140 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 31. 1966

Synthese von Amiden in der Chinazolon-Reihe

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsu bersicht Es wird eine Reihe neucr Aniide aus 3-Bniino-chinazolon-(4) soivie seiner Derivate untl

Carbonsauren bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid beschrie ben. Fur die Herstellung von ~-~eth~1-3-aniirio-cliinazolori-(4) nird eine neue und einfache Synthese sngegeben.

Einige wenige Amide des 3-Amino-chinazolon-( 1), sowie des 2-Methyl- 3 amino-chinazolon-(4) (11) sind bekannt l). Die Synthese dieser geht gewohn- lich von geeigneten N-Xcyl-anthranilsaure-hydraziden aus, welche hin- wiederum aus N-Acylanthranilsaure-alkylestern durch Umsatz mit Hydra- zinhydrat zuganglich sind. Die E-Acyl-anthranilsaurehydrazide werden auf Temperaturen von 180 -200 "C erhitzt, wobei sie unter WTasseraustritt 3-Acylamino-chinazolon-(4) ergeben 2)3 ) . T stellten wir nach bekannten Ver- fahren durch Erhitzen von Anthranilsaurehydrazid mit Formamid her. I1 wurde in ausgezeichneten Ausbeuten direkt aus Anthranilsaure erhalten. Anthrnnilsaure wurde zuerst mit Essigsaureanhydrid 2 -3 Stunden gekocht und das R?eaktionegut mit Hydrazinhydrat versetzt, wobei sich I1 in 80proz. Aixsbeute ausschied.

I und I1 wurden nun init verschiedenen Cnrbonsauren bei Gegenwwt von Phosphoroxychlorid in Toliiol umgesetzt (Methode A), wobei sich Amide In

60 -8Oproz. Xusbeuten bildeten. 0

Als Carbonsauren verwendeten wir hauptsachlich Pyridincarbonsauren, weil die Pyridincarbonsiiurearnide gut kristallisierende Hydrochloride lie- fern, die in Wasser gut loslich sind.

l) H. HELLER, Ber. dtsch. chem. Ges. 48, 1191 (1915) . 2, B. TIIODE, J. prakt. Chem. (e), 69, 100 (1904). 3, H. HELLER, J. prakt. Chem. (2) 111, 41 (1925).

J. KT,OSA, Synthese von Amiden in der Chinazolon-Reihe 141

Nach einer weiteren neuen Verfahrensmethode setzten wir Anthranil- siiurehydrazid init Aryl- und Pyridincarbonsiiuren in Toluol und Benzol bei Gegenwart einer tertiaren Base, wie Triithylainin urn und erhielten ebenso in guten Ausbeuteii Amide (Methode 13).

Durch einstundiges Kochen mit 2 n-Schwefelssure wurden die Amide in Ai~inochinazolone nnd Carbonsauren gespalten.

Es ist bemerkenswert, daB es uns weder I noch I1 gelang, mit Slkylen- oxyden von &liylenoxyd, Propylenoxyd, Butylenoxyd, Styroloxyd, u. a. zur Urnsetzung zu bringen. Es resnltierten stets die unangegriffenen Xmine I und 11. Auch mit Kaliumcyanat gelang uns keine Umsetzung.

Die neueii hmide (I11 und IV) wurden orientierend pharmakologisch gepriift. Ohwohl diesc sehr wenig giftig waren (DL, bei allen uber 1500 bis 2000 mg/kg oral), zeigten sie keine sedative Wirkung, sondern das Vergif- tungsbild war durch zentrale Krampfe nnd Erregimgen gekennzeichnet. Da- gegen zeichnete sich 2-Methyl-3-(Pyri~in-3-carbonsaure-smido)-chinazo- lon-( 4) (IIT) durch starke muskelrelaxierende Wirliunp, sowie eine beruhi- gende Wirkung irri Tierversiiche bereits in Dosen von 25 mg/kg oral aus.

Die Tiere (Mause und Ratten) waren benornmen, zeigten bei Reizung keine KKampf- oder Fluchtstellung, jedoch auch bei der 10 - 20fachen Steige- rung des Dosis 51 urde lieine. sedative Seitrnlage erzielt. Durch diese eigen- artige Wirkung ist diese Substanz ganz besonders bemerkenswert. IT' -LII zeigten keine hemerkenswertc Wirkung im Tierversuch.

Beschreibung der Versuche 2-Methyl-3-amino-chinazolon- (4) (11)

100 g Anthranilsaure wurden mit 300 ml Essigsaureanhydrid 2-3 Stunden unter Riick- flu13 erhitzt. Sodann wurde die Halfte des Essigsaureanhydrids abdestilliert (mas jedoch nicht unbedingt notwendig ist). Dor flussige Riickstsnd wurde auf 50 --GO "C erkalten ge- lasscn und unter lebhsftem Kuhren in 200 nil 5Oproz. Hydrazinh?-dret,losuIig (es xeigte sich, daR hicrfiir auch eine 8Oproz. Hydrazinhydrntlosung, die durch 2 - -3 Teile Methanol ver- diinnt war, gut geeignet ist) portionsweise eingetragen. Die Temperatur stieg auf 70 bis 80 "C. Kiihlen war niolit notwendig. Bisweilen fie1 schon I1 direkt ttiis. Es wurde zivei Stunden stehen gelassen und sodann mit 2.iproz. waBriger Animonisklosung alkalisiert.

Es fielen schone farblose Ksdeln a i m Ausbeute 827;. Schmp. : roh 1-10 ~ 118 "C, ukr . 160 - 152 "C.

C,H,N,O (173,l) her.: C 61,73; H 5,lE; N 24,OO; gef.: C Gl,77; H 5,20; pi 24,08.

2-Methyl-3- (pyridin-3-carbonslureamido) -chinazolnn - (4) (111) (Methode A)

17,3 g I1 wurden in 25 in1 Toluol suspendiert. Hierzu wurden 1 4 g (geringer tfberschu0) NikotinsSure eingeriihrt und sodann 1.5 rnl Phosphorosychlorid eingetropft. Es bildet sich eine klumpige farblosc: Masse. Sodann wurde auf dem Saiidbade unter RuckfluD erhitzt.

142 Journal fur pmktische Chemie. 4. Reihe. Band 31. 1966

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3 48 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 31. 1966

Nach 15 Minuten Erwarmen setzte eine starke Salzsiiureentwicklung ein und die Masse wurdc kornig. Es wurde noch 16 Minuten erwarmt, sodann erkalten gelassen. Toluol wurde dekant.iert und die kristalline Masee mit Eiswasser versetzt. Sosann wurde mit Soda neu- t,ralisiert, wobei sich ein schwach braungefarhtes 01 abschied, welches alsbald in gelben Kristellen erstarrte. Nach weiterem einstiindigem Stehen wurden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 30-50 "C im Vakuuni getrocknet. Rohauebeut,e 24 g. Schmp. : 204-206 "C. Diese Kristalle wurden in heiDem Methanol gelost. Die L6siing wurde mit Tierkohle entfarbt, filtriert und mit wenig Wasser verdunnt. Farblose Nadeln.

Schmp.: 210-212°C. Ausbeute 22 g. Salzsaures Salx wurde erhalten durch Losen der freien Base in einem warmcn Gernisch

aus Aceton und Methanol (1 : 1) und Zusatz von alkoholischer Salzsaure. Each Zi1.sat.z von Aceton fie1 ein 01 aus, welches alsbald erstarrte. Schm.: 254-256°C.

Aus heiBem Methanol laBt sich das Hydrochlorid gut umkristallisicrcn.

C,,H,,N,tO, (280,l) ber.: C 64,28; H 4,28; N 19,98; gef.: C 64,35; H 4,36; K 20,21.

Analog wurden die Amide IV-LI1 in Tab. 1 erhalten. Bei Verwendung von Arj-1- und BlkylearbonsLuren, 3,4,5-Trimethoxybenzoesaure war es vorteilhaft, eine tertiare Base zuzusetzen, wie Triathylamin4).

Die neuen Amide IieUen sich aus Alkoholen oder Benzol umkristallisieren.

3- (3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino) -chinazolon- (4) (LII) (Methode B

40 g Anthranilsaurehydrazid und 5 2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesiiure wurden in 150 ml Toluol suspendiert. Sodann wurden TO ml Trigthylamin zugefiigt und unter Ruhren 55 ml Phosphoroxychlorid zugetropft. Es wurde auf den1 Wasserbade zum Sieden erhitzt, wobei sich alles Ioste. Nach Erkalten und funf Stunden langem Stehen fielen Kristalle atis. Toluol wurde dekantiert, die Kristalle wurden in Wasser aufgenommen, sodann wurde init Soda neutralisiert, wohei sich eine harzige Masse abschied, die mit Alkohol ausgekocht. nnrde. LII loste sich nicht auf. Schrnp. : 204- 206 "C. Ausbeute 10 g.

Dekantiertes Toluol wurde abdestilliert, der cingedampfte Ruckstand in Wasser suspen- diert und mit Soda neutralisiert.

Farblose Kristalle. Schmp.: 210-212 "C BUS vie1 heiBem Xthanol umkristellisiert. Busbeute 55 g. Gesamtausbeute etwa 60 g.

CI8H1,N3O5 (355,2) ber.: C GO&; H 4 7 9 ; N 11,83; gef.: C 60,82; H 4,8'2; X 12,Ol.

4, J . KLOSA, J. prakt. Chem. 19, 53 (1963).

Berlin -Z e hle n do rf , Privatforschungslabor, Janickestr. 13.

Bei der Redaktion eingegangen am 11. Dezember 1964.