBt

125 : X=H , R2=H , R3’=BOC 128 : X=Br, R2=Me, R3’=BOC

8 : X=H , R2=H , R3’=BOC : 56% 135 : X=Br, R2=Me, R3’=H : 25%

134

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 63

handelt, läßt sich auch aus dem Retentionsverhalten ableiten. Bei der Flashchromatographie

wurde dieses Isomer vor dem anderen Isofulgimid eluiert, auf dem revesed-phase-Material

der HPLC hat es eine länge Retentionszeit. Für das Fulgimid 8 wurde nur ein Peak detektiert,

der dem E-Isomer zugeschrieben wurde. Wie auch später im Kapitel zur Photochemie

diskutiert wird, tritt für dieses System vermutlich Z→E-Isomerisierung an der stationären

Phase der HPLC auf (s. Abschnitt 6.2.).

NH

O

O

N

OH

R3

H

NH

N

O

O

R3

NH

O

N

ONH

O

O

N

R3

R3

DCCHOBt

CH2Cl2+ +

Tabelle 6 : HPLC-Analyse der Synthese von 8 mit DCC / HOBt

# DCC [Äq.]

HOBt [Äq.] LM T [°C] t [h] Auf-

arbeitung Rel.

Umsatza

Produkt-verhältnis [%] (F / Iso1 / Iso2)

1 1.5 - CH2Cl2 r.t. 18 - - 0 : 23 : 77

2 1.5 1.5 CH2Cl2 r.t. 18 - - 5 : 9 : 86

3 1.2 1.0 CH2Cl2 r.t. 18 - - 6 : 30 : 62

4 3.3 1.0 CH2Cl2 r.t. 18 - - 8 : 24 : 68

5 1.5 1.0 CH2Cl2 0 1/6 1 18

- 1.0 1.6 2.1

0 : 20 : 80 0 : 19 : 81 2 : 16 : 82

6 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t.

1/6 1 3 18

-

2.1 2.5 2.5 2.6

0 : 21 : 79 0 : 16 : 84 0 : 14 : 86 4 : 17 : 79

7 1.5 1.0 CH2Cl2 40

1/6 1 3 18

-

1.8 2.0 1.7 2.1

0 : 20 : 80 0 : 16 : 84 3 : 16 : 81 12 : 19 : 69

8 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 NH4Cl - 51 : 13 : 36

9 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 pH 5b - 61 : 17 : 22

10 1.5 1.0 CH2Cl2 r.t. 24 AcOH - 53 : 13 : 34 a) Aus der Summe der Intergrationen der Photoschalterpeaks ermittelt (Der Integralsumme bei 0°C nach 10 min wurde der Wert 1.0 zugewiesen), b) McIlvaine-Puffer

Um eine eventuelle Isomerisierung der Isofulgimide zum Fulgimid erst während der

Aufarbeitung zu untersuchen, wurden zudem jeweils 5 ml eines Ansatzes mit 1.5 Äq. DCC

132 (Iso2)

0 5 10 15

200

400

mAU

0

t [min]

Euro

sphe

r100

-C18

250

MeC

N: H

2O =

60

: 40 HOBt +

Amidsäure 125 CH2Cl2

Benzol

Iso1 Iso2

Fulgimid (F) 8

133 (Iso1) 8 (F) 125

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 64

und 1.0 Äq. HOBt bei Raumtemperatur nach 24 Stunden mit unterschiedlich sauren Lösungen

behandelt und wie zuvor analysiert. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Tabelle 6

zusammengefaßt.

Der Ansatz ohne Zusatz von HOBt (Eintrag 1) führte, wie erwartet, nur zu den Isofulgimiden

132 und 133. Die Reaktionen mit gleichen Anteilen (1.5 Äq.) DCC und HOBt (Eintrag 2),

leichtem DCC Überschuss (Eintrag 3) und dreifachem Überschuss des Carbodiimids (Eintrag

4) enthielten nach 18 Stunden nur maximal 8% Fulgimid. Ein Einfluß des DCC:HOBt-

Verhältnisses in der Reaktion ist nicht zu erkennen.

Um den Einfluß der Temperatur auf die Fulgimidbildung zu beurteilen wurde ein Ansatz mit

einem Äquivalent HOBt auf drei Reaktiongefässe verteilt und bei 0°C (Eintrag 5),

Raumtemperatur (Eintrag 6) und 40°C (Eintrag 7) mit 1.5 Äq. DCC versetzt. Bei diesen

Ansätzen wurde zudem der zeitliche Verlauf der Reaktion durch Probenentnahme nach 10

Minuten sowie nach 1, 3 und 18 Stunden verfolgt. Dabei zeigte sich, daß das Fulgimid erst

spät in der Reaktion gebildet wird. Bei den Reaktionen bei 0°C und Raumtemperatur waren

jeweils erst nach 18 Stunden 2 bzw. 4% Fulgimid nachzuweisen, bei 40°C waren bereits nach

3 Stunden 3% 8 erreicht, nach 18 Stunden war der Anteil auf 12% angestiegen. Dabei war bei

allen Proben ein relativ konstanter Gehalt des polareren Isofulgimides (Iso1) von 14-21%

festzustellen, die Bildung des Fulgimides ging mit der Abnahme des anderen Isofulgimides

(Iso2) einher. Für die HPLC konnten keine Bedingungen gefunden werden, unter denen

sowohl eine Trennung von HOBt und Amidsäure sowie aller Photoschalter möglich ist. Daher

wurde, da sich die Peaks von HOBt und Amidsäure bei der verwendeten Methode

überlagerten, der Fortschritt der Reaktion aus der Integration aller Photoschalterpeaks realtiv

zu dem konstanten Benzolsignal bestimmt. Als Basis wurde der Photoschaltergehalt der

Reaktion mit dem geringsten Umsatz (0°C / 10 Minuten) gewählt, dem der Wert 1 zuge-

wiesen wurde. Ein Vergleich dieser Werte zeigt den Einfluß der Temperatur auf die

Reaktionsgeschwindigkeit. In der Reaktion bei Raumtemperatur ist bereits nach 10 Minuten

der Photoschaltergehalt erreicht, der bei 0°C nach 18 Stunden vorliegt. Bereits nach einer

Stunde läßt sich hier ein nahezu konstanter Wert ermitteln. Bei 40°C verläuft die Reaktion

nach diesen Zahlen schneller zum Fulgimid, es wird aber insgesamt weniger Photoschalter

gebildet, was auf Nebenreaktionen oder Zersetzung hindeuten könnte. Eine Erhöhung der

Reaktionsdauer bei erhöhter Temperatur sollte demnach auch keine Lösung für das

Syntheseproblem darstellen.

Zuletzt wurden drei Ansätze mit 1.5 Äq. DCC und einem Äquivalent HOBt nach 24 Stunden

Reaktionszeit mit Ammoniumchloridlösung (Eintrag 8), einem Citronensäure/Phosphat-

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 65

Puffer (McIlvaine-Puffer, Eintrag 9) bei pH5 oder wässriger Essigsäurelösung (Eintrag 10)

für 10 Minuten intensiv gerührt, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung

gewaschen und wie zuvor mittels HPLC analysiert. Dabei wurde für alle

Aufarbeitungsmethoden ein Fulgimidanteil >50% festgestellt. Das beste Ergebnis wurde mit

61% 8 mit dem McIlvaine Puffer bei pH5 erzielt. Auch hier lag der Anteil des polareren

Isofulgimids (Iso1) mit 13-17% im Bereich der zuvor beobachteten Werte, die Bildung des

Fulgimids ging wiederum mit der Abnahme des anderen Isofulgimids (Iso2) einher.

Eine Anwendung dieser Ergebnisse auf einen größeren Ansatz (0.15 mmol Amidsäure 125)

lieferte bei Aufarbeitung mit McIlvaine-Puffer zunächst das Fulgimid 8 in 49% Ausbeute.

Weitere Ansätze mit 0.15-0.20 mmol 125 ergaben jedoch unter identischen Bedingungen

wiederum nur maximal 30% Fulgimid.

Zudem wurden auch Ringschlußversuche mit der analogen NIndol-methylierten Amidsäure 127

durchgeführt. Auch in diesem Fall konnte das Fulgimid (136) nur in 22% Ausbeute isoliert

werden. Um den Einfluß des sterischen Anspruchs des Restes am Imidstickstoff bei dieser

Methode zu untersuchen, wurde dann die sowohl am Indolstickstoff als auch Imidstickstoff

methylierte Amidsäure 123 umgesetzt. Dabei konnte das Fulgimid 137 in 60% Ausbeute

isoliert werden (Schema 55).

N

OH

N

O

O

R3H

N

N

O

O

R3

1.5 Äq. DCC

CH2Cl224h

1.5 Äq. HOBt1.

2. + McIlvaine- Puffer (pH5)

10 min.

Ein großer Rest R3 scheint also ebenfalls die Isofulgimidbildung zu begünstigen. Die

Bedingungen, unter denen die Reaktion ein Maximum an Fulgimid liefert, konnten nicht

endgültig geklärt werden. Die Fulgimidbildung scheint aber während der Aufarbeitung

säurekatalysiert durch Isomerisierung aus dem unpolareren Isofulgimid (Iso2) vonstatten zu

gehen. Eine weitere Optimierung könnte durch zeitliche Verfolgung der Fulgimidbildung

während der Aufarbeitung mittels HPLC erfolgen. Ob das HOBt bei der Reaktion eine Rolle

spielt, bleibt zu klären.

Schema 55 : Synthese weiterer Fulgimide mit DCC / HOBt

127 : R3 = (CH2)2NHBOC 123 : R3 = Me

136 : R3 = (CH2)2NHBOC : 22% 137 : R3 = Me : 60%

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 66

4.3.2. Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS

Um ein Fulgimid für metallvermittelte Kupplungsversuche am Sechsring des Indols zu

erhalten, wurde der Schwerpunkt der Arbeiten zunächt von den Ringschlussversuchen der

Verbindungen mit BOC-geschützten Aminoethylresten am Imidstickstoff zu solchen mit

weniger empfindlichen Resten in dieser Position verlagert. Die Erprobung und Optimierung

von Cyclisierungsprotokollen zu diesen Verbindungen sollte anhand der Synthese des am

niedrigsten funktionalisierten Fulgimids 108, das lediglich eine Methylgruppe am

Imidstickstoff trägt, durchgeführt werden.

Unter den bereits in der Einleitung angesprochenen Cyclisierungsmethoden lieferte die

lewissäurevermittelte Reaktion unter Verwendung von Zinkhalogeniden und HMDS in einem

breiten Anwendungsbereich gute Ergebnisse.[73,75] Daher wurde zunächst diese Methode für

die Synthese von 108 erprobt (Schema 56).

NOH

N

O

O

N

N

O

OBr Br

H

NN

OH

O

O

Br

+

H

ZnX2

HMDS

Benzol80°C

Im Gegensatz zu den in der Literatur verzeichneten Synthesen, bei denen die

Amidsäuresynthese mit freien Aminen und die Dehydratisierung zum Fulgimid im

Eintopfverfahren durchgeführt wurden, mußte in diesem Fall die Amidsäure 122 zuvor

isoliert werden. Da das Methylamin in der Reaktion aus Methylaminhydrochlorid mit

Natriumhydrogencarbonat freigesetzt wird, das sich in dem für den Ringschluß verwendeten

Lösungsmittel (Benzol) nicht hinreichend löst, muß hier ein polareres Lösungsmittelgemisch

verwendet werden und die Fulgimidsynthese somit zweistufig verlaufen.

Toru und Mitarbeiter, die diese Methode zur Synthese von cyclischen Imiden aus den

korrespondierenden Anhydriden entwickelten, untersuchten auch den Einfluß des Anions im

Zinkhalogenid auf Ausbeute und Geschwindigkeit der Reaktion. Dabei zeigte sich, daß in der

Reaktion von Bernsteinsäureanhydrid mit Benzylamin in Gegenwart von einem Äquivalent

Zinkhalogenid und 1.5 Äquivalenten HMDS in Benzol die Reaktionsgeschwindigkeit in der

Reihenfolge ZnBr2 > ZnI2 > ZnCl2 abnahm, die Ausbeuten aber identisch waren.[72] Obgleich

Schema 56 : Synthese von 108 (nur E-Isomere dargestellt)

122 108

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 67

die meisten der publizierten Fulgimidsynthesen nach dieser Methode mit Zinkchlorid

durchgeführt wurden,[73,74,75] sollte entsprechend der obigen Beobachtungen für die Synthese

von 108 zunächst Zinkbromid zum Einsatz kommen.

In einem ersten Versuch zeigte sich dann allerdings, daß Zinkbromid zu hygroskopisch ist,

um ohne unverhältnismässig grossen Aufwand (z.B. in der GloveBox) exakt dosiert werden

zu können. Die Umsetzung von 122 mit an der Laborluft abgewogenem, zerflossenem

Zinkbromid (1.0 Äq.) und HMDS (1.5 Äq.) in Benzol bei 80°C ergab nur einen geringen

Umsatz der auch durch weitere Zinkbromidzugabe nicht gesteigert werden konnte. Daher

wurde, um Luftkontakt auszuschliessen, in Folge das ebenfalls hygroskopische Zinkchlorid in

Form einer käuflichen einmolaren Lösung in Diethylether eingesetzt. Unter Verwendung von

zwei Äquivalenten ZnCl2 konnte das Fulgimid 108 in 64% Ausbeute isoliert werden.

Zu Beginn der Reaktion liegt die Amidsäure zum Teil suspendiert im Benzol vor. Nach

Erhitzen auf 60°C und Zugabe der Zinkchloridlösung mittels einer Spritze löst sich diese

Trübung kurzzeitig auf und es beginnt sich ein kompakter, zäher, orangebrauner Niederschlag

am Kolbenrand abzusetzen. Auch nach Zugabe des HMDS tritt keine erkennbare

Wiederauflösung auf, an der sich vertiefenden Gelbfärbung des Ansatzes ist jedoch eine

Produktbildung abzulesen.

Dünnschichtchromatographische Versuche ergaben, daß der Niederschlag nicht nur aus

anorganischen Folgeprodukten der Reaktion besteht, sondern auch unumgesetzte Amidsäure

(evtl. im Komplex mit dem Zinkchlorid) enthält. Daher ist eine Auflösung oder zumindest

eine feine Verteilung dieses Niederschlages anzustreben, um eine schnelle Reaktion zu

gewährleisten. Der Versuch, das Zinkchlorid abweichend von der Originalvorschrift nach

dem HMDS zum Ansatz zu geben, brachte keine Verbessserung der Situation. Die

Beobachtung, daß bei dem erfolglosen Cyclisierungsversuch mit Zinkbromid nur wenig

Niederschlag zu beobachten war, veranlasste dazu, die Verwendung von festem Zinkbromid

und der Zinkchloridlösung zu kombinieren. Bei sukzessivem Einsatz von jeweils einem

Äquivalent Zinkbromid (durch Gegenwiegen des Gebindes nach Entnahme grob bestimmt)

und Zinkchlorid trat tatsächlich nur wenig Niederschlag auf. Dies hatte zwar keinen Einfluß

auf die Ausbeute, die mit 59% im Bereich der inhomogenen Reaktionsführung lag, die

Reaktionszeit verkürzte sich jedoch von zwei Tagen auf 18 Stunden.

Die so optimierten Reaktionsbedingungen wurden dann auf die Synthese des

allylestergeschützten Fulgimides 109 und des cyanomethylfunktionalisierten Photoschalters

110 angewendet.

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 68

Bei der Umsetzung der Amidsäure mit dem geschützen Glycinrest (116) war vor allem die

gegenüber dem NImid-methylierten System mit 4 gegenüber 18 Stunden deutlich kürzere

Reaktionszeit auffallend. Bei dieser Reaktion trat auch nach Zugabe des Zinkchlorids kaum

Niederschlagbildung auf, so daß auf den Zusatz von Zinkbromid verzichtet wurde. Die

Ausbeute lag mit 60% 109 im Bereich der zuvor für Verbindung 108 erzielten Ergebnisse.

Sollte der negative induktive Effekt der Esterfunktion − z.B. durch Störung der Konjugation

des freien Elektronenpaars des Stickstoffs mit der Carbonylfunktion der Amidgruppe − für die

Beschleunigung der Reaktion mitverantwortlich sein, müsste dieser Effekt auch im Fall der

cyanomethylfunktionalisierten Amidsäure 120 zu beobachten sein. In diesem Fall mußte

wiederum das ZnCl2/ZnBr2-Protokoll angewendet werden. Dünnschichtchromatographische

Kontrolle der Reaktion zeigte nach 4 Stunden noch große Mengen Edukt an, nach 18 Stunden

war die Umsetzung vollständig, das Fulgimid 110 konnte aber aufgrund von

Nebenproduktbildung/Zersetzung auch nach wiederholten Versuchen nur in maximal 44%

Ausbeute erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird demnach vor allem von der

Löslichkeit der zinkkoordinierten Amidsäure bestimmt. Tabelle 7 fasst die Ergebnisse der

Optimierungsversuche zum Ringschluss von 108 und der Synthesen von 109 und 110

zusammen.

NOH

N

O

O

N

N

O

OBr Br

R3H

R3

ZnX2

HMDS

Benzol80°C

Tabelle 7 : Fulgimidsynthesen mit ZnX2 / HMDS

Amid- säure R3 ZnCl2 : ZnBr2 : HMDS

[Äq.] t [h] Produkt Ausbeute [%]

122 Me 0.0 : 1.0 : 1.5 18 108 a)

122 Me 2.0 : 0.0 : 1.5 48 108 64

122 Me 2.0 : 0.0 : 1.5 b) 48 108 52

122 Me 1.0 : 1.0 : 1.5 18 108 59

116 COOAll 1.0 : 0.0 : 1.5 4 109 60

120 CH2CN 1.0 : 1.0 : 1.5 18 110 44 a) Im DC kaum Umsatz nachzuweisen, b) Reihenfolge der Reagenzienzugabe variiert : 1. HMDS, 2. ZnCl2

Die sauren Reaktionsbedingungen dieser Methode sollten auch mit Fmoc-geschützten amino-

funktionalisierten Amidsäuren und Fulgimiden kompatibel sein. Probleme könnten evtl. durch

die relativ hohe Reaktionstemperatur bei langer Reaktionszeit entstehen.

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 69

Der Ringschluss eines am Imidstickstoff (N’-Fmoc-2-aminoethyl)-funktionalisierten Ana-

logons von 108 wurde im Rahmen eines anderen Projektes im Arbeitskreis nach diesem

Protokoll durchgeführt und ergab 42% Ausbeute für Amidsäuresynthese und Ringschluß.[65]

Eine Umsetzung der Amidsäure 129 zur Synthese des bereits in der Diplomarbeit

synthetisierten, Fmoc-geschützen Fulgimides 9 könnte damit u.U. zu einer Steigerung der

Ausbeute gegenüber der Umsetzung mit Acetylchlorid führen. Diese Reaktion ist aufgrund

der stärkeren Fokussierung auf die 6-bromierten Fulgimide bislang nicht durchgeführt

worden.

4.3.3. Screening weiterer Kupplungsreagenzien

Nachdem Reaktionsbedingungen für die Synthese der säurestabilen Fulgimide gefunden

waren, wurden erneut Versuche unternommen, den Ringschluß der BOC-geschützten 2-

aminoethylfunktionalisierten Fulgimide zu optimieren. Nachdem die Reaktionen unter

Verwendung von Carbodiimid in Verbindung mit HOBt keine reproduzierbaren Ergebnisse

lieferten, sollten nun weitere, in der Peptidsynthese verwendete Reagenzien, auf ihre

Tauglichkeit in der Fulgimidsynthese untersucht werden.

In diesem Fall wurde zunächst die Reaktion der 6-bromierten NImid-methylierten Amidsäure

122 zum Fulgimid 108 untersucht, da bei diesem Photoschalter auf der HPLC-Säule keine

Isomerisierung der Z-Form eintritt und somit zusätzliche Informationen über den

Reaktionsverlauf gewonnen werden können. Wie die Versuche in Abschnitt 4.3.1 zeigten,

liefert eine NImid-methylierte Verbindung bei der Reaktion mit DCC / HOBt deutlich bessere

Ausbeuten gegenüber einer höher funktionalisierten, so daß Reagenzien, die bei der Synthese

von 108 versagen, auch wenig aussichtsreiche Kandidaten für die Reaktion mit den BOC-

funktionaliserten Systemen darstellen.

Zunächst wurde auch für dieses System die Umsetzung mit Carbodiimid (EDC, 95) und

HOBt (134) durchgeführt, um die Ergebnisse mit den neuen Reagenzien im Vergleich dazu

einordnen zu können. Neben den klassischen Uroniumsalzen TBTU (138)iii und HATU

(139),[83,86]iii wurden mit den 6-Chlor-HOBt basierten Reagenzien TCTU (140)[87] und HCTU

(141)[87] auch moderne Vertreter dieser Verbindungsklasse eingesetzt. Als Vertreter aus der

Gruppe der Phosphoniumsalze kam PyBOP (142)[83] zum Einsatz (Abbildung 9).

iii) Nach neueren Untersuchungen liegen diese Reagenzien in der aktiven Form als Guanidiniumsalze vor.[86] Vergl. H/TCTU.

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 70

NN

N

Me2NNMe2

PF6

OClN

NN

Me2NNMe2

OCl

BF4

S NN

NO

O

NO2 N

N

N

O

O NO

Cl

NN

N

ONMe2

NMe2

BF4

N NN

N

ONMe2

NMe2

PF6

P

N

NN

NN

N

O

PF6

NN

N

OH

Die Uronium- und Phosphoniumsalze erfordern zur Aktivierung der Carboxylfunktion eine

Base, die allen Ansätzen in Form von Diisopropylethylamin (DIPEA) zugesetzt wurde. Um

eine isomerisierungshemmende Wirkung von HOBt auch bei diesen Reagenzien zu über-

prüfen, wurden parallele Reaktionen mit dieser Verbindung durchgeführt.

Mit 4-(4,6-Dimethoxy[1,3,5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid (DMTMM, 143)[88]

und 1-(Mesitylen-2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol (MSNT, 144)[89] kamen noch zwei für

die Festphasensynthese entwickelte Reagenzien zum Einsatz, von denen speziell für letzteres

in der Synthese cyclischer Imide gute Ergebnisse berichtet wurden (Abbildung 9).[89]

Bei dem NIndol-methylierten Fulgimid 108 isomerisiert das Z-Isomer während der HPLC-

Trennung nicht zur E-Form. Allerdings weisen die beiden Isomere eine so ähnlich Polarität

auf, daß zunächst auch mittels HPLC keine Trennung gelang. Erst nach Abschluss des

Reagenzienscreenings konnte im Rahmen der Untersuchung der Photochemie von 108 auf

Säulenmaterial eines anderen Herstellers eine Separation erreicht werden (s. Kapitel 6). Daher

kann die Fulgimidbildung auch in diesem Fall nicht isomerenspezifisch analysiert werden.

Bei den Isofulgimiden 145 konnte dagegen für eine der Verbindungen eine Trennung von E-

und Z-Isomer bewerkstelligt werden, so daß im Chromatogramm drei der vier möglichen

Isofulgimidpeaks auftreten. Die Zuordnung der Signale erfolgte zum einen durch den

Vergleich mit Chromatogrammen, die vor und nach der Bestrahlung einer reinen Probe von

108 aufgenommen wurden. Die Isofulgimidsignale ließen sich durch Vergleich der mit dem

DAD gewonnenen UV/Vis-Spektren mit denen der Isofulgimide 132 und 133 identifizieren.

Das polarere Isomer 132, bei dem es sich wahrscheinlich um das α-Isofulgimid handelt,[31]

weist gegenüber 133 eine charakteristische antiparallele Verschiebung zweier

Absorptionsmaxima auf, die auch für die Isomere von 145 gefunden wurde (s.

138 TBTU

139 HATU

142 PyBOP

141 HCTU

140 TCTU

144 MSNT

143 DMTMM

134 HOBt

Abbildung 9 : Für die Fulgimidsynthese anhand von 108 erprobte Reagenzien

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 71

Spektrenanhang). Demnach handelt es sich bei den beiden Peaks mit kürzeren

Retentionszeiten (I1a und I1b) um die E- und Z-Form des β-Isofulgimids, danach wird das α-

Isomer eluiert, das meist im Überschuss auftritt, was auch für 132 zu beobachten war.

N

N

O

ON

O

N

ON

O

O

N

+ +

Br BrBr

N

O

O

-NHCH3

-OHBr

Tabelle 8 : Reagenzienscreening zur Fulgimidsynthese

# Reagenz Äq. Base Äq. Additiv Äq. Um- satza

Produkt- Verhältnis [%]

(F1 / I1a / I1b / I2)

1 EDC (95) 1.0 - - HOBt 2.0 2.2 26 : 9 : 16 : 49

2 TBTU (138) 2.1 DIPEA 2.0 - - 2.6 11 : 13 : 26 : 49

3 TBTU (138) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 3.7 36 : 10 : 12 : 42

4 HATU (139) 1.7 DIPEA 2.0 - - 2.2 25 : 7 : 5 : 63

5 HATU (139) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 5.3 55 : 15 : 6 : 24

6 TCTU (140) 1.2 DIPEA 2.0 - - 3.0 16 : 17 : 18 : 49

7 TCTU (140) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 1.7 36 : 8 : 10 : 46

8 HCTU (141) 1.2 DIPEA 2.0 - - 7.3 20 : 9 : 30 : 41

9 HCTU (141) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 7.1 28 : 0 : 25 : 47

10 PyBOP (142) 1.2 DIPEA 2.0 - - 3.7 22 : 22 : 9 : 47

11 PyBOP (142) 1.2 DIPEA 2.0 HOBt 2.0 7.8 32 : 16 : 10 : 42

12 MSNT (144) 1.5 NMI 1.5 - - 7.7 90 : 2 : 5 : 3

13 DMTMMb (143) 1.2 NMM 2.0 - - 3.2 3 : 41 : 13 : 43 a) Summe der Integration aller Photoschalter-Peaks [AU], b) Reaktion in THF

Auch bei diesen Analysen wurde das Signal der Amidsäure im Chromatogramm von den

polaren Reagenzien überlagert, so daß dessen Abnahme nicht als Maß für den

Reaktionsfortschritt genutzt werden konnte. Da die Ansatzgrößen und Lösungsmittelvolumina

aller Reaktionen sowie die Vorbereitung und das Injektionsvolumen aller Proben identisch

waren, wurde statt dessen die Fläche der Photoschalterpeaks genutzt, um zumindest die

einzelnen Reaktionen in Relation setzen zu können. Für die Integration wurden die bei 210

E-108 α-145 β-145

122

- H2O

20

Amidsäure 122 + polare Reagenzien

Fulgimid 108 (F)

Isofulgimid 145 (I1a + I1b)

Isofulgimid 145 (I2)

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 72

nm aufgenommenen Chromatogramme verwendet, da bei dieser Wellenlänge alle

Verbindungen ähnliche Absorptionseigenschaften haben sollten.

Die Reaktionen wurden wiederum in Mikroansätzen mit 10 Milligramm Amidsäure 122 in

Dichlormethan durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefasst. In der mit

„Umsatz“ bezeichneten Spalte ist die Summe der Flächen aller Photoschalter der jeweiligen

Reaktion eingetragen. Diese Werte stellen ein relatives Maß für den Reaktionsfortschritt unter

den Einzelreaktionen dar. Der Anteil der einzelnen photochromen Verbindungen an diesem

Wert ist als „Produktverhältnis“ eingetragen. In Abbildung 10 sind zudem die Intergrationen

der Einzelverbindungen für jede Reaktion aufgetragen, um eine Bewertung der Daten zu

erleichtern.

Auf den ersten Blick fällt die besondere Stellung des Reagenz MSNT (Eintrag 12) ins Auge,

das als einziges Reagenz fast ausschließlich das Fulgimid 108 bildet. Zudem liegt die

Reaktion bezüglich des Umsatzes im Spitzenfeld, so daß diese Verbindung einen

aussichtsreichen Kandidaten sowohl für die Umsetzung mit den BOC-geschützten Systemen

als auch für eine weitere Optimierung des Syntheseweges zu 108 darstellt.

Mit einer Ausnahme ergaben alle anderen Reaktionen das unpolarere Isofulgimid (I2) im

Überschuss. Abgesehen von den Umsetzungen mit HATU (Eintrag 4) und TCTU mit HOBt

(Eintrag 7) war zudem der Umsatz bei den Reaktionen besser als bei dem zuvor eingesetzten

Verfahren mit Carbodiimid und HOBt (Eintrag 1). Bei allen vergleichenden Ansätzen mit

HOBt ist ein positiver Einfluß des Reagenzes auf die Bildung des Fulgimids (F) zu

beobachten. Aber nur bei der Reaktion mit HATU und HOBt (Eintrag 5) führte dies mit 55%

auch zu einem Überschuss an 108. Die Auswirkung des HOBt auf den Umsatz war weniger

1 EDC HOBt

2 TBTU

3 TBTU HOBt

4 HATU

5 HATU HOBt

6 TCTU

7 TCTU HOBt

8 HCTU

9 HCTU HOBt

10 PyBOP

11 PyBOP HOBt

12 MSNT

13 DMTMM

Abbildung 10 : Umsatzkorrigierte Ergebnisse des Reagenzienscreenings

0

100

200

300

680

700

10-2 A

U

F Iso1a Iso1b Iso2

(108)

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 73

eindeutig. Während bei TBTU, HATU und PyBOP eine Umsatzsteigerung eintrat, wurden für

TCTU und HCTU geringere Werte verzeichnet (Einträge 2-11). Die Isomerenverteilung des

polareren Fulgimids (I1) wird vor allem durch die Wahl des Reagenzes beeinflußt. Während

im Fall von HATU und PyBOP mehr des wiederum polareren Isomers (I1a) gebildet wird,

bevorzugt HCTU die Bildung das anderen Isomers (I1b). Bei der Reaktion mit HCTU und

HOBt trat nur eines der Isomere (I1b) auf. Ob dies einen Effekt des HOBt darstellt oder auf

temporär geringere Säulenperfomance zurückzuführen ist, konnte nicht geklärt werden.

Neben MSNT wurde mit HATU / HOBt (Eintrag 5) ein weiteres Reagenziengemisch

identifiziert, das überwiegend Fulgimid bildet. Daneben qualifizieren sich HCTU (Eintrag 8),

HCTU / HOBT (Eintrag 9) und PyBOP / HOBt (Eintrag 11) durch die guten Umsatzwerte. In

diesen Fällen müssen ggf. durch weitere Screeningexperimente Bedingungen gefunden

werden, unter denen die Isofulgimide zum Fulgimid isomerisieren.

DMTMM (Eintrag 12) bildet fast ausschließlich die Isofulgimide, wobei I1a und I2 zu etwa

gleichen Teilen entstanden. Da der Umsatz relativ gering war, sind Versuche zur

Isomerisierung des Produktes hier wenig interessant. Dennoch kann das Reagenz

gegebenenfalls zum Studium der Isofulgimide Verwendung finden.

Für eine Umsetzung der Ergbnisse in präparativem Maßstab wurde zunächst nur das Reagenz

MSNT verwendet. Um eine weitere Ausbeutesteigerung in der Synthese von 108 gegenüber

der Umsetzung mit Zinkhalogeniden und HMDS zu erzielen und die Vorhersagen des

Mikroansatzes anhand der isolierten Ausbeute zu überprüfen, wurde wiederum Amidsäure

122 eingesetzt. In einem Ansatz mit 1.2 Äquivalenten MSNT und 2 Äquivalenten N-

Methylimidazol (NMI) konnten so nach Reaktion über Nacht 85% des Fulgimids 108 isoliert

werden, was einer Ausbeutesteigerung von 21% gegenüber der zinkvermittelten Methode

entspricht (Schema 57).

N

N

O

OBr N

N

O

O

+

BrN

O

O

Br

-NH-CH3

-OH

MSNTNMI

CH2Cl2RT, 24h

85%

Die 1H-NMR-spektroskopische Untersuchung des Produktes zeigte, daß darin das E- und Z-

Isomer zu gleichen Anteilen enthalten waren. Rühren einer Probe des Produktes in einem

Gemisch aus gleichen Teilen 0.1 N HCl und Acetonitril verschob das Verhältnis nach

Schema 57 : Synthese von 108 mit MSNT / NMI

122 E-108 Z-108

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 74

1 Stunde zugunsten der E-Form (75 : 25). Nach 18 Stunden war ein konstanter Wert von 85%

E-108 erreicht.

Bei der Synthese des analogen unbromierten Fulgimids 137, das mit EDC / HOBt in 60%

Ausbeute aufgebaut worden war, konnte mit MSNT eine Ausbeutesteigerung auf 69% erzielt

werden. Dann wurde ein erneuter Versuch zur Synthese des NIndol-unfunktionalisierten BOC-

geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Indolylfulgimides 8 unternommen. Auch in

diesem Fall zeigte sich bei der Umsetzung der Amidsäure 125 mit MSNT bei

dünnschichtchromatographischer Reaktionskontrolle nach einem Tag bei vollständigem

Umsatz nur eine photochrome Verbindung. Flashchromatographische Reinigung an Kieselgel

lieferte eine Produktfraktion, deren Masse einer Ausbeute von 78% entsprochen hätte. Die 1H-NMR-spektroskopische Analyse zeigte allerdings größere Mengen eines Folgeproduktes

des Kupplungsreagenzes in dieser Fraktion an. Bei einem erneuten Reinigungsversuch an

neutralem Aluminiumoxid konnte keine photochrome Verbindung mehr eluiert werden. Bei

einem Neuansatz der Reaktion traten bereits bei der dünnschichtchromatographischen

Kontrolle mehrere photoschaltbare Verbindungen auf. Reinigung an Kieselgel mit

verändertem Laufmittel ergab das Fulgimid 8 in 22% Ausbeute. Ein analoger Versuch mit der

NIndol-methylierten Amidsäure 127, die bei der Umsetzung mit EDC / HOBt das Fulgimid 136

in 22% lieferte, ergab diesen Photoschalter in nur 11% Ausbeute (Schema 58).

N

N

O

O

R3

R2

N

O

OR2

-NHR3

-OH

MSNTNMI

CH2Cl2RT, 24h

Für den Ringschluss zum Fulgimid bei Verbindungen mit größeren Resten am Imidstickstoff

liefert also auch MSNT nicht ohne Weiteres gute Ergebnisse. Auch in diesem Fall könnten

weitere Variationen der Reaktionsbedingungen hinsichtlich Temperatur und Lösungsmittel

sowie der Aufarbeitung zu einer Ausbeutesteigerung führen. In entsprechende, im

Mikromaßstab an 125 durchgeführte und mittels HPLC verfolgte Experimente, könnten auch

HCTU und PyBOP aufgrund obiger Ergebnisse einbezogen werden. Diese Versuche wurden

bislang aber zugunsten der metallvermittelten Kupplungen am 6-bromierten Photoschalter

Schema 58 : Synthese weiterer Fulgimide mit MSNT / NMI

137 : R2=Me, R3=Me : 69% 8 : R2=H , R3=(CH2)2NHBOC : 22% 136 : R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC : 11%

123 : R2=Me, R3=Me 125 : R2=H , R3=(CH2)2NHBOC 127 : R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 75

108 zurückgestellt. Für dessen Synthese konnte die Gesamtausbeute durch Verwendung von

MSNT von 10% auf 14% über 8 Stufen gesteigert werden.

4.4. Röntgenstruktur von E-108

Im Verlauf der Arbeit konnte vom 6-Bromfulgimid 108 ein Einkristall hinreichender Güte zur

Durchführung einer Röntgendiffraktionsanalyse erhalten werden. Die so gewonnene Struktur

ist in Form des ORTEP-Plots in Abbildung 11 dargestellt (Strukturdaten s. 8.6, S. 183).

Bei dem Kristall handelt es sich um das E-Isomer des Fulgides. Man erkennt die für diese

Isomere typische Verdrillung des 1,3,5-Hexatriensystems (C8-C7-C15-C14-C13-C12) durch

die sterische Hinderung der 2-Methylgruppe (C9) und der Isopropylidengruppe (C12, C11,

C17). Der daraus resultierende Torsionswinkel (C15-C14-C13-C12) liegt mit -41.0° im

Bereich der für andere NIndol-methylierte Indolylsysteme mit Isopropylidengruppe gefun-

denen Werte.[90] Der Abstand zwischen den Kopfatomen des Hexatriensystems (C9 und C12)

beträgt 3.509 Å, für unbromierte Indolylfulgide mit perfluorierter Methyl- oder Ethylgruppe

in α-Position wurde mit 3.517 Å ein nur unwesentlich größerer Wert bestimmt.[90] Das

Fulgidsystem ist planar, der Imidring ist durch die Verdrillung des Systems leicht deformiert,

der innere Torsionswinkel (C18-C13-C14-C19) beträgt -15.5°.

Die Bindungslängen im Hexatriensystem stehen mit abwechselnden Doppel- und Einfach-

bindungen im Einklang. Für einen Bindungstyp variiert die Bindungslänge um maximal

0.04 Å. Die Bindungslänge der Kohlenstoff-Brom-Bindung (C1-Br) liegt mit 1.892 Å im

typischen Bereich für Bromarene. Die Bindungslängen des Indolstickstoffes zu den nächsten

Abbildung 11 : ORTEP-Plot von 108

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 76

Bindungspartnern im Heterocyclus sind mit je 1.377 Å identisch. In dem N-un-

funktionalisierten Fulgid 96 war durch Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung im

Kritstall diese Anordnung unsymmetrisch.[31] Die Bindungslängen im Imidsystem stimmen

bis auf 0.01 Å mit den im Arbeitskreis für ein Thienyfulgimid gefundenen überein.[76]

4.5. Zusammenfassung

Für die Fulgimidsynthese wurde der über die Amidsäuren verlaufende Reaktionsweg gewählt.

Diese können aus den Fulgiden durch Umsetzung mit Aminen gewonnen werden. Je nach

Verfügbarkeit und Handhabbarkeit wurden freie Amine oder Ammoniumsalze eingesetzt. Für

letztere erfordert die Reaktion polare Lösungsmittel und eine Base zur Freisetzung des Amins

(Schema 59).

N

R1

X

R2

O

O

ON

R1

X

R2 O

O

NH-R3

OH

E+Z E+Z

Bei den Umsetzungen mit freien Aminen, die unter Erwärmen in Dichlormethan durchgeführt

wurden, war eine Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit von der Struktur des Amins

sowie der Ausbeuten vom Substituenten in α-Position (R1) des Fulgides zu erkennen.

Umsetzungen mit α-methylierten Fulgiden ergaben die Amidsäuren in guten Ausbeuten, für

Fulgide mit R1=iPr konnte kein Produkt isoliert werden. Reaktionen mit dem einfach BOC-

geschützen Ethylendiaminbaustein 111 verliefen deutlich schneller als die des analogen

Fmoc-geschützten Amins 115.

Reaktionen mit Methylaminhydrochlorid und Natriumhydrogencarbonat in 1,4-Dioxan /

Wasser (4 : 1) verliefen in 87-96% Ausbeute zu den Amidsäuren 122 und 123. Die

Umsetzungen mit Glycinallylestertosylat und Aminoacetonitrilsulfat ergaben unter diesen

Bedingungen die Amidsäuren 116 und 120 in jeweils nur 50% Ausbeute (Stukturen und

Ausbeuten s. Tabelle 9 und Tabelle 5, S. 59 ff.).

Für die Dehydratisierung zu den säurestabilen Fulgimiden 108, 109 und 110 konnten mit der

lewissäurevermittelten Synthese unter Verwendung von Zinkhalogeniden und HMDS für die

Schema 59 : Amidsäuresynthesen

B : R-NH2, CH2Cl2

A : R-NH3+X-,

NaHCO3, Dioxan / H2O

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 77

Verbindungsklasse gute Ausbeuten erzielt werden. Das NImid-methylierte Fulgimid 108 sowie

das Glycinallylesterderivat 109 wurden in 60-64% erhalten, für das Cyanomethylderivat liegt

die Ausbeute mit 44% etwas darunter. Mit den 6-bromierten Fulgimiden 108, 109 und 110

wurden so drei Bausteine für Funktionalisierungsreaktionen am Sechsring des Indols erhalten.

Bei der Synthese der säurelabilen Fulgimide mit BOC-geschützem Rest R3 wurde anhand von

8 versucht, die aus der Peptidsynthese bekannte racemisierungshemmende Wirkung von

Hydroxybenzotriazol (HOBt) in Verbindung mit Dicyclohexylcarbodiimid als Dehy-

dratiserungsreagenz zur Vermeidung der Isofulgimidbildung zu nutzen. Ein anfängliches

Ergebnis von 56% isolierter Ausbeute in der Synthese von 8 konnte nicht reproduziert

werden. Die HPLC-chromatographische Analyse der Reaktion ergab, daß das Fulgimid nur zu

geringem Anteil während der Reaktion gebildet wird und sich erst bei saurer Aufarbeitung

aus den Isofulgimiden bildet. Die besten Ergebnisse bei der Isomerisierung lieferte ein

Citronensäure/Phosphatpuffer bei pH 5. Die Anwendung dieser Methode in der Synthese der

BOC-2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimide 8 und 136 lieferte wiederum nur maximal

30% Fulgimid, das Imid-N-methylierte Fulgimid 137 wurde in 60% Ausbeute isoliert (Tabelle

9).

NX

R2

N

O

ONX

R2 O

O

NH-R3

OH

E+ZE+Z

- H2OR3

Tabelle 9 : Fulgimidsynthesen

Substituenten Amid- säure X R2 R3

Methode t [h] Pro- dukt

Aus-beute [%]

Ges. [%], [St]a

125 H H (CH2)2NHBOC Phenacylesterb 2 8 42 7 [8]

125 H H (CH2)2NHBOC DCC / HOBt 48 8 56c(30) 12 [7]

125 H H (CH2)2NHBOC MSNT / NMI 24 8 22 -

123 H Me Me EDC / HOBt 18 137 60 -

123 H Me Me MSNT / NMI 18 137 69 14 [7]

127 H Me (CH2)2NHBOC EDC / HOBt 96 136 22 2 [7]

127 H Me (CH2)2NHBOC MSNT / NMI 24 136 11 -

122 Br Me Me ZnCl2 / HMDS 48 108 64 -

122 Br Me Me MSNT / NMI 48 108 85 13 [8]

128 Br Me (CH2)2NHBOC DCC / HOBt 2 135 25d 3 [8]

116 Br Me COOAll ZnCl2 / HMDS 4 109 60 5 [8]

120 Br Me CH2CN ZnX2e / HMDS 18 110 44 4 [8]

a) Gesamtausbeute [Stufen], b) Ergebnis der Diplomarbeit,[31] c) Nicht reproduzierbar, d) Verlust der BOC-Schutzgruppe, e) Kombination von ZnCl2 und ZnBr2 (je 1 Äq.)

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Allgemeiner Teil - Fulgimidsynthesen 78

Das Screening weiterer Kupplungsreagenzien mittels HPLC anhand der Synthese von 108

ergab mit MSNT fast ausschließlich das Fulgimid. Als weitere Kandidaten, die sich durch

bessere Umsätze im Vergleich zu Carbodiimid auszeichneten, wurden neben HATU / HOBt

auch HCTU (± HOBt) und PyBOP (± HOBt) identifiziert. In den letzten beiden Fällen wird

allerdings wiederum Isofulgimid gebildet, für dessen Isomerisierung zum Fulgimid noch

geeignete Bedingungen gefunden werden müssen. In der Synthese von 108 ließ sich durch

Verwendung von MSNT eine Ausbeutesteigerung von 64% auf 85% erzielen. Eine

Anwendung auf die BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimide 8 und 136

ergab allerdings auch in diesem Fall mit maximal 22% Ausbeute enttäuschende Ergebnisse

(Tabelle 9).

Mit 8, 108, 109 und 110 konnten somit vier der angestrebten Strukturen aufgebaut werden.

Bei der Synthese des BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimids 107 kam es

während der Synthese bzw. der Aufarbeitung zur Abspaltung der Schutzgruppe, so daß statt

dessen das freie Amin 135 erhalten wurde (Abbildung 12).

NBr

N

O

O

R3

NX

N

O

ON

R1

N

O

O

NHBOC

Mit 136 und 137 wurden zudem zwei Fulgimide aufgebaut, die für den Vergleich ihrer

photochromen Eigenschaften mit denen der bromierten Verbindungen interessant sind.

Die Synthese des 6-bromierten BOC-geschützten 2-aminoethylfunktionalisierten Fulgimids

107 wurde im Rahmen eines anderen Projektes im Arbeitskreis durchgeführt,[65] für die

Synthese des Fmoc-geschützten 2-Aminoethylderivates 9 könnte die Verwendung von

Zinkhalogenid / HMDS zu einer Ausbeutesteigerung gegenüber der in meiner Diplomarbeit

durchgeführten Reaktion mit Acetylchlorid führen. Entsprechende Versuche stehen noch aus.

Die Synthese des α-Isopropyfulgimides 106 (Abbildung 8) scheiterte bereits an der

Darstellung der Amidsäure.

135 : R3 = -(CH2)2-NH2 (3% [8]) 109 : R3 = -CH2-COOAll (5% [8]) 110 : R3 = -CH2-CN (4% [8])

8 : R1 = H (12 [7]) 136 : R1= Me (2 [7])

108 : X=Br (13% [8]) 137 : X=H (14% [8])

Abbildung 12 : Synthetisierte Fulgimide (Gesamtausbeute über [x] Stufen)

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 79

5. Funktionalisierung der Fulgimide

Nachdem das vorhergehende Kapitel vor allem der Optimierung der intramolekularen

Kondensation der Amidsäuren zu den Fulgimiden gewidmet ist, werden in diesem Kapitel die

Reaktionen an den so aufgebauten Photoschaltern vorgestellt, um sowohl zu Aminosäure-

analoga zu gelangen, als auch photochrome Verbindungen mit Linkern zu gewinnen, die z.B.

eine Anbindung an Siliziumoberflächen erlauben.

Da es sich dabei um die Zielgebiete der Arbeit handelt, wurden die beiden Interessensbereiche

und die Motivation zu den durchgeführten Synthesen in diesen Bereichen bereits in der

Einleitung (S. 9 ff.) behandelt. Eine vertiefende Einleitung des jeweiligen Gebietes findet

aufgrund des unterschiedlichen Charakters der Anwendungen im jeweiligen Abschnitt dieses

Kapitels statt.

5.1. Aminosäurefunktionalisierte Photoschalter durch palladiumvermittelte Kupplung

von Zinkorganylen an Arylhalogenide

Für eine Funktionalisierung der Fulgimide bietet sich zum einen der Rest am Imidstickstoff

an, der bereits bei der Amidsäuresynthese eingeführt wird. In Kapitel 4 wurden so bereits

Verbindungen mit geschützten Amino- und Säurefunktionen in dieser Position aufgebaut. Auf

dem Weg zu einer fulgimidbasierten ω-Aminosäure zum Einbau in (z.B. cyclische) Peptide,

sollten nun Funktionalisierungsreaktionen an dem zu diesem Zweck eingeführten Brom-

substituenten in 6-Position des Indols durchgeführt werden.

Nachdem sich bei den Synthesen der Acylindole die 6-Position als am leichtesten

halogenierbar erwiesen hatte, wurde im Hinblick auf den Einbau einer 6,NImid-

funktionalisierten Fulgimidaminosäure in ein cyclisches Peptid, die Strukturänderung der

Photoschalter durch den elektrocyclischen Ringschluss der E- zur C-Form untersucht. Um

eine Strukturänderung im cyclischen Peptid zu induzieren, sollte neben sterischen

Wechselwirkungen beachtet werden, daß die Abstandsänderung der Anknüpfungspunkte des

Peptids an den Photoschalter möglichst groß ausfallen.

Zum Zeitpunkt der Duchführung dieser Betrachtungen, lag nur von der E-Form des Fulgides

96 eine Röntgenstruktur vor. Aus deren Daten wurden die Atomabstände der möglichen

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 80

Anknüpfungspunkte im Sechsring des Indols (C4, C5 und C6) zum Anhydridsauerstoff (O2)

bestimmt. Da für die C-Form bislang kein Einkristall für eine Strukturanalyse gewonnen

werden konnte, wurden sowohl für die E-Form als auch das C-Isomer von 96 die

energieärmsten Konformationen berechenet (MM2)iv. Der Vergleich der in diesen

Konformationen bestimmten Atomabstände für die E-Form mit denen der Röntgenstruktur

ergab für C4-O2 und C5-O2 gute Übereinstimmung, für C6-O2 war die Abweichung mit

0.078 Å deutlich größer. Nachdem auch vom 6-Bromfulgimid 108 eine Röntgenstruktur

vorlag, wurden die Ergebnisse anhand des Abstandes von C6 und dem Imidstickstoff (N2)

überprüft. In diesem Fall stimmten die Werte aus der Röntgenstruktur und der Berechnung für

das E-Isomer gut überein. Die Atomabstände und Abstandsänderungen sind in Tabelle 10

zusammengefasst.

NH

O

O

O

N

N

O

O

Br

NH

O

O

O

N

N

O

O

Br

C4C5

C6

C6

C4C5

C6

C6

O2O2

N2

N2

Tabelle 10 : Ausgewählte Atomabstände in 96 und 108

# Abstand E-Isomer (X-Ray) [Å]

E-Isomer (MM2) [Å]

C-Isomer (MM2) [Å] ΔEC (MM2) [Å]

Fulgid 96

1 C4-O2 6.72 6.710 7.093 0.383

2 C5-O2 8.07 8.067 8.419 0.352

3 C6-O2 8.75 8.828 8.899 0.071 (0.149)a

Fulgimid 108

4 C6-N2 8.65 8.657 8.762 0.085 a) Abstandsänderung mit den Röntgenstrukturdaten des E-Isomers ermittelt

Die Ergebnisse dieser Betrachtung zeigen, daß die Abstandsänderung und damit der „Hub“

der Photoschalter beim Schaltprozess von C4 (0.383 Å) zu C6 (0.071 Å) hin abnimmt.

Während sich beim Fulgid 96 die Abstandsänderung beim Übergang von C4 zu C5 nur um iv ) Methoden s. Abschnitt 8.1.2, S. 130

UV VIS

UV VIS

E-96 C-96

E-108 C-108

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 81

0.031 Å unterscheidet, ist diese Differenz beim Vergleich zwischen C4 und C6 mit 0.312 Å

deutlich. Selbst unter Annahme des aus der Röngenstruktur der E-Form bestimmten C6-O2-

Abstandes ist der Hub in 6-Position nur etwa halb so groß wie in den anderen Positionen. Um

einen maximalen Effekt basierend auf Abstandsänderungen zu erzielen, sollte die Einbindung

in ein cyclisches Peptid auf der Indolseite eines Fulgimides über C4 oder C5 erfolgen.

Dennoch wurden für die Erprobung und Optimierung der Syntheseroute und die

Funktionalisierungsversuche am Halogenfulgimid die relativ leicht und kostengünstig in

größeren Mengen herstellbaren 6-bromierten Verbindungen genutzt. Die so gefundenen

Reaktionsbedingungen sollten dann, aufgrund des geringen Einflußes des Bromsubstituenten

auf die Reaktivität,v auf Umsetzungen mit noch zu synthetisierenden 4- oder 5-

Bromindolbausteinen anwendbar sein.

Der Bromsubstituent am Indolkern der Fulgimide 108, 109, 110 und 136 bietet vielfältige

Möglichkeiten zur Funktionalisierung. Zur direkten Anbindung einer funktionellen Gruppe

könnte z.B. nach Lithiierung durch Umsetzung mit CO2 die Carbonsäure gewonnen

werden,[91] deren Einführung sich auf einer frühen Stufe der Fulgidsynthese als problematisch

erwiesen hatte. Durch Carbonylierung ließe sich eine Aldehydfunktion und nach Reduktion

eine Hydroxymethylgruppe einführen.[92] Durch Cyanierung und Reduktion wäre ein Amino-

methylderivat zugänglich (Schema 60).[93]

N

N

O

OBr

R3

N

N

O

O

R3

O

HO

tBuLiCO2

N

N

O

ONC

R3

N

N

O

O

R3

H2N

[H]

N

N

O

O

R3

O

[H]

H

N

N

O

O

R3

HO

N

R"M"(X)

N

N

O

ON

R3

RN

N

O

OO

R3

R

CO HCNKat. Kat.

R-N(H)-R'Kat.

R-OHKat.

Kat.

N

O

O

R3

R

R' Schema 60 : Mögliche Funktionalisierungen der Bromfulgimide

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 82

Daneben ließen sich durch metallvermittelte Aminierung oder Veretherung aromatische

Amine oder Ether erhalten.[94] Nicht zuletzt stehen mit den palladiumvermittelten Methoden

zur C-C-Bindungsknüpfung von Arylhalogeniden mit Alkenen (Heck-Reaktion),[95] Alkinen

(Sonogashira-Kupplung),[96] Aryl- oder Vinylborverbindungen (Suzuki-Reaktion),[97] Aryl-

oder Vinylstannanen (Stille-Kupplung),[98] Organomagnesiumhalogeniden (Kumada-

Kupplung)[99] oder Organozinkreagenzien (Negishi-Kupplung)[100] eine breite Palette von

Funktionali-sierungsreaktionen mit Reagenzien abgestufter Reaktivität zur Verfügung.

Besonders die palladiumvermittelten Kupplungsreaktionen von Zinkorganylen zeichnen sich

durch eine hohe Toleranz gegenüber funktioneller Gruppen aus. Unter anderem wurden

Aminosäurereste in guten Ausbeuten gekuppelt.[101] Im Hinblick auf die bereits in den

Fulgimiden enthaltenen funktionellen Gruppen und die vielfältige Anwendbarkeit eines

Fulgimides mit Aminosäure-rest am Indolkern, im Rückgrat oder der Seitenkette eines

Peptides sollte zunächst diese Kupplungsmethode erprobt werden.

5.1.1. Synthese der Zinkorganyle

Jackson und Mitarbeiter beschreiben die Palladium-katalysierte Kupplung von geschützten

Aminosäurezinkiodiden an Arylhalogenide.[102] Die metallorganische Komponente – u.a. das

Alaninderivat 146 – wird dabei in einem vorgelagerten Reaktionsschritt aus der entsprechend

geschützten Iodaminosäure 147 und Zink generiert (Schema 61).

NH

O

O

Zn*O

O

I

NH

O

O

O

O

ZnI

LM (evtl Co-Solvens)

Für die Aktivierung des verwendeten Zinkstaubes wurden verschiedene Methoden publiziert.

In frühen Arbeiten wurde Zink-Kupfer-Paar in Benzol / DMA und Ultraschall verwendet.[103]

Neuere Vorschriften beschreiben die Anwendung von Iod [104] oder Trimethylsilylchlorid in

DMF,[105] teilweise in Verbindung mit 1,2-Dibromethan.[106] Für säureempfindliche Substrate

hat sich das Entfernen des Aktivierungsgemisches und erneutes Ausheizen des aktivierten

v) Vergl. die Synthesen von 108 und 137

Schema 61 : Generierung der Alaninzinkiodide

146 147

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 83

Zinkstaubes im Ölpumpenvakuum bewährt.[107] Da die neueren Aktivierungsmethoden

parallel zu dieser Arbeit veröffentlicht wurden, haben sie sukzessive Anwendung in den

durchgeführten Kupplungsversuchen gefunden. Besonders der Übergang von Zink-Kupfer-

Paar zu Zink-Staub / TMSCl führte zu einer besseren Reproduzierbarkeit der Zinkinsertion.

Da die in der Literatur beschriebene, dünnschichtchromatographische Kontrolle dieses

Reaktionsschrittes nicht nachvollzogen werden konnte, wurden Reaktionszeit und –

bedingungen durch Abfangen des Zinkorganyls mit D2O 1H-NMR-spektroskopisch überprüft.

5.1.2. Modellstudien

Da der überwiegende Teil der publizierten Kupplungsreaktionen an Aryliodiden durchgeführt

wurde,[103-107] und Indolsysteme bislang nicht gekuppelt wurden, sollte die Übertragbarkeit

der Methode auf die in 6-Position bromierten Fulgimide zunächst anhand von einfachen

Halogenindolbausteinen überprüft werden.

In der Literatur finden sich nur wenige vergleichende Beispiele palladiumvermittelter

Kupplungsreaktionen an verschiedenen Positionen des Sechsrings des Indols (Positionen 4-7).

Diese zeigen jedoch beim Vergleich der 5- und 6-Position entweder keinen Reaktivitäts-

unterschied,[108] oder bessere Ergebnisse für Umsetzungen mit 6-halogenierten Indolen.[109,110]

Daher wurden für die Modellreaktionen die preiswerteren, ausgehend von 5-Bromindol

synthetisierten Indolbausteine verwendet, deren erfolgreiche Umsetzungen danach ein

zumindest ebenbürtiges Ergebnis mit der analogen 6-Bromverbindung implizieren sollte.

Neben 5-Brom-1-(p-toluolsulfonyl)indol (41), 5-Brom-1-methylindol (50) und 5-Brom-2-

methyl-1-(p-toluolsulfonyl)indol (61), deren Synthese in Kapitel 2 beschrieben ist, wurde das

aus 50 durch Brom-Iod-Austausch erhaltene 5-Iod-1-methylindol (55) eingesetzt. Damit sollte

der Einfluß des Halogenatoms sowie der elektronischen Gegebenheiten am Indol abgeschätzt

werden.

Die Halogenindole wurden mit dem BOC-geschützen Alaninmethylester-zinkiodid 146 unter

Verwendung von Pd(0)- und Pd(II)-Katalysatorvorstufen sowie unter Variation der

Temperatur und des Eduktverhältnisses zur Reaktion gebracht (Schema 62).

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 84

NNH

O

O

O

O

R2

R1

NH

O

O

O

O

ZnI

N

X

R2

R1

+ Pd-Kat.

LM, T, t

Zunächst wurde − der urprünglichen Vorschrift von Jackson folgend [103] − die Kupplung von

61 in Benzol / DMA mit dem aus dem geschützten Iodalanin und Zink-Kupferpaar unter

Ultraschall-Einfluß generierten Zinkorganyl 146 erprobt. Dabei konnte unter Katalyse mit

(oTol3P)2PdCl2 in einem Fall das Kupplungsprodukt 148 in 23 % Ausbeute erhalten werden.

Eine Reproduktion des Ergebnisses gestaltete sich jedoch schwierig, was auf die bereits

angesprochenen Probleme mit der Zinkinsertion zurückgeführt wurde.

An diesem Punkt wurden neue Ergebnisse von Jackson veröffentlicht, der DMF als

geeigneteres Lösungsmittel für die Kupplungsreaktionen identifiziert hatte.[105] Zudem

erfolgte die Aktivierung des Zinks nun durch TMSCl statt durch Ultraschall was sowohl

instrumentell weniger aufwendig, vor allem aber besser reproduzierbar war. Die NMR-

Untersuchung bestätigte, daß mit dieser Methode innerhalb von 30 min die Zinkinsertion

abgeschlossen war. In dieser zweiten Phase wurden Kupplungsversuche an 50 und 55 unter

Variation des Katalysators bei 80°C durchgeführt.

Zuletzt wurde − wiederum den neuesten Ergebnissen von Jackson folgend [107] − das Zink

nach der Aktivierung durch starkes Erhitzen (Heißluftpistole) im Ölpumpenvakuum von dem

Aktivierungsreagenz (TMSCl) befreit. Damit sollten Säurespuren, auch im Hinblick auf

säureempfindliche Fulgimide sowie die BOC-Schutzgruppe der Aminosäure, vermieden

werden. Diese letzte Optimierungsstufe der Reaktionbedingungen wurde auf die Kupplung

von 41 und 50 mit 146 angewendet. Tabelle 11 fasst die Reaktionsbedingungen und

Ergebnisse aller Reaktionen an den Modellverbindungen zusammen.

Der direkte Vergleich der Reaktionen unter Einsatz von Pd(0)- und Pd(II)-Komplexen

(Tabelle 11, Einträge 2 und 3 sowie 4 und 5) zeigt bessere Ausbeuten im Fall des aus

Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin erzeugten Katalysatorsystems. Der Austausch des 5-Brom-

substituenten gegen Iod (Einträge 2 und 4 sowie 3 und 5) erhöht die Ausbeute jeweils um

20 %.

Schema 62 : Kupplungsreaktionen an den Modellverbindungen

41 : X=Br, R1=Ts, R2=H 50 : X=Br, R1=Me, R2=H 55 : X=I, R1=Me, R2=H 61 : X=Br, R1=Ts, R2=Me

148 : R1=Ts, R2=Me 149 : R1=Me, R2=H 150 : R1=Ts, R2=H

146

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 85

Tabelle 11 : Ergebnisse der Pd-vermittelten Kupplung von Alaninzinkiodiden an Halogenindole in DMF

Katalysator # Zn-Quelle /

Aktivierung Indol 146 [Äq.] Typ mol%

T [°C] t [h] P#

Aus-beute

[%]

1 Zn-Cu / )))a,b 61 1.00 (oTol3P)2PdCl2 5 50 18 148 23

2 Zn / TMSCl 50 0.75 (oTol3P)2PdCl2 10 80 24 149 18

3 Zn / TMSCl 50 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10, 20 80 24 149 32

4 Zn / TMSCl 55 0.75 (oTol3P)2PdCl2 10 80 24 149 38

5 Zn / TMSCl 55 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10, 20 80 24 149 50

6 Zn / TMSClc 50 1.00 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5, 15 RT 18 149 49

7 Zn / TMSClc 50 1.00 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 149 44

8 Zn / TMSClc 50 1.00 Pd2(dba)3, P(tBu)3 5, 20 RT 18 149 37

9 Zn / TMSClc 41 1.00 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5, 15 RT 18 150 59

10 Zn / TMSClc 41 1.00 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 150 53 a ))) = Ultraschall, b Reaktion in Benzol / DMA, c Reagenzien nach Aktivierung entfernt, Zn* im Vakuum ausgeheizt

Das Entfernen der Aktivierungsreagenzien vor der Verwendung des Zinkstaubes brachte eine

weitere Verbesserung der Ausbeuten. So konnte mit dem bromierten N-Methylindol 50 bei

Raumtemperatur mit der halben Menge des Katalysatorsystems das Ergebnis der Kupplung

des Iodindols 55 bei 80 °C erreicht werden (Einträge 5 und 6). Zudem wurde in diesem Fall

mit äquimolaren Mengen Indol und Alaninzinkiodid gearbeitet, wohingegen zuvor ein

Überschuß des Indols zur Anwendung kam.

Der Übergang von dem N-methylierten Bromindol 50 zu der elektronenärmeren N-tosylierten

Verbindung 41 führte sowohl mit dem binären Katalysatorsystem aus Pd2(dba)3 und Tri-o-

tolylphosphin als auch mit dem Herrmann-Katalysator (151) zu einer weiteren

Ausbeutesteigerung um 10 %-Punkte auf maximal 59% isolierte Ausbeute.

Die Verwendung des Hermann-Katalysators (151, Einträge 7 und 9) geht auf die Überlegung

zurück, daß bei den durch Eintrag 3 und 5 charakterisierten Reaktionen ähnliche Reaktions-

bedingungen wie bei dessen Synthese herrschen (Schema 63), so daß aus dem Pd2(dba)3 und

dem Tri-o-tolylphosphin analoge Strukturen entstehen könnten.[111,112]

P

PPd

AcO

OAc

PdPPd OO

O O+2 2

Toluol50°C

78%

Schema 63 : Synthese des Hermann-Katalysators[111]

151

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 86

Die Verwendung dieses Katalysators bei Raumtemperatur lieferte im Vergleich mit dem

binären Katalysatorsystem sowohl in der Reaktion mit dem N-methylierten als auch dem N-

tosylierten Bromindol 41 um 5-6% geringere Ausbeuten (Tabelle 11, Einträge 6 und 7 sowie

9 und 10), wobei zudem die doppelte Katalysatormenge zum Einsatz kam.

Die Verwendung von Tri-tert-butylphosphin als Ligand in Verbindung mit Pd2(dba)3 als Pd-

Quelle führte zu keiner Verbesserung der Ausbeute (Tabelle 11, Eintrag 8). Auf Versuche mit

erhöhter Temperatur unter den optimierten Reaktionsbedingungen wurde im Hinblick auf die

empfindlichen Photoschalter verzichtet.

Als Ergebnis der Vorversuche wurden DMA als Lösungsmittel, Pd2(dba)3 und Tri-o-

tolylphosphin als Katalysatorsystem und das Ausheizen des aktivierten Zinks vor der

Insertion als optimale Bedingungen für die Kupplungsreaktionen gefunden. Das elektronen-

ärmere N-tosylierte Indolsysteme lieferte etwas bessere Ausbeuten, der Übergang zum

Iodindol zeigte einen deutlicheren Effekt.

5.1.3. Kupplungen am Fulgimid

Im nächsten Schritt sollte nun die Kupplung der Aminosäure an ein Fulgimid erprobt werden.

Dazu wurde zunächst der am Imidstickstoff methylierte Photoschalter 108 gewählt, um

etwaige Probleme mit funktionellen Gruppen am Imidstickstoffrest in dieser frühen Phase zu

vermeiden. Die so erhaltene Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure 152 wäre bereits ein

interessanter Baustein für die Synthese von Peptiden mit einem Photoschalter in der

Seitenkette (Schema 64).

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

NH

O

O

O

O

ZnI

N

N

O

OBr

+Pd-Kat.

LM, T, t

Da am Fulgimid die Einführung eines elektronenziehenden Restes nicht ohne größeren

synthetischen Aufwand möglich ist, kann dieses Mittel nicht zur Beeinflußung der Reaktivität

benutzt werden. Gegenüber der N-methylierten Modellverbindung 50 sollte das Fulgimid 108

Schema 64 : Kupplungsreaktionen an Fulgimid 108

108 146 152

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 87

durch die Konjugation mit dem Imidteil des Moleküls zwar die elektronenärmere Verbindung

sein, im E- und Z-Isomer sind die beiden Ringe des Moleküls aber durch sterische Abstoßung

gegeneinander verdrillt, so daß diese Konjugation behindert ist. Daher wurde zudem der

Brom-Iod-Austauch an Fulgimid 108 zum iodierten Analogon 153 mit der bereits am 5-

Bromindol durchgeführten, kupferkatalysierten Methode versucht (Schema 65, Ligand s.

Schema 19).

N

N

O

OBr N

N

O

OI

NaICuI (kat.)

1,4-Dioxan

Ligand

110°C

Wie bei den 5-Bromindolen wurde bei der Reaktion nur unvollständiger Umsatz erzielt. Im

Gegensatz zu den einfachen Bausteinen ließ sich in diesem Fall auch durch mehrfache

Umsetzung der Gehalt des Iodfulgimides 153 nicht über 50-60% steigern. Bei der hohen

Reaktionstemperatur trat zudem mit fortschreitender Reaktionsdauer eine Zersetzung des

Photoschalters ein. Da wie die Halogenindole 40 und 54 sowie 50 und 55 auch 108 und 153

fast identische Polarität aufweisen, konnten das Brom- und Iodfulgimid flash-

chromatographisch nicht getrennt werden. Daher wurden für die Kupplungsversuche die

gereinigten Mischungen der Verbindungen, die einen geringen Überschuss des 6-

Iodfulgimides 153 enthielten, verwendet.

Die Kupplungsversuche am Fulgimid wurden − den Modellkupplungen folgend − in zwei

Phasen durchgeführt. Nachdem DMF als Lösungsmittel und Trimethylsilylchlorid als

Aktivierungsreagenz erste Erfolge gezeigt hatten, wurden diese Bedingungen auch an den

Fulgimiden erprobt. Die Reaktionstemperatur wurde dabei zum Schutz der Photoschalter von

80°C auf 50°C reduziert.

Die zweite Phase wurde mit dem Wissensstand nach Abschluss aller Modellreaktionen

begonnen. Bei diesen Umsetzungen wurde das Zink vom Aktivierungsreagenz befreit und die

Kupplung bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ergebnisse aller Reaktionen sind in Tabelle

12 zusamengefasst.

Schema 65 : Brom-Iod-Austausch an 108

108 153 50-60%

(51)

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 88

Tabelle 12 : Ergebnisse der Pd-vermittelten Kupplung zur Fulgimid-funktionalisierten α-Aminosäure 152 in DMF

Katalysator # Zn-Quelle /

Aktivierung Fulgimid 146 [Äq.] Typ mol%

T [°C] t [h] Aus-beute

[%]

1 Zn / TMSCl 108 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10 RT 24 < 5

2 Zn / TMSCl 153a 0.75 (Ph3P)2PdCl2 10 50 24 < 10

3 Zn / TMSCl 153a 0.75 Pd2(dba)3, P(oTol)3 10 50 24 25

4 Zn / TMSClb 108 1.20 Pd2(dba)3, P(oTol)3 5 RT 18 14

5 Zn / TMSClb 108 1.20 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 37

6 Zn / TMSClb 108 1.50 Hermann-Kat. (151) 10 RT 18 60 a Unvollständig iodierte Verbindung, b Reagenzien nach Aktivierung entfernt, Zn* im Vakuum ausgeheizt

In den Reaktionen der ersten Phase (Tabelle 12, Einträge 1-3), wurde bei der Umsetzung des

6-Bromfulgimides 108 im Überschuss mit dem Zinkorganyl 146 bei Raumtemperatur mit

Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin als Katalysatorsystem, nach 24 Stunden weniger als 5%

des Kupplungsproduktes 152 gefunden. Übergang zu dem Gemisch aus Brom- und

Iodfulgimid und Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 50°C ergab mit (Ph3P)2PdCl2 das

Produkt 152 in ca. 10% Ausbeute. Mit Pd2(dba)3 und Tri-o-tolylphosphin konnten 25% der

Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure isoliert werden. Bereits bei dieser Reaktions-

temperatur wurde Zersetzung unter Bildung eines bislang nicht näher charakterisierten

Nebenproduktes beobachtet.

Die Reaktionen der zweiten Phase wurden nur mit dem 6-Bromfulgimid 108 bei

Raumtemperatur durchgeführt. Wurden bei den Modellreaktionen in diesem Stadium die

Edukte noch äquimolar eingesetzt, wurde bei den Kupplungen am Photoschalter das

Zinkorganyl 146 als die in Form der Aminosäureverbindung preiswertere käufliche

Komponente in leichtem Überschuss (1.2 Äquivalente) verwendet. Im Gegensatz zu den

Ergebnissen der Vorversuche wurde bei der Reaktion mit Pd2(dba)3 / Tri-o-tolylphosphin nur

14% des Kupplungsproduktes isoliert. Die Umsetzung mit dem Herrmann-Katalysator ergab

die Fulgimid-funktionalisierte α-Aminosäure 152 in 37% isolierter Ausbeute (Tabelle 12,

Einträge 4 und 5). In diesen Fällen sind die relativ geringen Ausbeuten durch niedrigen

Umsatz zu erklären, eine Zersetzung wie zuvor trat nicht auf und Fulgimid 108 konnte

zurückgewonnen werden.

Durch eine weitere Erhöhung des Zinkorganylübeschusses auf 1.5 Äquivalente konnte

schließlich das Kupplungsprodukt 152 ausgehend von 108 in 60% Ausbeute isoliert werden

(Tabelle 12, Eintrag 6).

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 89

5.1.4. Funktionalisierung des Cyanomethylfulgimides 110

Nitrile lassen sich sowohl durch Hydrolyse in Carbonsäurederivate [113] als auch durch

Reduktion in Amine umwandeln.[114] Aus dem Cyanomethylfulgimid 110 könnte damit in

einem Schritt entweder die Fulgimid-substituierte Essigsäure 154 oder das bereits durch

Abspaltung der Schutzgruppe aus dem BOC-geschützten Fulgimid 107 gewonnene Fulgimid-

basierte Ethylamin 135 erhalten werden. Besonders im letzten Fall würden so die Probleme

bei der Reaktion der säureempfindlichen Amidsäure 128 zum Fulgimid 107 umgangen

werden (Schema 66).

N

N

O

OBr

CN

N

N

O

OBr

N

N

O

OBr

NH2

OHO

(nBu)4NBH4

CH2Cl2

4 N HCl / 1,4-Dioxan

H2O / EtOH

RT

RT -> 80°C

In einem ersten Versuch zur Reduktion der Nitrilfunktion wurde im Hinblick auf das

photochrome System mit Tetrabutylammoniumborhydrid ein selektives Hydrierungsreagenz

genutzt, das speziell bei der Reduktion von Nitrilen hohe Toleranz gegenüber anderen

funktionellen Gruppen (z.B. Ester-, Nitrogruppen und Halogenatome) gezeigt hatte.[115] Bei

der Umsetzung trat innerhalb weniger Minuten Farbvertiefung von gelb zu rot auf, nach zwei

Stunden war bei dünnschichtchromatographischer Reaktionskontrolle eine Vielzahl von

photochemisch inaktiven Reaktionsprodukten und kein Edukt mehr nachzuweisen. Das

Auftreten einer intensiv rotgefärbten Verbindung war auch bei den palladiumvermittelten

Kupplungen der Zinkorganyle bei hohen Temperaturen sowie bei den kupfervermittelten

Kupplungen beobachtet worden. Dies bietet u.U. einen Hinweis auf reduktive Prozesse auch

in diesen Reaktionen.

Zur Hydrolyse der Nitrilfunktion von 110 zur Carbonsäure 154 wurde eine Lösung des

Fulgimids in Ethanol / Wasser zunächst bei Raumtemperatur mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan

behandelt. Nach 18 Stunden war keinerlei Reaktion zu beobachten und der Ansatz wurde auf

Schema 66 : Reaktionen der Nitrilfunktion von Fulgimid 110

110

135

154

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 90

80°C erhitzt. Nach weiteren 18 Stunden war nach wie vor kein Umsatz zu beobachten und der

Versuch wurde abgebrochen.

Obgleich diese ersten Versuche keinen Erfolg zeigten, besteht − besonders für die Hydro-

lyse − Hoffnung, durch Variation der Reaktionsbedingungen noch zur Carbonsäure 154 zu

gelangen, da in diesem Fall eine Säurekonzentration im unteren Bereich der empfohlenen

Werte gewählt wurde.

5.2. Linkersysteme

Für die Addressierung einzelner immobilisierter Moleküle in Schaltkreisen auf Oberflächen

ist deren senkrechte Ausrichtung auf der jeweiligen Oberfläche von besonderem Interesse.

Stickstoff eigenet sich durch die trigonale Bindungsgeometrie in besonderem Maß für

Linkersysteme mit zweifacher Anbindung an die Oberfläche. Für solche Anbindungen sind in

den letzten 10 Jahren vielfältige, naßchemische Verfahren angewendet worden.[116] Ein weites

Gebiet dabei sind Hydro-silylierungen von Alkenen und Alkinen auf verschiedenen

Siliziumoberflächen. Diese Reaktionen werden mit Radikalstartern, thermisch,

photochemisch oder unter Vermittlung von Metallkomplexen geführt.[116,117] So lassen sich

über Alkyl- oder Alkenylbrücken eine Vielzahl von aliphatischen und aromatischen Resten

und von funktionellen Gruppen aufbringen (Schema 67).

Si Si Si

H HH

Si Si Si

H

Si Si Si

H

RR R R

RR

Si Si Si Si

(CH2)nO

ROOMeO

NC

Zudem wurde über [2+2]-Cycloadditionen an Si(100)-2 x 1-Oberflächen mit Alkenen ( )

und Alkinen ( ) berichtet.[118] Neben einfachen ungesättigten Verbindungen wie Ethylen und

Acetylen wurden auch komplexe, z.T cyclische Olefine, z.B. Cyclopenten, Norbornadien und

Styrol, und Heterodoppelbindungen (Ketone, Isocyanat-N=C) umgesetzt.[116] Bei 1,3,5,7,-

Cyclooctatetraen fand die Anbindung über zwei der Doppelbindungen statt.[119] Mit 1,3-Buta-

dien konnte eine Diels-Alder-Reaktion beobachtet werden ( , Schema 68).[120]

Schema 67 : Hydrosilylierung von Alkenen und Alkinen und Beispiele für auf diesem Weg erhaltene Oberflächen

Si(100) Si(100) Si(100) Poröses Si

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 91

Si Si Si Si

RRRR

+Si Si Si Si

RR

+RR

Si Si Si Si+

Auf der Suche nach neuen, stickstoffhaltigen Linkerstrukturen fiel unser Augenmerk auf die

ungesättigten Derivate des 7-Azabicyclo[2.2.1]heptans (155), insbesondere das zum

Norbornadien stickstoffanaloge 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (156). Die Chemie dieses

Gerüstes ist nach der Identifizierung des (-)-Epibatidins (157), eines Alkaloides aus dem Gift

einer südamerikanischen Pfeilgiftfroschart, dessen analgetische Wirkung die des Morphins

um den Faktor 200-500 übertrifft,[121] in den letzten 15 Jahren intensiv beforscht worden

(Abbildung 13).[121]

HN

HN H

NN Cl

Das 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien (156) könnte, wie für das 1,3,5,7,-Cyclooctatetraen

berichtet, durch formale [2+2]-Cycloaddition beider Doppelbindungen an Si(100)-2 x 1

Oberflächen angebunden werden (Abbildung 14).

N

SiSi

SiSi

Photoschalter

N N

N

O

O

R3

R R

Ob die Anbindung an die Siliziumoberfläche dabei, wie in der Abbildung dargestellt, mit

beiden oder nur einer der Doppelbindungen stattfindet, müsste geprüft werden. Beim

Übergang von 1,3,5,7-Cyclooctatetraen zu 1,5-Cyclooctadien fand die Cycloaddition nur mit

einer der Doppelbindungen statt.[122] Für den Fall einer einfachen Reaktion, könnten durch

weitere funktionelle Gruppen am Bicyclus zusätzliche Anker eingeführt werden. Die

Durchführbarkeit dieses Konzeptes sollte an einfachen Indolbausteinen überprüft werden und

dann im Erfolgsfall die Synthese des in 6-Position mit dem 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien

funktionalisierten Fulgimides (158) in Angriff genommen werden.

Abbildung 13 : 7-Azabicylo[2.2.1]heptanverbindungen

155 156 157 : (-)-Epibatidin

Abbildung 14 : Immobilisierung des Fulgimides über den Azabicyclus

Si(100) 158

Schema 68 : Cycloadditionsreaktionen an Si(100)-2 x 1

Si(100)-2 x 1 Si(100)-2 x 1 Si(100)-2 x 1

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 92

Das 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diengerüst läßt sich durch Diels-Alder Reaktion von

Pyrrolen mit Acetylenen aufbauen. Pyrrol selbst und donorsubstituierte Pyrrole reagieren

dabei allerdings nicht zu den [4+2]-Cycloadditionsprodukten sondern im Sinne einer

elektrophilen Addition des Alkins in 2-Position des Pyrrols.[123] Erst durch elektronen-

ziehende Substituenten am Stickstoff des Pyrrols reagiert dessen Diensystem mit

hochreaktiven Dienophilen in größerem Umfang zu den Diels-Alder-Produkten.[121] Viele der

so entstehenden, funktionalisierten 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptadiene sind thermisch und

gegenüber sauren oder basischen Medien instabil und zerfallen in das höher funktionalisierte

Pyrrol und Acetylen. Diese Reaktion wird auch zur Synthese der anderweitig nur schwer

erhältlichen in 3- und 4-Position funktionalisierten Pyrrole verwendet.[124]

5.2.1. Vorbereitende Arbeiten

Von den in Abschnitt 5.1 vorgestellten Funktionalisierungsmöglichkeiten der Bromfulgimide

führen zwei zu Aminen. Gegen die Route über das Nitril spricht neben der Zweistufigkeit der

Synthese bis zum Amin auch, daß in diesem Fall die entstehende primäre Aminofunktion in

einen Heterocyclus eingebunden werden müsste. Daher wurde für den Aufbau des

linkerfunktionalisierten Fulgides 158 die N-Arylierung des Linkers oder einer Linkervorstufe

gewählt (Schema 69).

N

N

O

OBr

R3

N

N

O

O

R3

O

HO

tBuLiCO2

N

N

O

ONC

R3

N

N

O

O

R3

H2N

[H]

N

N

O

O

R3

O

[H]

H

N

N

O

O

R3

HO

N

R"M"(X)

N

N

O

ON

R3

RN

N

O

OO

R3

R

CO HCNKat. Kat.

R-N(H)-R'Kat.

R-OHKat.

Kat.

N

O

O

R3

R

R'

Schema 69 : Funktionalisierungsmöglichkeiten der 6-Bromindolylfulgimide

Page 97: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 93

In den letzten Jahren hat die als Ullmann-Kupplung bezeichnete kupfervermittelte N-

Arylierung von Aminen, deren Einsatz klassischerweise durch hohe Reaktionstemperaturen

limitiert war, durch die Verwendung neuer Liganden eine breitere Anwendbarkeit

gefunden.[125] So sind inzwischen auch Arylierungen von Aminosäuren berichtet worden.[126]

Um die Anwendbarkeit der Reaktion auf die Synthese des Linker-Fulgimides zu evaluieren

wurden zunächst Kupplungsversuche mit einfachen Stickstoffheterocyclen an Halogenben-

zolen und 5-Bromindolen durchgeführt. Die Reaktion von Iodbenzol (159) mit Pyrrolidin

(160) lieferte nach Optimierung der Reaktionsbedingungen das N-Phenylpyrrolidin (161) in

57% Ausbeute. Für dieses aliphatische Amin erwies sich 2-(Dimethylamino)ethanol

(Deanol),[127] das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, als bester Ligand. Brombenzol (162)

wurde mit dem aromatischen Stickstoffheterocyclus Pyrrol (163) zu N-Phenylpyrrol (164)

umgesetzt. In diesem Fall konnte, wie von Buchwald für Stickstoffheteroaromaten be-

richtet,[128] mit dem bereits für den Brom-Iod-Austausch verwendeten Liganden 51 in 1,4-

Dioxan bei 80°C mit 81% Ausbeute das beste Ergebnis erzielt werden (Schema 70).

I

NH

+N

N

Ts

Br

NH

+

N

Ts

N

Br

NH

+N

1,4-Dioxan80°C

kat. CuI

K3PO4

81%

Deanol45°C

kat. CuK3PO4

57%

Ligand

HN

NH1,4-Dioxan

80°C

kat. CuI

K3PO4

37%

Ligand

Um die Übertragbarkeit auf ein Halogenindol zu prüfen, wurde unter diesen Bedingungen die

Reaktion von 5-Brom-1-tosylindol (41) mit Pyrrol (163) durchgeführt. Dabei konnte 5-

Pyrrolidyl-1-tosylindol (165) in 37% Ausbeute isoliert werden. Dieser Baustein kann als

Modellverbindung für die Durchführung der Diels-Alder-Reaktion mit einem

pyrrylfunktionalsierten Fulgimid verwendet werden.

Für den Versuch der Anbindung des fertigen Linkers an das Fulgimid, sollte nun auch dieser

aufgebaut werden. Da der Bicyclus über den Stickstoff an das Indol gekuppelt werden sollte,

zur Reaktion im Sinne einer [4+2]-Cycloaddition aber ein elektronenziehender Rest in dieser

Schema 70 : Kupfervemittelte Kupplungen mit Pyrrolidin (160) und Pyrrol (163)

41 163 165

159 160 161 163 162 164

51

51

51

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 94

Position erforderlich ist,[121] musste eine nach der Cycloaddition leicht wieder abspaltbare

Gruppe verwendet werden. Daher wurde N-BOC-Pyrrol (166) mit Acetylendicarbonsäure-

dimethylester (167) in Substanz bei 80°C in 58% Ausbeute zum N-BOC-7-Azabi-

cyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-3,4-dicarbonsäuredimethylester (168) umgesetzt (Schema 71).

N

O O

+ COOMeMeOOCN

O O

80 °C

58%1d

COOMe

COOMe

Die 3,4-Dicarbonsäurediesterderivate diesen Typs werden als relativ stabil beschrieben,[121] so

ließ sich auch in diesem Fall das Reaktionsprodukt problemlos mittels Unterdruck-

chromatographie reinigen. Zudem bieten die Esterfunktionen die Möglichkeit zur Einführung

weiterer funktioneller Gruppen die ebenfalls zur Verankerung auf der Siliziumoberfläche

genutzt werden können.

Die Abspaltung der BOC-Gruppe erfolgte mit 85%iger Phosphorsäure in THF, einer Methode

mit der bei empfindlichen Substraten gute Ergebnisse erzielt wurden.[129] Der 7-Aza-

bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-3,4-dicarbonsäuredimethylester (169) konnte nach drei Stunden

bei Raumtemperatur in 62% Rohausbeute erhalten und mittels 1H-NMR charakterisiert

werden. Beim Versuch das Rohprodukt mittels Flash-chromatographie zu reinigen trat dann

aber die Retro-Diels-Alder zum Pyrrol-3,4-dicarbonsäuredimethylester (170) und Acetylen

(171) ein. Wie beim Versuch der Aufnahme eines 13C-NMR-Spektrums des Rohprodukts

festgestellt weden musste, findet diese Reaktion bereits bei längerem Stehen in Chloroform

statt (Schema 72).

N

O O

HN

NH

+

H

H85% H3PO4

THF3h62%

COOMe

COOMe

COOMe

COOMe

MeOOC COOMe

Schema 71 : Synthese des 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbausteins 168

166 167

168

Schema 72 : Entschützung der Aminfunktion von 168

168 169 170 171

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 95

5.2.2. Umsetzungsversuche zu N-arylierten Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diensystemen

Trotz der geringen Stabilität des entschützten Azabicyclus 169, wurde dessen kupfer-

vermittelte Kupplung mit 5-Brom-1-tosylindol versucht. Das nach der Entschützung erhaltene

Rohprodukt wurde sofort mit dem Indol in Deanol bei 80°C umgesetzt. Wie befürchtet,

konnte statt dem Kupplungsprodukt mit dem Linker (172) nur der 1-(1-Tosylindol-5-yl)-

pyrrol-3,4-dicarbonsäuredimethylester (173) isoliert werden (Schema 73).

N

Ts

BrHN

+

N

Ts

N

MeOOC

MeOOC

N

TsCOOMe

COOMe

N

MeOOC

MeOOC

CuK3PO4

Deanol80°C

Ob das Produkt 173 aus einer kupfervermittelten Kupplung des zuvor beim Zerfall des

Bicyclus gebildeten Pyrrols 170 entsteht, oder sich durch Retro-Diels-Alder Reaktion aus dem

linkerfunktionalisierten Indol 172 bildet konnte nicht geklärt werden. Für letzters spricht, daß

die Reaktion unter den für aliphatische Amine optimierten Bedingungen geführt wurde, die

mit Pyrrol nur geringe Ausbeuten lieferten. In jedem Fall scheint bei der relativ hohen

Reaktionstemperatur die Cycloreversion stattzufinden. Hier gilt es, Reaktionsbedingungen zu

finden, unter denen die Ullmann-Kupplung bei niedrigeren Temperaturen abläuft.

Zunächst wurde aber der zweite mögliche Reaktionsweg zu den N-arylierten Linkersystemen,

die [4+2]-Cycloaddition des N-arylierten Pyrrols mit Acetylendicarbonsäurediethylester

(167), erprobt. Mit N-Phenylpyrrol entstand in Dichlormethan unter Lewissäurekatalyse

(AlCl3) wiederum nicht der Azabicyclus sondern das durch elektrophilen Angriff in 2-

Position hervorgegangene Additionsprodukt 174 (Schema 74).

Schema 73 : Kupplungsversuch von 41 mit 169 zum linkerfunktionalisierten Indol 172

169 41

173

172

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 96

N+ COOMeMeOOC

NCOOMe

COOMeAlCl3

CH2Cl2RT55%

Ohne Lewissäure wurde in längerer Reaktionszeit ebenfalls nur 174 gefunden. Dennoch

wurde auch das 5-Pyrryl-1-tosylindol (165) mit Acetylendicarbonsäurediethylester (167)

umgesetzt. Auch in diesem Fall konnte nur das Produkt der Reaktion in 2-Position am

Pyrrolring zu dem Maleinsäurederivat 175 isoliert werden (Schema 75).

N

Ts

N+ COOMeMeOOC

AlCl3

CH2Cl2RT

N

Ts

N

MeOOC

COOMe21%

Wie diese ersten Versuche andeuten, ist das N-arylierte 7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien in

der verwendeten Form vermutlich zu labil um als Linker für Siliziumoberflächen dienen zu

können. Durch Variation der Substituenten im Azabicyclus könnte in zukünftigen Arbeiten

ein stabileres Linkersystem erhalten werden.

5.3. Zusammenfassung

Mittels palladiumvermittelter Kupplung des 6-Bromfulgimides 108 mit dem, aus

entsprechend geschütztem Iodalanin und aktiviertem Zink hergestellten Zinkorganyl 146,

wurde das Produkt 152 unter Einführung eines Fulgimidrestes in die Seitenkette einer α-

Aminosäure in guter Ausbeute gewonnen (Schema 76).

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

NH

O

O

O

O

ZnI

N

N

O

OBr

+Herrmann-Kat.

DMF, RT18h60%

Schema 76 : Synthese der Fulgimid-α-aminosäure 152

108 146 152

Schema 74 : Versuch der Diels-Alder-Reaktion von 164 mit 167

Schema 75 : Vermutetes Produkt der Reaktion von 165 mit 167

164

167

174

165 167

175

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Allgemeiner Teil - Funktionalisierung der Fulgimide 97

Bei der Optimierung der Reaktionsbedingungen der Kupplung am Photoschalter zeigte,

anders als bei den als Modellverbindungen umgesetzten 5-Bromindolen, der Herrmann-

Katalysator (151) gegenüber dem binären Katalysatorsystem Pd2(dba)3 / P(oTol)3 bessere

Ergebnisse. Die Erhöhung des Zinkaminosäureanteils in der Reaktion von 1.2 auf 1.5

Äquivalente führte zu einer deutlichen Ausbeutesteigerung von 37 auf 60%.

Die Vorversuche an 5-Bromindolen zeigten einen starken Einfluß der zu Aktivierung des

Zinkstaubes verwendeten Methode auf die Ausbeuten. Das elektronenärmere 5-Brom-1-

tosylindol (41) ergab bessere Ausbeuten in der Reaktion als die analoge N-methylierte

Verbindung 50, der positive Einfluß eines Austausches des Bromsubstituenten gegen Iod war

deutlicher.

Der Versuch, auch im Fulgimid das Brom gegen Iod auszutauschen führte zu einem

untrennbaren Gemisch der Halogenfulgimide mit etwa 55% Gehalt an Iodfulgimid. Zudem

trat unter den Reaktionsbedingungen in größerem Umfang Zersetzung ein, so daß dieser

Optimierungsansatz nicht weiter verfolgt wurde.

Die optimierten Reaktionsbedingungen für die Kupplung des Bromfulgimides 108 können in

zukünftigen Projekten für den Aufbau von Fulgimid-basierten ω-Aminosäuren genutzt

werden. Im Hinblick darauf wurden erste Versuche unternommen, die Cyanofunktion des

Cyanomethylfulgimides 110 (Abbildung 15) in die Amin- und Carboxylfunktion zu

diversifizieren.

N

N

O

OBr

CN

N N

N

O

O

R3

R R

Der Aufbau eines linkerfunktionalisierten Fulgimides (158) zur Verankerung auf Silizium-

oberflächen auf 7-Aza-bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbasis durch kupfervermittelte N-Ary-

lierung, scheiterte breits in Vorversuchen mit 5-Bromindolen an der Labilität des N-

unfunktionalisierten oder donorsubstituierten Bicyclus. Statt linkerfunktionalisierten Indolen

wurden so vor allem die durch Retro-Diels-Alder Reaktion entstehenden 5-Pyrrylindole

erhalten.

Abbildung 15 : Cyanomethylfulgimid 110 und linkerfunktionalisiertes Fulgimid 158

110 158

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Allgemeiner Teil - Photochemie 98

6. Photochemie

6.1. Einleitung

Der photochemische Prozess bei Fulgiden und Fulgimiden ist der konrotatorische, elektro-

cyclische Ringschluss des zentralen Hexatriensystems. Dabei kann die Cyclisierung nur aus

der Hexatrien-Konformation des E-Isomers erfolgen, da sich nur in dieser Struktur die zu

verknüpfenden Zentren in hinreichender räumlicher Nähe befinden. Durch Bestrahlung der

Photoschalter mit Licht im nahen UV-Bereich (entsprechend dem λmax(UV) der E-Form) wird

bei den meisten Verbindungen neben dem Ringschluß auch die E↔Z-Isomerisierung

angeregt.[2] Da es sich um Gleichgewichts-reaktionen handelt, liegen nach der Bestrahlung

eines Photoschalters mit einer bestimmten Wellenlänge in den photostationären Zustand

(PSS, Gleichgewichtszustand), die Photo-isomeren im gleichen Verhältnis vor, gleich von

welchem Isomer ausgegangen wurde (Schema 77).[130]

N

R1

Y

O

OX

R2N

R1

Y

O

O

X

R2

NX

R2

Y

O

O

UV

UV

UV

VIS

R1

In der E-Form sind, durch die sterische Behinderung der 2-Alkylgruppe am Aromaten und der

Reste R1 bzw R2 der Fulgid-Alkylidengruppe, die Fulgidgrundstruktur und der aromatische

Rest R3 um die Cα-Aromat-Bindung gegeneinander verdrillt (Schema 78).[131] Dies hat zur

Folge, daß die Überlappung der beiden Teile des π-Elektronensystems nur schwach

ausgeprägt ist und das Absorptionsmaximum dieser Verbindungen im nahen UV-Bereich

liegt. In der cyclisierten Form ist diese Behinderung aufgehoben und die Ringe sind nahezu

coplanar angeordnet, so daß eine Delokalisation der π-Elektronen über das gesamte System

möglich ist, die das Absorptionsmaximum zu größeren Wellenlängen verschiebt. Diese

Absorptions-maxima liegen üblicherweise im Bereich des sichtbaren Lichtes. Die C-Formen

sind intensiv farbig.[2,9,11] Indolylfulgide haben darüber hinaus in der C-Form ein zusätzliches

Absorptionsmaximum im UV-Bereich, so daß bei Bestrahlung mit UV-Licht sowohl der

Schema 77 : Photochromie der Fulgide / Fulgimide (Y=O : Fulgide, Y=NR3 : Fulgimide)

Z E C

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Allgemeiner Teil - Photochemie 99

Ringschluss als auch die Ringöffnung angeregt werden und im photostationären Zustand

(PSS) merkliche Mengen der E- und Z-Form vorliegen.[34]

N

R1O

R4O

O

R5

R6

R2

R7

N

R2

R7O

O

O

R5R6

R1

R4UV

VIS

Für die Anwendung von Fulgiden und Fulgimiden in Speichermedien oder biologischen

Systemen ist es wünschenswert, daß der photochemische Prozess bei einer definierten

Wellenlänge möglichst schnell, vollständig und eindeutig abläuft. Ein Maß für die Effektivität

eines photochemischen Prozesses ist dessen Quantenausbeute (Φ), die das Verhältnis der

durch die Reaktion gebildeten Moleküle zu der Anzahl der absorbierten Photonen darstellt.[13]

Der Einfluß der Substituenten auf die Quantenausbeuten der einzelnen Prozesse und die Lage

der Absorptionsmaxima der einzelnen Verbindungen wurde für Indolylfulgide von Yokoyama

und Mitarbeitern untersucht.[34,36,40] Dabei zeigte sich, daß die Einführung eines sterisch

anspruchsvollen Susbstituenten (z.B. iPr) in der α-Position, R1, die Quantenausbeute der

Ringschlussreaktion (ΦEC) vergrösserte und die der E/Z-Isomerisierung (ΦEZ) herabsetzte. Die

Einführung größerer Substituenten am Alkylidenrest R5,6 führt zu einer Erhöhung der

Quantenausbeute für die Ringöffnungsreaktion (Bleichreaktion, ΦCE), wobei, im Gegensatz

zu den Furylfulgiden, die Einflüsse von R5,6 und R1 nicht unabhängig sind. Die Einführung

raumfüllender Substituenten in der 2-Position des Indolrestes, R4, behindert die Cyclisierung

(ΦEC sinkt) und erhöht ΦEZ.[10,36]

Substituenten am Stickstoff, R2, und in der 5-Position, R7, des Indols beeinflußen die

Eigenschaften des Systems vor allem durch ihre elektronischen Effekte. Diese wirken sich

auch auf die Lage der Absorptionsmaxima (λmax) aus, da die Lichtabsorption durch das π-

System in Form eines π-π*-Überganges erfolgt. So verschiebt die Einführung von Gruppen

mit +I- bzw. +M-Effekt λmax zu größeren Wellenlängen, -I /-M-Substituenten zeigen die

gegenteilige Wirkung, wobei Substituenten am Stickstoff stärkeren Einfluß als solche in 5-

Position ausüben. Der Effekt wirkt sich sowohl auf die E- als auch die C-Formen aus, für

letztere fällt die Verschiebung größer aus.[36,40] Die Quantenausbeuten werden bis auf

ΦZE(UV) durch Einführung elektronenziehender Substituenten erhöht, allerdings finden sich

hierzu teilweise widersprüchliche Angaben in der Literatur.[36]

Schema 78 : Perspektivische Darstellung der Ringschlußreaktion von Fulgiden

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Allgemeiner Teil - Photochemie 100

Der Einfluß der Substituenten R1 und R2 ist anhand von Literaturdaten der Quantenausbeuten

und Isomerenverhältnisse ausgewählter Indolylfulgide in Tabelle 13 dargestellt.

N

O

O

ON

O

O

ON

O

O

OH Tabelle 13 : Quantenausbeuten der Photoreaktionen ausgewählter Indolylfulgide (Literaturwerte)[34,36]

# ΦEC a) ΦCE

a) ΦEZ a) ΦZE

a) E / Z / C b) ΦCE c)

97[36] 0.045 0.16 0.040 0.072 35 / 9 / 56 0.051

176[34] 0.23 0.31 0.00 - 19 / 0 / 81 0.054

96[36] 0.14 d) 0.23 d) 0.074 d) 0.15 d) 23 / 3 / 74 0.092 a) 405 nm, b) PSS (UV), c) 608 nm, d) 366 nm

Der Vergleich von 97 und 176 zeigt, daß der Ersatz der Methylgruppe in R1 durch die

räumlich anspruchsvollere Isopropylgruppe ΦEC erhöht und ΦEZ verkleinert. Übergang von 97

zu der am Indol-Stickstoff unsubstituierten Verbindung erhöht ebenfalls ΦEC, in diesem Fall

steigt aber auch ΦEZ. Fulgid 176 hat mit 81 % einen für Indolylsysteme hohen Anteil an C-

Form im photostationären Gleichgewicht. Die über das N-tosylierte Indolderivat in guten

Ausbeuten zugängliche Verbindung 96 bietet ebenfalls einen hohen C-Anteil bei geringer

Neigung zur E/Z-Isomerisierung im PSS und hat zudem eine größere Quantenausbeute für die

Ringöffnungsreaktion bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht, ΦCE608nm.

Die Photochemie der Fulgimide ist weniger systematisch untersucht worden als die der

Fulgide, die Substituenteneffekte sind aber nahezu identisch.[78] Ein Einfluß des Restes am

Imidstickstoff (R3) hat sich − außer für stark akzeptorsubstituierte Systeme − als gering

erwiesen.[37,76] Die UV/Vis-Spektren der Fulgimide sind gegenüber denen der analogen

Fulgide oft rotverschoben.

In diesem Abschnitt werden die photochromen Eigenschaften der synthestisierten Photo-

schalter mittels UV/Vis-Spektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Zudem sollen

HPLC-Trennungsverfahren auf ihre Tauglichkeit als alternatives Analyseverfahern zur

Bestimmung der Photoisomerenverhätnisse überprüft werden.

Zur Erleichterung der Zuordnung der Substanznummern, ist am Ende von Kapitel 7 ein

Verzeichnis der synthetisierten Fulgide und Fulgimide angefügt (s. S. 127).

97 176 96

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Allgemeiner Teil - Photochemie 101

6.2. HPLC-Untersuchungen

Die Verwendung der HPLC zur Bestimmung der Verhältnisse der Z-, E- und C-Form in

photostationären Gleichgewichten bietet einige Vorteile. Durch die geringeren benötigten

Konzentrationen (ca. 1 mg/ml gegenüber ca. 10 mg/ml für NMR), wird das PSS schneller

erreicht und weniger Substanz benötigt, was besonders bei den aminosäurefunktionalisierten

Fulgimiden von Vorteil ist. Zudem bietet die HPLC-Analyse (mit entsprechendem UV-

Detektor) gegenüber der 1H-NMR Spektroskopie eine größere Genauigkeit bei der Integration

und kommt ohne teure deuterierte Lösungsmittel aus. Dies erleichtert die Untersuchung von

Lösungsmitteleinflüssen auf das Verhältnis der isomeren Formen im PSS.

Auch die Zuordnung der Peaks wird mit dieser Methode erleichtert, was besonders bei der

Unterscheidung von E- und Z-Form hilfreich ist. Die C-Form ist leicht durch ihre Absorption

im sichtbaren Bereich zu identifizieren und weist aufgrund ihrer geringeren Polarität längere

Retentionszeiten auf den verwendeten RP-Materialien auf. Z- und E-Form zeigen meist sehr

ähnliches Retentionsverhalten, können aber durch Bestrahlen ins PSS und anschließendes

Rückbestrahlen identifiziert werden. Da die Rückbestrahlung ein reiner C→E-Prozess ist, läßt

sich jener Peak der E-Form zuordnen, der die Summe seiner selbst und der C-Form im PSS

bildet. Bei schwankenden Retentionszeiten kann durch ein Aufstockexperiment von einer

bestrahlten Probe mit dem Edukt letzteres ebenfalls zugeordnet werden. Unter Verwendung

eines Dioden-Array-Detektors (DAD), können darüber hinaus leicht UV/Vis-Spektren der

reinen Photoisomere gewonnen werden.

Allerdings stellen sich im Zusammenhang mit der Verwendung der HPLC zur Analyse der

Isomerenverhältnisse im photostationären Gleichgewicht auch einige Fragen. So muss

zunächst geklärt werden, ob auf den HPLC-RP-Kieselgel-Materialien eine Isomerisierung der

Formen (besonders Z→E) eintritt, wie sie z.B. an Flash-Kieselgel zu beobachten ist. Zudem

muss eine Detektionswellenlänge gefunden werden, bei der alle drei Komponenten gleich

stark absorbieren. Auch der Einfluß der Konzentration auf das PSS sollte untersucht werden,

um die HPLC alternativ zur NMR-Spektroskopie einsetzen zu können.

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Allgemeiner Teil - Photochemie 102

6.2.1. Überprüfung der Methodik

Zur Klärung dieser Fragen wurden zunächst das 6-Bromindolylfulgid 76 und das 6-

Bromindolylfulgimid 108 untersucht. Die Chromatogramme wurden nach Trennung der

Proben auf einer C18-RP-Säule (Fa. Phenomenex, Luna C18(2), 250 mm, 4.6 mm ID) mit

MeCN/H2O-Gemischen als mobiler Phase mit einem Diodenarray-Detektor bei 355 nm für

das Fulgid und bei 327 nm für das Fulgimid aufgenommen. Diese Wellenlängen entsprechen

isosbestischen Punkten für die C→E Rückreaktionen in Benzol. Bei der Bestrahlung von E-

und Z-Form handelt es sich aufgrund des konkurrierenden Gleichgewichtes dieser Formen

nicht um einen Prozess erster Ordnung, so daß hier kein isosbestischer Punkt auftritt.

Allerdings treten bei den gewählten Wellenlängen für alle Chromatogramme nur geringe

Abweichungen von den für die C→E-Isomerisierung gefundenen Absorptionswerten auf (s.

Spektrenanhang), so daß bei einer Detektion der Isomeren bei 355 bzw. 327 nm nur ein

geringer Fehler entstehen sollte. Zusätzlich wurden Chromatogramme bei 575 nm (76) bzw.

550 nm (108) zur Identifizierung der C-Formen aufgenommen. Die Zuordnung der Peaks

wurde mit der oben beschriebenen Methode getroffen.

Als Test auf eine eventuelle Isomerisierung auf den HPLC-Säulenmaterialien verwenden

Yokoyama et al. eine einfache Methode, bei der dieselbe Probe mehrfach bei verschiedenen

Flussraten mit dem gleichen Laufmittel auf derselben Säule vermessen wird. Die Theorie

besagt, daß bei größeren Verweilzeiten auf der Säule eine eventuelle Isomerisierung stärker

ausfallen sollte als bei kurzen Verweilzeiten.

Dementsprechend wurden bei 365 nm ins PSS bestrahlte Proben des Fulgides und des

Fulgimides mit Flussraten von 0.5, 1.0 und 1.5 ml/min mittels HPLC separiert. Dabei zeigte

sich ein im Rahmen der Messgenauigkeit konstantes Verhältnis der Photoisomere (s. Tabelle

14), d.h., es tritt keine Isomerisierung auf der Säule auf.

Tabelle 14 : Prüfung auf Isomerisierung am Säulenmaterial

Fulgid 76 (365 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b

Flussrate [ml/min] Z [%] E [%] C [%] Z [%] E [%] C [%]

0.5 47.55 29.12 23.33 - - -

1.0 46.39 30.34 23.26 26.91 19.85 53.26

1.5 46.54 29.84 23.62 27.88 20.23 51.89 a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm

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Allgemeiner Teil - Photochemie 103

Für die Untersuchung eines Lösungsmitteleinflußes wurden Lösungen von 0.7 mg/ml Fulgid

bzw. Fulgimid in Benzol, Toluol und Acetonitril und 0.3 mg/ml Fulgid in Isopropanol mit

Licht der für die Ausbeute an C-Form im PSS optimierten Wellenlänge bestrahlt (405 nm für

das Fulgid, 365 nm für das Fulgimid) und mittels HPLC analysiert. Dabei zeigte beim Fulgid

Toluol gegenüber Benzol einen nur geringfügig höheren Anteil an C-Form im PSS. In den

polareren Lösungsmitteln Acetonitril und Isopropanol ist nur bei Letzterem die Abweichung

deutlicher. Bei beiden fällt bei 76 ein höherer Gehalt an Z-Form im PSS auf (s. Tabelle 15).

Tabelle 15 : Verhältnisse der Photoisomere im PSS in verschiedenen Lösungsmitteln

Fulgid 76 (405 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b

Lösungsmittel Z [%] E [%] C [%] Z [%] E [%] C [%]

Benzol c 18.85 20.65 60.50 26.91 19.85 53.26

Toluol c 17.00 20.26 62.74 25.28 18.92 55.80

Acetonitril c 22.45 17.81 59.73 22.83 18.91 58.26

2-Propanol d 25.50 20.01 54.49 - - - a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm, c c = 0.7 mg/ml, d c = 0.3 mg/ml,

Zur Bestimmung des Einflußes der Konzentration und der Vergleichbarkeit von NMR- und

HPLC-Ergebnissen wurde eine kaltgesättigte Lösung des Fulgides in Benzol-d6 (ca. 6 mg/ml)

bei 405 nm bestrahlt (PSS). Diese Lösung wurde mittels 1H-NMR-Spektroskopie und HPLC

analysiert. Die Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen bei verschiedenen Konzentrationen

wurden untereinander und mit dem Ergebnis der NMR-Analyse verglichen. Für das Fulgimid

wurde dieses Vorgehen mit einer bei 365 nm bestrahlten Probe (PSS, c = 10 mg/ml) in

Benzol-d6 wiederholt (s. Tabelle 16).

Tabelle 16 : Konzentrationseinfluß im PSS

Fulgid 76 (405 nm)a Fulgimid 108 (365 nm)b

Methode c [mg/ml] Z [%] E [%] C [%] c [mg/ml] Z [%] E [%] C [%]

HPLC 0.7 18.85 20.65 60.50 0.7 26.91 19.85 53.26

HPLC 6.0 19.21 21.03 59.76 10.0 27.96 20.05 52.25 1H-NMR 6.0 15.00 22.00 63.00 10.0 23.00 19.00 58.00

Δ [%] 12.12 2.25 2.63 Δ [%] 9.73 2.69 5.21 a Detektion bei 355 nm, b Detektion bei 327 nm

Es fällt auf, daß die HPLC-Ergebnisse bei verschiedenen Konzentrationen gut

übereinstimmen, ein Konzentrationseffekt hier also zu vernachlässigen ist.

Der Vergleich der mittels HPLC und 1H-NMR-Spektroskopie gewonnenen Werte zeigt eine

größere Abweichung besonders im Fall der Z- und C-Formen. Ein Grund hierfür könnte die

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Allgemeiner Teil - Photochemie 104

bislang vernachlässigte Lösungsmittelabhängigkeit der UV/Vis Spektren sein. Die für die

HPLC-Auswertung nach obigen Kriterien gewählten Wellenlängen wurden in Benzol

bestimmt, doch selbst bei Bestrahlung in Benzol und Einspritzen in Benzollösungen sind die

Photoisomere am Detektor in der jeweiligen mobilen Phase des HPLC-Experimentes gelöst.

Um dem Rechnung zu tragen, muss demnach zunächst die Bestrahlung des Photoschalters im

HPLC-Laufmittel UV/Vis-spektroskopisch verfolgt werden, um eine geeignete Detektions-

wellenlänge für das Chromatogramm zu bestimmen.

Abbildung 16 zeigt dies für das Fulgid 76. Während in Benzol, wie oben angesprochen, bei

355 nm nur eine geringe Abweichung der UV/Vis Spektren der drei Photoisomere auftritt, ist

dies im verwendeten Laufmittelgemisch der HPLC (Acetonitril : Wasser = 80 : 20) erst bei

340-320 nm der Fall.

Tabelle 17 : Optimierung der Detektionswellenlänge (HPLC)

Fulgid 76 (405 nm) Fulgimid 108 (365 nm)

Methode λdet [nm] a Z [%] E [%] C [%] λdet [nm] a Z [%] E [%] C [%]

HPLC 355 18.85 20.65 60.50 327 26.91 19.85 53.26

HPLC 340 17.18 19.03 63.79 317 23.31 17.02 59.67 1H-NMR 15.00 22.00 63.00 23.00 19.00 58.00

a Wellenlänge bei der das zur Auswertung verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde

Für das Fulgimid 108 verschiebt sich die Detektionswellenlänge im Laufmittelgemisch

(MeCN : H2O = 60 : 40) von 327 nm zu 317 nm. Tabelle 17 stellt die Ergebnisse der

Integration der HPLC-Chromatogramme vor und nach der Anpassung der

Detektionswellenlänge den 1H-NMR-Daten gegenüber. Dabei zeigt sich besonders beim

Fulgimid eine deutliche Annäherung der Ergebnisse von HPLC und NMR.

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Abso

rptio

n

λ [nm]

355 nm

340 nm

300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 8000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Abs

orpt

ion

λ [nm]

340 nm

355 nm

Abbildung 17 : Lösungsmittelabhängigkeit der UV/VIS Spektren bei 76 (Bestrahlung mit λ=405 nm)

Benzol MeCN:H2O = 80:20

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Allgemeiner Teil - Photochemie 105

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß sich die HPLC alternativ zur NMR-Spektroskopie

zur Bestimmung der Isomerenverhältnisse im photostationären Gleichgewicht der Fulgide

und Fulgimide einsetzten läßt. Besonderes Augenmerk ist dabei auf die Wahl der

Wellenlänge, bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wird zu

richten. Diese kann durch Aufnahme und Überlagerung mehrerer UV/Vis-Spektren zu

verschiedenen Zeiten der Bestrahlung einer Probe des Photoschalters im HPLC-Laufmittel

und Auffinden von Überschneidungsbereichen aller Spektren bestimmt werden. Dies ist zwar

mit größerem Aufwand verbunden als das Ansetzen und Bestrahlen einer NMR-Probe, dieser

Nachteil wird aber durch einen höheren Informationsgehalt und größere Genauigkeit der

HPLC-Daten wettgemacht. So liefert die HPLC-Chromatographie (mit Diodenarray-Detektor)

neben dem Verhältnis der Photoisomeren auch deren reine UV/Vis-Spektren, die auf anderem

Weg oft schwer zugänglich sind. Zudem können Proben mit weniger als 1/10 der

Konzentration von NMR-Proben bestrahlt werden, was die Zeit bis zum Erreichen des PSS

drastisch verkürzt.

Ein Einfluß der Konzentration der bestrahlten Probe auf das Isomerenverhältnis im PSS

konnte nicht beobachtet werden. Gleiche Konzentrationen aller bestrahlten Photoschalter-

Lösungen sind zur Vergleichbarkeit also nicht unbedingt erforderlich. Ein gewisser

Lösungsmitteleinfluß ist zu verzeichnen, allerdings fällt dieser zwischen Benzol, dem in

dieser Arbeit hauptsächlich verwendeten Lösungsmittel, und Toluol, in dem die meisten in

der Literatur verzeichneten Fulgide und Fulgimide vermessen wurden, so gering aus, daß

auch hier Vergleichbarkeit gegeben ist.

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Allgemeiner Teil - Photochemie 106

6.2.2. Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen

Nachdem die Fragen bezüglich der Anwendbarkeit der HPLC als alternative Methode zur

Bestimmung von Isomerenverhältnissen im PSS geklärt waren, wurde für jeden Photoschalter

eine geeignete mobile Phase bestimmt. In diesem Laufmittelgemisch wurde durch UV/Vis-

spektroskopische Verfolgung der Bestrahlung bei 365 oder 405 nm eine geeignete

Wellenlänge zur Aufnahme des HPLC-Chromatogrammes zur Integration bestimmt und eine

ins PSS bestrahlte Probe des Photoschalters in Benzol HPLC-chromatographisch getrennt.

Die so erhaltenen Isomerenverhältnisse im PSS sowie die charakteristischen, lokalen

Absorptionsmaxima der UV/Vis Spektren der reinen Photoisomere in der mobilen Phase der

HPLC sind in Tabelle 18 zusammengestellt. Die Zuordnung von Z- und E-Form erfolgte

durch Rückbestrahlung der Lösungen bei 545 nm, wobei der zunehmende Peak als E-Isomer

identifiziert wurde.

Tabelle 18 : Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen (PSS in Benzol)

Photoschalter Mobile Phase (MeCN : H2O)

Charakteristische lokale λmax. [nm]

λPSS b

[nm] λdet

c

[nm] Z:E:C (PSS)

E-96 222a - 276 388 -

C-96 65 : 35

226 241a 275 359 560

365

405 340

0d : 47 : 53

0 : 18 : 82

E-75 221 - 280 388 -

C-75 70 : 30

222 241a 272 336 548

365

405 369

0 : 39 : 61

0 : 9 : 91

Z-76 236 - 286 382 -

E-76 235 - 284 385 -

C-76

80 : 20

235 247a 288 359 580

405 340 17 : 19 : 64

Z-97 224 - 279 393 -

E-97 225 - 280 394 -

C-97

70 : 30

244 - 281 368 596

405 350 11 : 26 : 63

E-98 229 - 282 378 -

C-98 75 : 25

205 230 281 328a 540

365

405 314

0 : 40 : 60

0 : 13 : 87

E-77 202 235 287 380 -

C-77 80 : 20

204 249 285 340 560 405 319 0 : 12 : 88

Z-108 236 - 290 357 -

E-108 237 - 286a 363 -

C-108

60 : 40

235 253 282a 353a 550

365 317 17 : 23 : 60

a Schulter, b Bestrahlungswellenlänge, c Wellenlänge bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde (Die Wellenlängen wurden wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben optimiert, d Z-Form im 1H-NMR nachweisbar (Isomerisierung auf dem Säulen- material)

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Allgemeiner Teil - Photochemie 107

Tabelle 18 (Fortsetzung) : Ergebnisse der HPLC-Untersuchungen (PSS in Benzol)

Photoschalter Mobile Phase (MeCN : H2O)

Charakteristische lokale λmax. [nm]

λPSS b

[nm] λdet

c

[nm] Z:E:C (PSS)

Z-110 235 - 278 371 -

E-110 235 - 281 368 -

C-110

65 : 35

235 254 292a 356a 570

365

405 318

23 : 28 : 49

12 : 38 : 50

Z-109 236 - 277a 366 -

E-109 236 - 284 363 -

C-109

65 : 35

236 251 300a 361a 568

365 318 18 : 26 : 56

Z-137 - - - - -

E-137 - - - - -

C-137

70 : 30

231a 248 308a 355a 570

365 300 40e : 60

E-8 227 - 281a 361 -

C-8 65 : 35

202 229 244 306 538 365 320 0f : 19 : 81

Z-136 233 - 275 373 -

E-136 232 - 275 368 -

C-136

65 : 35

247 278a 307 - 569

365 310 14 : 21 : 65

Z-152 234 - 275 365 -

E-152 236 - 272a 369 -

C-152

80 : 20

231 251 306a - 572

365

385 327

17 : 23 : 60

13 : 25 : 62

a Schulter, b Bestrahlungswellenlänge, c Wellenlänge bei der das zur Integration verwendete Chromatogramm aufgenommen wurde, (Die Wellenlängen wurden wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben optimiert,e E- und Z-Isomer nicht separierbar, f Geringe Mengen Z- Isomer im 1H-NMR nachweisbar (Isomerisierung auf dem Säulenmaterial)

Bis auf 137 konnte für alle Systeme eine Trennung der Photoisomere mittels HPLC erreicht

werden. Bei dieser Verbindung gelang es nicht, das E- und Z-Isomer soweit zu trennen, daß

eine Integration möglich war, so daß hier nur ein Verhältnis zwischen den farblosen Formen

und der C-Form angegeben werden kann.

Bei den Fulgiden (96-77) ist eine starke Abhängigkeit des PSS von der

Bestrahlungswellenlänge festzustellen (s. UV/Vis-Spektroskopie). Während bei 365 nm

Maximalwerte um 60 % C-Isomer im PSS erreicht werden, kann dessen Anteil bei 405 nm

bis auf 91 % im Fall des α-Isopropyl-substituierten, NIndol-unsubstituierten Fulgides 75

gesteigert werden. Die am Indolstickstoff methylierten Fulgide 97 und 76 haben auch bei 405

nm gegenüber den NIndol-unsubstituierten Verbindungen deutlich geringere C-Anteile im PSS.

Das ebenfalls N-methylierte Fulgid 77 mit einer Isopropylgruppe in α-Position hingegen

weist verglichen mit dem analogen, N-unsubstituierten Fulgid 98 im PSS405 ein im Rahmen

der Messgenauigkeit identisches Isomerenverhältnis auf.

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Allgemeiner Teil - Photochemie 108

Bei 96 konnte mittels HPLC kein Z-Isomer nachgewiesen werden, im 1H-NMR-Spektrum ist

dieses jedoch zu erkennen. Daher stellt sich die Frage, ob in diesem Fall doch Z→E-

Isomerisierung am C18-Material der HPLC-Säule auftritt (wie es am Flash-Kieselgel der Fall

ist), oder das Laufverhalten der Isomere auf der verwendeten Säule zu ähnlich ist. Bei 75, 98

und 77 konnte ebenfalls kein Z-Isomer nachgewiesen werden, hier findet sich aber auch im

NMR kein Hinweis darauf, und das Auftreten von isosbestischen Punkten bei der

Photocyclisierung (Bestrahlen mit 365 oder 405 nm) weist ebenfalls auf eine Reaktion erster

Ordnung hin.

Fast alle bislang vermessenen Fulgimide sind am Indolstickstoff methyliert. Da diese

Verbindungen bei 405 nm nur sehr geringe Absorption zeigen, wurde hier fast ausschließlich

bei 365 nm gearbeitet. Der Versuch einer Bestrahlung von 110 bei 405 nm zeigte, daß sich

gegenüber dem PSS bei 365 nm nur das Verhältnis des E- und Z-Isomers änderte,

wohingegen der C-Anteil nahezu unverändert blieb. Dieser Anteil liegt für alle vermessenen

Fulgimide zwischen 49 und 60%, wobei hier nur ein Einfluß des Substiuenten am

Imidstickstoff festzustellen war. Die drei am Imidstickstoff methylsubstituierten Fulgimide

(108, 137 und 152) weisen mit 60% C-Form im PSS365 identische Werte auf, das

Cyanomethyl-derivat 110 und das Glycinallylesterderivat 109 liegen mit 49 und 56% nur

wenig darunter. Den höchsten C-Anteil weist mit 65% das BOC-geschützte 2-

Aminoethylderivat 136 auf.

Dafür, daß auch hier NIndol-unsubstituierte Verbindungen gegenüber NIndol-methylierten

Fulgimiden höhere Anteile der C-Form im PSS aufweisen, bietet Fulgimid 8 Hinweise. Für

Verbindung 8 wurde mittels 1H-NMR ein C-Anteil von 79 % im PSS365 nachgewiesen. Dieser

Wert ließ sich durch HPLC-Untersuchungen untermauern. Es wurde ein E:C-Verhältnis von

19:81 gemessen. Wie bei Fulgid 96 konnte auch in diesem Fall die im NMR-Spektrum mit

4% vertretene Z-Form nicht detektiert werden.

Um bei dem Aminosäurederivat 152 den Anteil der C-Form im PSS zu steigern, wurde auf

die Ergebnisse der Untersuchung der Lösungsmitteleinflüsse zurückgegriffen. Hier hatte sich

gezeigt, daß bei dem Fulgimid 108 der Übergang von Benzol zum polareren Lösungsmittel

Acetonitril eine Steigerung des C-Anteils im PSS365 von 63 auf 68% bewirkte.

Dementsprechend wurde eine Probe von 152 in Acetonitril mit Licht der Wellenlänge 365 nm

ins PSS bestrahlt und mittels HPLC vermessen. Es zeigte sich, daß auch in diesem Fall eine

Verbesserung des Z : E : C-Verhältnis von 17 : 23 : 60 auf 14 : 17 : 69 erzielt werden konnte.

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Allgemeiner Teil - Photochemie 109

Beim Einstrahlen von sichtbarem Licht im Bereich des Absorptionsmaximums des C-Isomers

in eine Probe eines Photoschalters im PSSUV, sollte nur der Bleichprozess (C→E) und keine

E→Z-Isomerisierung auftreten. Das PSSVIS sollte sich also aus der Summe von E- und C-

Isomer, sowie dem unveränderten Wert für das Z-Isomer ergeben. In Tabelle 19 sind die nach

Bestrahlen der obigen PSSUV-Proben mit Licht der Wellenlänge 545 nm mittels HPLC

gemessenen Z : E-Verhältnisse zusammengestellt. Zudem sind hier − wenn vorhanden −

Literaturwerte angegeben.

Tabelle 19 : PSS545

# Verbindung Lösungs- mittel λUV [nm] PSSUV

a Z:E:C [%]

PSS545a

Z:E [%] PSSUV

Lit.

Z:E:C [%]

1 96 Benzol 365 0 : 47 : 53 - 3 : 23 : 74[36]

2 96 Benzol 405 0 : 18 : 82 0 : 100 -

3 75 Benzol 365 0 : 39 : 61 - -

4 75 Benzol 405 0 : 9 : 91 0 : 100 -

5 76 Benzol 405 17 : 19 : 64 19 : 81 -

6 76 Acetonitril 405 22 : 18 : 60 23 : 77 -

7 97 Benzol 405 11 : 16 : 63 8 : 92 9 : 35 : 56[36]

8 98 Benzol 365 0 : 40 : 60 - -

9 98 Benzol 405 0 : 13 : 87 0 : 100 -

10 77 Benzol 405 0 : 12 : 88 0 : 100 -

11 108 Benzol 365 17 : 23 : 60 -

12 110 Benzol 365 23 : 28 : 49 - -

13 110 Benzol 405 12 : 38 : 50 8 : 92 -

14 109 Benzol 365 18 : 26 : 56 -

15 137 Benzol 365 40b : 60 - -

16 8 Benzol 365 0 : 19 : 81 0 : 100 -

17 136 Benzol 365 14 : 21 : 65 13 : 87 -

18 152 Benzol 365 17 : 23 : 60 18 : 82 -

19 152 Acetonitril 365 14 : 17 : 69 15 : 85 - a Mittels HPLC bestimmt, b E- und Z-Isomer nicht separierbar

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Allgemeiner Teil - Photochemie 110

6.3. UV/Vis Messungen

Bei der UV/Vis-spektroskopischen Verfolgung der photochemischen Reaktion des 6-

Bromindolylfulgides 76 zeigte sich bei der Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 365 nm

nur ein vergleichsweise geringer Anteil an cyclisierter (C-)Form im photostationären

Gleichgewicht (s. HPLC-Untersuchungen). Wie frühere Arbeiten zeigten,[34] werden bei

Fulgiden und Fulgimiden im kurzwelligen Bereich des Absorptionsmaximums des E-

Isomeren sowohl die Cyclisierung (E→C) als auch die E→Z- bzw. Z→E-Isomerisierung

angeregt. Daher findet man im photostationären Gleichgewicht einen hohen Anteil der nicht

cyclisierten Formen. Dementsprechend konnte durch Einstrahlen in die langwellige Flanke

des Absorptionsmaximums bei 405 nm eine deutliche Verbesserung des C-Anteils im PSS

erzielt werden (s. Abbildung 18).

300 400 500 600 7000.0

0.5

1.0

1.5

405 nm

Abs

orpt

ion

λ [nm]

reine Z-Form PSS (365 nm) PSS (405 nm)

365 nm

Diese Beobachtung konnte bei den anderen untersuchten Fulgiden bestätigt werden, die bei

Bestrahlung mit 405 nm gegenüber 365 nm deutlich höhere Anteile der C-Form im

photostationären Gleichgewicht zeigten (s. Tabelle 18, Abschnitt 6.2). Für die Fulgimide war

dieser Effekt nicht nachweisbar, da deren Absorptionsmaxima zu kürzeren Wellenlängen

verschoben sind, und sie daher bei 405 nm zu geringe Absorption zeigen. Hier wurde

versucht, durch Verwendung von Licht der Wellenlänge 385 nm, bei der auch die Fulgimide

Abbildung 18 : 76, PSS bei 365 nm und 405 nm

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Allgemeiner Teil - Photochemie 111

noch stark absorbieren, die C-Ausbeute zu erhöhen. Bei der Bestrahlung des

Aminosäurederivates 152 ins PSS385 zeigte sich allerdings nur ein geringer Anstieg von 60 %

im PSS365 auf 62 %. Möglicherweise liegen bei Fulgimiden die Absorptionsbanden für E→Z-

Isomerisierung und Zyklisierung dichter zusammen als bei Fulgiden, so daß hier die Variation

der Wellenlängen geringere Auswirkungen hat.

Durch die Verfolgung der Photocyclisierung und der Photobleichung der Photoschalter

mittels UV/Vis-Spektroskopie lassen sich Aussagen über die Reaktionsordnung der Prozesse

treffen. Treten in der Überlagerung der Spektren nach fortschreitender Photoreaktion

isosbestische Punkte (Wellenlängen, bei denen alle Verbindungen identische Extinktions-

koeffizienten aufweisen) auf, so handelt es sich um eine Reaktion erster Ordnung. Für die

Fulgide und Fulgimide bedeutet dies, daß kein Z-Isomer im Gleichgewicht auftritt.

Von den untersuchten Photoschaltern zeigen in Benzol nur die α-Isopropyl-substituierten

Fulgide 75 und 98 auch bei der Farbreaktion (E→C) isosbestische Punkte. Das Z-Isomer tritt

hier, in Einklang mit Literaturdaten anderer Fulgide mit diesem Substituenten, nicht auf. Für

die Bleichreaktion bei 545 nm, die in der Theorie ein reiner C→E-Prozess sein sollte, sind bei

allen Verbindungen isosbestische Punkte nachzuweisen. Die Lage dieser Punkte für die

einzelnen Verbindungen ist im Rahmen der Zusammenfassung der photochemischen Daten

am Ende dieses Abschnittes tabelliert (Tabelle 23).

6.4. Bestimmung der Extinktionskoeffizienten

Viele der dargestellten Photoschalter fallen in E/Z-Gemischen an, deren Verhältnis abhängig

von der verwendeten Synthesemethode ist. Eine Isomerentrennung durch Flash- oder

Unterdruckchromatographie gelingt in der Regel nicht, so daß die Bestimmung der

Extinktionskoeffizienten der farblosen Isomere oft schwierig ist, da sie im selben

Wellenlängenbereich zwischen 300 und 400 nm absorbieren. Die reinen E-Formen können

durch Bestrahlen der Proben mit UV-Licht ins PSS, anschließendes chromatographisches

Abtrennen der C-Form und Rückbestrahlen mit sichtbarem Licht gewonnen werden. Die Z-

Isomere können, sofern sie in größerem Anteil in der Probe vorhanden sind, gegebenenfalls

durch Kristallisation rein gewonnen werden. Ansonsten kann auf präparative HPLC

zurückgegriffen werden.

Von den in dieser Arbeit synthetisierten Photoschaltern konnten nur Fulgide in

isomerenreiner Form synthetisiert werden: Die in α-Position isopropyl-substituierten Fulgide

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Allgemeiner Teil - Photochemie 112

75 und 98, bei denen keine Z-Form auftritt, liegen als reine E-Isomere vor. Das bereits in der

Diplomarbeit dargestellte literaturbekannte Fulgid 96 isomerisiert am Flash-Kieselgel zur E-

Form. Das bromsubstituierte Fulgid 76 dagegen liegt nach Synthese mit EDC überwiegend in

der Z-Form vor, die durch Kristallisation rein gewonnen werden kann. Tabelle 20 faßt die

Absorptionsdaten dieser Verbindungen zusammen.

Tabelle 20 : UV/Vis Daten : Extinktionskoeffizienten der E- und Z-Formen

# Isomer λmax [nm]

cProbe [10-4 mol/l] Abs ελ(max)

[l/(mol*cm)]

1 E-96a 378 1.050 0.7790 7420

2 E-75 374 1.076 0.3956 3685

3 E-98b 368 0.945 0.2512 2658

4 Z-76 383 1.016 0.8356 8224 a Wert aus der Diplomarbeit [31], b in Toluol

Die Extinktionskoeffizienten der C-Formen können, nachdem deren Anteil im PSS durch

HPLC bestimmt wurde, dagegen leicht ermittelt werden. Das Absorptionsmaximum im

sichtbaren Bereich zwischen ca. 500 und 600 nm kann allein dem C-Isomer zugeordnet

werden, so daß mit diesem Absorptionswert und der durch die HPLC-Daten bekannten

Konzentration der C-Form in einer UV/Vis-Probe im PSS der Extinktionskoeffizient

berechnet werden kann. In Tabelle 21 sind diese Werte für die in dieser Arbeit vermessenen

Photoschalter zusammengefaßt.

Tabelle 21 : UV/Vis Daten : Extinktionskoeffizienten der C-Formen

# Isomer λmax [nm]

λPSS [nm]

cProbe [10-4 mol/l]

Anteil C-Form [%] a

cIsomer [10-4 mol/l] Abs ελ(max)

[l/(mol*cm)]

1 C-96 536 405 1.314 82 1.077 0.5305 4926

2 C-75 526 365 1.076 61 0.656 0.3452 5259

3 C-76 575 405 1.016 64 0.650 0.4937 7595

4 C-97 586 405 1.060 63 0.668 0.4880 7307

5 C-98 518 405 1.154 87 1.004 0.3640 3625

6 C-108b 551 365 1.047 60 0.628 0.4528 7211

7 C-110 581 365 0.970 49 0.478 0.3517 7361

8 C-109 562 365 0.857 56 0.480 0.1567 3265

9 C-137 563 365 1.079 60 0.647 0.2797 4323

10 C-152 565 365 1.100 60 0.660 0.3185 4826 a lt. HPLC (s. Abschnitt 6.2), b in Toluol

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Allgemeiner Teil - Photochemie 113

6.5. NMR-Untersuchungen

1H-NMR-Spektroskopie stellt immer noch die meistverwendete Methode zur Bestimmung

von Isomerenverhältnissen bei Fulgiden und Fulgimiden dar. Wie bereits im Abschnitt zu den

HPLC-chromatographischen Trennungsversuchen angesprochen, sind dazu aber relativ viel

Substanz und lange Bestrahlungszeiten ins PSSUV nötig. Daher wurden, nachdem anhand von

76 und 108 die Vergleichbarkeit der Ergebnisse von HPLC und NMR überprüft worden war,

NMR-Proben nur noch jeweils 1 h mit UV-Licht bestrahlt. In Tabelle 22 sind die chemischen

Verschiebungen der Methylprotonen der Isomere der vermessenen Photoschalter

zusammengestellt.

Tabelle 22 : 1H-NMR-Methyl-Signale ausgewählter Photoschalter in Benzol-d6

Verbindung CH3a CH3

a CH3a CH3

a CH3a CH3

a PSSNMRb PSSHPLC

c

Z-96 - - 2.17 2.05 1.91 1.30 19 0

E-96 - - 2.75 1.99 1.45 0.57 33 47

C-96 - - 2.19 1.24 0.92 0.67 48 53

E-75 - 1.89 1.50 1.47d 0.97d 0.64 - 18

C-75 - 1.53d 1.23 1.16d 0.96 0.60 - 82

Z-76 - 2.55 2.14 1.87 1.80 1.26 15 17

E-76 - 2.64 2.39 1.92 1.33 0.46 22 19

C-76 - 2.01 1.97 1.34 0.78 0.59 63 64

Z-97 - 2.78 2.16 2.00 1.95 1.30 - 11

E-97 - 2.76 2.63 1.94 1.44 0.53 - 26

C-97 - 2.20 2.63 1.42 0.86 0.68 - 63

Z-108 2.67 2.64 2.39 2.01 2.00 1.46 23 23

E-108 2.96 2.86 2.46 2.15 1.51 0.69 19 17

C-108 2.64 2.28 2.10 1.59 1.02 0.83 58 60

Z-110 - 2.67 2.30 1.97 1.93 1.41 - 28

E-110 - 2.79 2.46 2.07 1.46 0.61 - 23

C-110 - 2.19 2.09 1.50 0.93 0.74 - 49

Z-109 - 2.70 2.41 2.07 2.02 1.50 - 18

E-109 - 2.88 2.53 2.18 1.67 0.71 - 26

C-109 - 2.29 2.12 1.63 1.08 0.88 - 56

Z-8 - - 2.42 2.26 2.12 1.54 4 0

E-8 - - 2.97 2.23 1.79 0.83 17 19

C-8 - - 2.47 1.52 1.20 1.03 79 81 a δ [ppm], b Anteil im PSS (aus NMR-Integration) [%], c Anteil im PSS (aus HPLC-Integration) [%], d Dublett

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Allgemeiner Teil - Photochemie 114

Bei Verbindungen, für die NMR-Daten des PSS vorliegen, sind diese den mittels HPLC

gewonnenen Isomerenverhältnissen gegenübergestellt.

Die Zuordnung der Signale erfolgt durch Vergleich der Spektren vor Bestrahlung, nach UV-

Bestrahlung und nach Bleichen, wie in Abbildung 19 am Beispiel des Fulgimides 109

dargestellt: Durch neu hinzukommende Peaks im Spektrum nach UV-Bestrahlung wird das C-

Isomer identifiziert (rot), die Unterscheidung der restlichen Signale erfolgt im Spektrum der

gebleichten Probe, bei der die Peaks der E-Form zugeordnet werden können, welche

gegenüber der farbigen Probe an Fläche gewinnen (gelb).

ppm (t1)1.001.502.002.503.00

ppm (t1)1.001.502.002.503.00

ppm (t1)1.001.502.002.503.00

Vor Bestrahlung

Nach Bestrahlenmit l =365 nm (1h)

Nach Bestrahlenmit l =545 nm

Z-IsomerE-IsomerC-Isomer

Abbildung 19 : Zuordnung der 1H-NMR-Signale der Photoisomere am Beispiel des Methylbereichs von 109

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Allgemeiner Teil - Photochemie 115

6.6. Zusammenfassung

In Tabelle 23 sind die mittels HPLC, UV/Vis-Spektroskopie und 1H-NMR-Spektroskopie

gewonnenen photochemischen Daten der untersuchten Fulgide und Fulgimide zusammen-

gestellt.

N

R1

Y

O

OX

R2N

R1

Y

O

O

X

R2

NX

R2

Y

O

O

UV

UV

UV

VIS

R1

Tabelle 23 : Zusammenfassung der photochemischen Daten (in Benzol)

# Verb. λmax (Z)

[nm] ε(Z)

a λmax (E)

[nm] ε(E)

a λmax (C)

[nm] ε(C)

a PSS(λ) Z:E:C [%]

PSS545 Z:E [%]

λisosbest.b

[nm]

1 96 - - 378 7420 536 4926 19:33:48c (365) - 320,

343, 424

2 75 - - 374 3685 526 5259 0:9:91 (405) 0:100 312,

361, 422

3 76 383 8224 - - 575 7595 17:19:64 (405) - 320,

356, 434

4 97 - - - - 586 7307 11:26:63 (405) 8:92 325,

357, 442

5 98 - - 368d 2658d 518 3625 0:13:87 (405) 0:100 310,

360, 414

6 108 - - - - 551 7211 17:23:60 (365) - 310,

327, 398

7 110 - - - - 581 7361 12:38:50 (405) 8:92 321, 418

8 109 - - - - 562 3265 18:26:56 (365) - 323, 408

9 137 - - - - 563 4323 40e:60 (365) - 313,

322, 406

10 8 - - - - - 4:17:79c

(365) -

11 152 - - - - 565 4826 17:23:60 (365) 18:82 311,

328, 407 a [l/(mol*cm)], b Isosbestische Punkte, c mittels 1H-NMR ermittelt, d in Toluol, e E- und Z-Isomer nicht separierbar

Die Überprüfung der Eignung von HPLC-Untersuchungen zur Bestimmung des

Photoisomerenverhältnisses von Photoschalterproben ergab für am Indolstickstoff methylierte

Fulgide und Fulgimide nach Optimierung der Messbedingungen gute Übereinstimmung zu

den mittels 1H-NMR-Spektroskopie gewonnenen Werten. Für die am Indolstickstoff

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Allgemeiner Teil - Photochemie 116

unfunktionalisierten Photoschalter wurden Hinweise auf Z→E-Isomerisierung auf der HPLC-

Säule gefunden. Für die Qualität der mittels HPLC bestimmten Ergebnisse ist vor allem die

Wahl einer Detektionswellenlänge, bei der alle Photoisomere in der mobilen Phase der HPLC

nahezu gleiche Extinktionskoeffizienten aufweisen, entscheidend. Mittels HPLC läßt sich so

mit geringeren Substanzmengen und damit nach kürzerer Bestrahlungszeit im Vergleich zu

NMR-Proben die Photochemie von Fulgiden und Fulgimiden untersuchen. Eine Abhängigkeit

der Ergebnisse von der Konzentration wurde nicht gefunden. In verschiedenen

Lösungsmitteln wurden variierende Anteile der Photoisomere im PSS gefunden. Für das in

dieser Arbeit hauptsächlich verwendete Lösungsmittel Benzol und das für publizierte

Arbeiten über-weigend angewendete Lösungsmittel Toluol sind diese Abweichungen aber

vernachlässigbar, so daß eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse gegeben ist.

Für die synthetisierten Fulgide wurde eine starke Abhängigkeit des Photoisomeren-

verhältnises im PSS von der Betrahlungswellenlänge beobachtet. Das Absorptionsmaximum

des photochromen Systems der E- und Z-Isomere dieser Verbindungen liegt bei 380-390 nm.

Einstrahlen bei 365 nm und damit auf der kurzwelligen Seite dieses Peaks ergab bei den

untersuchten Fulgiden 75, 77, und 96 um 30% geringere C-Anteile im PSS als bei der

Bestrahlung bei 405 nm. Für die α-Isopropylfulgide 75, 77 und 98 wurde, wie für andere

Photoschalter diesen Typs berichtet,[34] kein Z-Isomer im photochemischen Gleichgewicht

nachgewiesen. Die höchsten Anteile des C-Isomers mit ca. 90% wurden ebenfalls für diese

Systeme verzeichnet. Bei den α-methylierten Fulgiden 76, 96 und 97 war dieser Wert für das

am Indolstickstoff ungeschützte Fulgid 96 mit 82% gegenüber ca. 60% für die am

Indolstickstoff methylierten Photoschalter deutlich größer.

Bei den Fulgimiden, deren Absorptionsmaxima gegenüber den Fulgiden violettverschoben

sind, konnte die oben beschriebene Abhängigkeit des PSS von der Bestrahlungswellenlänge

nicht beobachtet werden. Der Anteil des C-Isomers bei 365 nm für die am Indolstickstoff

methylierten Fulgimide 108, 109, 136, 137 und 152 liegt bei ca. 60%. Nur für das

Cyanomethylfulgimid 110 liegt dieser Wert mit 49% etwas darunter. Durch Verwendung von

Acetonitril statt Benzol als Lösungsmittel für die Bestrahlung der fulgimidbasierten α-

Aminosäure 152, konnte der Anteil des C-Isomers von 60 auf 69% gesteigert werden. Auch

bei den Fulgimiden erreicht das Fulgimid 8 mit ca. 80% C-Anteil im PSS365 in dieser

Kategorie den höchsten Wert.

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Allgemeiner Teil - Photochemie 117

Zudem wurden durch Verfolgung der Bestrahlung von Proben der Photoschalter in Benzol

mittels UV/Vis-Spektroskopie, die isosbestischen Punkte und Extinktionskoeffizienten

bestimmt.

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Zusammenfassung 118

7. Zusammenfassung

Im Rahmen dieser Arbeit, deren Ziel der Aufbau und die Funktionalisierung von

Photoschaltern auf Basis von Indolylfulgimiden zum Einbau in Biomoleküle war, konnte das

fulgimidfunktionalisierte D-Alaninderivat 152 synthetisiert werden. Dazu wurde – ausgehend

von einer bekannten Strategie zum Aufbau des photochromen Gerüstes [2] – die Synthese des

6-Bromindolylfulgides 76 erprobt und optimiert. Dieses wurde mit verschiedenen Aminen zu

Amidsäuren umgesetzt. Die aus der Reaktion mit Methylamin hervorgehende Amidsäure 122

konnte unter Verwendung des in der Fulgimidsynthese erstmals eingesetzten Kupplungs-

reagenzes MSNT in guter Ausbeute zum 6-Bromindolylfulgid 108 umgesetzt werden. Die

palladiumvermittelte Arylierung des aus dem geschützten 3-Iodalanin 147 gewonnenen

Alaninzinkiodides 146 mit 108 ergab die Fulgimid-α-D-aminosäure 152 in 8% Gesamt-

ausbeute über 9 Stufen (Schema 79).

NH

NH

O

NH

O

Br N

O

Br

OEt

OEt

O

O

NBrOH

OH

O

O

POCl3DMA

80°C, 2h

Br2

AcOHRT, 5h

DMCK2CO3

DMFReflux, 5h

KHMDS

THF

0°C -> RT, 18h1. KOtBu/tBuOH 80°C, 2h

2. KOH/EtOH/H2O Reflux, 2h

NBrR2

R1

O

O

NBr

N

O

O

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

NBr

O

O

O

NH

O

O

O

O

I

1. Zn*, 30min

2. Hermann Kat.

E+Z E+Z

DMFRT, 18h

EDCCH2Cl2

RT, 18h

CH3NH3+ Cl-

NaHCO3

Dioxan/H2ORT, 18h

MSNT/NMI

CH2Cl2RT, 18h

a : R1=NHCH3, R2=OHb : R1=OH, R2=NHCH3

69% 84%

86%

90%

96% 85%

80%

DMF

60%

NBr

HOOEt

O

O

E+Z

46%

E+Z

E+Z

E+Z

Bei Bromierungsversuchen auf frühen Stufen der Fulgidsynthese stellte sich heraus, daß nur

ausgehend von 3-Acyl-2-methylindolen (z.B. 33) mit elementarem Brom in Eisessig eine

Schema 79 : Syntheseweg zur Fulgimid-α-aminosäure 152

29 33 35 48

78 82 91

76 122 : 108

[146]

152 (8% über 9 Stufen) 147

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Zusammenfassung 119

eindeutige Einführung des Halogensubstituenten am Sechsring des Indols möglich war. Der

Eintritt in der 6-Position steht im Einklang mit der für diesen Heteroaromaten beschriebenen

Reaktivität.[47] Die Umsetzung von 3-Isobutyryl-2-methylindol (34) ergab ebenfalls die

korrespondierende 6-bromierte Verbindung 36 (Abbildung 20).

Eine Funktionalisierung des Indolstickstoffes, die aufgrund der stark basischen Bedingungen

im nächsten Schritt der Synthese zwingend erforderlich ist, erfolgte in Form einer

Methylierung oder Tosylierung. Die so erhaltenen Indolbausteine, wurden in Stobbe-

Kondensationen mit Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (78) zum Aufbau des 1,3,5-

Hexatriensystems, der photochemisch aktiven Komponente der späteren Fulgide und Fulgide

eingesetzt (Schema 80).

N

R2

O

R1

X

+

OEt

OEt

O

O

N

R2

R1

X

HOEtO

O

O

N

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

+ +

N

R2

R1

X

O

O

EtOOCKOtBuLDAKHMDS

Die Stobbe-Kondensation stellt den limitierenden Faktor in vielen Fulgidsynthesen dar. Die

Reaktivität der Acylindole wird im Wesentlichen durch den sterischen Anspruch des Restes

R1 an der Acylgruppe und den elektronischen Effekt des Restes am Indolstickstoff beeinflußt.

Über die Wahl der Base kann die Reaktion in gewissem Umfang gesteuert werden, für

anspruchsvolle Systeme wird LDA empfohlen.[2]

Durch den Einsatz von KHMDS, das in der Fulgidsynthese bislang keine Verwendung

gefunden hatte, konnte die Ausbeute in der Reaktion des für die α-Aminosäuresynthese

verwendeten 6-Bromindols 48 von 21% Ausbeute mit LDA auf 46% Ausbeute mehr als

verdoppelt werden. Anhand des analogen nichtbromierten Acylindols 47 konnte dieser Effekt

mit einer Ausbeutsteigerung von 7% auf 42% Ausbeute an Halbester 81 bestätigt werden.

Abbildung 20 : 3-Acylindolbausteine

37 : R2=Me, X=Br 47 : R2=Ts, X=H 48 : R2=Me, X=H

36 : R2=H, X=Br 38 : R2=Ts, X=H 39 : R2=Ts, X=Br 49 : R2=Me, X=Br

N

O

X

R2

N

O

X

R2

Schema 80 : Stobbe-Kondensation

78 Z E L

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Zusammenfassung 120

Beim Versuch, das N-tosylierte 6-Bromisobutyrylindol 39 mit 78 und KHMDS umzusetzen

wurde in großem Umfang die Abspaltung der Tosylgruppe beobachtet. Diese Nebenreaktion

wurde bei der Reaktion der Acetylverbindung 37 mit LDA nicht beobachtet. Umsetzung von

37 mit 78 ergab die Halbester mit KHMDS in nur 15% Ausbeute gegenüber 64% mit LDA.

Die Verwendung des 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-kaliumsalzes als Base in der Stobbe-

Kondensation scheint demnach nur für N-methylierte Indolbausteine sinnvoll zu sein. In

Schema 81 sind die Produkte der durchgeführten Reaktionen mit Ausbeuten und Methode

zusammengestellt. Alle Produkte fielen in Form der Halbester (E und / oder Z) an, die

Bildung von Lacton (L) wurde nicht beobachtet.

N

R1

X

R2

OH

OH

O

O

N

R1

X

R2

O

O

O

E+ZE+Z

- H2ON

R1

X

R2

OH

OEt

O

O

E+ZDCCEDC2. KOH /

EtOH / H2O

1. KOtBu / tBuOH

80°C

Die weitere Synthese zum Fulgid verläuft über die Verseifung der verbliebenen Esterfunktion

und Dehydratisierung der entstehenden Disäure (Schema 81). Das gängige Verfahren zur

Verseifung der Halbester verwendet wäßrig-ethanolische KOH-Lösung. Für die N-

methylierten Halbester 81 und 82 konnte jedoch erst nach Behandlung mit Kalium-tert-

butanolat in tert-Butanol mit diesem Reagenz eine Abspaltung des Esters erreicht werden. Bei

den N-tosylierten Verbindungen wird zudem bei Behandlung mit KOH die Tosylgruppe

abgespalten.

Der Ringschluß zum Fulgid konnte durch Austausch des unpolaren Dicyclohexycarbodiimids

(DCC), bei dem durch Probleme bei der Abtrennung von Harnstoffresten Ausbeuteverluste

auftraten, mit dem protonierbaren N-(3-Dimetyhylamino)propyl-N’-ethylcarbodiimid (EDC),

das wie der bei der Reaktion gebildete Harnstoff extraktiv entfernbar ist, optimiert werden.

Die N-methylierten Fulgide 76 und 97 konnten so in jeweils 90% Ausbeute für den

Ringschluß erhalten werden.

Im ersten Schritt von Fulgiden zu Fulgimiden, der Synthese der Amidsäuren, wird zudem der

Rest am späteren Imidstickstoff des Photoschalters eingeführt. Dazu wird das Fulgid mit

Schema 81 : Fulgidsynthese

79 : R1=Me, R2=Ts, X=H (64%, LDA) 80 : R1=iPr, R2=Ts, X=H (38%, LDA) 81 : R1=Me, R2=Me,X=H (42%, KHMDS) 82 : R1=Me, R2=Me,X=Br (46%, KHMDS) 84 : R1=iPr, R2=Ts, X=Br (3%, LDA)

96 : R1=Me, R2=H, X=H (74%, DCC) 75 : R1=iPr, R2=H, X=H (47%, DCC) 97 : R1=Me, R2=Me,X=H (90%, EDC) 76 : R1=Me, R2=Me,X=Br (90%, EDC) 98 : R1=iPr, R2=H, X=Br (36%, EDC)

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Zusammenfassung 121

einem primären Amin umgesetzt, das entweder in der freien Form eingesetzt, oder in situ aus

einem Ammoniumsalz freigesetzt werden kann (Schema 82).

Im Hinblick auf die Anbindung der Photoschalter an biologische Systeme wurden sowohl

eine geschützte Amino- als auch Carboxylfunktion in dieser Position eingeführt. Als Modell-

verbindungen wurden durch Umsetzung der am Indolstickstoff N-methylierten Fulgide 76 und

97 mit Methylamin (das aus dem Hydrochlorid in situ erzeugt wurde) aber zunächst die

Amidsäuren 122 und 123 erhalten. Reaktionen des bromierten Fulgides 76 mit

Glycinallylester sowie Aminoacetonitril, die während der Umsetzung in 1,4-Dioxan / Wasser

in Gegenwart von Alkalihydrogencarbonat aus dem Tosylat bzw. Sulfat freigesetzt wurden,

führten zu dem allyestergeschützten Carbonsäurederivat 116 und der Cyanomethylverbindung

120. Die Einführung der Nitrilfunktion soll eine Umwandlung des aus 120 hervorgehenden

Fulgimides sowohl in ein Carbonsäurederivat als auch eine aminoethylsubstituierte

Verbindung auf später Stufe ermöglichen. Eine direkte Einführung eines 2-Aminoethylrestes

wurde durch Umsetzung der Fulgide 76 und 97 mit einseitig BOC-geschütztem

Ethylendiamin (111) in Dichlormethan zu den Amidsäuren 127 und 128 erreicht.

Mit den am Indolstickstoff unsubstituierten Fulgiden 75 und 96 wurden ebenfalls

Umsetzungen zu geschützten 2-Aminoethylderivaten durchgeführt. In den Reaktionen mit

dem α-Methylfulgid 96 konnten sowohl mit BOC- als auch Fmoc-geschütztem Ethylendiamin

die korrespondierenden Amidsäuren 125 und 129 in fast 90% Ausbeute erhalten werden,

wobei sich für letztere die Reaktionszeit von 3 auf 24 Stunden verachtfacht (Schema 83).

N

R1

H

O

O

O

E+Z

N

R1

H

O

O

E+Z

NHR3

OH

H2NHN

SG

CH2Cl2

Schema 82 : Amidsäuresynthesen ausgehend von 76 und 97

122 : X=Br, R3=Me (A: 96%) 123 : X=H , R3=Me (A: 87%) 116 : X=Br, R3=CH2COOAll (A: 53%) 120 : X=Br, R3=CH2CN (A: 52%) 127 : X=H , R3=(CH2)2NHBOC (B: 38%) 128 : X=Br, R3=(CH2)2NHBOC (B: 65%)

76 : X=Br 97 : X=H

NX

O

O

O

E+Z

NX

O

O

E+ZA: R3-NH3

+Cl-

NHR3

OH

NaHCO31,4-Dioxan / H2O

B:H2N

HN

BOCCH2Cl2

Schema 83 : Amidsäuresynthesen ausgehend von 75 und 96 a) Produktverlust bei chrom. Aufreinigung, b) kein Umsatz

75 : R1=iPr 96 : R1=Me

125 : R1=Me, R3=(CH2)2NHBOC (89%) 129 : R1=Me, R3=(CH2)2NHFmoc (87%) 126 : R1=iPr, R3=(CH2)2NHBOC (-a) 130 : R1=iPr, R3=(CH2)2NHFmoc (-b)

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Zusammenfassung 122

Bei der analogen Umsetzung mit dem α-Isopropylfulgid 75 zur Amidsäure 126 war mit dem

BOC-geschützten Etylendiamin (111) dünnschichtchromatographisch eine Produktbildung

neben fortschreitender Zersetzung zu beobachten, beim Versuch der Aufreinigung an

Kieselgel konnte jedoch kein Produkt isoliert werden. Bei der Reaktion zur Fmoc-geschützten

Amidsäure 130 war kein Umsatz nachzuweisen.

Hinsichtlich der verwendeten Schutzgruppen war eine neutrale Methode für den Ringschluß

der Amidsäuren zum Fulgimid erstrebenswert. Die Verwendung solcher Reagenzien (z.B.

Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1,1’-Carbodiimidazol (CDI)) führte in literatur-

bekannten Reaktionen nicht zu Fulgimiden sondern zu den sauerstoffverbrückten Iso-

fulgimiden.[70] Dieses Ergebnis konnte bereits in der dieser Arbeit zugrunde liegenden

Diplomarbeit für die Reaktion der Amidsäure 125 mit DCC zu den Isofulgimiden 132 und

133 bestätigt werden (Schema 84, Weg A).[31] In diesem Zusammenhang konnte gezeigt

werden, daß die im Arbeitskreis für Thienylfulgimide entwickelte basische Syntheseroute

über den Phenacylester der Amidsäure mit der Indolylamidsäure 125 zum Fulgimid 8 führt

(Schema 84, Weg B).[31]

NH

O

O

N

NH

O

N

O

NH

O

O

R3

α-Isofulgimid β-Isofulgimid

+

DCC

1,5 h

CH2Cl2

NH

N R3

O

O

-NHR3

-OH

R3

NH

O

O

-NHR3

-O-CH2-C(O)Ph

Br

O2 Äq. NEt3CH3COOEt

80%

3 Äq. tBuLi

THF, -78°C42%

DCC / HOBtCH

2 Cl256% R3=

HN

O

O

Um dennoch unter neutralen Bedingungen eine Umsetzung zum Fulgimid herbeizuführen,

wurde versucht, die aus der Peptidsynthese bekannte isomerisierungshemmende Wirkung von

1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) in Kupplungsreaktionen mit Carbodiimidreagenzien aus-

zunutzen (Schema 84, Weg C). In einem ersten Versuch konnte so das Fulgimid 8 in 56%

Ausbeute isoliert werden, spätere Umsetzungen lieferten jedoch uneinheitliche Ergebnisse mit

maximal 30% des Fulgimides. Eine HPLC-Analyse des Reaktionsverlaufes ergab Hinweise

auf eine Isomerisierung eines der Isofulgimide unter sauren Bedingungen (pH 5) als

Schema 84 : Isofulgimidbildung und Synthese von 8

A

CB

B

132 133

125

131 8

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Zusammenfassung 123

Fulgimidquelle. Die Anwendung eines entsprechenden Puffersystems in der Aufarbeitung

führte wiederum zu keiner Verbesserung der Reproduzierbarkeit in der Synthese von 8. Die

Synthese des analogen, am Indolstickstoff methylierten Fulgimides 136 ausgehend von 127

ergab lediglich 22% Ausbeute. Mit der am Imidstickstoff methylierten Amidsäure 123 konnte

das Fulgimid 137 in 60% Ausbeute erhalten werden (Schema 85).

NOH

N

O

O

R3H

N

N

O

O

R3

1.5 Äq. DCC

CH2Cl224h

1.5 Äq. HOBt1.

2. + McIlvaine- Puffer (pH5)

10 min.

Für säurestabile Systeme liefert die Anwendung von Zinkhalogeniden in Gegenwart von

Hexamethyldisilazan (HMDS) in Benzol häufig gute Ergebnisse.[73,75] Die Umsetzung der 6-

bromierten, am Indolstickstoff methylierten Amidsäuren 122 (R3=Me), 116 (R3=CH2COOAll)

und 120 (R3=CH2CN) unter diesen Reaktionsbedingungen lieferten das NImid-methylierte

Fulgimid 108 (64%) sowie das glycinallylesterfunktionalisierte Fulgimid 109 (60%) und das

Cyanomethylfulgimid 110 (44%) in guten bis mäßigen Ausbeuten (Schema 86).

N

O

O

N

N

O

OBr Br

R3

ZnX2

HMDS

Benzol80°C

-NHR3

-OH

E+Z E+Z

In den Reaktionen erwies sich die Verwendung einer Lösung von Zinkchlorid in Diethylether

anstatt des in der Originalvorschrift verwendeten stark hygroskopischen, festen Salzes als

vorteilhaft. In einigen Fällen konnte durch Kombination von Zinkchlorid und Zinkbromid

eine Beschleunigung der Reaktion erzielt werden.

In einem weiteren Versuch zur Fulgimidsynthese unter neutralen Reaktionsbedingungen

wurden die in der Peptidsynthese verwendeten Reagenzien TBTU, HATU, TCTU, HCTU,

PyBOP, DMTMM sowie MSNT in mittels HPLC analysierten Mikroreaktionen der

Umsetzung von Amidsäure 122 zu Fulgimid 108 eingesetzt. Neben dem Fulgimid konnten

Schema 85 : Synthese von 136 und 137

127 : R3 = (CH2)2NHBOC 123 : R3 = Me

136 : R3 = (CH2)2NHBOC : 22% 137 : R3 = Me : 60%

Schema 86 : Lewissäurevermittelte Synthese von 108, 109 und 110

122 : R3 = Me 116 : R3 = CH2COOAll 120 : R3 = CH2CN

108 : R3 = Me (64%) 109 : R3 = CH2COOAll (60%) 110 : R3 = CH2CN (44%)

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Zusammenfassung 124

drei der vier möglichen Isofulgimide aufgtrennt werden. Besonders MSNT (1-(Mesitylen-2-

sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol, 144) zeichnet sich durch hohen Umsatz und fast

ausschließliche Bildung des Fulgimides aus, daneben war mit HATU / HOBt ein Überschuß

an Fulgimid zu erzielen.

Die Verwendung von MSNT in der Synthese der an beiden Stickstoffatomen methylierten

Fulgimide 108 (85%) und 137 (69%) führte jeweils zu Ausbeutesteigerungen gegenüber der

Synthese mit Zinkhlogeniden bzw. DCC / HOBt, für die 2-aminoethylfunktionalisierten

Fulgimide 8 (22%) und 136 (11%) dagegen wurden geringere Ausbeuten erhalten, so dass

auch für dieses Reagenz keine universelle Einsetzbarkeit in der Fulgimidsynthese besteht

(Schema 87).

N

N

O

O

R3

R2

N

O

OR2

-NHR3

-OH

MSNTNMI

CH2Cl2RT, 24hX X

S NN

NO

O

NO2

E+Z E+Z

Im Rahmen dieser Arbeiten konnte zudem ein Einkristall des 6-Bromfulgimides 108 erhalten

und eine Röntgendiffraktionsanalyse durchgeführt werden.

Im Vorfeld der bereits zu Beginn dieses Abschnittes vorgestellten palladiumvermittelten

Kupplung des 6-Bromfulgimides 108 mit einem geschützten Alaninzinkiodid 146 (Schema

79, letzter Reaktionsschritt), wurde diese Reaktion an einfachen 5-Halogenindolbausteinen

erprobt. Um elektronische Effekte sowie den Einfluß des Halogenatoms am Indol einschätzen

zu können, wurden 5-Brom-1-tosylindol (41), 5-Brom-1-methylindol (50) und 5-Iod-1-

methylindol (55) sowie 5-Brom-2-methyl-1-tosylindol (61) umgesetzt. Als Katalysator-

systeme kamen (PPh3)2PdCl2, Pd2(dba)3 / P(oTol)3 sowie mit dem Herrmann-Katalysator

(151) erstmals für diese Kupplung ein Palladacyclus zum Einsatz (Schema 88).

NNH

O

O

O

O

R2

R1

NH

O

O

O

O

ZnI

N

X

R2

R1

+ Pd-Kat.

LM, T, t

Schema 87 : Fulgimidsynthese mit MSNT

108 : X=Br, R2=Me, R3=Me (85%) 137 : X=H, R2=Me, R3=Me (69%) 8 : X=H, R2=H, R3=(CH2)2NHBOC (22%) 136 : X=H, R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC (11%)

122 : X=Br, R2=Me, R3=Me 123 : X=H, R2=Me, R3=Me 125 : X=H, R2=H, R3=(CH2)2NHBOC 127 : X=H, R2=Me, R3=(CH2)2NHBOC

144, MSNT

Schema 88 : Kupplungsreaktionen an den Modellverbindungen

41 : X=Br, R1=Ts, R2=H 50 : X=Br, R1=Me, R2=H 55 : X=I, R1=Me, R2=H 61 : X=Br, R1=Ts, R2=Me

148 : R1=Ts, R2=Me (23%) 149 : R1=Me, R2=H (50%) 150 : R1=Ts, R2=H (59%)

146

PPd

AcO

OAc

PdP

oTol oTol

oTol oTolHerrmann-Kat

151

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Zusammenfassung 125

Bei den Reaktionen erwies sich Pd2(dba)3 / P(oTol)3 als das erfolgreichste Katalysatorsystem,

wobei der Herrmann-Katalysator, der sich durch eine bessere Handhabbarkeit auszeichnet,

nur wenig schlechtere Ergebnisse lieferte. Der Austausch von Brom gegen Iod am Indol

führte zu einer Ausbeutesteigerung des N-methylierten Kupplungsproduktes 149 von 32% auf

50%. Der Übergang zum elektronenärmeren N-tosylierten 5-Bromindol ergab die arylierte

Aminosäure 150 in 59% Ausbeute.

Neben dem Katalysatorsytem und dem Indol hatten vor allem die Zinkquelle und deren

Aktivierung entscheidenden Einfluß auf die Reproduzierbarkeit und Ausbeute der Reaktion.

Bei der Übertragung der Ergebnisse auf die Synthese der Fulgimid-α-D-aminosäure 152

(Schema 79, letzter Reaktionsschritt) lieferte der Herrmann-Katalysator deutlich bessere

Ausbeuten als Pd2(dba)3 / P(oTol)3. Durch Erhöhen des Überschusses an Zinkorganyl auf 1.5

Äquivalente konnte 152 in 60% Ausbeute isoliert werden.

Der Aufbau eines linkerfunktionalisierten Fulgimides (158, Abbildung 21) zur Verankerung

auf Siliziumoberflächen auf 7-Aza-bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dienbasis durch kupfervermittelte

N-Arylierung, scheiterte breits in Vorversuchen mit 5-Bromindolen an der Labilität des N-

unfunktionalisierten oder donorsubstituierten Bicyclus. Statt linkerfunktionalisierten Indolen

wurden so vor allem die durch Retro-Diels-Alder Reaktion entstehenden 5-Pyrrylindole

erhalten.

N

SiSi

SiSi

Photoschalter

N N

N

O

O

R3

R R

Die photochemischen Eigenschaften der synthetisierten Photoschalter wurden mittels

UV/VIS-Spektroskopie, 1H-NMR-Spektroskopie sowie analytischer HPLC untersucht. Für

die – durch Vergleich mit den 1H-NMR-spektroskopisch gewonnenen Daten ermittelte –

Qualität der in HPLC-Untersuchungen bestimmten Photoisomerenverhältnisse (Schema 89)

erwies sich eine Detektionswellenlänge entsprechend einem der isosbestischen Punkte der

Bleichreaktion (C→E) in der mobilen Phase der HPLC als entscheidend. Zudem wurden

Konzentrations- und Lösungsmitteleffekte sowie ein eventueller isomerisierender Einfluß des

Säulenmaterials auf die Photoschalter untersucht, letzterer konnte bei den am Indolstickstoff

Abbildung 21 : Linkerfunktionalisiertes Fulgimid

Si(100) 158

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Zusammenfassung 126

unfunktionalisierten Verbindungen 8 und 96 nachgewiesen werden, deren Z-Isomer am C18-

Material der HPLC-Säule zur E-Form isomerisierte und somit nicht nachzuweisen war. Für

die anderen Photoschalter bietet die HPLC (bei Verwendung eines Dioden-Array-Detektors)

gegenüber der NMR-Spektroskopie neben geringeren benötigten Substanzmengen und

Bestrahlungszeiten auch den Vorteil zusätzlicher Informationen in Form von UV/VIS-

Spektren der anderweitig z.T. nur schwer erhältlichen reinen Photoisomere.

N

R1

Y

O

OX

R2N

R1

Y

O

O

X

R2

NX

R2

Y

O

O

UV

UV

UV

VIS

R1

Für die Fulgide wurden bei Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 405 nm die höchsten

Anteile der C-Form im photostationären Gleichgewicht erzielt, die Fulgimide wurden bei 365

nm bestrahlt. Für die α-isopropylsubstituierten Fulgide 75 und 98 wurde die für andere

Systeme mit dieser Struktureinheit beschriebene Abwesenheit der Z-Form sowie mit ca. 90%

die höchsten Anteile des C-Isomers im PSSUV beobachtet.

Für die am Indolstickstoff methylierten Fulgimide 108, 109, 136, 137 und 152 liegt der Anteil

der C-Form im PSSUV bei ca. 60%. Nur für das Cyanomethylfulgimid 110 liegt dieser Wert

mit 49% etwas darunter. Ein deutlicher Einfluß des Restes R3 sowie des Halogenatoms in 6-

Position des Indolrings lässt sich somit nicht feststellen. Durch Verwendung von Acetonitril

statt Benzol als Lösungsmittel für die Bestrahlung der fulgimidbasierten α-Aminosäure 152,

konnte der Anteil des C-Isomers von 60 auf 69% gesteigert werden. Ein Vergleich des am

Indolstickstoff unfunktionalisierten Fulgides 96 sowie des Fulgimides 8 mit den analogen

NIndol-methylierten Verbindungen 97 und 136 zeigt für die erstgenannten deutlich größere

Anteile der C-Form im PSSUV.

Zudem wurden durch Verfolgung der Bestrahlung von Proben der Photoschalter in Benzol

mittels UV/Vis-Spektroskopie, die isosbestischen Punkte und Extinktionskoeffizienten

bestimmt.

Schema 89 : Photochromie der Fulgide / Fulgimide (Y=O : Fulgide, Y=NR3 : Fulgimide)

Z E C

α α α

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Zusammenfassung 127

Verzeichnis der synthetisierten Photoschalter

Tabelle 24 : Zusammenstellung der synthetisierten Photoschalter (nur E-Isomere abgebildet)

# Struktur Verbindung # Ausbeute über (x) Stufen [%]

F u l g i d e

(E)-3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

1 N

O

O

OH 96 25 (5)

(E)-3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

2 N

O

O

OH 75 6 (5)

3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

3 N

O

O

OBr

76 17 (6)

3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

4 N

O

O

O 97 24 (5)

(E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

5 N

O

O

OBr

H 98 < 1 (6)

(E)-3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion

6 N

O

O

OBr

77 < 1 (6)

F u l g i m i d e

3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion

7 N

N

O

OBr

108 13 (8)

2-(3-(1-(6-Bromo-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)acetonitril

8 N

N

O

OBr

CN

110 4 (8)

2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)essigsäure-allylester

9 N

N

O

OBr

OO

109 5 (8)

3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dione

10 N

N

O

O 137 14 (7)

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Zusammenfassung 128

Tabelle 24 (Fortsetzung)

# Struktur Verbindung # Ausbeute über (x) Stufen [%]

F u l g i m i d e

(E)-tert-Butyl 2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat

11 NH

N

O

O

NH

O

O

8 7 (8)a / 12 (7)b

(E)-(9H-Fluoren-9-yl)methyl 2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl-iden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat

12 NH

N

O

O

NH

O

O

9

tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat

13 N

N

O

O

NH

O

O

136 2 (7)

1-(2-Aminoethyl)-3-(1-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion

14 N

N

O

OBr

NH2

135 3 (8)

(R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-3-yliden)ethyl)-1H-indol-6-

yl)propionsäure-methylester 15

NH

O

O

O

O

N

N

O

O 152 8 (9)

a) über Phenacylester, b) DCC / HOBt

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Experimenteller Teil 129

8. Experimenteller Teil

8.1. Geräte und Methoden

8.1.1. Basisanalytik / Charakterisierung

1H-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200, AC 400 und DRX 500 der Firma

Bruker bei 200 MHz, 400 MHz bzw. 500 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für die

jeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als dimensionslose δ-

Werte in ppm relativ zu Tetramethylsilan (TMS) unter Verwendung des nicht deuterierten

Anteils des Lösungsmittels als interner Standard angegeben. In Klammern sind die

Signalmultiplizitäten, die Kopplungskonstanten J in Hz und die durch elektronische

Integration ermittelte Protonenzahl vermerkt. Die Multiplizitäten sind wie folgt

gekennzeichnet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), sept. (Septett), m

(Multiplett), br (verbreitertes Signal). Die Spektren wurden soweit nicht anders angegeben bei

Raumtemperatur aufgenommen.

13C-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200, AC 400 und DRX 500 der

Firma Bruker bei 50.3 MHz, 100.6 MHz bzw. 125.7 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel

sind für die jeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind als

dimensionslose δ-Werte in ppm relativ zu Tetramethylsilan angegeben. Die Anzahl der direkt

gebundenen Protonen wurde durch DEPT135-Messungen ermittelt und ist in Klammern

angeführt, quartäre Kohlenstoffatome werden als Cq abgekürzt.

IR-Spektren wurden mit dem Infrarot-Spektrophotometer 881 der Firma Perkin-Elmer als

ATR (Attenuated Total Reflectance) aufgenommen. Die Lage der Banden ist in Wellenzahlen

(cm-1) angegeben.

Massenspektren (LR-MS) sowie hochaufgelöste Massenspektren (HR-MS) wurden auf einem

Finnigan MAT 95 SQ oder Varian MAT 711 aufgenommen. Die Ionisierung der Proben

erfolgte durch Elektronenstoß (EI) bei einem Ionisierungspotential von 70 eV. Die relativen

Signalintensitäten sind in runden Klammern in Prozent, die Hauptfragmente in eckigen

Klammern angegeben.

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Experimenteller Teil 130

Schmelzpunkte wurden mit einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur nach Dr. Totolli der

Firma Büchi oder an einem Mikroheiztisch nach Boetius der Firma VEB Analytik Dresden

gemessen und sind unkorrigiert.

Elementaranalysen wurden mit dem Gerät Elementar Vario EI von Analytik Jena im Institut

für Chemie der Technischen Universität Berlin durchgeführt.

8.1.2. Methoden

Lösungsmittel und Chemikalien : Alle synthetischen Arbeiten wurden, soweit nicht anders

angegeben, unter Schutzgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) ausgeführt. Die Lösungsmittel

für Reaktionen wurden in p.a. Qualität erworben und nach Standardmethoden getrocknet,[132]

destilliert und unmittelbar eingesetzt: THF wurde über Kalium-Benzophenon, Dichlormethan

über Lithiumaluminiumhydrid und Essigester über Calciumhydrid absolutiert. Technische

Lösungsmittel für Extraktion und Chromatographie wurden vor Verwendung wie folgt

getrocknet und destilliert: Diethylether über Kaliumhydroxid / CuCl, Petrolether und Dichlor-

methan über Phosphorpentoxid, Essigester über Kaliumcarbonat. Alle übrigen kommerziell

erhältlichen Materialien wurden, soweit nicht anders angegeben, ohne weitere Reinigung

verwendet.

McIlvaine-Puffer pH 5 : Mischung aus wässriger Citronensäurelösung (48.5 ml, 0.1 M) und

Na2HPO4-Lösung (51.5 ml, 0.2 M).

Niederdruck-Chromatographie : Dünnschichtchromatogramme (DC) wurden auf Kieselgel-

Aluminiumfolien mit Fluoreszenzindikator 254 der Firma Merck (Kieselgel, Merck 60 F254

Platten, Schichtdicke 0.2 mm) entwickelt. Zur Detektion wurden UV-Licht der Wellenlänge

254 nm und Sprühreagenzien (Seebach-Reagenz: 1 g Cer(IV)-sulfat, 2.5 g Molybdato-

phosphorsäure, 6 ml konz. Schwefelsäure, 94 ml Wasser. Basisches KMnO4-Reagenz: 12.5 g

Kaliumpermanganat und 62.5 g Natriumcarbonat in 2.5 l Wasser) verwendet. Überdruck-

säulenchromatographie (Flash-Cromatographie) wurde mit Kieselgel der Firma ICN (ICN

silica, 32-63 μm, 60 Å, ICN Biomedicals GmbH) bei 0.5 - 0.8 bar Überdruck durchgeführt,

Unterdrucksäulenchromatographie erfolgte auf Kieselgel der Firma ICN (ICN silica, 63-200

μm, 60 Å, ICN Biomedicals GmbH) im Membranpumpenvakuum.

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Experimenteller Teil 131

Berechnungvi energiearmer Konformationen der Isomere von 82, 96 und 108 zur groben (!)

Beurteilung von räumlichen Gegebenheiten (82) und Abstandsänderungen beim photo-

chromen Prozess (96 und 108) wurden wie folgt durchgeführt : Strukturzeichnungen der

Moleküle in der in dieser Arbeit abgebildeten Form wurden im Programm ChemDraw (Fa.

Cambridge Soft, Version 7.01, Templat „RSC 2 Column Document“) erstellt und mit der

Funktion „Clean up structure“ bereinigt. Diese Strukturen wurden in Chem3D (Fa. Cambridge

Soft, Version 7) kopiert und mit der Funktion ->“MM2“ ->“Minimize Energy“ mit den

Standardparametern des Programmes berechnet. Atomabstände sowohl der berechneten

Strukturen als auch der Röntgenstrukturen wurden mit der entsprechenden Funktion des

Programmes Chem3D ermittelt.

8.1.3. Untersuchung der Photochemie

Optische Bank / Lichtquellen / Bestrahlung :

Bestrahlungsexperimente wurden unter Verwendung einer 200 W Quecksilber-Hoch-

drucklampe (200 HBO, Osram, München) im Bereich λ < 400 nm und einer 1000 W Xenon-

Hochdrucklampe (1000 XBO, Osram, München) im Bereich λ > 400 nm durchgeführt. Um

eine Überhitzung des Interferenzfilters zu vermeiden wurde der Lichtstrahl zur Absorption

des IR-Anteils zunächst durch einen gekühlten Wasserfilter (IR-Filter, ∅ 5 cm, ) geleitet.

Nach Bündelung des Strahls durch eine Suprasil-Sammellinse (Brennweite 10 cm, ) wird

die gewünschte Wellenlänge mittels eines druckluftgekühlten Interferenzfilters (Amko,

Tornesch, ) mit einer Halbwertsbreite von 10 nm herausgefiltert. Die Proben wurden 2 cm vi) Anm. d. Autors : Mir ist bewußt, daß das Verfahren den Anforderungen der theoretischen Chemie nicht standhält. Es ging dabei jedoch lediglich um eine qualitative Beurteilung der Strukturänderung, die durch die Größe der beobachteten Effekte auch in dieser Form möglich sein sollte.

Abbildung 22 : Aufbau der optischen Bank

Kühl- wasser Druckluft

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Experimenteller Teil 132

hinter dem entsprechenden Filter im Brennpunkt des Lichtstrahls aufgebaut. Lösungen in

Küvetten wurden während der Bestrahlung in einer Halterung ( ) mittels Magnetrührer ( )

durchmischt. NMR-Proben wurden in Quarz-NMR-Rohren in einer Kammer ( ) bestrahlt

und manuell durchmischt.

Lichtleistung : Die Leistung des monochromatischen Photonenstrahls wurde mit einem

Photometer IL-1400 der Firma International Light bestimmt : 365 nm (Hg-Lampe): 44.7

mW/cm2, 405 nm (Hg-Lampe): 18.2 mW/cm2, 545 nm (Xe-Lampe): 43.8 mW/cm2.

UV/Vis-Spektren wurden in Lösungsmitteln spektroskopischer oder p.a. Qualität (Acros,

Aldrich, Fisher) in Quarzküvetten (Starna, 1 x 1 x 4 cm) mit dem UV/Vis-Spektrometer UV-

1601 der Firma Shimadzu aufgenommen.

HPLC-Analysen :

[a] : Alle Versuche zu Kapitel 4 wurden mit einer HPLC-Anlage der Serie 1100 der Firma

Agilent bestehend aus quarternärer Pumpe, Autosampler und Dioden-Array-Detektor auf

Säulenmaterial der Firma Merck (Eurospher 100-C18 250 mm x 4.6 mmID) mit Acetonitril-

Wassergemischen (Fisher, HPLC-Qualität) bei einer Flussrate von 1 ml / min durchgeführt.

Die Lösungsmittel wurden vor dem Eintritt in die Pumpe mit einem Vakuum-Degasser

behandelt. Zur Probenvorbereitung s. Abschnitt 8.4.

[b] : Alle Versuche zu Kapitel 6 wurden mit einer HPLC-Anlage 500 der Firma BioTek /

Kontron bestehend aus ternärer Pumpe 525, Autosampler 560 und Dioden-Array-Detektor

545V auf Säulenmaterial der Firma Phenomenex (Luna C18(2), 250 mm x 4.6 mmID) mit

Acetonitril-Wassergemischen (Fisher, HPLC-Qualität) bei Flussraten von 0.5-1.5 ml / min

durchgeführt. Die Lösungsmittel wurden vor dem Eintritt in die Pumpe mit einem Vakuum-

Degasser behandelt.

Die Proben wurden im jeweiligen Lösungsmittel gelöst (c ≈ 1 mg/ml) und durch C18-

Filterkartuschen (Fa. IST, Isolute, 100mg / 1ml) in Quarzküvetten (Starna, 1 x 1 x 4 cm)

gepreßt. Zur Trennung wurden 0.1-0.2 ml dieser Lösung in HPLC-Vials abpipettiert und 10-

20 μl eingespritzt.

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Experimenteller Teil 133

8.2. Versuchsvorschriften zu Kapitel 2 : Synthese funktionalisierter Indolbausteine

4-Indolcarbonsäure (18) wurde nach einer Literaturvorschrift aufgebaut.[42] 6-Indol-

carbonsäure-methylester (42) wurde in Anlehnung an diese Vorschrift ausgehend von 4-

Methyl-3-nitrobenzoesäure erhalten. Ebenfalls nach dieser Vorschrift wurde die Synthese von

2-Methylindol-4-carbonsäure (26) unter Verwendung von Dimethylacetamiddimethylacetal

(24) erprobt. Trans-N1-N2-Dimethylcyclohexandiamin (51) wurde nach Literaturvorschrift

hergestellt.[54] Die Brom-Iod-Austauschreaktionen zur Synthese von 5-Iodindol (54) und 5-

Iod-1-methylindol (55) wurden nach einer Vorschrift von Buchwald durchgeführt.[53]

Experimentelle Daten zu Reaktionen aus Kapitel 2 sind im Folgenden nur aufgeführt, sofern

die erhaltenen Verbindungen für die Fulgid-/Fulgimidsynthese bzw. als Modellverbindungen

für Kupplungsreaktionen von Bedeutung sind.

8.2.1. Versuche zu Abschnitt 2.3

{a} N,N-Dimethyl-isobuttersäureamid (32)[46] : Zu wässriger Dimethylaminlösung (40%,

226 ml, 2.0 mol, 2.0 Äq.) und Dichlormethan (50 ml) wird unter starkem Rühren und

Eiskühlung Isobuttersäurechlorid (106.5 g, 1.0 mol) getropft. Nach beendeter Zugabe wird

das Kältebad entfernt und die Mischung 12 Stunden bis zur dünnschichtchromatographisch

kontrollierten, vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dreimaligem Extrahieren des Reaktionsgemisches mit 3% Natriumhydrogencarbonat-

lösung (3%), Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit MgSO4, Entfernen

des Lösungsmittels unter reduziertem Druck gefolgt von einer Vakuumdestillation verbleibt

32 (58.6 g, 51%) als farblose Flüssigkeit.

Kp = 39 °C (5 mbar). Rf = 0.29 (Petrolether : Essigester = 1:1 + 1% HOAc). 1H-NMR (400

MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.98 (s, 3H, N-CH3), 2.83 (sept., 1H, CH), 2.78 (s, 3H, N-CH3),

0.96 (d, 6H, 2x CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 176.8 (Cq), 36.9 (CH), 35.4

(CH3), 30.0 (CH3), 19.1 (CH3). IR (Film) [cm-1] = 2970, 2934, 1646, 1494, 1416, 1399, 1327,

1261, 1189, 1131, 1100, 1059, 752, 753. EA ber. für C6H13NO (113.20): C 62.57, H 11.38, N

12.16, gef. : C 62.37, H 11.28, N 12.17.

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Experimenteller Teil 134

{b} 3-Acetyl-2-methylindol (33)[45] : Zu N,N-Dimethylacetamid (11.25 ml) wird unter

Eiskühlung Phosphorylchlorid (6.90 g, 45 mmol, 1.3 Äq.) mittels Spritze zugefügt, wobei

Gelbfärbung auftritt. Nach Zugabe einer Lösung von 2-Methylindol (4.59 g, 35 mmol) in

N,N-Dimethylacetamid (6 ml) wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch für zwei

Stunden auf 80 °C erhitzt. Die abgekühlte tiefrote, zähe Masse, in der dünnschicht-

chromatographisch kein Edukt mehr nachzuweisen ist, wird in Wasser (500 ml) eingegossen

und die entstandene olivgrüne Lösung dreimal mit Diethylether (je 100 ml) extrahiert. Die

wässrige Phase wird bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge (ca. 20%) versetzt, wobei

das Produkt als braungelber Niederschlag ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol

verbleibt 33 (4.85 g, 80%) in Form braungelber Kristalle.

Smp. = 196°C (Lit.[45] : 195-196°C). Rf = 0.33 (Petrolether : Essigester = 1:1). 1H-NMR (200

MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.01 (m, 1H, H-4), 7.35 (m, 1H, H-7), 7.12 (m, 2H, H-5+H-6),

2.66 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 192.9 (Cq),

144.1 (Cq), 134.6 (Cq), 126.8 (Cq), 121.6 (CH), 121.2 (CH), 120.5 (CH), 113.4 (Cq), 111.1

(CH), 30.8 (CH3), 14.9 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3166, 2849, 1645, 1579, 1488, 1441, 1369,

1338, 1320, 1270, 1249, 1211, 1195, 1106, 1070, 1027, 971, 936, 907, 851, 743, 662, 592,

558. EA ber. für C11H11NO (173.21): C 76.28, H 6.40, N 8.09, gef.: C 76.32, H 6.31, N 8.06.

{c} 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (34) : 2-Methylindol (20.00 g, 152 mmol) wird in

N,N-Dimethylisobutyrylamid (32, 22.83 g, 198 mmol, 1.3 Äq.) gelöst und mit POCl3 (29.22

g, 190 mmol, 1.25 Äq.) unter Eiskühlung versetzt. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bis

zum dünnschichtchromatographisch ermittelten vollständigen Umsatz refluxiert. Zur

Reaktionslösung werden Wasser (400 ml) und DCM (200 ml) gegeben. Die organische Phase

wird abgetrennt und nochmals mit Wasser (400 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen

Phasen werden mit Diethylether (400 ml) ausgeschüttelt und mit 20%iger NaOH Lösung

versetzt bis ein gelblicher Niederschlag (teilweise als Öl) ausfällt. Dieser wird in Essigester

(400 ml) aufgenommen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem

Druck entfernt. Nach Umkristallisieren aus Ethanol verbleibt 34 (24.19 g, 80%) in Form

gelber Kristalle.

Smp. = 135-137°C. Rf = 0.62 (Pentan : Essigester = 1 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ

[ppm] = 9.04 (s, 1H, NH), 7.98-7.20 (m, 4H, Ar-H), 3.55 (sept., 3J = 6.0 Hz, 1H, CH(CH3)2),

2.77 (s, 3H, CH3), 1.30 (d, 3J = 6.7 Hz , 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ

[ppm] = 202.4 (C=O), 144.8 (Cq), 134.9 (Cq), 126.5 (Cq), 122.3 (CH), 122.1 (CH), 120.8

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Experimenteller Teil 135

(CH), 113.26 (Cq), 111.2 (CH), 38.7 (CH(CH3)2), 19.0 (CH3), 15.7 (2x CH3). IR (ATR)

[cm-1] = 3254, 3103, 3053, 2970, 2931, 2871, 1625, 1615, 1528, 1483, 1457, 1429, 1179,

1160, 968, 749, 739. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 201 (20) [M+], 158 (100) [M-C3H7], 130 (10)

[M -C4H7O], 103 (5), 77 (5). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C13H15NO (201.26):

201.1153, gef. : 201.1155.

8.2.2. Versuche zu Abschnitt 2.4

{a} 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35) : Eine Lösung von 3-Acetyl-2-methylindol (2.00 g,

11.55 mmol) in Eissessig (50 ml) wird mit Brom (1.85g, 11.55 mmol, 1 Äq.) versetzt und die

entstehende Suspension bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird in 0.1 N Na2S2O3-Lösung (300 ml) eingegossen, der ausgefallene,

gelblichweiße Niederschlag abfiltriert und in Essigester gelöst. Die Lösung wird mit konz.

NaHCO3-Lösung und konz. NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und

unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das sich an der Luft rot färbende

Produkt 35 (2.01 g, 69%) wird ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. (Hinweis : Bei größeren

Ansätzen ist lineares Erhöhen der Eisessigmenge oder mechanische Rührung erforderlich, da

ausfallendes Produkt die Durchmischung behindert.)

Smp. = 179-181°C. Rf = 0.69 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ

= 11.96 (br s, 1H, NH), 7.98 (d, 3J=8.6, 1H, H-4), 7.54 (d, 4J=1.8, 1H, H-7), 7.26 (dd, 3J=8.3, 4J=1.8, 1H, H-5), 3.40 (s, 3H, CH3), 2.67 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ =

192.8 (C=O), 144.9 (Cq), 135.5 (Cq), 125.9 (Cq), 123.9 (CH), 122.2 (CH), 114.1 (Cq), 113.6

(CH), 113.4 (Cq), 30.6 (CH3), 14.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3161, 3121, 3088, 3046, 2991,

2909, 1613, 1571, 1451, 1412, 1363, 1262, 1201, 1185, 1045, 969, 913, 810. MS (EI, 70 eV)

m/z (%) = 251 (40) [M+], 236 (100) [M-CH3]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C11H10NOBr (252.11): 250.9946, gef. : 250.9950.

{b} 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36) : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-

indol (34, 9.85 g, 48.94 mmol) wird in Eisessig (250 ml) suspendiert und langsam unter

Eiskühlung mit Br2 (7.81 g, 48.94 mmol, 1 Äq.) versetzt. Nach 6 Stunden zeigt die 1H-NMR-

spektroskopische Kontrolle noch mindestens 20% Edukt an. Es wird nochmals Br2 (1.95 g,

12.23 mmol, 0.25 Äq.) zugetropft. Nach 1.5 Stunden zeigte die dünnschichtchromato-

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Experimenteller Teil 136

graphische Umsatzkontrolle kein Edukt mehr an. Der violetten Lösung werden ges. Na2S2O3-

Lösung (400 ml) und Essigester (300 ml) zugesetzt. Dabei ist eine Farbänderung von violett

nach braun zu beobachten. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO3- (200 ml) und

NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet. Das

hinreichend reine Rohprodukt (12.89 g, 85%) wird nach Entfernen des Lösungsmittels unter

reduziertem Druck ohne Aufreinigung weiter eingesetzt.

Rf = 0.39 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ [ppm] = 9.37 (s, 1H,

NH), 7.83 (d, 3J = 8.30 Hz, 1H, H-4), 7.47 (d, 4J = 1.96 Hz, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J = 8.78 Hz, 4J = 1.94 Hz, 1H, H-5), 3.44 (sept., 3J = 6.82 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.74 (s, 3H, Indol-CH3),

1.27 (d, 3J = 6.82 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) : δ [ppm] = 221.2 (C=O),

164.0 (Cq), 154,8 (Cq), 144,8 (Cq), 144,6 (CH), 141,5 (CH), 134,9 (Cq), 133,3 (CH), 132,7

(Cq), 58.1 (CH(CH3)2), 38.2 (CH(CH3)2), 35.1 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3246, 3092, 3040,

2971, 2931, 2872, 1627, 1525, 1455, 1417, 1181, 968. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 281 (20)

[M+(82Br)], 279 (20) [M+(80Br)], 236 (100) [M -C3H7], 157 (10) [M -Br, -C3H7], 129 (10) [M

-Br, -C4H7O], 102 (10), 69 (10). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C13H15NOBr (280.16):

279.0258, gef. : 279.0252.

8.2.3. Versuche zu Abschnitt 2.5

Methylierungsreaktionen 5-Brom-1-methylindol (50) wurde unter Verwendung von Dimethylcarbonat nach Literatur-

vorschrift hergestellt.[52]

(A8.2.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur N-Methylierung von Indolen mit Dimethyl-

carbonat : Das Indol wird in DMF (5 ml / mmol) gelöst und mit Kaliumcarbonat (1.5 Äq.)

und Dimethylcarbonat (3.0 Äq) versetzt. Die Reaktion wird bis zur dünnschichtchromato-

graphisch bestimmten, vollständigen Umsetzung zum Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser (25 ml / mmol Indol) eingegossen

und mit Diethylether (3x 15ml / mmol Indol) extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N

HCl und konz. NaCl-Lösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen der

Lösungsmittel unter reduziertem Druck wird das Rohprodukt chromatographisch oder durch

Umkristallisieren gereinigt.

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Experimenteller Teil 137

{a} 3-Acetyl-1,2-dimethylindol (47) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.2.3 wurde 3-

Acetyl-2-methylindol (33, 5.00 g, 28.87 mmol) umgesetzt. Umkristallisieren aus Ethanol

ergibt 47 (4.60 g, 85%) in Form gelber Kristalle.

Smp. = 112-113 °C. Rf = 0.16 (Petrolether : Essigester). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 8.01-7.92 (m, 1H, Indol-H), 7.34-7.20 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.66 (s, 3H, CH3), 2.74

(s, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 192.9 (Cq), 144.9

(Cq), 136.2 (Cq), 125.8 (CH), 121.6 (CH), 121.4 (CH), 120.3 (Cq), 113.2 (Cq), 110.0 (CH),

31.3 (CH3), 29.4 (CH3), 12.3 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3054, 3001, 2919, 2853, 1645, 1611,

1595, 1570, 1511, 1473, 1407, 1340, 1217, 1167, 1153, 1107, 1028, 962, 892, 771, 762, 744.

MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 187 (40) [M+], 172 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) :

187.0997, gef.: 187.0991. EA ber. für C12H13NO (187.24): C 76.98, H 7.00, N 7.48, gef.: C

76.73, H 7.36, N 7.42.

{b} 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindol (48) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.2.3

wurde 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35, 2.00 g, 7.93 mmol) und K2CO3 (1.64 g, 11.89

mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 48 (1.77 g, 84%) in Form

eines gelben Feststoffes. (Upscaling: Umsetzung von 19.50 g 35 ergibt 48 (16.00 g, 78%) in

etwas geringerer Ausbeute).

Smp. = 104°C. Rf = 0.48 (Dichlormethan). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, 3J=8.30,

1H, H-4), 7.45 (d, 4J=1.95, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J=8.30, 4J=1.95, 1H, H-5), 3.66 (s, 3H, N-

CH3), 2.74 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 194.2 (C=O),

145.5 (Cq), 137.5 (Cq), 125.3 (Cq), 125.0 (CH), 122.1 (CH), 115.5 (Cq), 114.3 (Cq), 112.6

(CH), 31.6 (CH3), 29.7 (CH3), 12.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3068, 3049, 2997, 2941, 2923,

1637 (s), 1607, 1515, 1471, 1452, 1427, 1402, 1376, 1344, 1213, 1152, 1104, 1032, 1024,

1001, 973, 963, 935, 898, 804, 746. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 265 (40) [M+], 250 (100), 187

(25), 172 (70), 143 (20), 115 (20). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) : 265.0102, gef. : 265.0103.

EA ber. für C12H12BrNO (266.13): C 54.16, H 4.54, N 5.26, gef.: C 54.18, H 4.58, N 5.27.

{c} 6-Brom-1,2-dimethyl-3-(2-metylpropionyl)-indol (49) : Nach der allgemeinen Arbeits-

vorschrift A8.2.3 wurde 36 (12.89 g, 46 mmol) umgesetzt. Nach unterdruckchromato-

graphischer Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 5 : 1) des ölig-braunen Rohproduktes,

wird 49 (10.30 g, 78%) in Form orangegelber Kristalle erhalten.

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Experimenteller Teil 138

Smp: 66-68°C. Rf = 0.79 (Dichlormethan : Acetonitril = 5 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz):

δ [ppm] = 7.76 (d, 3J = 8.30 Hz, 1H, H-4), 7.48 (d, 4J = 1.46 Hz, 1H, H-7), 7.33 (dd, 3J = 8.78

Hz, 4J = 1.96 Hz, 1H, H-5), 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.47 (sept., 3J = 6.84 Hz, 1H, CH(CH3)2),

2.76 (s, 3H, Indol-CH3), 1.25 (d, 3J = 6.82 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):

δ [ppm] = 201.2 (C=O), 145.8 (Cq), 137.3 (Cq), 124.7 (CH), 124.4 (Cq), 121.7 (CH), 115.1

(Cq), 112.8 (Cq), 112.4 (CH ), 38.7 (CH(CH3)2), 29.5 (NCH3), 18.7 (CH(CH3)2), 12.6 (CH3).

IR (ATR) [cm-1] = 3070, 2969, 2930, 2871, 1644, 1511, 1470, 1455, 1400, 1372, 1334, 1196,

1072, 1065, 1055, 954, 935, 908, 867, 801. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 295 (20) [M+(82Br)],

293 (20) [M+(80Br)], 252 (95) [M-C3H7], 250 (100) [M-C3H7], 215 (10) [M-Br], 172 (45) [M -

Br•, -C3H7], 143 (15) [M -Br, -C4H7O], 115 (10) [C8H5N]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C14H16BrNO (294.19): 293.0415, gef.: 293.0420.

Tosylierungsreaktionen 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (37) wurde nach einer Vorschrift von

Yokoyama et al. hergestellt.[34] 1-Tosyl-6-indolcarbonsäuremethylester (44) und 1-Tosyl-4-

indolcarbonsäuremethylester (45) wurden in Anlehnung an diese Vorschrift synthetisiert. 5-

Brom-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (41) wurde nach Literaturverfahren erhalten.[50]

{d} 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-1-tosyl-indol (38) :

[a] mit NaH in THF : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (34, 10.00 g, 49.40 mmol) wird

in THF (300 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (1.37 g, 54.30 mmol, 1.1 Äq., 95%ig) im Ar-

Gegenstrom versetzt. Nach 30 min wird eine Lösung von p-Toluolsulfonsäurechlorid (11.30

g, 59.30 mmol, 1.2 Äq.) in THF (75 ml) über 15 min zukanüliert, wobei das Auftreten eines

weißen Niederschlages zu beobachten ist. Nach 4 h ist kein Edukt mehr nachweisbar und die

Reaktion wird durch Zugabe von Methanol (2 ml) und NaCl-Lösung (100 ml) beendet.

Dreimaliges Extrahieren mit Essigester (jeweils 75 ml), Trocknen der organischen Phase mit

Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck hinterlassen ein

orangegelbes Öl, das durch Unterdruckchromatographie (Pentan : Essigester = 5:1) gereinigt

und aus Dichlormethan umkristallisiert wird, worauf 38 (7.58 g, 43 %) als gelblichweiße

Kristallmasse verbleibt.

[b] mit KOH in Toluol unter Phasentransferkataylse : 2-Methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol

(34, 8.00 g, 39.75 mmol), Tosylchlorid (9.09 g, 47.70 mmol, 1.2 Äq.) und

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Experimenteller Teil 139

Tetrabutlyammonium hydrogensulfat (0.95 g, 2.78 mmol, 7 mol%) werden in Toluol (250 ml)

gelöst. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (40.00 g) in Wasser (40 ml) wird zugefügt und die

Mischung über Nacht intensiv gerührt.

Die organische Phase wird abgetrennet, mit Diethylether (250 ml) verdünnt, mit

Kaliumhydroxidlösung (100 ml, 2N) und ges. NaCl-Lösung gewaschen und mit Magnesium-

sulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und flaschchromato-

graphische Reinigung (Pentan : Essigester = 5 : 1 -> 3 : 1) ergibt 38 (11.74 g, 76 %) in Form

eines gelben Festoffes.

Smp: 92-94°C. Rf = 0.31 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]

= 8.30-8.25 (m, 1H, Indol-H), 7.72-7.69 (m, 1H, Indol-H), 7.70 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ts-H),

7.34-7.26 (m, 2H, 2x Indol-H), 7.23 (d, 3J=8.0 Hz, 2H, Ts-H), 3.34 (sep, 3J=6.8 Hz, 1H,

CH(CH3)2), 2.80 (s, 3H, 2-CH3), 2.36 (s, 3H, Ts-CH3), 1.18 (d, 3J=6.8 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 204.1 (C=O), 145.5 (Cq), 141.5 (Cq), 136.0 (Cq),

130.1 (2x CH), 126.9 (Cq), 126.5 (2x CH), 124.6 (CH), 124.2 (CH), 120.6 (Cq), 120.1 (CH),

114.6 (CH), 40.3 (CH), 21.6 (CH3), 18.5 (2x CH3), 14.1 (CH3). IR (ATR): ν [cm-1] = 3071,

3049, 2972, 2932, 2872, 1670, 1597, 1539, 1452, 1384, 1376, 1244, 1188, 1175, 1089, 1020,

994, 813, 748, 689. MS (EI, 70 eV): m/z (%): 355 (10) [M+], 312 (100), 155 (60), 91 (90).

HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H21NO3S (355.45): 355.1242, gef.: 355.1244.

{e} 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-1-tosyl-indol (39) :

[a] mit NaH in DMF : 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36, 3.96 g, 14.13

mmol) wird in DMF (60 ml) gelöst und mit NaH (0.43 g, 16.96 mmol, 1.2 Äq.) in DMF (120

ml) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird Tosylchlorid (3.23 g, 16.96 mmol, 1.2 Äq.) in DMF

(60 ml) zukanüliert und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (200 ml) gegeben und

mit Essigester (200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2 x 200 ml)

extrahiert und die vereinten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel

wird unter reduziertem Druck, anhaftendes DMF an der Gefriertrocknung entfernt.

Aufreinigung des Rohproduktes mittels Unterdruckchromatographie (DCM) ergibt 39 (4.00 g,

65%) als hellbraunen Feststoff.

[b] mit NaOH in CH2Cl2 : 6-Brom-2-methyl-3-(2-methylpropionyl)-indol (36, 8.00 g, 28.60

mmol) wird in Dichlormethan (160 ml) gelöst und mit NaOH (1.38 g, 34.32 mmol, 1.2 Äq.)

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Experimenteller Teil 140

versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird festes Tosylchlorid (6.56 g, 34.32 mmol, 1.2 Äq.)

zugegeben und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (200 ml) gegeben und

mit Essigester (400 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2x 150 ml)

extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das

Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Aufreinigung des Rohproduktes mittels

Unterdruckchromatographie (Pentan : Essigester = 5 : 1) ergibt 39 (6.45 g, 52%) als hell-

braunen Feststoff.

Rf = 0.48 (Pentan : Essigester = 5 : 1). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ [ppm] = 8.47 (d, 4J =

1.46 Hz, 1H, H-7), 7.70 (d, 3J = 8.78 Hz, 2H, HTs), 7.58 (d, 3J = 8.3 Hz, 1H, H-4), 7.41 (dd, 3J

= 8.78 Hz, 4J = 1,96 Hz, 1H, H-5), 7.27 (d, 3J = 8.3 Hz, 2H, HTs), 3.26 (sept., 3J = 6.84 Hz,

1H, CH(CH3)2), 2.75 (s, 3H, Ts-CH3), 2.38 (s, 3H, CH3), 1.16 (d, 3J = 6.84 Hz, 6H,

CH(CH3)2). 13C-NMR (CDCl3, 50.3 MHz): δ [ppm] = 203.3 (C=O), 145.7 (Cq), 141.8 (Cq),

136.5 (Cq),135.4 (Cq), 130.1 (2 CH),127.4 (CH), 126.5 (2 CH), 125.7 (Cq), 121.2 (CH), 112.0

(Cq), 118.2 (Cq), 117.4 (CH), 40.2(CH(CH3)2), 21.5 (Ts-CH3), 18.4 (CH(CH3)2), 13.9 (CH3).

IR (ATR) [cm-1] = 3118, 3067, 2972, 2932, 2872, 1671, 1596, 1465, 1416, 1385, 1377, 1188,

1175, 1089, 994, 811, 662. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 435 (30) [M+ (82Br)], 433 (30) [M+

(80Br)], 392 (100) [M -C3H7], 237 (10) [M -Ts, -C3H7], 171 (10) [M -Br, -Ts, -2xCH3], 155

(95) [Ts], 128 (15) [M -Br, -Ts, -C4H7O], 91 (80) [C7H7]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C20H20NO3SBr (434.33): 433.0347, gef.: 433.0347.

{f} 3-Acetyl-6-brom-2-methyl-1-tosylindol (46) : 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (35, 1.00

g, 3.98 mmol) wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit NaOH (0.19 g, 4.78 mmol, 1.2

Äq.) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird festes Tosylchlorid (0.91 g, 4.78 mmol, 1.2 Äq.)

zugegeben und die Reaktionsmischung 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung (50 ml) gegeben und mit

Essigester (100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigester (2x 50 ml) extrahiert,

die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel

unter reduziertem Druck entfernt. Aufreinigung des Rohproduktes mittels Unterdruck-

chromatographie (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergibt 3-Acetyl-6-brom-2-methylindol (46 (0.87

g, 54%) als gelben Feststoff.

Rf = 0.58 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (d, 4J=1.8, 1H, H-7), 7.77 (d, 3J=8.6, 1H, H-4), 7.71 (d, 3J=8.1, 2H, 2x Ts-H), 7.44 (dd, 3J=8.7,

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Experimenteller Teil 141

4J=1.8, 1H, H-5), 7.28 (d, 3J=7.9, 2H, 2x Ts-H), 2.85 (s, 3H, CH3), 2.59 (s, 3H, CH3), 2.39 (s,

3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 195.3 (Cq), 145.8 (Cq), 143.1 (Cq), 136.4

(Cq), 135.4 (Cq), 130.1 (2x CH), 127.4 (CH), 126.5 (2x CH), 125.7 (Cq), 121.8 (CH), 120.2

(Cq), 118.3 (Cq), 117.3 (CH), 31.9 (CH3), 21.5 (CH3), 14.1 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) =

407 (55) [M+], 250 (40), 224 (35), 155 (40), 143 (60), 91 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber.

(m/z) für C18H16NO3SBr (406.29): 405.0034, gef.: 405.0033.

8.2.4. Versuch zu Abschnitt 2.7.2

{a} 5-Brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (61) : Eine Lösung von 5-Brom-1-(p-

toluolsulfonyl)-indol (41, 1.50 g, 4.27 mmol) in absolutem THF (25 ml) wird bei –78 °C zu

einer bei dieser Temperatur hergestellten Lösung von LDA (5.55 mmol, 1.3 Äq.) in THF (5

ml) zukanüliert wobei intensive Orangefärbung zu beobachten ist. Die Lösung wird 1 h bei –

78°C gerührt, dann mit Iodmethan (0.67 g, 4.70 mmol, 1.1 Äq.) versetzt und über Nacht mit

dem Kältebad auf Raumtemperatur erwärmt. Danach ist dünnschichtchromatographisch kein

Edukt mehr nachweisbar und die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet.

Neutalisieren mit 2N HCl, Extrahieren mit Dichlormethan (3 x 50 ml), Trocknen der

vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter

reduziertem Druck hinterlässt 1.33 g eines farblosen Öls aus dem durch flash-

chromatographische Trennung (Pentan : Dichlormethan = 3:1) 61 (0.51 g, 32 %) als farbloser

Feststoff erhalten wird.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 8.01 (d, 3J=8.8 Hz, 1H, H-7), 7.62 (d, 3J=8.3 Hz, 2H, Ts-H),

7.50 (d, 4J=1.9 Hz, 1H, H-4), 7.32 (dd, 3J=8.8 Hz, 4J=1.9 Hz, 1H, H-6), 7.20 (d, 3J=7.8 Hz,

2H, Ts-H), 6.26 (s, 1H, H-3), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,

CDCl3) δ = 145.1 (Cq), 138.9 (Cq), 135.8 (Cq), 131.5 (Cq), 130.1 (Ts-CH), 128.9 (Cq), 126.6

(CH), 126.4 (Ts-CH), 122.7 (CH), 116.9 (Cq), 116.0 (CH), 108.8 (CH), 21.7 (CH3), 15.8

(CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 365 (60) [M+], 208 (30), 155 (50), 91 (100). HR-MS (EI,

70 eV) ber. (m/z) für C16H14NO2BrS (): 362.9929, gef.: 362.9931.

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Experimenteller Teil 142

8.3. Versuchsvorschriften zu Kapitel 3 : Stobbe-Kondensation und Fulgidsynthese

8.3.1. Allgemeine Versuche und Vorschriften zu Abschnitt 3.2

{a} 2-Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) : Kalium (21.51 g, 0.55 mol, 1.1 Äq.)

wird bei Raumtemperatur über 1.5 h zu trockenem tert-Butanol (500 ml) gegeben und bis zur

vollständigen Reaktion zum Rückfluss erhitzt, wobei gegen Ende die Bildung eines weißen

Niederschlags eintritt. Bei dieser Temperatur wird über 30 min eine Mischung aus abs.

Aceton (29,04 g, 0.50 mol) sowie Bernsteinsäurediethylester (108.87 g, 0.63 mol, 1.25 Äq.)

zugetropft, dabei tritt Farbvertiefung von blassgelb zu orange auf, die nach weiteren 60 min

unter Rückfluss in einer grünschwarzen Lösung resultiert.

Das überschüssige tert-Butanol wird weitgehend abdestilliert und der schwarze Rückstand

mit 2 N HCl angesäuert. Die sich dabei bildende tieforange-gefärbte organische Phase wird

abgetrennt und die orangefarbene wässrige Phase dreimal mit Diethylether (150 ml)

ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und mit 10%iger

Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, wobei Farbvertiefung zu braun eintritt. Die alkalische,

wässrige Phase wird mit Ether extrahiert, mit Eis versetzt und mit konz. HCl angesäuert.

Nach Abtrennen der ausgeschiedenen organischen Phase wird die wässrige Phase dreimal mit

Diethylether (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser

gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem

Druck entfernt. Danach verbleiben 2-Isopropyliden-bernsteinsäure-1-monoethylester (76.42

g, 82%) als orangenes Öl.

Rf = 0.52 (Petrolether : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 11.26 (s,

1H, COOH), 4.13 (q, 2H, Et-CH2), 3.37 (s, 2H, 3-CH2), 2.11 (s, 3H, 2’-CH3), 1.83 (s, 3H, 3’-

CH3), 1.22 (t, 3H, Et-CH3). C9H14O4 (186.21).

Der Bernsteinsäurehalbester wird in absolutem Ethanol (400 ml) gelöst, mit ethanolischer

HCl (125 ml, 20%) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worauf die

dünnschichtchromatographische Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz anzeigt.

Nach Eingießen der Reaktionslösung in ein Eis-Wasser-Gemisch und dreimaliger Extraktion

mit Diethylether wird die organische Phase mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung

neutralisiert. Nach Trocknung mit Magnesiumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels unter

reduziertem Druck und zweimaliger Vakuumdestillation verbleibt 78 (68.24 g, 78%) als

farblose Flüssigkeit.

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Experimenteller Teil 143

Kp = 52°C (8·10-2 mbar). Rf = 0.75 (Petrolether : Essigester = 1:3 + 1% HOAc). 1H-NMR

(200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.09 (2q, 4H, 2x Et-CH2), 3.32 (s, 2H, 3-CH2), 2.10 (s, 3H, 2’-

CH3), 1.82 (s, 3H, 3’-CH3), 1.21 (2t, 6H, 2x Et-CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm]

= 171.4 (Cq), 167.8 (Cq), 148.8 (Cq), 120.7 (Cq), 114.1 (CH2), 60.6 (CH2), 60.2 (CH2), 35.4

(CH3), 23.2 (CH3), 14.2 (2x CH3). IR (Film) [cm-1] : 2983, 1738, 1643, 1447, 1369, 1335,

1304, 1284, 1178, 1079, 1032, 959, 861, 790. EA ber. für C11H18O4 (214.26): C 61.66, H

8.45, gef.: C 61.54, H 8.34.

(A8.3.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Stobbe-Kondensation von 3-Acylindolen mit

Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) unter Verwendung von LDA : Vor dem

Einsatz wurden die THF-Lösungen von Diisopropylamin, Isopropylidenbernsteinsäure-

diethylester und Indol zur weiteren Trocknung jeweils 30 min über Molsieb (4Å) gerührt.

Eine Lösung von Diisopropylamin (1.58 Äq.) in THF (2 ml / mmol) wird auf -78°C gekühlt

und unter Rühren über 15 min mit n-Butyllithium (1.6 M in Hexan, 1.49 Äq.) versetzt. Nach

30 min Rühren bei -78°C wird eine Lösung von Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester

(1.49 Äq.) in THF (1 ml / mmol) über einen Zeitraum von 30 min zugefügt wobei intensive

Gelb- bis Orangefärbung auftritt. Nach weiteren 30 min wird eine Lösung des 3-Acylindols

(1.00 Äq.) in THF (3 ml / mmol) mit Hilfe einer Kanüle zugegeben und das Reaktions-

gemisch wird über Nacht auf dem Kältebad langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die nun

braune Lösung wird bis zum dünnschichtchromatographisch ermittelten, konstanten Umsatz

bei Raumtemperatur gerührt (6-72 h).

Die Reaktion wird durch Zugabe von HCl (2 N, 1/2 Ansatzvolumen) beendet. Nach

dreimaligem Extrahieren des Ansatzes mit Diethylether, Waschen der organischen Phase mit

ges. NaCl-Lösung und Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck

entfernt. Flash-chromatographische Reinigung des als Rohprodukt erhaltenen braunen Öls

liefert das Kondenstionsprodukt in Form der konfigurationsisomeren Halbester bzw. des

Lactons.

(B8.3.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Stobbe-Kondensation von 3-Acylindolen mit

Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78) unter Verwendung von 1,1,1,3,3,3-

Hexamethyldisilazan-Alkalimetallsalzen : Vor dem Einsatz wurde die THF-Lösung des

Indoles zur weiteren Trocknung 30 min über Molsieb (4Å) gerührt.

Das 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan-Alkalimetallsalz (1.40 Äq.) wird unter Stickstoff in

THF (8.0 ml/mmol) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird

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Experimenteller Teil 144

Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (1.45 Äq.) über 30 min zugegeben. Die entstandene

gelbe Lösung wird nach beendeter Zugabe weitere 30 min bei 0°C gerührt und dann mit einer

Lösung des 3-Acylindols (1.00 Äq.) in THF (1.5 ml / mmol) über 30 min versetzt. Das

Reaktionsgemisch wird auf dem Kältebad langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bis zu

dünnschichtchromatographisch ermitteltem konstantem Umsatz gerührt (24-48 h).

Die Reaktion wird durch Zugabe von HCl (2 N, 1/2 Ansatzvolumen) beendet. Nach drei-

maligem Extrahieren des Ansatzes mit Diethylether, Waschen der organischen Phase mit ges.

NaCl-Lösung und Trocknen mit MgSO4 wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck

entfernt. Umkristallisieren aus reinem Acetonitril liefert in einigen Fällen das Lacton, flash-

chromatographische Reinigung des als Rohprodukt erhaltenen braunen Öls liefert das

Kondenstionsprodukt in Form der konfigurationsisomeren Halbester bzw. des Lactons.

8.3.2. Versuche zu Abschnitt 3.2.1

N

Ts

OH

OEt

O

O

{a} 3-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-

ensäure (79) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.3.1 folgend wurden Isopropyliden-

bernsteinsäurediethylester (78, 3.90 g, 18.20 mmol, 1.49 Äq) und 3-Acetyl-2-methyl-1-(p-

toluolsulfonyl)-indol (37, 4.00 g, 12.22 mmol) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und flash-

chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 3:1) ergab die isomeren Halbester E-79

(1.58 g, 26%) und Z-79 (2.31 g, 38%) als gelbe Feststoffe.

E-Isomer : Smp. = 68-70°C. Rf = 0.23 (Petrolether : Essigester = 2:1). 1H-NMR (200 MHz,

CDCl3) : δ [ppm] = 8.09 (m, 1H, CH), 7.58 (d, 2H, Ts), 7.24-7.05 (m, 5H, CH+Ts), 4.24 (q,

2H, CH2CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, Ts-CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3),

1.57 (s, 3H, CH3), 1.28 (t, 3H, CH2CH3).13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 171.5

(Cq), 167.4 (Cq), 144.7 (Cq), 143.9 (Cq), 136.3 (Cq), 132.6 (Cq), 131.3 (Cq), 129.9 (Ts-CH),

127.9 (Cq), 126.3 (Ts-CH), 124.7 (Cq), 124.1 (CH), 123.2 (CH), 122.9 (Cq), 119.4 (CH),

114.4 (CH), 60.7 (CH2), 25.1 (CH3), 22.2 (CH3), 21.8 (CH3), 21.5 (CH3), 14.2 (CH3), 13.7

(CH3). IR (KBr) [cm-1] = 2981, 1718, 1687, 1618, 1454, 1376, 1239, 1175, 1122, 1092, 1053,

1027, 972, 908, 813, 749, 691, 662, 575, 544. MS (FD) m/z (%) = 495.9 (100.0) [M+]. EA

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Experimenteller Teil 145

ber. für C27H29NO6S (495.59): C 65.43, H 5.90, N 2.83, S 6.47, gef.: C 65.40, H 6.03, N 2.73,

S 6.39.

Z-Isomer : Smp. = 63 °C. Rf = 0.12 (Petrolether : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz,

CDCl3) : δ [ppm] = 8.15 (m, 1H, Indol-H), 7.67 (d, 2H, Ts), 7.30-7.10 (m, 5H, Indol-H + Ts),

3.61 (q, 3J=7.3, 2H, CH2), 2.47 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.25 (s, 3H, CH3), 1.94 (s,

6H, 2x CH3), 1.28 (t, 3J=7.3, 3H, CH3). IR (KBr) v [cm-1] = 2982, 2931, 1698, 1625, 1599,

1455, 1377, 1301, 1241, 1212, 1175, 1121, 1092, 1071, 1049, 960, 907, 814, 749, 706, 690,

662, 577, 544. MS (FD) m/z (%) = 495.9 (100) [M+]. C27H29NO6S (495.59).

N

Ts

OH

OEt

O

O

{b} E-3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-4-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-2-(propan-2-yli-

den)hex-3-en-säure (80) : Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-Isobutyryl-2-

methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (38, 4.50 g, 12.66 mmol) und Isopropylidenbernstein-

säurediethylester (78, 4.04 g, 18.86 mmol, 1.49 eq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und

flash-chromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1 → 10 : 1) ergab

80 (5.20 g, 38%) als gelben Feststoff.

Smp. = 52-54°C. Rf = 0.61 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (200 MHz,

CDCl3): δ = 8.01 (d, 1H, Indol-CH), 7.55 (d, 3J=8.3 Hz, 2H, Ts-CH), 7.26-7.01 (m, 5H, Indol-

CH+Ts-CH), 4.33 (q, 3J=6.8 Hz, 2H, CH2CH3), 3.54 (sept., 3J=6.8 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.37

(s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 1.62 (s, 3H, CH3), 1.36 (t, 3J=6.8 Hz, 3H,

CH2CH3), 1.02 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3), 0.94 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3). 13C-NMR

(50.3 MHz, CDCl3): δ = 170.7 (C=O), 167.9 (C=O), 151.4 (Cq), 144.4 (Cq), 136.1 (Cq), 133.8

(Cq), 131.2 (Cq), 129.7 (Ts-CH), 129.5 (Cq), 126.0 (Ts-CH), 124.5 (Cq), 123.6 (CH), 122.6

(CH), 120.9 (CH), 118.4 (Cq), 114.0 (CH), 60.8 (CH2), 32.9 (CH(CH3)2), 24.6 (CH3), 22.2

(CH3), 21.7 (CH3), 21.3 (CH3), 21.0 (CH3), 14.6 (CH3), 14.1 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3048,

2975, 2934, 2873, 1711, 1686, 1455, 1373, 1238, 1213, 1188, 1090, 1021, 969, 812, 750. MS

(EI, 70 eV) m/z (%) = 523 (30) [M+], 368 (60), 329 (50), 157 (50), 91 (100). HR-MS (EI, 70

eV) ber. (m/z) für C29H33NO6S (523.64): 523.2031, gef. : 523.2029.

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Experimenteller Teil 146

8.3.3. Versuche zu Abschnitt 3.2.2

NOH

OEt

O

O

{a} 4-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxycarbonyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-

säure (81) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.1 folgend wurden 3-Acetyl-1,2-

dimethylindol (47, 4.00 g, 21.36 mmol) and Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78,

6.18 g, 28.84 mmol, 1.35 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 72 h und Kristallisation aus

Acetonitril ergab 81 (3.20 g, 42%) in Form eines Isomerengemisches (E:Z = 26:74

(1HNMR))vii als gelben Feststoff.

Smp. = 124-127°C. Rf = 0.30 (Pentan : Essigester = 2 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):

Isomer 1 : δ = 7.42 (m, 1H, Indol-H), 7.27-6.98 (m, 3H, Indol-H), 3.95-3.75 (m, 2H, CH2),

3.67 (s, 3H, N-CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H,

CH3), 0.74 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH3), Isomer 2 : δ = 7.37 (m, 1H, Indol-H), 7.27-6.98 (m, 3H,

Indol-H), 4.30 (q, 3J=7.1, 2H, CH2), 3.61 (s, 3H, N-CH3), 2.51 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H,

CH3), 1.91 (s, 3H, CH3), 1.71 (s, 3H, CH3), 1.33 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH3). 13C-NMR (100

MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ = 170.9 (C=O), 169.3 (C=O), 151.6 (Cq), 144.4 (Cq), 136.6 (Cq),

132.9 (Cq), 128.8 (Cq), 126.7 (Cq), 125.2 (Cq), 120.7 (CH), 119.4 (CH), 118.7 (CH), 114.3

(Cq), 108.6 (CH), 60.4 (CH2), 29.5 (CH3), 23.9 (CH3), 22.7 (CH3), 22.4 (CH3), 13.4 (CH3),

11.1 (CH3), Isomer 2 : δ = 172.3 (C=O), 168.5 (C=O), 151.6 (Cq), 147.2 (Cq), 136.8 (Cq),

133.8 (Cq), 129.1 (Cq), 126.0 (Cq), 125.9 (Cq), 120.8 (CH), 119.3 (CH), 119.1 (CH), 114.5

(Cq), 108.7 (CH), 60.5 (CH2), 29.5 (CH3), 24.7 (CH3), 22.9 (CH3), 22.5 (CH3), 14.3 (CH3),

11.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3053, 2980, 2938, 2914, 2850, 1714, 1687, 1614, 1472, 1444,

1406, 1368, 1244, 1208, 1177, 1094, 1054, 741. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 355 (40) [M+],

309 (20), 187 (40), 172 (100), 145 (40), 69 (30). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C21H25NO4 (355.43): 355.1783, gef : 355.1782.

vii Zuordnung der Isomere nicht endgültig geklärt

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Experimenteller Teil 147

NBrOH

OEt

O

O

{b} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxycarbonyl)-2-(propan-2-yliden)pent-

3-ensäure (82) : [a] Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-Acetyl-6-brom-1,2-

dimethylindol (48, 0.50 g, 1.88 mmol) und Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78, 0.60

g, 2.80 mmol, 1.49 eq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 72 h und flashchromatographische

Reinigung (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergab ein Isomer von 82 (0.17 g, 21%) als sich am

Tageslicht grün färbenden, gelben Feststoff.

[b] Der allgemeinen Vorschrift B8.3.1 folgend wurden Isopropylidenbernsteinsäurediethyl-

ester (78, 4.67 g, 21.79 mmol, 1.45 Äq.) und 3-Acetyl-6-brom-1,2-dimethylindol (48, 4.00 g,

15.03 mmol) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und Kristallisation aus Acetonitril ergab

eines der Isomere des Halbesters 82 (2.99 g, 46%) als gelbe Kristallmasse.

Smp. = 173-175°C. Rf = 0.27 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (500 MHz,

CDCl3): δ [ppm] = 7.39 (d, 1H, H-7), 7.25 (d, 1H, H-4), 7.15 (dd, 3J=8.3, 4J=1.2, 1H, H-5),

3.90 (m, 1H, C(H)H), 3.79 (m, 1H, C(H)H), 3.63 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H,

CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 1.97 (s, 3H, CH3), 0.73 (Et-CH3). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 170.8 (C=O), 168.6 (C=O), 152.0 (Cq), 143.4 (Cq), 137.3 (Cq), 133.4 (Cq), 129.3

(Cq), 125.4 (Cq), 124.8 (Cq), 122.4 (CH), 119.7 (CH), 114.4 (Cq), 114.1 (Cq), 111.6 (CH), 60.3

(CH2), 29.5 (CH3), 23.9 (CH3), 22.6 (CH3), 22.3 (CH3), 13.4 (CH3), 11.0 (CH3). IR (ATR)

[cm-1] = 3062, 2980, 2914, 1714, 1687, 1620, 1474, 1406, 1371, 1243, 1207, 1178, 1054. MS

(EI, 70 eV) m/z (%) = 433 (100) [M+], 418 (20), 389 (15), 250 (20), 223 (35). HR-MS (EI, 70

eV) ber. (m/z) : 433.0889, gef. : 433.0888. EA ber. für C21H24BrNO4 (434.32): C, 58.07; H,

5.57; N, 3.22, gef.: C, 58.43; H, 5.57; N, 3.35.

{c} Erfolglose Ansätze zur Synthese von 82 : Zu einer gerührten NaH-Suspension (0.15 g,

3.76 mmol, 2 Äq., 60 % in Öl) in THF (100 ml) wird unter Stickstoff eine Lösung aus 48

(0.50 g, 1.88 mmol) und 2-Isopropylidenbernsteinsäurediester (78, 1.1 Äq., 2.07 mmol) in

THF (250 ml) mittels Spritze zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 60 °C

erhitzt. Zum Initiieren der Reaktion werden vorsichtig 1-2 Tropfen Ethanol zu der

Reaktionslösung getropft. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet ist, zeigt die DC-

Kontrolle keinen Umsatz an. Nach 72 h ist die Situation unverändert und die Lösung wird in

ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser (100 ml)

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Experimenteller Teil 148

extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden angesäuert und das entstehende

bräunliche Öl in MTB-Ether aufgenommen. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und

über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält

man das Rohprodukt als dunkelbraunes, zähflüssiges Öl.

Auch im 1H-NMR-Spektrum konnte kein Produkt identifiziert werden. Versuche, eine

möglicherweise im Grundrauschen untergegangene Produktfraktion mittels Flash-

chromatographie aufzukonzentrieren blieben erfolglos. Eine Wiederholung der Reaktion in

identischer Ansatzgröße in Toluol zeigte bei dünnschichtchromatographischer

Reaktionskontrolle ebenfalls keinen Umsatz und wurde nach 72 h abgebrochen.

8.3.4. Versuche zu Abschnitt 3.2.3

NBr

Ts

OH

OEt

O

O

{a} (E)-4-(6-Brom-2-methyl-1-tosyl-1H-indol-3-yl)-3-(ethoxy-carbonyl)-5-methyl-2-(pro-

pan-2-ylidene)hex-3-en-säure (84) : Der allgemeinen Vorschrift A8.3.1 folgend wurden 3-

Isobutyryl-6-brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfonyl)-indol (39, 880 mg, 2.03 mmol) und

Isopropylidenbernsteinsäure-diethylester (78, 647 mg, 3.02 mmol, 1.49 Äq.) umgesetzt.

Aufarbeitung nach 96 h und flash-chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 2 : 1)

ergab 84 (40 mg, 3%) als gelben Feststoff.

Smp. = 72-73 °C. Rf = 0.68 (Pentan : Essigester = 1:1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 8.24 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, H-7), 7.55 (d, 3J=8.4 Hz, 2H, Ts-CH), 7.21 (d, 3J=8.3 Hz,

2H, Ts-CH), 7.19 (dd, 3J=8.5 Hz, 4J=1.6 Hz, 1H, H-5), 7.09 (d, 3J=8.4 Hz, 1H, H-4), 4.32 (q, 3J=7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.59 (sep, 3J=6.9 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.34 (s, 3H, Ts-CH3), 2.30 (s,

3H, CH3), 1.73 (s, 3H, CH3), 1.65 (s, 3H, CH3), 1.35 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 0.97 (d, 3J=6.9 Hz, 3H, CH-CH3), 0.92 (d, 3J=6.8 Hz, 3H, CH-CH3). 13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 169.5 (C=O), 168.4 (C=O), 150.4 (Cq), 144.8 (Cq), 136.6 (Cq), 135.7 (Cq), 134.6

(Cq), 131.4 (Cq), 129.8 (Ts-CH), 128.3 (Cq), 126.1 (Ts-CH), 126.0 (CH), 124.2 (Cq), 121.8

(CH), 117.6 (Cq), 117.3 (Cq), 117.0 (CH), 61.2 (CH2), 33.0 (CH(CH3)2), 24.3 (CH3), 22.2

(CH3), 21.8 (CH3), 21.4 (CH3), 21.0 (CH3), 14.6 (CH3), 14.1 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3500-

3200 (br), 2978, 2935, 2873 (w), 1717, 1688 (s), 1456, 1373, 1275, 1214, 1188, 1174, 1090,

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Experimenteller Teil 149

1021, 811, 662. MS (EI) m/z (%) = 602 (60, M+), 447 (60, M-Ts), 401, 155 (40, Ts), 91

(100). HR-MS (70 eV, EI) ber. (m/z) für C29H32NO6SBr (602.54): 601.1134, gef. : 601.1134.

{b} Erfolglose Versuche zur Synthese von 83 : [a] Mit KHMDS : In einem ausgeheizten 2-

Halskolben werden unter Stickstoff KHMDS (3.64 g, 18.3 mmol, 1.25 Äq.) in frisch

destilliertem THF (130 ml) vorgelegt. Zu der farblosen Lösung wird innerhalb von 10

Minuten Bernsteinsäurediethylester (4.07 g, 19.0 mmol, 1.30 Äq.) getropft wobei sich die

Lösung gelb färbt. Danach wird eine Lösung aus 49 (4.00 g, 13.65 mol) und THF (40 ml) mit

einer Kanüle zugegeben, welche vorher über Molsieb getrocknet wurde. Über 40 Stunden

wird ein Farbumschlag von gelb nach braun und mittels dünnschichtchromatographischer

Umsatzkontrolle in der Reaktionslösung noch sehr viel Edukt festgestellt. Es wird weiteres

KHMDS (2.50 g, 12.5 mmol, 0.92 Äq.) zugegeben und bei Raumtemperatur weitergerührt.

Dünnschichtchromatische Kontrolle nach weiteren 48 Stunden zeigte sehr wenig Edukt. Das

ölige, braune Rohprodukt wird mit 2 N HCl angesäuert und mit Wasser (100 ml) versetzt. Die

wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und das Gemisch mit Diethylether (100 ml)

ausgeschüttelt. Anschließend wird die wässrige Phase mit Diethylether (3 x 125 ml)

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und das

Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Eine Aufreinigung an Kieselgel erfolgt

mittels Flashchromatographie (DCM:Acetonitril = 25:1).

Massenspektroskopisch konnten in einer Fraktion Produktspuren nachgewiesen, aber

aufgrund der geringen Menge nicht isoliert werden.

[b] Mit KHMDS / Aktivierung der Acyl-Carbonylfunktion mit TiCl4 : In einem 100 ml 2-

Halskolben wird KHMDS (890 mg, 5.0 mmol, 1.25 Äq.) in frisch destilliertem THF (50 ml)

vorgelegt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Isopropylidenbernstein-

säurediethylester (1114 mg, 5.2 mmol, 1.30 Äq.) versetzt, wobei die farblose Lösung gelb

wird. Nach einer Stunde wird 49 (1000 mg, 4.0 mmol) in THF (20 ml) mit einer Kanüle

zugefügt wobei ein Farbumschlag nach rotbraun auftritt. Nach 24 Stunden wird mittels

dünnschichtchromatographischer Kontrolle der Umsatz überprüft und anschließend Titan-

tetrachlorid (747 mg, 4.0 mmol, 1.00 Äq.) zugegeben, wobei Farbvertiefung zu braun auftritt.

Nach weiteren 24 Stunden wird der Ansatz mit 2 N HCl angesäuert und Wasser (100 ml)

zugegeben. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und das Gemisch mit Diethylether

(100 ml) extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase mit Diethylether (3 x 125 ml)

extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und das

Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Aufreinigung an Kieselgel erfolgt mittels

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Experimenteller Teil 150

Flashchromatographie (DCM:Acetonitril = 25:1). Massenspektroskopisch konnten in einer

Fraktion Produktspuren nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Menge konnte jedoch

kein Produkt isoliert werden.

[c] Mit KOtBu : In einem 50 ml 2-Halskolben wird Kalium (69 mg, 1.76 mmol, 1.2 Äq.) in

siedendem tBuOH (5 ml) gelöst. Anschließend wird eine Mischung von 49 (435 mg, 1.48

mmol) und Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (477 mg, 1.93 mmol, 1.3 Äq.) in tBuOH

(10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft, die Reaktionsmischung 45 min

refluxiert und danach bei Raumtemperatur weitergerührt.

Nach 24 Stunden zeigt die dünnschichtchromatographische Kontrolle wenig Umsatz an. Es

wird weiteres KOtBu (333 mg, 2.96 mmol, 2.0 Äq.) zugegeben und 48 Stunden bei

Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden zu der Reaktionsmischung Wasser (30 ml)

und Essigester (100 ml) gegeben, die wässrige Phase mit NaCl gesättigt und mit Essigester (3

x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und

das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Aufreinigung an Kieselgel erfolgt

mittels Flashchromatographie (DCM:Methanol = 10:1). Massenspektroskopisch konnten in

einer Fraktion Produktspuren nachgewiesen, aber aufgrund der geringen Menge nicht isoliert

werden.

[d] Mit NaH : In einem 50 ml 2-Halskolben werden (16 mg, 0.66 mmol, 1.3 Äq.) NaH in

frisch destilliertem THF (20 ml) vorgelegt und über einen Zeitraum von 10 Minuten mit

Isopropylidenbernsteinsäurediethylester (142 mg, 0.66 mmol, 1.3 Äq.) versetzt, wobei die

farblose Lösung blaßgelb wird. Nach einer Stunde wird 49 (150 mg, 0.51 mmol) in THF (5

ml) mit einer Kanüle zugegeben wobei ein Farbumschlag nach rotbraun auftritt.

Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur konnte mittels dünnschichtchromatogra-

phischer Kontrolle kein Umsatz festgestellt werden.

8.3.5. Versuche zu Abschnitt 3.3

(A8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Vorbehandlung schwer verseifbarer Halbester

(Methode 1) : Zu einer Lösung des Lactons in tert-Butanol (7.5 ml / mmol) wird festes

Kalium-tert-butylat (5 Äq.) gegeben und der Ansatz bis zur dünnschichtchromatographisch

kontrollierten vollständigen Umsetzung auf 80 °C erhitzt (3-8 h).

Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand

ohne weitere Reinigung zur Esterverseifung analog B8.3.5 behandelt.

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Experimenteller Teil 151

(B8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Vorbehandlung schwer verseifbarer Halbester

(Methode 2) : Zu einer aus Kalium (3 Äq.) und tert-Butanol (2.0 ml / mmol) frisch

hergestellten Lösung von Kalium-tert-butylat wird eine Lösung des Lactons in tert-Butanol

(2.0 ml / mmol) mit einer Kanüle zugefügt und der Ansatz bis zur dünnschicht-

chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung auf 80°C erhitzt (3-8 h).

Nach Abkühlen wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand

ohne weitere Reinigung zur Esterverseifung analog B8.3.5 behandelt.

(C8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Esterverseifung : Zu einer Lösung der Halbester

in Ethanol (10 ml / mmol) wird eine Lösung von Kaliumhydroxid (25 Äq.) im gleichen

Volumen Wasser gegeben. Der Ansatz wird bis zur dünnschichtchromatographisch

kontrollierten vollständigen Esterverseifung zum Rückfluss erhitzt (1-3 h) und abgekühlt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N HCl / Eis gegossen, wobei die Disäure als hellgelber

Feststoff ausfällt. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert

(3x). Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet

und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene Disäure kann ohne

weitere Reinigung in der Fulgidsynthese eingesetzt werden.

(D8.3.5) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Vorbehandlung schwer verseifbarer

Halbester und Esterhydrolyse im Eintopfverfahren : Zu einer Lösung des Halbesters in

tert-Butanol (7.5 ml / mmol) wird festes Kalium-tert-butylat (5 Äq.) gegeben und der Ansatz

bis zur dünnschichtchromatographisch kontrollierten vollständigen Lactonspaltung auf 80 °C

erhitzt (3-8 h). Nach Abkühlen wird Wasser (7.5 ml / mmol Lacton) zugefügt und das

Reaktionsgemisch erneut auf 80°C erhitzt bis dünnschichtchromatographisch kein Halbester

mehr nachzuweisen ist (1-3 h).

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 2 N HCl / Eis gegossen, wobei die Disäure als

hellgelber Feststoff ausfällt. Die wässrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit Essigester

extrahiert (3x). Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4

getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Die so erhaltene Disäure

kann ohne weitere Reinigung in der Fulgidsynthese eingesetzt werden.

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Experimenteller Teil 152

8.3.6. Versuche zu Abschnitt 3.4

(A8.3.6) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgiden mit DCC : Zu einer

Lösung der Disäure in Dichlormethan (20 ml / mmol) wird festes Dicyclohexylcarbodiimid

(DCC, 2 Äq.) gegeben. Der sich sofort gelb färbende Ansatz wird bis zur dünnschicht-

chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wenig

Dichlormethan suspendiert und der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird vom

Lösungsmittel befreit und der ölige, gelbbraune Rückstand wird flashchromatographisch

gereinigt.

(B8.3.6) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgiden mit EDC : Zu einer

Lösung der Disäure in Dichlormethan (15 ml / mmol) wird Ethyl-(3-(N,N-dimethylamino)-

propyl)-carbodiimid (1.5 Äq.) gegeben. Der sich sofort gelb färbende Ansatz wird bis zur

dünnschichtchromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung bei Raumtemperatur

gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, mit 0.5 N HCl und ges. NaCl-

Lösung gewaschen, die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet und unter reduziertem

Druck von Lösungsmittel befreit. Dieses Vorgehen liefert in vielen Fällen bereits sehr reines

Fulgid, weitere Reinigung kann durch Flash-chromatographie oder Umkristallisieren erfolgen.

N

O

O

OH

{a} (E)-3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)propyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydro-

furan-2,5-dion (75) : Verseifung der Halbester 80 (2.59 g, 4.95 mmol) nach der allgemeinen

Vorschrift C8.3.5 ergab die Disäure 89 (1.60 g, 95%), die ohne weitere Reinigung in die

Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Umsetzung der Disäure (1.60 g, 4.69 mmol) mit DCC nach

der allgemeinen Vorschrift A8.3.6 lieferte bei einer Reaktionszeit von 18 h nach flash-

chromatographischer Reinigung (Dichlormethan) das Fulgid 75 (0.72 g, 47%) als gelben, sich

am Tageslicht sofort violett färbenden Feststoff.

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Experimenteller Teil 153

Smp. = 139-142°C. Rf = 0.33 (Dichlormethan). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] =

8.23 (br s, 1H, NH), 7.44-7.42 (m, 1H, Indol-H), 7.30-7.28 (m, 1H, Indol-H), 7.19-7.10 (m,

2H, Indol-H), 4.11 (sept., 3J=7.0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3),

1.42 (d, 3J=7.1, 3H, CH(CH3)CH3), 1.02 (d, 3J=6.9, 3H, CH(CH3)CH3), 1.01 (s, 3H, CH3).

13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 163.7 (C=O), 162.9 (C=O), 161.2 (Cq), 155.0 (Cq),

135.5 (Cq), 132.1 (Cq), 126.5 (Cq), 122.0 (CH), 121.8 (Cq), 121.2 (Cq), 120.7 (CH), 120.2

(CH), 113.6 (Cq), 110.6 (Cq), 33.4 (CH), 26.7 (CH3), 23.0 (CH3), 22.7 (CH3), 20.7 (CH3), 13.1

(CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3382, 3058, 2931, 2854, 1802, 1757, 1622, 1557, 1458, 1222, 956,

931, 921, 744. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 323 (90) [M+], 131 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber.

(m/z) für C20H21NO3 (323.39): 323.1521, gef. : 323.1522.

N

O

O

OBr

{b} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofu-

ran-2,5-dion (76) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 82 (5.75 g, 13.24 mmol)

nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 91 (4.64 g, 86%),

die ohne weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Reaktion der Disäure

(1.05 g, 2.58 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 18 h ergibt das

Fulgid 76 (0.91 g, 90%) in hoher Reinheit überwiegend in Form des Z-Isomers (E:Z = 15:85

(1H-NMR)). Dieses läßt sich durch Umkristallisieren (Dichlormethan / Pentan) in Form gelber

Nadeln rein gewinnen. (Upscaling : Umsetzung von 2.0 g der Disäure ergab 1.6 g (85%)

Fulgid).

Z-Isomer : Smp. = 196-198 °C. Rf = 0.58 (Dichlormethan). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): Z-

Isomer: δ [ppm] = 7.46 (d, 4J=1.3, 1H, H-4), 7.40 (d, 3J=8.5, 1H, H-7), 7.22 (dd, 3J=8.5, 4J=1.4, 1H, H-5), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3),

2.03 (s, 3H, CH3), E-Isomer: δ [ppm] = 7.46-718 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.65 (s, 3H, CH3), 2.76

(s, 3H, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 0.94 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50.3 MHz,

CDCl3): δ [ppm] = 163.7 (C=O), 161.0 (C=O), 152.0 (Cq), 147.1 (Cq), 141.1 (Cq), 137.8 (Cq),

124.7 (Cq), 123.5 (CH), 121.8 (Cq), 120.4 (CH), 119.9 (Cq), 114.9 (Cq), 112.4 (CH), 112.1

(Cq), 30.0 (CH3), 27.0 (CH3), 24.6 (CH3), 22.2 (CH3), 12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3067,

2927, 2856, 1805, 1753, 1589, 1474, 1440, 1404, 1227, 1134, 958, 924. MS (EI, 70 eV) m/z

(%) = 387 (40) [M+], 344 (20), 316 (20), 224 (50), 143 (30), 56 (100). HR-MS (EI, 70 eV)

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Experimenteller Teil 154

ber. (m/z) : 387.0470, gef.: 387.0471. EA ber. für C19H18BrNO3 (388.26): C, 58.78; H, 4.67;

N, 3.61, gef. : C, 58.72; H, 4.69; N, 3.54.

E-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.60-7.10 (2d+dd, 3H), 2.64 (s, 3H, CH3),

2.39 (s, 3H, CH3), 1.92 (s, 3H, CH3), 1.33 (s, 3H, CH3), 0.46 (s, 3H, CH3).

C-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 6.94 (d, 3J=8.1, 1H, H-4), 6.77 (dd, 3J=8.3

Hz, 4J=1.5 Hz, 1H, H-5), 6.47 (d, 4J=1.6 Hz, 1H, H-7), 2.01 (s, 3H, CH3), 1.97 (s, 3H, CH3),

1.34 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 3H, CH3), 0.59 (s, 3H, CH3).

N

O

O

OH

{c} (E)-3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-

dion (96) : Verseifung der N-tosylierten Halbester 79 (1.20g, 2.05 mmol) nach der

allgemeinen Vorschrift C8.3.5 ergab die Disäure 88 (0.61 g, 95%), die ohne weitere Reinigung

in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. (Upscaling : Ein Ansatz mit 9 g Halbester ergab die

Disäure in 94% Ausbeute). Umsetzung der Disäure (0.77 g, 2.50 mmol) mit DCC nach der

allgemeinen Vorschrift A8.3.6 bei einer Reaktionszeit von 30 min lieferte nach flash-

chromatographischer Reinigung (Dichlormethan) Fulgid 96 (0.55 g, 74%) als gelben, sich am

Tagelicht grün färbenden Feststoff.

M.p. = 92°C (Zers.). Rf = 0.65 (Petrolether / Essigester 1 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):

δ [ppm] = 8.09 (br s, 1H, NH), 7.39-7.11 (m, 4H, Indol-H), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H,

CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 0.98 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 164.0

(C=O), 163.7 (C=O), 153.5 (Cq), 149.0 (Cq), 135.5 (Cq), 133.4 (Cq), 125.9 (Cq), 122.5 (CH),

121.5 (Cq), 121.0 (CH), 119.7 (CH), 119.5 (Cq), 117.2 (Cq), 110.7 (CH), 26.1 (CH3), 23.2

(CH3), 22.6 (CH3), 13.6 (CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3340, 2926, 1801, 1746, 1619, 1592, 1549,

1490, 1462, 1427, 1368, 1257, 1234, 1157, 1136, 1029, 980, 940, 869, 752, 732, 680, 645,

622. MS (FD) m/z (%) = 295.7 (100.0) [M+]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C18H17NO3

(295.33): 295.1208, gef. : 295.1211.

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Experimenteller Teil 155

N

O

O

O

{d} 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-

dion (97) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 81 (2.80 g, 7.88 mmol) nach den

allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 90 (2.43 g, 94%), die ohne

weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wurde. Reaktion der Disäure (2.40 g,

7.33 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 24 h ergibt das Fulgid

97 (2.04 g, 90%) in Form eines Gemisches der Isomeren (E:Z = 55:45 (1H-NMR)). Durch

Umkristallisieren (Dichlormethan / Pentan) läßt sich Material mit einem E:Z-Verhältnis von

87:13 in Form gelber Nadeln gewinnen.

Smp. = 159-161°C. Rf = 0.49 (Dichlormethan). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ

[ppm] = 7.39-7.35 (m, 1H, Indol-H), 7.31-7.29 (m, 1H, Indol-H), 7.26-7.20 (m, 1H, Indol-H),

7.16-7.11 (m, 1H, Indol-H), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.81 (s, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.20 (s,

3H, CH3), 0.95 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.60-7.57 (m, 1H, Indol-H), 7.40-7.10 (m,

3H, 3x Indol-H), 3.73 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3),

2.04 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 164.2 (C=O), 163.8

(C=O), 153.3 (Cq), 149.6 (Cq), 137.1 (Cq), 135.4 (Cq), 124.9 (Cq), 122.1 (CH), 121.5 (Cq),

120.7 (CH), 119.6 (CH), 118.9 (Cq), 116.6 (Cq), 109.4 (CH), 30.0 (CH3), 26.3 (CH3), 23.7

(CH3), 22.7 (CH3), 12.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3049, 2941, 2851, 1803, 1750, 1585, 1524,

1474, 1444, 1406, 1373, 1327, 1257, 1223, 1137, 1100, 1044, 1018, 990, 960, 923, 864, 759,

741, 709. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 309 (100) [M+], 236 (40), 222 (40), 145 (60). HR-MS

(EI, 70 eV) ber. (m/z) for C19H19O3N (309.36): 309.1365, gef. : 309.1366.

N

O

O

OBr

H

{e} (E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-

dihydrofuran-2,5-dion (98) : Die schrittweise Behandlung des Halbesters 84 (0.150 g, 0.25

mmol) nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften A8.3.5 und C8.3.5 ergibt die Disäure 92 (0.102

g, 97%), die ohne weitere Aufreinigung in die Fulgidsynthese eingesetzt wird. Reaktion der

Disäure (0.102 g, 0.24 mmol) mit EDC nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.3.6 für 18 h

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Experimenteller Teil 156

ergibt nach Aufarbeitung und Flashchromatographie (Dichlormethan) das Fulgid 98 (0.035 g,

36%) ausschließlich in Form des E-Isomers.

Smp. = 66-68°C. Rf = 0.46 (Dichlormethan). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ [ppm] = 8.15 (s,

1H, NH), 7.43 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H, H-7). 7.28 (d, 3J = 8.5 Hz, 1H, H-4), 7.22 (dd, 4J = 1.7 Hz, 3J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 4.11 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.14 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 1.37 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.02 (s, 3H, CH(CH3)CH3), 0.97 (d, 3J = 7.1 Hz, 3H, CH(CH3)CH3). 13C-NMR (CDCl3, 125.7 MHz): δ [ppm] = 163.5 (C=O), 162.9 (C=O), 159.9 (Cq), 155.4

(Cq), 136.3 (Cq), 132.7 (Cq), 125.6 (Cq), 124.1 (CH), 122.5 (Cq), 121.5 (CH), 121.1 (Cq),

115.5 (Cq), 113.6 (CH), 113.6 (Cq), 33.2 (CH(CH3)2), 26.85 (CH3), 23.16 (CH3), 22.76 (CH3),

20.82 (CH3), 13.15 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3300, 2970, 2932, 2873, 1804, 1758, 1703,

1460, 1299, 1224, 1214, 957, 931, 921. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 403 (95) [M+ (82Br)], 401

(100), [M+(80Br)], 262 (25) [M -7H6O3], 209 (70) [M-C11H13O3], 191 (20) [C11H13O3], 167

(15), 149 (15), 69 (15), 57 (15). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H20O3NBr (402.28):

401.0626, gef.: 401.0621.

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Experimenteller Teil 157

8.4. Versuchsvorschriften zu Kapitel 4 : Fulgimidsynthesen

8.4.1. Versuche zu Abschnitt 4.2

{a} Glycinallylester-tosylat (119)[] : Glycin (10.0 g, 0.133 mol), p-Toluolsulfonsäure-

Monohydrat (25.3 g, 0.133 mol, 1.0 Äq.) und Allylalkohol (45.4 g, 0.782 mol, 5.9 Äq.)

werden in Benzol (30 ml) gelöst und am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt.

Nachdem 80% der berechneten Wassermenge (3.72 ml) kondensiert waren konnte kein

weiteres Fortschreiten der Reaktion beobachtet werden und die Lösungsmittel wurden unter

reduziertem Druck entfernt. Umkristallisieren des Rückstandes aus Chloroform / Ether ergibt

119 (17.93 g, 47%) in Form farbloser Kristalle.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.04 (br s, 3H, NH3), 7.69 (d, 3J=7.7, 2H, Ts-H),

7.07 (d, 3J=7.4, 2H, Ts-H), 5.85-5.60 (m, 1H, CH), 5.28-5.10 (m, 2H, 2x CH), 4.47 (d, 3J=5.8,

2H, CH2), 3.68 (br s, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3).

{b} N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111)[] : Zu Ethylendiamin (30 ml, 0.45 mol,

5.6 Äq.) wird über 3.5 h eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (18 g, 0.08 mol) in abs.

Chloroform (100 ml) getropft, wobei nach Zugabe von ca. 20 ml das Auftreten eines weißen

Niederschlages zu beobachten ist. Nach 17 h Rühren bei Raumtemperatur zeigt die

dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz der Unterschusskomponente

an.

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand nacheinander

mit ges. Kaliumcarbonatlösung (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) versetzt. Die wässrige

Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, die vereinigten

organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter

reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene farblose Öl wird mittels Flash-Chromatographie

(Dichlormethan : Methanol = 9:1 + 1,5 % Triethylamin) von anhaftendem tert-Butanol und

zweifach geschütztem Ethylendiamin befreit. Es verbleibt 111 (7.37 g, 56 %) als farbloses Öl.

Rf = 0.23 (Dichlormethan : Methanol = 9 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.94

(br s, 1H, NH), 3.13 (q, J=5.86 Hz, 2H, CH2), 2.75 (t, J=5.86 Hz, 2H, CH2), 1.40 (s, 9H, tButyl). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 156.2 (C=O), 79.1 (CH), 43.4 (CH2), 41.8

(CH2), 28.4 (3x CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3364, 2977, 2933, 2870; 1695, 1525, 1454, 1392,

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Experimenteller Teil 158

1366, 1277, 1252, 1173, 1043, 954, 874, 781. MS (FD) m/z (%) = 161 (100) [M+], 321 (29)

[2x M].

(A8.4.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Amidsäuresynthese mit Ammoniumsalzen :

Das Fulgid wird in Dioxan / Wasser (4 : 1 (v/v), 75 ml / mmol) gelöst und nacheinander mit

dem Ammoniumsalz (2 Äq.) und Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat (5

Äq.) in Form der Feststoffe versetzt. Sofern Spuren der C-Form in der Probe vorhanden

waren tritt sofortige Entfärbung von blaugrün nach gelb ein, sonst ist ein langsames

Abnehmen der intensiv gelben Fulgidfarbe während des Rührens bei Raumtemperatur

festzustellen.

Nachdem dünnschichtchromatographisch kein Fulgid mehr nachzuweisen ist, wir der Ansatz

mit Essigester (50 ml / mmol Fulgid) verdünnt und mit 2 N HCl (50 ml / mmol Fulgid)

ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit MgSO4

getrocknet und unter reduziertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Flash-

chromatographische Reinigung liefert eine Mischung der isomeren Amidsäuren.

(B8.4.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Amidsäuresynthese mit freien Aminen : Das

Fulgid wird in Dichlormethan (15 ml / mmol) gelöst und mit einer Lösung des Amins (1.5

Äq.) in Dichlormethan (10 ml / mmol) vesetzt und der Ansatz auf 40 °C erwärmt. Sofern

Spuren der C-Form in der Probe vorhanden waren tritt sofortige Entfärbung von blaugrün

nach gelb ein, sonst ist ein langsames Abnehmen der intensiv gelben Fulgidfarbe während des

Rührens festzustellen.

Nachdem dünnschichtchromatographisch kein Fulgid mehr nachzuweisen ist, wird das

Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung des

Rohproduktes liefert eine Mischung der isomeren Amidsäuren.

NOH

N

O

OH

BrO

O

{c} 3-(2-(Allyloxy)-2-oxoethylcarbamoyl)-4-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-(pro-

pan-2-yliden)pent-3-en-säure (116) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend

wurden Fulgid 76 (0.25 g, 0.64 mmol) und Glycinallylestertosylat (119, 0.37 g, 1.29 mmol, 2

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Experimenteller Teil 159

Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach Reaktion über Nacht und flashchromatographische

Reinigung (Dichlormethan : Methanol = 25 : 1) des erhaltenen Rohproduktes liefern ein

Gemisch der isomeren Amidsäuren 116 (0.17 g, 53%) im Verhältnis 9:67:10:14 (1H-NMR)

als farblosen Feststoff.

Smp. = 72-74°C (Isomerengemisch). Rf = 0.59 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-

NMR (500 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 7.37 (d, 4J=1.2 Hz, 1H, H-7), 7.26 (d, 3J=8.3 Hz, 1H, H-4), 7.14 (dd, 3J=8.3 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, H-5), 5.95-5.87 (m, 1H, CH), 5.33

(dd, 3J=17.2, 2J=1.3 1H, CH=C(H)H), 5.25 (dd, 3J=10.4, 2J=1.0, 1H, CH=C(H)H), 4.65 (d, 3J=5.8, 2H, CH2-CH=CH2), 4.16 (br s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.08

(s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 1.84 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):

Hauptisomer: δ [ppm] = 170.1 (C=O), 169.6 (C=O), 169.4 (C=O), 143.2 (Cq), 137.6 (Cq),

134.4 (Cq), 131.4 (CH), 129.7 (Cq), 127.5 (Cq), 125.2 (Cq), 122.7 (CH), 119.9 (CH), 119.0

(CH2), 115.9 (Cq), 114.5 (Cq), 113.2 (Cq), 111.9 (CH), 66.1 (CH2), 41.5 (CH2), 29.7 (CH3),

22.5 (CH3), 22.1 (CH3), 21.7 (CH3), 11.3 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3287, 3083, 2970, 2930,

2853, 1749, 1701, 1649, 1583, 1549, 1447, 1452, 1405, 1373, 1191, 984, 966, 932, 802. MS

(EI, 70 eV) m/z (%) = 502 (100) [M+], 389 (70), 223 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C24H27N2O5Br (503.39): 502.1103, gef. : 502.1110.

NOH

N

O

OH

Br

CN

{d} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(cyanomethyl-carbamoyl)-2-(propan-2-yli-

den)pent-3-en-säure (120) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid

76 (0.67 g, 1.73 mmol) und Aminoacetonitrilsulfat (121, 0.73 g, 3.45 mmol, 2 Äq.)

umgesetzt. Aufarbeitung nach 4 Tagen Reaktionszeit und flashchromatographische Reinigung

(Dichlormethan : Methanol = 25 : 1) des erhaltenen Rohproduktes liefern ein Gemisch der

isomeren Amidsäuren 120 (0.40 g, 52%) im Verhältnis 8:17:8:67 (1H-NMR) als farblosen

Feststoff.

Smp. = 102-105°C (Isomerengemisch). Rf = 0.49 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-

NMR (400 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 7.30 (d, 4J=1.5 Hz, 1H, H-7), 7.12 (d, 3J=8.5 Hz, 1H, H-4), 7.03 (dd, 3J=8.4 Hz, 4J=1.6 Hz, 1H, H-5), 6.45 (br s, 1H, NH), 4.44-4.09

(m, 2H, CH2), 3.52 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.87

(s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): Hauptisomer: δ [ppm] = 176.8 (C=O), 172.7

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Experimenteller Teil 160

(C=O), 169.2 (CN), 143.6 (Cq), 137.5 (Cq), 131.7 (Cq), 127.2 (Cq), 124.6 (Cq), 122.4 (CH),

120.2 (CH), 116.3 (Cq), 114.6 (Cq), 114.1 (Cq), 113.6 (Cq), 111.7 (CH), 29.7 (CH3), 27.6

(CH2), 22.4 (CH3), 21.7 (CH3), 20.7 (CH3), 11.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3371, 3062, 2975,

2931, 2855, 1699, 1661, 1604, 1503, 1475, 1405, 1252, 1215, 1054967, 902, 802. MS (EI, 70

eV) m/z (%) = 445 (100) [M+], 389 (75), 223 (70), 147 (50). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)

für C21H22N3O3Br (444.32): 443.0845, gef. : 443.0841.

NOH

N

O

OH

Br

{e} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(methylcarbamoyl)-2-(propan-2-yliden)-

pent-3-en-säure (122) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid 76

(1.40 g, 3.61 mmol) und Methylamin-hydrochlorid (121, 0.49 g, 7.21 mmol, 2 Äq.)

umgesetzt. Aufarbeitung nach Reaktion über Nacht lieferte ein Gemisch der isomeren

Amidsäuren 122 (1.45 g, 96%) im Verhältnis 80:20 (Isomer 1 : Isomer 2, 1H-NMR) als

farblosen Feststoff, der ohne weitere Reinigung in die Fulgimidsynthese eingesetzt wurde.

Smp. = 175-176°C (subl., Isomerengemisch). Rf = 0.32 (Isomer 1), 0.42 (Isomer 2)

(Dichloromethan : Methanol = 20 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] =

7.27 (d, 4J=1.5, 1H, H-7), 7.15 (d, 3J=8.4, 1H, H-4), 7.00 (dd, 3J=8.4, 4J=1.5, 1H, H-5), 6.35

(br, 1H, NH), 3.51 (s, 3H, CH3), 2.92 (d, 3J=4.8, 3H, CH3), 2.24 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H,

CH3), 1.84 (s, 3H, CH3), 1.82 (s, 3H, CH3), 1.24 (s, 3H, CH3), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.35 (d,

1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.35 (br, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24

(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.66 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): Isomer 1 :

δ [ppm] = 169.6 (C=O), 168.0 (C=O), 146.2 (Cq), 137.3 (Cq), 136.7 (Cq), 134.7 (Cq), 134.0

(Cq), 127.0 (Cq), 124.8 (Cq), 121.4 (CH), 120.3 (CH), 113.7 (Cq), 113.2 (Cq), 112.0 (CH), 29.7

(CH3), 26.1 (CH3), 23.6 (CH3), 22.1 (CH3), 22.0 (CH3), 10.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3309,

3067, 2976, 2939, 2915, 2588, 1891, 1805, 1711, 1584, 1474, 1453, 1405, 1370, 1330, 1297,

1268, 1231, 1215, 1179, 1157, 1105, 1088, 1053, 1005, 964, 936, 901, 833, 802, 782, 748.

MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 418 (100) [M+], 387 (60), 223 (60). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)

für C20H23BrN2O3 (419.31): 418.0892, gef.: 418.0891.

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Experimenteller Teil 161

NOH

N

O

OH

{f} 4-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(methylcarbamoyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-

säure (123) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.1 folgend wurden Fulgid 97 (0.50 g, 1.62

mmol) und Methylaminhydrochlorid (121, 0.22 g, 3.22 mmol, 2 Äq.) umgesetzt. Auf-

arbeitung nach Reaktion über Nacht und flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan

: Methanol = 15 : 1) des erhaltenen Rohproduktes lieferten neben einer geringen Menge eines

reinen Isomers (Isomer 1, 0.09 g) ein Gemisch der isomeren Amidsäuren 123 (Isomer 1 :

Isomer 2 = 66 : 34 (1H-NMR), 0.39 g) als farblosen Feststoff. Gesamtausbeute : 0.48 g (87%).

Smp. = 169-172°C (Isomer 1). Rf = 0.39 (Dichloromethane : Methanol = 15 : 1). 1H-NMR

(200 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] = 13.91 (br s, 1H, OH), 7.43-7.12 (m, 4H, Indol-H),

5.46 (br s, 1H, NH), 3.68 (s, 3H, CH3), 2.52 (br s, 3H, CH3), 2.24 (br s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H,

CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 1.84 (s, 3H, CH3), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.44-6.90 (m, 4H, Indol-H),

4.93 (br s, 1H, NH), 3.59 (s, 3H, CH3), 2.94 (d, J=4.9, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 2.14 (s,

3H, CH3), 1.87 (s, 3H, CH3), 1.82 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): Isomer 1 : δ

[ppm] = 172.9 (Cq), 168.4 (Cq), 144.3 (Cq), 140.7 (Cq), 136.8 (Cq), 133.7 (Cq), 130.2 (Cq),

126.6 (Cq), 125.9 (Cq), 121.5 (CH), 120.4 (CH), 118.8 (CH), 111.6 (Cq), 109.2 (CH), 29.7

(CH3), 26.6 (CH3), 21.54 (CH3), 21.50 (CH3), 10.77 (CH3), 10.70 (CH3). IR (ATR) [cm-1] =

3287, 3051, 2976, 2939, 2913, 2854, 1709, 1583, 1472, 1406, 1369, 1325, 1258, 1217, 1152,

1086, 1013, 810, 742. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 340 (100) [M+], 172, (30), 145 (40). HR-

MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H24N2O3 (340.42): 340.1787, gef. : 340.1790.

N

H

OH

N

O

OH H

N O

O

{g} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(pro-

pan-2-yliden)pent-3-en-säure (125) : Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1 werden

Fulgid 96 (0.35 g, 1.18 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111, 0.28 g, 1.78

mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach drei Stunden und flash-

chromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben die isomeren Amid-

säuren 125 (0.48 g, 89%) im Verhältnis 60:40 (Isomer 1 : Isomer 2, 1H-NMR) in Form eines

blassgelben Feststoffes.

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Experimenteller Teil 162

Smp. = 125°C (Zers.). Rf = 0.59 (Essigester : Methanol = 4 : 1). 1H-NMR (200 MHz,

CDCl3): Isomer 1 : δ [ppm] = 8.52 (br s, 1H, OH), 8.23 (br s, 1H, NH), 7.35-6.93 (m, 4H,

Indol-H), 5.14 (br s, 1H, NH), 3.46 (br, 2H, CH2), 3.33 (br, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.09

(s, 3H, CH3), 1.85 (s, 3H, CH3), 1.77 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 9H, tBu-CH3), Isomer 2 : δ [ppm]

= 8.52 (br s, 1H, OH), 8.23 (br s, 1H, NH), 7.35-6.93 (m, 4H, Indol-H), 5.15 (br s, 1H, NH),

3.46 (br, 2H, CH2), 3.33 (br, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 2.13(s, 3H, CH3), 2.09 (s, 3H,

CH3), 1.88 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, tBu-CH3). IR (KBr) [cm-1] = 3399, 2979, 2933, 1695,

1636, 1520, 1460, 1368, 1255, 1169, 1117, 998, 857, 744. MS (FD) m/z (%) = 456 (100)

[M+], 296 (70). C25H33N3O5 (455.55).

NOH

N

O

OH H

N O

O

{h} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-2-

(propan-2-yliden)pent-3-ensäure (127) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1 folgend

werden Fulgid 97 (0.30 g, 0.97 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin (111, 0.23

g, 1.45 mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach 6 Stunden und flash-

chromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben überwiegend ein

Isomer der Amidsäuren 127 (0.17 g, 38%) im Gemisch mit 10% der anderen Isomere in Form

eines graugrünen Feststoffes.

Smp. = 94-96°C (Isomerengemisch). Rf = 0.69 (Dichloromethan : Methanol = 10 : 1). 1H-

NMR (500 MHz, CDCl3): Hauptisomer : δ [ppm] = 7.40-7.35 (m, 1H, Indol-H), 7.19-7.17

(m, 1H, Indol-H), 7.11-7.06 (m, 1H, Indol-H), 6.98-6.94 (m, 1H, Indol-H), 5.13 (br s, 1H,

NH), 4.86 (br s, 1H, NH), 3.58 (s, 3H, CH3), 3.48 (m, 2H, CH2), 3.35 (m, 2H, CH2), 2.28 (s,

3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 1.79 (s, 3H, CH3), 1.76 (s, 3H, CH3), 1.45 (s, 9H, tBu-CH3). IR

(ATR) [cm-1] = 3343, 3050, 2976, 2933, 1696, 1517, 1366, 1254, 1196, 741. MS (EI, 70 eV)

m/z (%) = 469 (10) [M+], 309 (30), 145 (20), 87 (20), 75 (15), 57 (100). HR-MS (EI, 70 eV)

ber. (m/z) für C26H35N3O5 (469.57): 469.2577, gef. : 469.2581.

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Experimenteller Teil 163

NOH

N

O

OH H

N O

OBr

{i} 4-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-3-(2-(tert-butoxycarbonylamino)ethylcarba-

moyl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-ensäure (128) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.1

folgend werden Fulgid 76 (1.02 g, 2.63 mmol) und N-tert-Butyloxycarbonyl-ethylendiamin

(111, 0.62 g, 3.96 mmol, 1.5 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach zwei Stunden

und flaschchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 2 : 1) ergeben die

isomeren Amidsäuren 128 (0.94 g, 65%) in Form eines grünen Feststoffes.

Smp. = 123°C. Rf = 0.56 (Dichlormethan : Acetonitril = 2 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):

δ [ppm] = 7.27 (br s, 1H, H-7), 7.17 (d, 3J=8.1, 1H, H-4), 6.94 (dd, 3J=8.3, 4J=1.5, 1H, H-5),

5.26 (br s, 1H, NH), 4.84 (br s, 1H, NH), 3.49 (s, 3H, CH3), 3.43 (m, 2H, CH2), 3.30 (m, 2H,

CH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.06 (s, 3H, CH3), 1.77 (s, 6H, 2x CH3), 1.42 (s, 9H, Boc-CH3). 13C-

NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 171.0 (Cq), 157.4 (Cq), 156.8 (Cq), 139.6 (Cq), 137.4 (Cq),

136.6 (Cq), 133.2 (Cq), 123.6 (Cq), 124.7 (Cq), 121.9 (CH), 119.9 (CH), 116.2 (Cq), 113.9

(CH), 111.6 (Cq), 79.5 (Cq), 40.6 (CH2), 33.5 (CH2), 29.5 (CH3), 28.3 (3x CH3), 23.4 (CH3),

22.0 (CH3), 21.9 (CH3), 10.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3343, 3061, 2976, 2931, 1698, 1644,

1517, 1474, 1452, 1366, 1252, 1170, 1092, 902, 835, 802, 783, 747, 651. MS (EI, 70 eV) m/z

(%) = 547 (12) [M+], 225 (36), 91 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C26H34N3O5Br

(548.47): 547.1682, gef. : 547.1673.

N

H

OH

N

O

OH H

N O

O

{j} 3-(2-(((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)-carbonyl-amino)-ethylcarbamoyl)-4-(2-methyl-1H-

indol-3-yl)-2-(propan-2-yliden)pent-3-en-säure (129) : Nach der allgemeinen Arbeits-

vorschrift B8.4.1 werden Fulgid 96 (0.20 g, 0.68 mmol) und N-Fluorenylmethoxycarbonyl-

ethylendiamin (115, 0.25 g, 0.88 mmol, 1.3 Äq.) zur Reaktion gebracht. Aufarbeitung nach

vier Tagen und flaschchromatographische Reinigung (Essigester : Methanol = 4 : 1) ergeben

die isomeren Amidsäuren 129 (0.34 g, 87%) in Form eines hellgrauen Feststoffes.

Smp. = 121°C (Isomerengemisch, Zers.). Rf = 0.61 (Essigester : Methanol = 4 : 1). 1H-NMR

(200 Mhz, CDCl3): Hauptisomer : δ [ppm] = 7.78-7.68 (m, 2H, Fmoc), 7.62-7.44 (m, 4H,

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Experimenteller Teil 164

Fmoc + Indol-H), 7.37-7.08 (m, 6H, Fmoc + Indol-H), 5.23 (br, 1H, NH), 4.36 (d, 3J=6.8, 2H,

Fmoc-CH2), 4.14 (t, 3J=6.8, 1H, Fmoc-CH), 3.64-3.50 (m, 2H, CH2), 3.50-3.36 (m, 2H, CH2),

2.22 (s, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.43 (s, 3H, CH3). IR (KBr) [cm-1] =

3406, 3064, 2940, 1703, 1637, 1525, 1460, 1450, 1373, 1257, 1150, 1047, 760, 742, 622. MS

(FD) m/z (%) = 578 (100) [M+]. C35H35N3O5 (577.67).

8.4.2. Versuche zu Abschnitt 4.3.1

N

H

N

O

O

O

NH

O

O

H

O Ph

{a} 3-(2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethylcarbamoyl)-4-methyl-2-(1-(2-methyl-1H-indol-

3-yl)ethyliden)pent-3-ensäure-(2-oxo-2-phenylethyl)ester (131, Phenacylester) : Zu 125

(329 mg, 0.72 mmol), gelöst in 15 ml Essigester, werden nacheinander Triethylamin (0.2 ml

(1.58 mmol, 2.0 Äq.) und eine Lösung von Phenacylbromid (158 mg, 0.79 mmol, 1.1 Äq.) in

Essigester (5 ml) getropft, wobei sich die gelbe Farbe der Reaktionslösung leicht aufhellt.

Nach 5 min ist die einsetzende Bildung eines weißen Niederschlages zu beobachten, und nach

24 h ist dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser (20 ml) beendet und der Ansatz dreimal mit

Essigester (insgesamt 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach-

einander mit Wasser, verd. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit

Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der so

erhaltene blassgelbe Phenacylester 131 (332 mg, 80%) weist nach Umlösen aus Dichlor-

methan bereits eine hohe Reinheit auf und wird ohne weitere Behandlung für die nächste

Stufe verwendet. Eine analytisch reine Probe wurde durch Flash-Chromatographie (Petrol-

ether : Essigester = 3:1) gewonnen.

Smp. = 89-91°C. Rf = 0.29 (Petrolether : Essigester = 1 : 3). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3):

Isomer 1 : δ [ppm] = 7.86-6.83 (m, 9H, Indol-H + Phenyl-H), 5.48 (br s, 2H, Phenacyl-CH2),

3.54 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H,

CH3), 1.95 (s, 3H, CH3), 1.40 (s, 9H, tBu), Isomer 2 : δ [ppm] = 7.86-6.83 (m, 9H, Indol-H +

Phenyl-H), 5.48 (br s, 2H, Phenacyl-CH2), 3.54 (m, 2H, CH2), 3.38 (m, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H,

CH3), 2.23 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 1.87 (s, 3H, CH3), 1.35 (s, 3H, tBu). IR (KBr)

[cm-1] : 3364, 3060, 2978, 2931, 1697, 1641, 1520, 1460, 1368, 1253, 1208, 1169, 1108,

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Experimenteller Teil 165

1040, 972, 746, 690, 566. MS (FD) m/z (%): 574.2 (100.0) [M+]. EA ber. (m/z) für

C33H39N3O6 (573.68): C 69.09, H 6.85, N 7.32, gef.: C 69.07, H 7.05, N 7.24.

(A8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit DCC / HOBt :

Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml /

mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension mit

festem DCC (1.2-3.3 Äq.) versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht, die bis zum

dünnschichtchromatographisch kontrollierten Ende der Reaktion gerührt wird (1-2 d).

Das Reaktionsgemisch wird mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen und die wässrige Phase mit

Essigester extrahiert (3x 25 ml / mmol). Die vereinigten organische Phasen werden mit ges.

NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von

den Lösungsmitteln befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-

Chromatographie gereinigt.

(B8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit EDC / HOBt :

Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml /

mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Suspension mit

EDC (1.5 Äq., Hinweis : Nicht das Hydrochlorid verwenden !) versetzt, woraufhin eine klare

Lösung entsteht, die bis zum dünnschichtchromatographisch kontrollierten Ende der Reaktion

gerührt wird (1-2 d).

Das Reaktionsgemisch wird mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen und die wässrige Phase mit

Essigester extrahiert (3x 25 ml / mmol). Die vereinigten organische Phasen werden mit ges.

NaCl-Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von

den Lösungsmitteln befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-

Chromatographie gereinigt.

(C8.4.2) Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Fulgimiden mit Carbo-

diimiden / HOBt (saure Aufarbeitung) : Festes HOBt (1.0-2.0 Äq.) wird zu einer Lösung

der Amidsäure in Dichlormethan (50 ml / mmol) gegeben. Nach zehnminütigem Rühren bei

Raumtemperatur wird die Suspension mit festem DCC oder flüssigem EDC (1.2-3.3 Äq.)

versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht, die bis zum dünnschichtchromatographisch

kontrollierten Ende der Reaktion gerührt wird (1-2 d).

Das Reaktionsgemisch wird mit McIlvaine Puffer (pH 5) 10 min intensiv gerührt und danach

mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert (3x

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Experimenteller Teil 166

25 ml / mmol), die vereinigten organische Phasen werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen,

mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck von den Lösungsmitteln

befreit. Das verbleibende Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt.

NH

N

O

O

NH

O

O

{b} (E)-tert-Butyl-2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-

den)pyrrolidin-1-yl)ethyl-carbamat (8) : [a] Phenacylestermethode : Eine auf –78°C

gekühlte Lösung von 131 (330 mg, 0.57 mmol) in THF (30 ml) wird über 5 min tropfenweise

mit Lösung von tert-Butyllithium (1.15 ml, 1.72 mmol, 3 Äq., 1,5 M in Pentan) versetzt,

wobei eine Farbvertiefung von gelb über orange zu tiefrot zu beobachten ist. Nach 120 min ist

dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachzuweisen und die Reaktion wird durch

Zugabe von 10 ml eines 1:1-Gemisches von konz. Natriumchlorid- und Natriumhydrogen-

carbonatlösung beendet. Dreimaliges Ausschütteln mit Diethylether (insgesamt 60 ml),

Trocknen der Etherphase mit Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter

reduziertem Druck hinterläßt 250 mg einer orangeroten, halbfesten Masse, aus der durch

Flash-Chromatographie (Petrolether : Essigester = 1 : 1) 8 (100 mg, 42%) als blaßgelber

Feststoff gewonnen wird.

[b] mit DCC / HOBt : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.2 folgend, werden 125 (0.70 g,

1.54 mmol), HOBt (0.31 g, 2.30 mmol, 1.5 Äq.) und DCC (0.47 g, 2.30 mmol, 1.5 Äq.) um-

gesetzt. Aufarbeitung nach zwei Tagen und flashchromatographische Reinigung

(Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) ergeben 8 (0.38 g, 56%) als gelben Feststoff. (Hinweis :

Bei mehrfacher Wiederholung des Versuches konnten nur maximal 30% des Fulgimides 8

isoliert werden).

Smp. = 85°C. Rf = 0.11 (Petrolether : Essigester = 1 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 8.11 (br s, 1H, Indol-NH), 7.45-7.40 (m, 1H, Indol-H), 7.30-7.25 (m, 1H, Indol-H),

7.17-7.11 (m, 2H, Indol-H), 5.00 (br s, 1H, NH), 3.85-3.72 (m, 2H, CH2), 3.49-3.31 (m, 2H,

CH2), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.18 (s, 6H, 2x CH3), 1.41 (s, 9H, tBu), 0.96 (s, 3H, CH3). IR (KBr)

[cm-1] = 3363, 2975, 2878, 1738, 1688, 1626, 1598, 1519, 1459, 1429, 1339, 1367, 1330,

1251, 1185, 1048, 745. MS (FD) m/z (%) = 438 (100) [M+]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z)

für C25H31N3O4 (437.53): 437.2315, gef.: 437.2319.

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Experimenteller Teil 167

{c} HPLC-Untersuchungen zur Synthese von 8 mit DCC / HOBt : Für die Versuche

wurde jeweils Amidsäure 125 (10.0 mg, 0.022 mmol) in 5ml-Kolben in Dichlormethan (2 ml)

gelöst und mit Benzol (10 μl) als internem Standard versetzt. Dieser Lösung wurde zunächst

HOBt (134, 1.0 Äq. ≡ 3.0 mg, 0.022 mmol; 1.5 Äq ≡ 4.5 mg, 0.033 mmol), dann DCC (94,

1.2 Äq. ≡ 5.4 mg, 0.026 mmol; 1.5 Äq ≡ 6.8 mg, 0.033 mmol; 3.3 Äq ≡ 15.0 mg, 0.073

mmol) fest zugegeben. Die Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sind in Tabelle 6, S.

63 vermerkt.

Die Ansätze 8-10 (Tabelle 6, S. 63) wurden nach 24 h bei Raumtemperatur zusätzliche mit

folgenden wässrigen Lösungen (2 ml) versetzt und 10 min intensiv gerührt : (8) konz. NH4Cl-

Lösung, (9) McIlvaine-Puffer pH5viii, (10) 5%ige Essigsäure.

Zur HPLC-Analyse wurden 0.1 ml der Reaktionslösung (bzw. der Dichlormethanphase) mit

0.9 ml Acetonitril verdünnt und über eine C18-Kartusche filtriert. Von der so vorbereiteten

Probe wurden 15 μl eingespritzt. Als mobile Phase diente Acetonitril : Wasser = 60 : 40,

Chromatogramme wurden bei 210, 254, 280, 366 und 520 nm aufgezeichnet.

N

N

O

OBr

NH2

{d} (E)-1-(2-Aminoethyl)-3-(1-(6-brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-(propan-

2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (135) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.2 folgend,

werden 128 (0.70 g, 1.28 mmol), HOBt (0.26 g, 1.92 mmol, 1.5 Äq.) und DCC (0.39 g, 1.92

mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 2 Stunden und flashchromatographische Reini-

gung (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) ergeben 135 (0.14 g, 25%) als gelben Feststoff.

Rf = 0.54 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =

7.40 (d, 4J=1.5, 1H, H-7), 7.28 (d, 3J=7.85, 1H, H-4), 7.18 (dd, 1H, 3J=8.5, 4J=1.6, H-5), 4.40

(t, 3J=9.1, 2H, CH2), 3.72 (t, 3J=8.9, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, CH3), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.16 (s,

3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 0.87 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] =

164.4 (C=O), 162.1 (C=O), 146.3 (Cq), 138.8 (Cq), 137.6 (Cq), 134.4 (Cq), 128.7 (Cq), 124.2

(Cq), 123.0 (Cq), 121.0 (CH), 120.7 (CH), 116.6 (Cq), 114.8 (CH), 111.9 (Cq), 59.9 (CH2),

39.4 (CH2), 29.7 (CH3), 25.7 (CH3), 23.5 (CH3), 21.1 (CH3), 11.7 (CH3). IR (KBr) [cm-1] =

3389, 3060, 2928, 2873, 2854, 1704, 1643, 1543, 1473, 1452, 1394, 1370, 1330, 1244, 1173,

viii) s. Abschnitt 8.1.2, S. 130

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Experimenteller Teil 168

968, 844, 804, 778, 747, 651. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 429 (100) [M+], 413 (62) [M-Et].

C21H24N3O2Br (430.34).

N

N

O

O

NH

O

O

{e} tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-

den)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat (136) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.4.2 folgend

werden die Amidsäure 127 (190 mg, 0.405 mmol), HOBt (109 mg, 0.810 mmol, 2.0 Äq.) und

EDC (94 mg, 0.607 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 4 d und flashchromato-

graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergeben Fulgimid 136 (40 mg,

22%) als Isomerengemisch (E:Z = 65:35 (1H-NMR)) in Form eines gelben Feststoffes.

Smp. = 76-80°C (Isomerengemisch). Rf = 0.42 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-

NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 7.44-7.42 (m, 1H, Iindol-H), 7.30-7.28 (m,

1H, Indol-H), 7.22-7.07 (m, 2H, Indol-H), 5.01 (br s, 1H, NH), 3.84-3.74 (m, 2H, CH2), 3.66

(s, 3H, CH3), 3.45-3.36 (m, 2H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3),

1.41 (s, 9H, tBu), 0.90 (s, 3H, CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 7.55-753 (m, 1H, Indol-H), 7.22-

7.07 (m, 3H, Indol-H), 4.95 (br s, 1H, NH), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.63-3.53 (m, 2H, CH2), 3.31-

3.19 (m, 2H, CH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.98 (s, 3H, CH3),

1.37 (s, 9H, tBu). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 169.3 (C=O), 168.8

(C=O), 156.0 (C=O), 147.7 (Cq), 143.9 (Cq), 137.0 (Cq), 134.2 (Cq), 125.5 (Cq), 123.8 (Cq),

122.7 (Cq), 121.5 (CH), 120.3 (CH), 119.6 (CH), 117.0 (Cq), 108.9 (CH), 79.1 (Cq), 39.9

(CH2), 37.4 (CH2), 29.8 (CH3), 28.3 (tBu-CH3), 26.2 (CH3), 22.8 (CH3), 22.0 (CH3), 12.0

(CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 168.9 (C=O), 166.1 (C=O), 155.8 (C=O), 146.5 (Cq), 142.3 (Cq),

139.4 (Cq), 136.8 (Cq), 126.2 (Cq), 124.5 (Cq), 123.4 (Cq), 121.1 (CH), 120.0 (CH), 119.3

(CH), 112.3 (Cq), 109.2 (CH), 79.0 (Cq), 39.9 (CH2), 37.0 (CH2), 29.9 (CH3), 28.3 (tBu-CH3),

27.0 (CH3), 24.7 (CH3), 21.6 (CH3), 11.9 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3381, 3050, 2975, 2933,

1740, 1711, 1691, 1514, 1430, 1391, 1366, 1249, 1174, 1048, 741. MS (EI, 70 eV) m/z (%) =

451 (100) [M+], 395 (95), 250 (50), 145 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C26H33N3O4

(451.56): 451.2471, gef. : 451.2476.

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Experimenteller Teil 169

N

N

O

O

{f} 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-

2,5-dion (137) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.4.2 folgend werden die Amidsäure 123

(100 mg, 0.29 mmol), HOBt (78 mg, 0.58 mmol, 2.0 Äq.) und EDC (68 mg, 0.43 mmol, 1.5

Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und flashchromatographische Reinigung

(Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben Fulgimid 137 (56 mg, 60%) als

Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines gelben Feststoffes. Kristallisation

aus Dichlormethan/Pentan ergibt E-Isomer das nur Spuren des Z-Iosmers enthält.

Smp. = 120°C (subl.). Rf = 0.39 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (200 MHz,

CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 7.46-7.40 (m, 1H, Indol-H), 7.32-7.04 (m, 3H, Indol-H), 3.66

(s, 3H, CH3), 3.11 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 0.90

(s, 3H, CH3), Z-Isomer : δ [ppm] = 7.56-7.49 (m, 1H, Indol-H), 7.32-7.04 (m, 3H, Indol-H),

3.72 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3),

1.99 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): E-Isomer : δ [ppm] = 169.3 (C=O), 168.9

(C=O), 147.2 (Cq), 143.4 (Cq), 137.0 (Cq), 134.1 (Cq), 125.5 (Cq), 124.0 (Cq), 123.1 (Cq),

121.5 (CH), 120.1 (CH), 119.6 (CH), 117.0 (Cq), 109.0 (CH), 29.8 (CH3), 26.1 (CH3), 23.7

(CH3), 22.7 (CH3), 21.9 (CH3), 12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3047, 2938, 2850, 1740, 1688,

1597, 1472, 1427, 1405, 1371, 1269, 1224, 1188, 1148, 1108, 1039, 1014, 145, 774, 752, 742.

MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 322 (60) [M+], 307 (20), 250 (30), 222 (40), 145 (100), 90 (30).

HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C20H22N2O2 (322.40): 322.1681, gef. : 322.1681.

8.4.3. Versuche zu Abschnitt 4.3.2

(A8.4.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit ZnCl2 / HMDS :

Eine Lösung der Amidsäure in Benzol (50 ml / mmol) wird unter Rühren auf 60°C erhitzt.

Dann wird Zinkchlorid in Diethylether (1 M, 1.0-2.0 Äq.) langsam (1 ml / min) mit einer

Spritze zugegeben, woraufhin sich evtl. ein brauner Niederschlag bildet der sich z.T. an der

Kolbenwand niederschlägt. Die Temperatur wird auf 80°C erhöht und HMDS (1.5 Äq.) wird

in Substanz zugefügt. Die Reaktion wird bis zur dünnschichtchromatographisch kontrollierten

vollständigen Umsetzung unter Rückfluß erhitzt (4-48 h).

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Experimenteller Teil 170

Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt (1 : 1) und mit halbkonz. NaCl-

Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter

reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird flashchromatographisch

gereinigt.

(B8.4.3) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit ZnBr2 / ZnCl2 /

HMDS : Eine Lösung der Amidsäure in Benzol (50 ml / mmol) wird unter Rühren auf 60°C

erhitzt. Nacheinander werden festes Zinkbromid (1.0 Äq.) und eine Lösung von Zinkchlorid

in Diethylether (1 M, 1.0 Äq.) zugegeben. Die Temperatur wird auf 80°C erhöht und dann

HMDS (1.5 Äq.) in Substanz zugefügt. Die Reaktion wird bis zur dünnschicht-

chromatographisch kontrollierten vollständigen Umsetzung unter Rückfluß erhitzt (4-48 h).

Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt (1 : 1) und mit halbkonz. NaCl-

Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter

reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird flashchromatographisch

greinigt.

N

N

O

OBr

{a} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-

pyrrolidin-2,5-dion (108) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.3 folgend werden die

Amidsäure 122 (0.100 g, 0.238 mmol), Zinkchloridlösung (0.48 ml, 0.476 mmol, 2 Äq.) und

HMDS (0.060 g, 0.357 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach zwei Tagen und

flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das

Fulgimid 108 (0.061 g, 64%) als Isomerengemisch (E:Z = 50:50 (1H-NMR)) in Form eines

gelben Feststoffes. (Zur Synthese mittels MSNT s. 8.4.4.{c}).

Smp. = 107-110°C (Isomerengemisch). Rf = 0.38 (Dichloromethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.40 (d, 4J=1.2, 1H, H-7), 7.25 (d, 3J=8.4,

1H, H-4), 7.17 (dd, 3J=8.4, 4J=1.4, 1H, H-5), 3.61 (s, 3H, CH3), 3.09 (s, 3H, CH3), 2.73 (s,

3H, CH3), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 0.88 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.44-

7.15 (m, 3H, 3x Indol-H), 3.69 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.34 (s, 3H,

CH3), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.99 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm]

= 169.0 (C=O), 168.6 (C=O), 147.4 (Cq), 142.1 (Cq), 137.7 (Cq), 134.6 (Cq), 124.2 (Cq), 123.7

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Experimenteller Teil 171

(Cq), 123.5 (Cq), 123.2 (CH), 120.6 (CH), 117.0 (Cq), 114.9 (Cq), 112.0 (CH), 29.7 (CH3),

25.9 (CH3), 23.5 (CH3), 22.5 (CH3), 21.8 (CH3), 11.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 2937, 2851,

1742, 1690, 1629, 1601, 1544, 1473, 1426, 1404, 1369, 1330, 1299, 1268, 1221, 1188, 1147,

1111, 1092, 1056, 1039, 1018, 983, 934, 902, 844, 812, 803, 784, 780, 757, 749, 709. MS (EI,

70 eV) m/z (%) = 402 (100, M+), 385 (20), 265 (20), 250 (60), 223 (100). HR-MS (EI, 70 eV)

ber. (m/z) : 400.0787, gef. : 400.0789. EA ber. für C20H21BrN2O2 (401.30): C 59.86, H 5.27,

N 6.98, gef.: C 59.82, H 5.29, N 6.79.

Z-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.40-7.10 (2d+dd, 3H), 2.67 (s, 3H, CH3),

2.64 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 1.46 (s, 3H, CH3).

C-Isomer : 1H-NMR (200 MHz, C6D6) δ [ppm] = 7.05 (d, 3J=8.2, 1H, H-4), 6.82 (dd, 3J=8.2

Hz, 4J=1.8 Hz, 1H, H-5), 6.53 (d, 4J=1.7 Hz, 1H, H-7), 2.64 (s, 3H, CH3), 2.28 (s, 3H, CH3),

2.10 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.02 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 3H, CH3).

N

N

O

OBr

OO

{b} Allyl-2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-

yliden)pyrrolidin-1-yl)acetat (109) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.3 folgend

werden die Amidsäure 116 (0.12 g, 0.238 mmol), Zinkchloridlösung (0.24 ml, 0.238 mmol, 1

Äq.) und HMDS (0.06 g, 0.357 mmol, 1.5 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach vier Stunden

und flashchromatographische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das

Fulgimid 109 (0.07 g, 60%) als Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines

blaßgelben Feststoffes.

Smp. = 61-64°C (Isomerengemisch). Rf = 0.44 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-

NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.42 (d, 4J=1.3, 1H, H-7), 7.27 (d, 3J=8.4, 1H,

H-4), 7.20 (dd, 4J=1.6, 3J=8.4, 1H, H-5), 5.96-5.85 (m, 1H, CH), 5.36-5.30 (m, 1H, CH),

5.27-5.23 (m, 1H, CH), 4.68-4.65 (m, 2H, CH2), 4.42 (d, J=2.1, 2H, CH2), 3.62 (s, 3H, CH3),

2.74 (s, 3H, CH3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm]

= 7.42 (d, 4J=1.3, 1H, H-7), 7.35 (d, 3J=8.4, 1H, H-4), 7.16 (dd, 4J=1.7, 3J=8.4, 1H, H-5),

5.88-5.77 (m, 1H, CH), 5.28-5.22 (m, 1H, CH), 5.20-5.16 (m, 1H, CH), 4.58-4.55 (m, 2H,

CH2), 4.23 (d, J=5.7, 2H, CH2), 3.66 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.28

(s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 167.9

(C=O), 167.6 (C=O), 167.2 (C=O), 148.8 (Cq), 143.6 (Cq), 137.7 (Cq), 134.9 (Cq), 131.3

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Experimenteller Teil 172

(CH), 124.1 (Cq), 123.33 (CH), 123.31 (Cq), 123.1 (Cq), 120.6 (CH), 118.6 (CH2), 117.0 (Cq),

115.0 (Cq), 112.0 (CH), 66.0 (CH2), 38.5 (CH2), 29.8 (CH3), 26.1 (CH3), 22.6 (CH3), 22.0

(CH3), 11.8 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3080, 2924, 2853, 1743 (s), 1696 (s), 1599, 1474, 1404

(s), 1370, 1317, 1193 (s), 1160, 1120, 985, 932, 804, 765. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 486

(100) [M+], 328 (20), 300 (20), 223 (70), 69 (50). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C24H25BrN2O4 (485.37): 484.0998, gef. : 484.1003.

N

N

O

OBr

CN

{c} 2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-

den)-pyrrolidin-1-yl)acetonitril (110) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.4.3 folgend

werden die Amidsäure 120 (283 mg, 0.64 mmol), Zinkbromid (143 mg, 0.64 mmol, 1 Äq.),

Zinkchloridlösung (0.64 ml, 0.64 mmol, 1 Äq.) und HMDS (155 mg, 0.96 mmol, 1.5 Äq.)

umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 Stunden und flashchromatographische Reinigung

(Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergeben das Fulgimid 110 (120 mg, 44%) als

Isomerengemisch (E:Z = 75:25 (1H-NMR)) in Form eines grüngelben Feststoffes.

Smp. = 101-104°C (Isomerengemisch). Rf = 0.69 (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.44 (br, 1H, H-7), 7.26-7.22 (m, 2H, H-4

+ H-5), 4.51 (s, 2H, CH2), 3.64 (s, 3H, CH3), 2.77 (s, 3H, CH3), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.16 (s,

3H, CH3), 0.93 (s, 3H, CH3), Z-Isomer: δ [ppm] = 7.45 (d, 4J=1.6, 1H, H-7), 7.38 (d, 3J=8.5,

1H, H-4), 7.19 (dd, 4J=1.6, 3J=8.5, 1H, H-5), 4.51 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 2.47 (s,

3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,

CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 166.6 (C=O), 166.1 (C=O), 150.7 (Cq), 145.3 (Cq), 137.7 (Cq),

135.3 (Cq), 123.9 (Cq), 123.4 (CH), 122.8 (Cq), 121.9 (Cq), 120.6 (CH), 116.7 (Cq), 115.2

(Cq), 114.0 (Cq), 112.2 (CH), 29.9 (CH3), 26.2 (CH3), 24.7 (CH2), 23.0 (CH3), 22.2 (CH3),

12.0 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3068, 2974, 2935, 2851, 1745, 1700, 1569, 1541, 1474, 1404,

1387, 1192, 1160, 1123, 1004, 958, 904, 846, 808, 758. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 427 (90)

[M+], 223 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C21H20BrN3O2 (426.31): 425.0739, gef. :

425.0734.

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Experimenteller Teil 173

8.4.4. Versuche zu Abschnitt 4.3.3

{a} HPLC-Screenig von Kupplungsreagenzien zur Synthese von 108 : Für die Reaktionen

wurde jeweils Amidsäure 122 (10 mg, 0.024 mmol) exakt in verschraubbare HPLC-Vials

eingewogen und in Dichlormethan (0.5 ml) bzw THF (0.5 ml, Ansatz 13) gelöst. In Ansätzen

mit HOBt (6.5 mg, 0.048 mmol, 2.0 Äq.) wurde dies fest zugefügt. Dann wurden die weiteren

Komponenten in der Reihenfolge Kupplungsreagenz und wenn erforderlich DIPEA (6.2 mg,

0.048 mmol, 2.0 Äq.) zugefügt. Kupplungsreagenzien wurden wie folgt eingesetzt : [1] EDC

(95, 3.7 mg, 0.024 mmol, 1.0 Äq.), [2] TBTU (138, 16.2 mg, 0.050 mmol, 2.1 Äq.), [3]

TBTU (138, 9.2 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [4] HATU (139, 15.4 mg, 0.040 mmol, 1.7 Äq.),

[5] HATU (139, 11.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [6,7] TCTU (140, 10.3 mg, 0.029 mmol, 1.2

Äq.), [8,9] HCTU (141, 12.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.), [10,11] PyBOP (142, 15.0 mg, 0.029

mmol, 1.2 Äq.), [12] MSNT (144, 10.7 mg, 0.036 mmol, 1.5 Äq.) und NMI (2.9 mg, 0.036

mmol, 1.5 Äq.), [13] DMTMM (143, 7.0 mg, 0.029 mmol, 1.2 Äq.) und NMM (4.9 mg, 0.048

mmol, 2 Äq.). Die Ansätze wurden 24 h bei Raumtemperatur gerührt.

Zur HPLC-Analyse wurden 0.1 ml dieser Lösungen mit 1.9 ml Acetonitril verdünnt und über

eine C18-Kartusche (Fa. IST, Isolute, 100 mg / 1 ml) filtriert. 15 μl dieser Lösung wurden

injiziert, als mobile Phase wurde Acetonitril : Wasser mit Gradient 80 : 20 → 100 : 0 (20 min)

verwendet.

(A8.4.4) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese von Fulgimiden mit MSNT / NMI :

Eine Lösung der Amidsäure in Dichlormethan (20 ml / mmol) wird mit festem 1-(Mesitylen-

2-sulfonyl)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol (MSNT, 144, 1.2 Äq.) versetzt. Nach Zugabe von N-

Methylimidazol (NMI, 2 Äq.) zu der Suspension tritt vollständie Auflösung aller Kompo-

nenten ein und der Ansatz färbt sich intensiv gelb. Die Reaktion wird bis zum dünnschicht-

chromatographisch bestimmten, vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt (24 h).

Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und der orangegelbe Rückstand

flashchromatographisch gereinigt.

{b} E-tert-Butyl-2-(3-(1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-

den)pyrrolidin-1-yl)ethyl-carbamat (8) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend

wurden Amidsäure 125 (70 mg, 0.154 mmol), MSNT (50 mg, 0.184 mmol, 1.2 Äq.) und NMI

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Experimenteller Teil 174

(25 mg, 0.308 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 24 h und flashchromato-

graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) an Kieselgel ergaben 8 (15 mg,

22%) in Form eines gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{b}).

{c} 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-

pyrrolidin-2,5-dion (108) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend wurden Amid-

säure 122 (100 mg, 0.238 mmol), MSNT (85 mg, 0.286 mmol, 1.2 Äq.) und NMI (39 mg,

0.476 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 48 h und flashchromatographische

Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 100 : 1) ergaben 108 (81 mg, 85%) in Form eines

gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.3.{a}).

{d} tert-Butyl 2-(3-(1-(1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yli-

den)pyrrolidin-1-yl)ethylcarbamat (136) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend

wurden Amidsäure 127 (95 mg, 0.202 mmol), MSNT (72 mg, 0.243 mmol, 1.2 Äq.) und NMI

(33 mg, 0.405 mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 24 h und flashchromato-

graphische Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergaben 136 (10 mg, 11%) in

Form eines gelben Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{e}).

{e} E-3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)-pyrro-

li-din-2,5-dion (137) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.4.4 folgend wurden Amidsäure

123 (130 mg, 0.38 mmol), MSNT (135 mg, 0.46 mmol, 1.2 Äq.) und NMI (62 mg, 0.76

mmol, 2.0 Äq.) umgesetzt. Aufarbeitung nach 18 h und flashchromatographische Reinigung

(Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1) ergaben 137 (85 mg, 69%) in Form eines gelben

Feststoffes. (Analytik s. 8.4.2.{f}).

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Experimenteller Teil 175

8.5. Versuchsvorschriften zu Kapitel 5 : Funktionalisierung der Fulgimide

8.5.1. Allgemeine Arbeitsvorschriften zu Abschnitt 5.1

(A8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-

ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Cu-Paar, Benzol / DMF) : Zu gepulvertem

Zink-Kupfer-Paar (0.1 g/mmol Halogenindol) wird eine Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-

methylesters (147, 1.00 Äq.) in Benzol / DMA (40 : 1, 10 ml/mmol Halogenindol) gegeben

und der Ansatz 30 min auf dem Ultraschallbad behandelt, wobei die Temperatur auf 30°C

steigt. Nach Zugabe der Halogenindolkomponente (1.00 Äq.) und des Palladiumkatalysators

wird die Temperatur auf 50°C erhöht und der Ansatz 18 h gerührt.

Nach Abkühlen wird mit Essigester (25 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, einmal mit 0.1 N

HCl und 3x mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), das

Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand flashchromatographisch

gereinigt.

(B8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-

ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Staub, TMSCl, DMF) : Zu Zinkstaub (6 Äq.)

werden eine Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-methylesters (147, 0.75-1.00 Äq.) in

absolutem DMF (2 ml/mmol Halogenindol) und Trimethylsilylchlorid (TMSCl, 0.50 Äq.)

gegeben und der Ansatz 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die

Halogenindolkomponente und der Palladiumkatalysator zugegeben und 24 h (bei Raum-

temperatur, 50°C oder 80°C) gerührt.

Der Ansatz wird mit Essigester (15 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, über Celite® filtriert

und der Rückstand mit Essigester (3x 15 ml/mmol Halogenindol) gewaschen. Nach Trocknen

der organischen Phase (MgSO4) wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und

der Rückstand flahchromatographisch gereinigt.

(C8.5.1) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Kupplung von N-BOC-3-Iod-D-alanin-methyl-

ester (147) mit Halogenindolbausteinen (Zn-Staub, TMSClix, DMF) : In einem Schlenk-

Rohr wird Zinkstaub (6.0 Äq.) im Vakuum mittels einer Heizpistole ausgeheizt, nach dem

Abkühlen mit N2 belüftet und mit absolutem DMF (1 ml/mmol Halogenindol) und

Trimethylsilylchlorid (1.4 Äq.) versetzt. Die Suspension wird 30 min. bei Raumtemperatur ix) Entfernen des TMSCl / Ausheizen des Zn* nach Aktivierung

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Experimenteller Teil 176

gerührt, der Rührer ausgeschaltet und nach Absetzten des Zinkstaubes die überstehende, meist

gelbliche Lösung mit Hilfe einer Kanüle abgetrennt. Der aktivierte Zinkstaub wird erneut im

Vakuum ausgeheizt und nach dem Abkühlen mit einer Lösung des N-BOC-3-Iod-D-alanin-

methylesters (147, 0.75-1.50 Äq.) in abs. DMF (2 ml/mmol Halogenindol) versetzt. Nach 30

minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Halogenindolkomponente (1 Äq.) und der

Palladiumkatalysator zugefügt und 18 h gerührt.

Der Ansatz wird mit Essigester (15 ml/mmol Halogenindol) verdünnt, über Celite® filtriert

und der Rückstand mit Essigester (3x 15 ml/mmol Halogenindol) gewaschen. Nach Trocknen

der organischen Phase (MgSO4) wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und

der Rückstand flashchromatographisch gereinigt.

8.5.2. Versuche zu Abschnitt 5.1.2

{a} trans-Di(μ-acetato)-bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) (151, Herr-

mann-Katalysator)[112] : Eine Lösung von Palladium(II)acetat (0.60 g, 2.67 mmol) in Toluol

(70 ml) wird mit festem Tri-o-tolylphosphin (1.07 g, 3.47 mmol, 1.3 Äq.) versetzt und für 15

min. auf 50°C erhitzt, wobei die Farbe der Lösung von orange nach gelb umschlägt. Nach

dem Abkühlen wird das Volumen der Lösung auf ein Viertel reduziert und Hexan (75 ml)

zugefügt. Der ausgefallene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und aus Dichlormethan / Hexan

umkristallisiert. Das Produkt 151 (0.98 g, 78%) wird in Form gelber Kristalle erhalten.

NNH

O

O

O

O Ts

{b} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(2-methyl-1-tosyl-1H-indol-5-yl)-propionsäure-

methylester (148) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift A8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-

D-alaninmethylester (147, 89 mg, 0.27 mmol, 1 Äq.), 5-Brom-2-methyl-1-(p-toluolsulfo-

nyl)indol (61, 100 mg, 0.27 mmol) und (o-Tol3P)2PdCl2 (10 mg, 5 mol%) umgesetzt.

Flashchromatographische Reinigung (Pentane : Essigester = 2 : 1) ergab 148 (30 mg, 23%) in

Form eines farblosen Öls.

Rf = 0.30 (Pentan : Esigester = 3 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.04 (d, 3J=8.6, 1H, H-7), 7.64 (d, 3J=8.3, 2H, Ts-CH), 7.18 (d, 3J=8.2, 2H, Ts-CH), 7.14 (d, 1H, H-

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Experimenteller Teil 177

4), 6.99 (dd, 3J=8.6, 4J=1.5, 1H, H-6), 6.26 (s, 1H, H-3), 4.99 (d, 3J=7.9, 1H, NH), 4.64-4.49

(m, 1H, CH), 3.67 (s, 3H, CH3), 3.15-3.04 (m, 2H, CH2), 2.56 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3),

1.38 (s, 9H, tBu-CH3). IR (ATR) [cm-1] =3367, 2976, 2931, 1743, 1713, 1597, 1496, 1449,

1366, 1247, 1167, 1092, 1055, 1018, 812, 705, 683, 667. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 486 (20)

[M+], 369 (30), 298 (100), 284 (30), 143 (40). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C25H30N2O6S (486.58): 486.1824, gef. : 486.1825.

NNH

O

O

O

O

{c} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-propionsäure-methyl-

ester (149) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift B8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-D-alanin-

methylester (147, 96 mg, 0.29 mmol, 0.75 Äq.), 5-Iod-1-methylindol (55, 100 mg, 0.39

mmol), o-Tol3P (24 mg, 20 mol%) und Pd2(dba)3 (36 mg, 10 mol%) bei 80°C umgesetzt.

Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 7 : 1) ergab 149 (65 mg, 50%) in

Form eines farblosen Öls.

(Weitere Ansätzex : AAV B8.5.1, 80°C, 147 (248 mg, 0.75 mmol, 0.75 eq.), 5-Brom-1-

methylindol (50, 205 mg, 0.98 mmol), (oTol3P)2PdCl2 (79 mg, 0.10 mmol, 10 mol%),

Ausbeute : 45 mg (18%). AAV B8.5.1, 80°C, 147 (96 mg, 0.29 mmol, 0.75 eq.), 50 (82 mg,

0.38 mmol), o-Tol3P (21 mg, 0.08 mmol, 20 mol%), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol, 10 mol%),

Ausbeute : 31 mg (32%). AAV B8.5.1, 80°C, 147 (96 mg, 0.29 mmol, 0.75 Äq.), 55 (100

mg, 0.39 mmol), (oTol3P)2PdCl2 (31 mg, 0.04 mmol, 10 mol%), Ausbeute : 37 mg (38%).

AAV C8.5.1, RT, 147 (160 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 50 (100 mg, 0.48 mmol), o-Tol3P (22

mg, 20 mol%), Pd2(dba)3 (22 mg, 5 mol%), Ausbeute : 78 mg (49%). AAV C8.5.1, RT, 147

(160 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 50 (100 mg, 0.48 mmol), 151 (45 mg, 0.05 mmol, 10 mol%),

Ausbeute : 70 mg (44%). AAV C8.5.1, RT, 147 (80 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.), 50 (50 mg,

0.24 mmol), tBu3P (10 mg, 0.05 mmol, 20 mol%), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.01 mmol, 5 mol%),

Ausbeute : 31 mg (39%)).

Rf = 0.38 (Pentan : Essigester = 3 : 1). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.37 (d, 1H,

H-4), 7.25 (d, 3J=8.4 Hz, 1H, H-7), 7.04 (d, 3J=3.1 Hz, 1H, H-2), 6.98 (dd, 3J=8.4 Hz, 4J=1.5

Hz, 1H, H-6), 6.43 (d, 3J=3.0 Hz, 1H, H-3), 4.98 (d, 3J=7.7 Hz, 1H, NH), 4.59 (dt, 3J=5.9 Hz,

1H, NH-CH-CH2), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.19 (d, 3J=5.7 Hz, 2H, CH2), 1.42

x) Nummerierung entspricht Eintrag in Tabelle 11

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Experimenteller Teil 178

(s, 9H, tBu). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 162.4 (COOMe), 154.9 (CONH), 135.6

(Cq), 128.9 (CH), 128.4 (Cq), 126.1(Cq) , 122.5 (CH), 121.0 (CH), 109.0 (CH), 100.3 (CH),

79.4 (Cq), 54.6 (CH), 51.8 (CH3), 37.9 (CH2), 32.5 (CH3), 28.0 (tBu-CH3). IR (ATR) [cm-1] =

3434, 3366, 2976, 2952, 2931, 1745, 1714, 1513, 1493, 1448, 1366, 1246, 1166, 1060, 1019,

796, 761, 722. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 332 (5) [M+], 215 (5), 144 (100). HR-MS (EI, 70

eV) ber. (m/z) für C18H24N2O4 (332.39): 332.1736, gef.: 332.1733. 20][ Dα = -40.0 (c=0.5,

CHCl3).

NNH

O

O

O

O Ts

{d} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1-tosyl-1H-indol-5-yl)propionsäure-methylester

(150) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.5.1 folgend wurden N-BOC-3-Iod-D-alanin-

methylester (147, 170 mg, 2.57 mmol, 1.00 Äq.), 5-Brom-1-tosylindol (41, 150 mg, 0.43

mmol), o-Tol3P (20 mg, 15 mol%) and Pd2(dba)3 (20 mg, 5 mol%) 18 h umgesetzt. Flash-

chromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 4 : 1) ergab 150 (119 mg, 59%) in Form

eines fablosen Schaumes.

(Weiterer Ansatzx : AAV C8.5.1, RT, 41 (150 mg, 0.43 mmol), 147 (170 mg, 2.57 mmol,

1.00 Äq), 151 (40 mg, 10 mol%), Ausbeute : 107 mg (53%)).

Smp. = 56-58 °C. Rf = 0.18 (Pentan : Essigester = 4 : 1). 1H-NMR (500 MHz, CHCl3): δ

[ppm] = 7.89 (d, 3J=8.5, 1H, H-7), 7.75 (d, 3J=8.2, 2H, Ts-H), 7.53 (d, 3J=3.4, 1H, H-2), 7.27

(d, 1H, H-4), 7.21 (d, 3J=8.1, 2H, Ts-H), 7.06 (dd, 3J=8.4, 1H, H-6), 6.58 (d, 3J=3.5, 1H, H-

3), 4.95 (d, 3J=7.5, 1H, NH), 4.61-4.54 (m, 1H, CH), 3.68 (s, 3H, CH3), 3.16 (dd, 2J=13.6, 3J=5.3, 1H, C(H)H), 3.16 (dd, 2J=13.7, 3J=5.7, 1H, C(H)H), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 9H,

tBu). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 172.4 (COOMe), 155.1 (CONH), 145.0 (Cq),

135.4 (Cq), 134.0 (Cq), 131.12 (Cq), 131.10 (Cq), 130.0 (Ts-CH), 126.9 (Ts-CH), 126.7 (CH),

125.9 (CH), 122.0 (CH), 113.5 (CH), 108.8 (CH), 80.0 (Cq), 54.7 (CH), 52.3 (CH3), 38.3

(CH2), 28.3 (tBu-CH3), 21.6 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3385, 3142, 2977, 2931, 1744, 1713,

1502, 1461, 1368, 1269, 1222, 1188, 1172, 1130, 1093, 1058, 1019, 996, 813. MS (EI, 70 eV)

m/z (%) = 472 (5) [M+], 355 (20), 284 (100), 155 (30), 91 (30). HR-MS (EI, 70 eV) ber.

(m/z) für C24H28N2O6S (472.55): 472.1668, gef.: 472.1670. 20][ Dα = -30.0 (c=1.0, CHCl3).

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Experimenteller Teil 179

8.5.3. Versuche zu Abschnitt 5.1.3

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

{a} (R)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(pro-

pan-2-yliden)-pyrrolidin-3-yliden)-ethyl)-1H-indol-6-yl)-propionsäure-methylester

(152) : Der allgemeinen Arbeitsvorschrift C8.5.1 folgend werden N-BOC-3-Iod-D-alaninme-

thylester (150 mg, 0.45 mmol, 1.50 Äq.), Fulgimid 108 (122 mg, 0.30 mmol) und der

Herrmann-Katalysator (151, 29 mg, 10 mol%) 18 h umgesetzt. Flashchromatographische

Reinigung (Dichlormethan : Acetonitril = 24 : 1 + 1% NEt3) ergibt 152 (95 mg, 60%) als

Isomerengemisch (E:Z = 80:20 (1H-NMR)) in Form eines gelben amorphen Feststoffes.

(Weitere Ansätzexi : . . . . )

Smp. = 63-65°C (Isomerengemisch). Rf = 0.40 (Dichlormethan : Acetonitril = 10 : 1). 1H-

NMR (500 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ [ppm] = 7.34-7.29 (m, 1H, H-7), 7.05-7.01 (m, 1H, H-

7), 6.90-6.80 (m, 1H, H-5), 4.99 (br s, 1H, NH), 4.61 (br s, 1H, CH), 3.70 (d, 3H, CH3), 3.63

(d, 3H, CH3), 3.26-3.14 (m, 2H, CH2), 3.10 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 2.16 (s, 3H,

CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 1.41 (s, 9H, tBu), 0.89 (s, 3H, CH3). Z-Isomer: [ppm] δ = 7.46-7.42

(m, 1H, H-5), 7.05-7.01 (m, 1H, H-7), 6.90-6.80 (m, 1H, H-4), 4.94 (br s, 1H, NH), 4.61 (br s,

1H, CH), 3.73 (d, 3H, CH3), 3.71 (s, 3H, CH3), 3.26-3.14 (m, 2H, CH2), 2.92 (s, 3H, CH3),

2.45 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 1.98 (s, 9H, CH3), 1.41 (s, 3H, tBu). 13C-NMR (100 MHz, CD3CN): E-Isomer: δ [ppm] = 172.7 (C=O), 172.6 (C=O), 169.0

(C=O), 168.6 (C=O), 155.3 (Cq), 146.1 (Cq), 142.5 (Cq), 137.3 (Cq), 135.2 (Cq), 130.0 (Cq),

124.3 (Cq), 124.1 (Cq), 121.2 (CH), 119.1 (CH), 116.3 (Cq), 109.8 (CH), 78.9 (Cq), 55.5 (CH),

51.6 (CH3), 37.7 (CH2), 29.3 (CH3), 27.5 (tBu-CH3), 25.1 (CH3), 22.9 (CH3), 21.8 (CH3), 20.8

(CH3), 11.2 (CH3). IR (ATR) [cm-1] = 3356, 2877, 2933, 1742, 1713, 1693, 1516, 1429,

1368, 1268, 1167, 1024, 780, 757. MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 523 (1) [M+], 443 (30), 335

(20), 232 (20), 91 (80), 57 (100). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C29H37N3O6 (523.62):

523.2682, gef.: 523.2679. 20][ Dα = -20.0 (c=1.0, CH2Cl2).

xi) Nummerierung entspricht Eintrag in Tabelle 12

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Experimenteller Teil 180

8.5.4. Versuche zu Abschnitt 5.2.1

{a} N-Phenylpyrrol (164) : Brombenzol (162, 100 mg, 0.64 mmol) wird in Dioxan (5 ml)

gelöst, mit Kaliumphosphat (340 mg, 1.60 mmol, 2.5 Äq.), Kupfer(I)iodid (12 mg, 0.06

mmol, 10 mol%) und Pyrrol (163, 64 mg, 0.96 mmol, 1.5 Äq.) versetzt und bei

Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wird trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51,

9 mg, 0.06 mmol, 10 mol%) zugefügt und die Temperatur auf 80°C erhöht. Nach 40 Stunden

zeit dünnschichtchromatographische Kontrolle vollständigen Umsatz an und das braune

Reaktionsgemisch wird in Wasser (10 ml) gegeben und mit Essigester (2 x 50 ml) extrahiert.

Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel

unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester =

5 : 1) ergab N-Phenylpyrrol (164, 75 mg, 82 %) in Form eines farblosen Öls.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.48-7.43 (m, 4H, Phenyl-H), 7.33-7.25 (m, 1H,

Phenyl-H), 7.15 (t, J=2.2, 2H, Pyrrol-H), 6.41 (t, J=2.2Hz, 1H, Pyrrol-H). 13C-NMR (50

MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.7 (Cq), 129.4 (2x CH), 125.5 (CH), 120.4 (2x CH), 119.2 (2x

CH), 110.3 (2x CH). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 143 (100) [M+], 116 (15), 115 (40), 77 (10)

[C6H5•], 51 (15). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C10H9N : 143.0734, gef. : 143.0733.

{b} 5-Pyrryl-1-tosylindol (165) : 5-Brom-1-tosylindol (41, 100 mg, 0.286 mmol) wird mit

Kaliumphosphat (151 mg, 0.715 mmol, 2.5 Äq.), Kupfer(I)iodid (6 mg, 0.028 mmol, 10

mol%) und Pyrrol (163, 29 mg, 0.429 mmol, 1.5 Äq.) in Dioxan (2 ml) vorgelegt und bei

Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wird trans-N1,N2-Dimethylcyclohexandiamin (51,

4 mg, 0.028 mmol, 10 mol%) zugefügt und der Ansatz auf 80°C erhitzt und 5 Tage gerührt.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser (10 ml) aufgenommen und mit Essigester

(2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und

das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flashchromatographische Reinigung

(Pentan : Essigester = 5 : 1) ergab 5-Pyrryl-1-tosylindol (165, 36 mg, 37%) in Form eines

farblosen Feststoffes.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.07 (d, J=8.8, 1H, Indol-H-7), 7.81 (d, J=8.3, 2H,

2x Ts-H), 7.65 (d, J=3.6, 1H, Indol-H), 7.52 (d, J=2.0, 1H, Indol-H-4), 7.38 (dd, J=2.1, J=8.9,

1H, Indol-H-6), 7.22 (d, J=8.0, 2H, Hz, 2x Ts-H), 7.09 (t, J=2.2, 2H, 2x Pyrrol-H), 6.69 (d,

J=3.4, 1H, Indol-H), 6.39 (t, J=2.2, 2H, 2x Pyrrol-H), 2.32 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz,

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Experimenteller Teil 181

CDCl3): δ [ppm] = 145.1 (Cq), 136.9 (Cq), 134.9 (Cq), 132.6 (Cq), 131.5 (Cq), 129.9 (2x CH),

127.7 (CH), 126.69 (2x CH), 119.8 (2x CH), 118.2 (CH), 114.2 (CH), 113.1 (CH), 110.2 (2x

CH), 109.0 (CH), 21.4 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 336 (60) [M+], 181 (100) [M –

C7H7O2S•], 154 (10) [C7H7O2S•], 127 (10), 91 (15) [C7H7•]. HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für

C19H16N2O2S : 336.0932, gef. : 336.0938.

{c} 7-(tert-Butyloxycarbonyl)-7-azabicyclo[2.2.1]hepadien-3,4-dicarbonsäure-dimethyl-

ester (168) : N-(tert-Butyloxycarbonyl)pyrrol (166, 10.0 g, 59.81 mmol) und Acetylendi-

carbonsäuredimethylester (167, 8.50 g, 59.81 mmol, 1.0 Äq.) werden gemischt und für 2 d auf

80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die halbfeste Masse unterdruckchromatographisch

gereinigt (Pentan : Essigester = 10 : 1 → 3 : 1), man erhält 168 (10.7 g, 58%) in Form eines

gelben Feststoffes.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.13 (br s, 2H, 2x CH), 5.45 (br. s, 2H, 2x CH), 3.81

(s, 6H, 2x CH3), 1.40 (s, 9H, tBu-CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 163.2 (2x

Cq), 153.9 (Cq), 152.4 (2x Cq), 143.0 (2x CH), 81.4 (Cq), 69.0 (2x CH), 52.3 (2x CH3), 28.0

(tBu-CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 309 (10) [M+], 281 (20), 269 (20), 254 (30), 209 (100),

177 (70), 150 (90). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C15H19O6N : 309.1212, gef. : 309.1220.

8.5.5. Versuche zu Abschnitt 5.2.2

{a} 2-(1-Phenyl-1-pyrrol-2-yl)maleinsäuredimethylester (174, Versuch der Diels-Alder-

Reaktion von 164 mit 167) : N-Phenylpyrrol (164, 100 mg, 0.7 mmol) und Aluminium-

trichlorid (93 mg, 0.7 mmol, 1.0 Äq.) werden in Dichlormethan (5 ml) vorgelegt und

Acetylendicarbonsäuredimethylester (167, 99 mg, 0.7 mmol, 1.0 Äq.) zugefügt. Die rote

Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in ges. NaCl-Lösung

gegossen und mit Essigester (2x 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden

über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt.

Flashchromatographische Reinigung (Pentan : Essigester = 5 : 1) ergab nicht das gewünschte

Diels-Alder-Produkt sondern 174 (110 mg, 55 %) als braunes Öl.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.53-7.36 (m, 5H, Phenyl-H), 6.91 (dd, J=1.8, J=2.6,

1H, Pyrrol-H), 6.56 (dd, J=1.8, J=3.9, 1H, Pyrrol-H), 6.31 (dd, J=2.7, J=3.9, 1H, Pyrrol-H),

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Experimenteller Teil 182

5.26 (s, 1H, -C=CH), 3.77 (s, 3H, CH3), 3.59 (s, 3H, CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ

[ppm] = 167.6 (Cq), 165.6 (Cq), 139.6 (Cq), 139.4 (Cq), 129.6 (CH), 129.4 (2x CH), 128.2

(CH), 126.6 (Cq), 126.2 (2x CH), 116.9 (CH), 112.9 (CH), 110.1 (CH), 52.5 (CH3), 51.5

(CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 285 (20) [M+], 226 (40) [M -C2H3O2•], 225 (100) [M -

C2H4O2], 194 (50), 167 (70). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C16H15NO4 : 285.1001, gef. :

285.1005.

{b} 2-(1-(1-Tosylindol-5-yl)pyrrol-2-yl)maleinsäuredimethylester (175) : 5-Pyrryl-1-

tosylindol (100 mg, 0.30 mmol) und Aluminiumtrichlorid (40 mg, 0.30 mmol, 1.0 Äq.)

werden in Dichlormethan (2ml) vorgelegt und mit Acetylendicarbonsäuredimethylester (43

mg, 0.30 mmol, 1.0 Äq.) versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das

Reaktionsgemisch in ges. NaCl-Lösung (10 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (2x 25

ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das

Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Flaschchromatographische Reinigung

(Pentan : Essigester = 5 : 1) ergibt 175 (30 mg, 21 %) als farbloses Öl.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.03 (d, J=8.8, 1H, CH), 7.78 (d, J=8.3, 2H, Ts-H),

7.65 (d, J=3.6, 1H, CH), 7.46 (d, J=2.0, 1H, CH), 7.25 (d, J=8.2, 2H, Ts-H), 7.23 (dd, J=8.0,

J=2.0, 1H, CH), 6.91-6.85 (m, 1H, CH), 6.68 (d, J=3.5, 1H, CH), 6.59-6.54 (m, 1H, CH),

6.33-6.27 (m, 1H, CH), 5.27 (s, 1H, CH), 3.58 (s, 3H, CH3), 3.57 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H,

CH3). 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 167.6 (Cq), 165.6 (Cq), 145.2 (Cq), 139.6 (Cq),

135.0 (Cq), 135.0 (Cq), 134.9 (Cq), 133.9 (Cq), 131.1 (Cq), 129.9 (2x CH), 127.9 (CH), 127.1

(Cq), 126.7 (2x CH), 123.0 (CH), 119.1 (CH), 116.6 (CH), 114.0 (CH), 112.8 (CH), 109.9

(CH), 108.8 (CH), 52.3 (CH3), 51.5 (CH3), 21.5 (CH3). MS (EI, 70 eV) m/z (%) = 479 (10)

[M+], 418 (100), 264 (40), 205 (20). HR-MS (EI, 70 eV) ber. (m/z) für C25H23N2O6S :

479.1277, gef. : 479.1280.

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Experimenteller Teil 183

8.6. Röntgenstukturdaten für Fulgimid 108

Der Einkristall für die Röntgenstrukturanalyse von 108 wurde durch Lösen der Substanz in

Dichlormethan und langsames Verdunsten des Lösungsmittels aus einem mit Septum

verschlossenen Kolben erhalten.

Tabelle 25 : Kristalldaten und Strukturverfeinerung für 108

Strukturkennzeichen 108

Summenformel C20H18BrN2O2

Molmasse 398.27

Temperatur 293(2) K

Wellenlänge 71.073 pm

Kristallsystem monoklin

Raumgruppe C 2/c

Zelldimensionen a = 2105.98(10) pm alpha = 90°

b = 860.41(4) pm beta = 116.091(2)°

c = 2356.21(12) pm gamma = 90°

Zellvolumen, Z 3.8344(3) nm3, 8

Berechnete Dichte 1.380 Mg/m3

Absorptionskoeffizient 2.158 mm-1

F(000) 1624

Kristallgröße 0.16 x 0.26 x 0.32 mm

Gemessener Θ-Bereich 1.92 bis 25.00°

Indexgrenzen -19 < h: < 25, -9 < k: < 10, -27 < l: < 21

Anzahl der gemessenen Reflexe 11079

Unabhängige Reflexe 3326 (Rint = 0.1200)

Vollständigkeit bis Θ = 25.00° 98.30%

Strukturverfeinerung Vollmatrix Least-Squares an F2

Daten / Restraints / Parameter 3326 / 0 / 226

Goodness-of-Fit an F2 0.927

Endgültige R-Werte [I>2Θ(I)] R1 = 0.0775, wR2 = 0.1661

R-Werte (sämtliche Daten) R1 = 0.1979, wR2 = 0.2244

Größtes Maximum und Minimum 429 und -434 e.nm-3

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Experimenteller Teil 184

Tabelle 26 : Atomkoordinaten ( x 104) und äquivalente isotrope Auslenkungsparameter (pm2 x 10-1) für 108. U(eq) wird berechnet als ein Drittel der Spur des orthogonalen Uij:-Tensors.

x y z U(eq)

Br(1) 374(1) 1790(2) 1690(1) 109(1)

O(1) 1759(3) 2180(7) -2315(3) 69(2)

C(4) 890(3) 3524(7) 70(3) 47(2)

C(3) 235(3) 2803(8) -65(3) 48(2)

N(2) 2172(3) 4368(7) -1718(3) 56(2)

N(1) -147(3) 2750(6) -713(3) 49(2)

O(2) 2521(3) 6255(6) -973(3) 74(2)

C(5) 1380(4) 3669(8) 685(4) 55(2)

C(7) 889(3) 3865(7) -525(3) 41(2)

C(8) 247(3) 3371(8) -994(3) 45(2)

C(13) 1643(3) 2597(7) -1335(3) 39(2)

C(12) 1541(3) 1139(8) -1174(4) 48(2)

C(15) 1461(3) 4618(7) -618(3) 44(2)

C(10) -881(4) 2151(10) -1044(4) 66(2)

C(14) 1760(3) 4066(7) -972(3) 37(2)

C(2) 69(4) 2268(9) 408(4) 57(2)

C(1) 565(5) 2469(9) 1017(4) 65(2)

C(18) 1830(3) 2946(9) -1856(4) 49(2)

C(11) 1546(4) 747(8) -556(3) 54(2)

C(19) 2194(4) 5059(9) -1180(4) 50(2)

C(16) 1662(4) 6204(8) -288(4) 61(2)

C(9) -27(4) 3519(10) -1688(3) 66(2)

C(20) 2479(4) 5068(11) -2110(4) 77(3)

C(6) 1225(4) 3159(10) 1165(4) 68(2)

C(17) 1455(5) -229(9) -1597(4) 73(2)

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Experimenteller Teil 185

Tabelle 27 : Bindungslängen [pm] und -winkel [°] für 108.

Br(1)-C(1) 189.2(8) C(18)-N(2)-C(20) 122.8(7)

O(1)-C(18) 121.8(8) C(19)-N(2)-C(20) 123.6(7)

C(4)-C(5) 136.5(9) C(3)-N(1)-C(8) 109.8(5)

C(4)-C(3) 141.5(9) C(3)-N(1)-C(10) 124.0(6)

C(4)-C(7) 143.1(9) C(8)-N(1)-C(10) 126.2(6)

C(3)-N(1) 137.7(9) C(4)-C(5)-C(6) 120.1(7)

C(3)-C(2) 138.5(10) C(8)-C(7)-C(4) 107.4(6)

N(2)-C(18) 138.3(9) C(8)-C(7)-C(15) 126.5(6)

N(2)-C(19) 138.3(9) C(4)-C(7)-C(15) 126.1(6)

N(2)-C(20) 147.0(9) C(7)-C(8)-N(1) 108.6(6)

N(1)-C(8) 137.7(8) C(7)-C(8)-C(9) 128.7(6)

N(1)-C(10) 148.4(9) N(1)-C(8)-C(9) 122.7(6)

O(2)-C(19) 121.4(8) C(12)-C(13)-C(14) 129.4(6)

C(5)-C(6) 138.0(11) C(12)-C(13)-C(18) 123.6(6)

C(7)-C(8) 138.4(9) C(14)-C(13)-C(18) 105.5(6)

C(7)-C(15) 146.6(9) C(13)-C(12)-C(17) 121.9(7)

C(8)-C(9) 148.2(10) C(13)-C(12)-C(11) 123.2(6)

C(13)-C(12) 135.4(9) C(17)-C(12)-C(11) 114.7(7)

C(13)-C(14) 148.4(9) C(14)-C(15)-C(7) 125.5(6)

C(13)-C(18) 147.7(10) C(14)-C(15)-C(16) 122.1(6)

C(12)-C(17) 150.1(10) C(7)-C(15)-C(16) 112.3(6)

C(12)-C(11) 149.1(10) C(15)-C(14)-C(13) 131.1(6)

C(15)-C(14) 133.6(9) C(15)-C(14)-C(19) 122.0(6)

C(15)-C(16) 153.6(9) C(13)-C(14)-C(19) 105.8(6)

C(14)-C(19) 148.2(10) C(1)-C(2)-C(3) 117.2(7)

C(2)-C(1) 136.4(11) C(2)-C(1)-C(6) 122.0(8)

C(1)-C(6) 140.6(11) C(2)-C(1)-Br(1) 119.8(6)

C(6)-C(1)-Br(1) 118.2(7)

C(5)-C(4)-C(3) 119.0(7) O(1)-C(18)-N(2) 122.4(7)

C(5)-C(4)-C(7) 134.1(7) O(1)-C(18)-C(13) 130.8(7)

C(3)-C(4)-C(7) 106.7(6) N(2)-C(18)-C(13) 106.6(6)

N(1)-C(3)-C(2) 130.5(7) O(2)-C(19)-N(2) 121.1(7)

N(1)-C(3)-C(4) 107.5(6) O(2)-C(19)-C(14) 132.8(7)

C(2)-C(3)-C(4) 122.0(7) N(2)-C(19)-C(14) 106.1(6)

C(18)-N(2)-C(19) 113.6(6)

C(5)-C(6)-C(1) 119.7(7)

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Experimenteller Teil 186

Tabelle 28 : Anisotrope Auslenkungsparameter [pm2 x 10-1] für 108. Der anisotrope Auslenkungsfaktorexponent hat die Form: -2x2 [ (ha*)2U11 + ... + 2h ka*b*U12 ]

U11 U22 U33 U23 U13 U12

Br(1) 127(1) 139(1) 82(1) 24(1) 66(1) 7(1)

O(1) 77(4) 87(4) 62(4) -13(3) 47(3) -3(3)

C(4) 42(4) 44(4) 53(5) -15(4) 17(4) 0(3)

C(3) 35(4) 61(5) 49(5) 0(4) 19(4) 1(4)

N(2) 46(4) 61(4) 62(4) 12(4) 26(3) -9(3)

N(1) 35(3) 54(4) 53(4) -4(3) 15(3) 1(3)

O(2) 81(4) 54(3) 95(5) -6(3) 48(3) -24(3)

C(5) 52(5) 60(5) 52(5) -7(4) 22(4) -7(4)

C(7) 41(4) 34(4) 48(4) 0(3) 21(4) -3(3)

C(8) 34(4) 55(4) 49(4) 4(3) 22(4) -1(3)

C(13) 33(4) 33(4) 46(4) 2(3) 14(3) 1(3)

C(12) 31(4) 50(5) 62(5) -15(4) 18(4) -3(3)

C(15) 41(4) 38(4) 56(5) 5(3) 24(4) 2(3)

C(10) 37(4) 92(6) 68(5) -14(5) 23(4) -23(4)

C(14) 32(3) 28(4) 43(4) 4(3) 10(3) -5(3)

C(2) 44(4) 66(5) 68(6) -2(4) 31(4) 2(4)

C(1) 72(6) 66(6) 74(6) 1(4) 48(5) 3(5)

C(18) 34(4) 70(6) 47(5) 11(4) 20(3) 20(4)

C(11) 59(5) 41(4) 68(5) 14(4) 33(4) 7(4)

C(19) 48(4) 45(5) 60(5) 3(4) 25(4) 3(4)

C(16) 58(5) 43(4) 85(6) -24(4) 35(4) -6(4)

C(9) 53(5) 93(6) 45(5) -7(4) 15(4) -4(4)

C(20) 65(5) 111(7) 58(6) 23(5) 31(4) -10(5)

C(6) 62(6) 78(6) 52(5) -3(4) 14(4) 10(5)

C(17) 92(6) 51(5) 88(7) -18(4) 50(5) -15(4)

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Experimenteller Teil 187

Tabelle 29 : H-Atomkoordinaten ( x 104) und äquivalente isotrope Auslenkungsparameter (pm2 x 10-1) für 108.

x y z U(eq)

H(5A) 1818 4112 780 66

H(2A) -362 1792 314 69

H(11A) 1586 1684 -322 81

H(11B) 1941 82 -320 81

H(11C) 1115 222 -628 81

H(16A) 2037 6654 -361 91

H(16B) 1817 6070 158 91

H(16C) 1258 6879 -454 91

H(9A) -488 3053 -1892 99

H(9B) 287 3001 -1822 99

H(9C) -59 4599 -1801 99

H(20A) 2685 6054 -1935 115

H(20B) 2115 5214 -2532 115

H(20C) 2837 4392 -2119 115

H(6A) 1555 3271 1584 82

H(17A) 1456 121 -1984 110

H(17B) 1016 -742 -1689 110

H(17C) 1839 -942 -1389 110

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Spektrenanhang 195

10. Spektrenanhang

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Spektrenanhang 196

10.1. Chromatogramme und Spektren zu 3-(2-Methyl-1-(2-methyl-1H-indol-3-yl)pro-

pyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (75)

N

O

O

OHN

H

O

O

O

UV

VIS

E C

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

5000

10000

15000

20000

25000

30000Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70:30, 1.5 ml/min, λ=369 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

Zeit [min]

C

E

E

C

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Spektrenanhang 197

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4A

bsor

ptio

n

λ [nm]

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 1.076x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s

c = 1.076x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s

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Spektrenanhang 198

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0

0.90

1.051.492.21

1.03

2.882.93

3.00

6.06

NH

O

O

O

ppm (t1)50100150

163.

715

162.

939

161.

190

155.

014

135.

467

132.

055

126.

495

121.

966

121.

839

121.

199

120.

680

120.

243

113.

629

110.

582

33.3

54

26.7

5422

.978

22.6

6220

.681

13.0

94

NH

O

O

O

E-Isomer (95% Reinheit)

E-Isomer (95% Reinheit)

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Spektrenanhang 199

10.2. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-

yl)ethy-liden) -dihydro-4-(propan-2-yliden)furan-2,5-dion (76)

N

O

O

OBrN

O

O

O

Br NBr

O

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

Abso

rptio

n [μ

AU]

t [min]

Probe : 0.7 mg/ml Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=80:20, 1.5 ml/min, λ=340 nm

Z E

C

Z E

C

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Spektrenanhang 200

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4A

bsor

ptio

n

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

Abso

rptio

n

λ [nm]

c = 1.016x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 s

c = 1.016x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 8, 12, 17, 23, 30, 45, 60, 90 s

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Spektrenanhang 201

ppm (t1)2.03.04.05.06.07.0

1.000.98

1.12

3.04

3.086.11

3.08

NBrO

O

O

H2O

ppm (t1)50100150

163.

735

161.

052

152.

006

147.

071

141.

070

137.

765

124.

754

123.

481

121.

800

120.

381

119.

878

114.

904

112.

371

112.

122

30.0

3326

.969

24.6

1822

.191

11.9

79

NBrO

O

O

Pen

tan

Pen

tan

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Spektrenanhang 202

10.3. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(2-Methyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-4-

(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (96)

N

O

O

OHN

O

O

O

H

N

H

O

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

0 5 10 15 200

5000

10000

15000

20000

25000

30000Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65: 35, 1.5 ml/min, λ=340 nm

Abso

rptio

n [μ

AU]

t [min]

E

C

E

C

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Spektrenanhang 203

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Abso

rptio

n

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

Abso

rptio

n

λ [nm]

c = 1.314x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (E↔Z→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 7, 10, 14, 18, 23, 29, 35, 42, 60, 75, 90, 120, 180 s

c = 1.314x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 90 s

Page 208: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 204

E-Isomer

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0

1.00

1.121.142.25

3.30

3.343.28

3.33

H2O

NH

O

O

O

ppm (t1)50100150

164.

084

163.

722

153.

638

149.

140

135.

377

133.

471

125.

783

122.

487

121.

387

120.

928

119.

638

119.

256

117.

073

110.

740

26.1

43

23.2

1122

.658

13.6

88

NH

O

O

O

Page 209: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 205

10.4. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-

4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (97)

N

O

O

ON

O

O

O

N

O

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

0 2 4 6 8 10 12 14

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70:30, 1.5 ml/min, λ=350 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

Z

E

C

Z E

C

Page 210: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 206

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6Ab

sorp

tion

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

Abso

rptio

n

λ [nm]

c = 1.060x10-4 mol/l in Benzol λ = 405 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 s

c = 1.060x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 s

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Spektrenanhang 207

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

1.001.151.211.21

2.92

2.94

5.84

3.00

NO

O

O

ZZ

Z

Z

ppm (t1)50100150

164.

174

163.

835

153.

288

149.

631

137.

081

135.

417

124.

910

122.

061

121.

477

120.

745

119.

590

118.

866

116.

623

109.

366

29.9

5226

.288

23.7

22

22.6

84

12.2

34

NO

O

O

E : Z = 87 : 13

E : Z = 87 : 13

E+Z

E+Z

Page 212: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 208

10.5. Chromatogramme und Spektren zu (E)-3-(1-(6-Brom-2-methyl-1H-indol-3-yl)-2-

methylpropyliden)-4-(propan-2-yliden)-dihydrofuran-2,5-dion (98)

N

O

O

OHN

H

O

O

O

UV

VIS

E C

Br Br

0 5 10 15 200

10000

20000

30000

Probe : 0.7 mg/ml E in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=75: 25, 1.5 ml/min, λ=314 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

E

C

E

C

Page 213: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 209

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0A

bsor

ptio

n

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Abso

rptio

n

λ [nm]

c = 1.154x10-4 mol/l in Toluol λ = 365 nm (E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 40, 120 s

c = 1.154x10-4 mol/l in Toluol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 90 s

Page 214: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 210

10.6. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-

ethyliden)-1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (108)

N

N

O

OBrN

N

O

O

Br NBr

N

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

0 10 20 30 400

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000 Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 5 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmID, 1.5 ml/min, λ=317 nmMeCN:H2O=65:35

Abso

rptio

n [μ

AU]

t [min]

E

Z

C

Z E

C

Page 215: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 211

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4Ab

sorp

tion

λ [nm]

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 1.047x10-4 mol/l in Toluol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180 s

c = 1.047x10-4 mol/l in Toluol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s

Page 216: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 212

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

1.02

2.17

2.84

2.80

2.84

2.992.94

2.90

NBrN

O

O

H2O

Z-is

omer

Z-is

omer

Z-is

omer

Z-is

omer

ppm (t1)50100150

169.

049

168.

632

147.

408

142.

145

137.

690

134.

660

124.

163

123.

666

123.

544

123.

194

120.

619

117.

053

114.

935

111.

970

29.7

65

25.9

0723

.557

22.4

8221

.785

11.8

26

NBrN

O

O

E : Z = 80 : 20

E : Z = 80 : 20

E+Z

E+Z

Page 217: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 213

10.7. Chromatogramme und Spektren zu 2-(3-(1-(6-Brom-1,2-dimethyl-1H-indol-3-yl)-

ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)essigsäure-allylester

(109)

N

N

O

OBrN

N

O

O

Br NBr

N

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

O

O

OO

OO

0 10 20 30 40 500

2000

4000

6000

8000

10000

12000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 7 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65:35, 1.5 ml/min, λ=318 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

Z

E

C

E Z

C

Page 218: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 214

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45Ab

sorb

tion

λ [nm]

300 350 400 450 500 550 600 650 7000.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 0.857x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 8, 11, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s

c = 0.857x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 s

Page 219: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 215

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

1.201.140.95

1.02

1.001.34

1.98

1.87

2.88

2.98

2.792.72

3.00

ppm (t1)4.505.005.506.00

1.02

1.00

1.34

1.98

1.87

NBrN

O

O

OO

ppm (t1)50100150

167.

915

167.

602

167.

177

148.

805

143.

570

137.

720

134.

915

131.

332

124.

092

123.

327

123.

308

123.

113

120.

617

118.

624

116.

964

115.

009

112.

022

65.9

93

38.5

25

29.8

0526

.074

22.6

3421

.959

11.8

31

NBrN

O

O

OO

E : Z = 75 : 35

E : Z = 75 : 35

E+Z

E+Z

Page 220: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 216

10.8. Chromatogramme und Spektren zu 2-(3-(1-(6-Bromo-1,2-dimethyl-1H-indol-3-

yl)ethyliden)-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-1-yl)acetonitril (110)

N

N

O

OBrN

N

O

O

Br NBr

N

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

NC

CN CN

0 5 10 15 20 25 300

2000

4000

6000

8000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=65:35, 1.5 ml/min, λ=318 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

E

Z

C

E Z

C

Page 221: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 217

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2A

bsor

ptio

n

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 0.970x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 180 s

c = 0.970x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 s

Page 222: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 218

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

1.00

2.99

2.27

3.18

3.24

3.303.36

3.39

NN

O

O

CN

Br

E+Z

ppm (t1)50100150

166.

583

166.

145

150.

742

145.

348

137.

718

135.

269

123.

862

123.

436

122.

830

121.

920

120.

602

116.

749

115.

171

114.

052

112.

175

29.8

6526

.164

24.6

6922

.986

22.1

81

12.0

07

NN

O

O

CN

Br

E+Z

E : Z = 75 : 35

E : Z = 75 : 35

Page 223: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 219

10.9. Chromatogramme und Spektren zu 3-(1-(1,2-Dimethyl-1H-indol-3-yl)ethyliden)-

1-methyl-4-(propan-2-yliden)pyrrolidin-2,5-dion (137)

N

N

O

ON

N

O

O

N

N

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z E C

0 2 4 6 8 100

10000

20000

30000

40000Probe : 0.7 mg/ml E+Z in Benzol, 1h bei 405 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=70: 30, 1.5 ml/min, λ=300 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

E+Z

C

C

Page 224: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 220

300 400 500 600 7000.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9Ab

sorp

tion

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 1.079x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 30, 45, 65, 90 s

c = 1.079x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s

Page 225: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 221

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0

1.221.181.081.12

3.11

3.05

3.01

2.992.93

3.00

NN

O

O

ppm (t1)50100150

169.

345

168.

942

147.

216

143.

387

137.

043

134.

130

125.

501

123.

970

123.

057

121.

498

120.

207

119.

619

117.

038

108.

972

29.7

7526

.087

23.6

6822

.716

21.9

20

11.9

89

NN

O

O

Page 226: Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter ... · Synthese und photochrome Eigenschaften funktionalisierter Indolylfulgimide vorgelegt von Diplom-Chemiker Steffen Dietrich

Spektrenanhang 222

10.10. Chromatogramme und Spektren zu (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(1,2-

dimethyl-3-(1-(1-methyl-2,5-dioxo-4-(propan-2-yliden)-pyrrolidin-3-yliden)-

ethyl)-1H-indol-6-yl)-propionsäure-methylester (152)

N

N

O

O

N

N

O

O

N

N

O

O

UV

UV

UV

VIS

Z

E

C

NH

O

O

O

O

NH

O

O

O

O

NH

O

O

O

O

0 2 4 6 8 100

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

90000Probe : 1.0 mg/ml E+Z in Acetonitril, 1h bei 365 nm bestrahlt (PSS)Einspritzvolumen : 4 μlLuna C18(2) 250mmx4.6mmIDMeCN:H2O=80:20, 1.5 ml/min, λ=327 nm

Abs

orpt

ion

[μA

U]

t [min]

EZ

C

E Z

C

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Spektrenanhang 223

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Ab

sorp

tion

λ [nm]

300 400 500 600 7000.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Abs

orpt

ion

λ [nm]

c = 1.100x10-4 mol/l in Benzol λ = 365 nm (Z↔E→C) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s

c = 1.100x10-4 mol/l in Benzol λ = 545 nm (C→E) Spektren nach : 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 17, 20, 25, 30, 40, 60, 90 s

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Spektrenanhang 224

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

1.00

1.15

1.14

0.79

0.95

3.512.61

1.903.02

2.63

5.69

8.97

2.81

NHO

O

O

O

NN

O

O 20

CH

Cl 3

CH

2Cl 2

Z-is

omer

Z-is

omer

Z-is

omer

H2O

ppm (t1)50100150

172.

688

172.

632

169.

000

168.

563

155.

313

146.

150

142.

513

137.

290

135.

234

130.

021

124.

341

124.

070

121.

251

119.

145

116.

321

109.

841

78.9

27

55.4

5851

.654

37.7

05

29.2

8627

.501

25.1

0522

.948

21.8

4620

.767

11.2

00

NHO

O

O

O

NN

O

O 20

E : Z = 80 : 20

E : Z = 80 : 20

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

E+Z

NH

O

O

O

O

N

N

O

O

E+Z

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Danksagung 225

Danksagung

An erster Stelle danke ich Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun für die Möglichkeit zur

Promotion in Ihrem Arbeitskreis, die interessante Themenstellung und die großzügige

finanzielle Unterstützung. Zudem danke ich ihr für das in mich gesetzte Vertrauen, die vielen

fruchtbaren fachlichen Diskussionen, den Freiraum in der Gestaltung dieser Arbeit und die

Ermöglichung der Teilnahme an nationalen und internationalen Konferenzen.

Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich für die Übernahme der zweiten Bericht-

erstattung.

Herrn Prof. Dr. Thorsten Ressler danke ich für die Übernahme des Prüfungsvorsitzes.

Herrn Dr. Höhne danke ich für die Aufnahme von Massenspektren, Frau Klose für das

Vermessen von IR-Spektren und Frau Becker für die Anfertigung von Elemetaranalysen.

Herrn Dr. Zeisberg danke ich für die Hilfe bei NMR-Problemen, Herrn Dr. Spindler für seine

Unterstützung bei Computerproblemen. Herrn Prof. Dr.-Ing. Pickard und Frau Borowski

danke ich für die Durchführung und Auswertung der Röntgenstrukturanalyse. Auch allen

anderen Angestellten des Instituts gilt für Ihre Unterstützung mein Dank.

Den ehemaligen und aktiven Mitgliedern des Arbeitsreises Rück-Braun, die mit zum

Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben danke ich für ihre Hilfsbereitschaft: Markku Lager

für alles, was einen guten Laborkollegen und Freund ausmacht. Maren Fürst, Wencke Steinle,

Thomas Hennig und Bernhard Otto für ihre Hilfe bei der Einarbeitung im Arbeitskreis und

auftretenden Problemen. Christine Schulz, Bernhard Otto und Paul Dietrich für die hilfreichen

Diskussionen auf dem Gebiet der Fulgid- und Fulgimidchemie. Beate Priewisch für ihre

Anregungen zur Fulgimidsynthese.

Paul Dietrich, Fabian Michalik und Matthias Gramzow gilt für ihre im Rahmen von

Fortgeschrittenenpraktika und als Forschungsstudenten geleisteten Beiträge mein Dank.

Besonders bei Fabian bedanke ich mich für seine Ausdauer bei der Fulgidsynthese, die gute

Laboratmosphäre und jahreszeitlich unangepaßtes Liedgut. Markku Lager, Tonia Freysoldt,

Christine Schulz und Paul Dietrich danke ich für das Korrekturlesen dieser Arbeit.

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Danksagung 226

Abschließend möchte ich allen danken, die die Entstehung dieser Arbeit ermöglicht haben

und bislang keine Erwähnung fanden. Mein besonderer Dank gilt dabei meinen Eltern für Ihre

Unterstützung auf meinem bisherigen Weg.