Arcbiv der K.!o8a Phawazie

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1472. Josef Klosa

Synthese von Derivaten des 6-Methyl-4-oxycumarins (Eingegangen am 16. Dezember 1955)

In Fortsetzung unserer Arbeiten fiber Synthese von Derivaten des 4-Oxycu- marins wurde das 6-Methyl-4-oxycumarin (111) synthetisiert. 5-Methylsalicylsaure wurde mit Hilfe von Phosphoroxychlorid und Methanol zu 5-Methylsalicylsaure- methylester (I) umgesetzt, welcher mit Essigsiiureanhydrid acyliert (11) wurde. Der Ringschlu13 von I1 erfolgt gema13 einer verbesserten Arbeitsweisel) nach Pauly und Lockemannz) mittels Natrium in Paraffin01 zu 6-Methyl-4-oxycumarin (111).

COOCH, OH

I I1 I11 a/',' Auch das 6-Methyl-4-oxycumarin setzte sich mit aliphatischen, aromatischen

und heterocyclischen Aldehyden durch Kochen in Wasser oder Alkoholen zu den entsprechenden Bis-[4-oxy-6-methylcumarinen] um (IV-XIII) :

Die Hydroxylgruppe in 4-Stellung des I11 lie13 sich sowohl mit Acylchloriden ale auch Saureanhydriden verestern. Es wurden das 4-Acetyloxy-6-methyl-cuma- rin (XIV) und 4-Propionyloxy-6-methyl-cumarin (XV) dargestellt, welche sich bei Gegenwart von Friedel-Crafts-Kataly~atoren~) oder mit Hilfe von Pyridinhydro- chloridl) zu Ketonen der 4-Oxy-6-methylcumari-Reihe umlagern lieBen :

Vgl. J . Kbsa, Arch. Pharmaz. Bur. dtech. pharmaz. Ges., 285, 359 (1952). 2 , Ber. dtsch, chem. Ges., 48, 31 (1915). 3, J . Kbm, Arch. Pharmaz. Ber. dtech. pharmaz. Ges., 289/61, 71 (1956). 4, T . Ukila, Sh. Nojimu und Y. Matszcmolo, J. Amer. chem. SOC., 72, 5143 (1950).

Vgl. K . P . Link nnd H . R. Eisenhuuer, J. Amer. chem. SOC., 75, 2044 (1953).

288.'61. Bd. 1958, Nr. 3 Bynthse von. Derivaten dea 6-dlethyl-4-oxycumarim 157

Noch einfacher erfolgte die Synthese dieser Ketone mit W e der ,,Phosphoroxy- chloridmethode"6) am I11 und Carboneuren bei Gegenwart von Phosphoroxy- chlorid.

Beschreibung der Versuche 5-Methylsalizylsiiuremethylester (I)

(= p-Kresotinetiure-meth ylester) 15 g 5-Methylsalicylsiiure wurden in 70 cm3 Methanol gelost. In diese Losung dpurden

unter Kiihlung 8-10 cm3 Phosphorosychlorid eingetragen. Das Ganze wurde iiber Nacht sich selbst iiberlassen und hierauf noch 1-2 Stunden auf dem Wasserbad unter RiickfluB erhitzt. Der iiberschussige Alkohol wurde nun abdestilliert, der Ruckstand mit Waseer versetzt und das ausgeschiedene 01 rnit Ather aufgenommen. Nach Trocknen und Ab- destillieren des Athers konnte ohne Destillation das 01 schon direkt verwendet warden. Ausbeute: 12-14g. Kp. = 245-247'.

Acetyl-5-methyl-salicylsiiuremethylester (11) ( = p-Acetylkresotinsiiure-methylester)

10 g I1 wurden mit 25 cm3 Essigsiiureanhydrid und einigen Tropfen konz. Schwefel- siture 1 Stupde auf dem Wamerbad auf 40-55" C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde erkalten gelassen und unter Kiihlung in Eiswasser gegossen. Das zuent olartig aus- geachiedene Produkt eratarrte bald. EY wurde abgesaugt, rnit Wasser gewaechen und getrocknet und sofort weiterverrmbeitet.

4-Oxy-6-methyl-cumarin (111) 20 g I3 wurden in 150-170 cm3 Paraffinol suspendiert. Die Suspension wurde nun

auf 200" C erhitzt und bei dieaer Temperatur 3-5 g Natrium in Scheiben geschnitten portionsweise in der Weise eingetragen, d a B die Temperatur nicht uber 250" C stieg. Die Dauer der Kondensation whhrte 2 Stunden. Es schied sich eine braunschwarze Kristall- menge ab, die abgesaugt, mit Petrokther gewaschen und getrocknet wurde.

Die getrocknete und gepulverte Masse wurde in Wasser gelost. Die wiiBrige Losung wurde mit Tierkohle behandelt und aus dem Filtrat I11 gefitllt. Durch Losen in lO%iger Natronlauge und Einstellung der Losung auf pH 5wurden die Verunreinigungen beseitigt und I11 bei p~ 1-3 gefiillt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Eisessig und schlieD- lich Alkohol Schmp. 243-245" C (schwach gelbe Nadelns)), Ausbeute 3 4 g.

Bis-[4-oxy-6-metliyl-cum~in] (IV - XIII)

(?H R OH

0,2M01111 d e n mit0,l Mol der Aldehyde inAlkoho1 (wenn Aldehyde wasserunloslich sind) oder Wasser (bei Wasserloslichkeit der Aldehyde) 1-2 Stunden unter Ruckflu6 gekocht. Die Kondensationsprodukte kristallisierten entweder schon beim Kochen a w oder nach Abkiihlen und Einengen der Losungen.

Die nachfolgende Tabelle gibt die erhaltenen Verbindungen an:

j) J. Kloso, Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges., 288, 356 (1955). 8, Vgl. Anachiitz, Lieb. Ann. Chem. 367, 261 (1909).

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4,97

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280.161. Bd. a m , Nr. s 8ynthae v m Deriuaten dea 6-Methyl-4-oxycumarin~ 159

Die Verbindungen zeigten sich in Wwser fast unloslich, miil3ig loslich in Alkoholen, unloslich in Benml und Ather, gut in Eisessig. Sie lieI3en sich entweder aus Athano1 oder Eiwsig umkristallisieren.

4-Aaetyloxy-6-methyl-cumarin (XIV) a) 2 g 111 wurden in 18 cms getrocknetem Pyridin geloat. Es ging all- in sch6ner stroh-

gelber Farbe in Lasung. Die Lasung wurde mit einem Tropfen Piperidin versetzt und auf 0-5" abgekiihlt. h i dieser Temperatur d e unter Riihren 1.6g Acetylchlorid zu- gesetzt. Nun wurde einige Minutengeschiittelt und daa Reaktionsgut in Eiswaeser gegossen. Nach kurzer Zeit kristallisierten ockergelbe Nadeln aus, die aus Alkohol in farblosen Nadeln kristabierten. Schmp.: 114-116" C. Ausbeute: m. 1,5g.

~ 1 ~ 1 0 0 , (218) Ber. C 66,05 H 4,63 Gef.: I) 65,94 D 4,61

b) 6 g I11 =den in 6-7 cma IO%iger Natronlauge gelost. Die tiefgelbe Liisung wnrde nun in eine Eis-Kochsalzmischung gestellt und auf etwa 5" C abgekiihlt. Nun wurden unter intensivem Schiitteln 10 oms EssigsBure-anhydrid in 3 Portionen zugesetzt. Es trat eine Erwiirmung ein, so daB gekiihlt wurde. Die Zugabe des Essigsiiureanhydrids wurde so reguliert, daS die Erwiirmung nicht iiber 40" C stieg. Es schied sich ein gelbea mikro- kristallines F'ulver aus, das nach etwa 15 Minuten abgesaugt und mit Waaser gewaachen wurde. Roh-Schmp.: 100-102° C, aus Alkohol schone, farblose Nadeln, die auhrordent- lich gut kristallisieren; Schmp.: 114-116° C, Ausbeute: ca. 4,5g.

Cl,Hl,O, (218) Ber.: C 66.06 H 4,63 Gef.: * 66J4 P 4,32

4-~pionyloxy-6-methyl-cumarin (XV) wurde analog wie vorstehend (XVI) nach Verfahren a) mit Propionyl-chlorid und nach Verfahren b) mit hpionsaureenhydrid dargeatellt. Nach Verfahren b) fie1 das Roh- produkt sofort in derben ockergelben Kristallen aus. Bus Alkohol umkristallisiert lange, farblose Nadeln. Schmp.: 117-119" C, Ausbeute a. 85-90%.

Cl,H,,O, (242) Ber.: C 04,46 H 4.96 Gef.: 9 64,21 R 5,06

Die Ester zeigten sich in Wasser unloslich, aber gut loslich in den gebrguchlichen orga- nischen L&ungsmitteln. Sie lieBen sich am beaten aus &hano1 umkristallisieren.

3-Methyl-[4-oxy-0-methyl-c~arin]-keton (XVI) [ 3-Acetyl-4-oxy-6-methyl-cumarin]

a) 2 g 111 wurden in 20 cma trockenem Pyridin geltist. Der Losung d e n 2 - 4 Tropfen Piperidin beigefiigt und daa Game in Thermostaten bei 35-38" C 3 Tage stehengelaaaen. Daa Reaktionsgut wurde unter Riihren in 200 em* Eiswaaser gegossen, rnit Salzsiiure an- geshert und mit Ather extrahiert. Die irtherische Losung wurde mit 6%iger Sodalosung ausgeachuttelt. Die alkalische Lasung wurde angesiuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Waaser gewaschen und &us Alkohol umkristallisiert, schwach braungelb gefiirbte derbe Kristalle; Schmp.: 143-145" C. Ausbeute: 0.8 g.

~1*HI,O, (218) Ber.: C 66,05 H 4,63 Gef.: P 66,31 a 4,64

' b) 3 g XIV wurden mit 9 g waaserfreiem Aluminiumchlorid vercieben und 1 Stunde aUf.130-15O0 C erhitzt. Daa Reaktionsgut wurde im Morser fein gepulvert und in einem

Ard~iv der 160 Klosa Pharmalla -

Gemisch von 80 om3 Eis und 36 cm3 konz. Salzskure zersetzt. Der abgeschiedene Nieder- schlag wurde abgesaugt und mit Waaser gewaschen. Zur Reinigung wurde derselbe in 5y0iger Sodalosung gelost, die Sodalosung mit Tierkohle entfiirbt und angeshert. Der immer noch schwachbraun gefiirbte Niederschlag wurde am Alkohol mehrmals um. kristallkiert.

Schmp.: 143-145" C. Ausbeute: ca. 1 g.

c) 3 g III wurde in 8 om3 Eisessig gelost. Die Losung wurde mit 1,5-2 cm3 Phosplior- oxychlorid versetzt und 20 Minuten unter RiickfluB erhitzt. Die Umsetzung verlief unter Chlorwasserstoffentwicklung. Sobald sich daa Reaktionsgut dunkel zu fiirben begann und am Boden des GefaBes ein dunkler Schlamm absetzk, wurde die Erhitzung abgebrochen. Nach Abkiihlen wurde daa Reaktionsgut in Eiswamsr gegossen. Die ausgeschiedenelt Kristalle wurden aus Alkohol umkristallisiert.

Ausbeute: ca. 2,3 g.

3-~thyl-[4-oxy-6-methyl-cumarin]-keton (XVII) [ 3-Propionyl-4-oxy-6-methyl-oumarin]

Die Darstellung erfolgte wie vorstehend nach Verfahren: a) aus I11 und Propionylchlorid und Pyridin mit 30xiger Ausbeute b) aus XV mittels der Aluminiumchloridschmelze mit 35yoiger Ausbeute c) aus I11 und Propionskure mittels Phosphoroxychlorid mit 80xiger Ausbeute

Schmp.: 120-122" C, gelbe Nadeln aus Alkohol.

C,,H,,O* (242) Ber.: C 64,46 H 4,95 Gef.: 64,43 D 4,65

Ketone des 4-Oxy-6-methyl-cumarins (XVIII-XXVII)

OH I

Da sich die ,,Phosphoroxychloridmethode" als iiberlegen gegenuber anderen Methoden erwies, wurden die nachfolgenden Ketone nur nach dieser Arbeitsweise dargestellt. All- gemein wurde wie folgt gearbeitet:

1 Ted TI1 wurde mit 2-3 Teilen der Karbonsiiure versetzt (bzw. bei fester S a m ver- rieben), 0,8--0,8 Teilen Phosphoroxychlorid (es konnen ouch 1-2 Teile sein) zugesetzt und 2 0 - 3 0 Minuten unter RuckfluB erhitzt. Vielfach setzte schon bei Zusatz des Phos- phoroxychlorida eine heftige Reaktion ein, so daB gekuhlt werden muBte. Nach Beendi- gung der Reaktion wurde daa Reaktionsgut in Eiswasser gegossen. Die Ketone schieden sich gewohnlich sofort kristallin ab. Die Ausbeuten betrugen S0-90~0.

Die Ketone zeigten sich unloslich in Wasser, gut lijslich in Alkalien, Alkoholen und denh iiblichen organischen Ihungsmitteln. Sie lieden sich aus & a n 0 1 umkristallisieren.

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107

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118

120

117