J. KLOSA, Synthese von Uracilcarbonsaureamiden 43

Synthese von Uracilcarbonsaureamiden

Von JOSEF KLOSA

Inhaltsiibersicht Uracil-5- und Uracil-G-carbonsaure ( = Orotsiiure) lassen sich durch Umsatz mit primii-

ren und sekundaren Aminen bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder auch Polyphos- phorsauren einfach und in guten Ausbeuten in Amide uberfuhren.

Die Orotsaure, eine Uracil-6-carbons&ure7 hat in jungster Zeit 1-3) als bilogisch altiver Korper eine gro13e Bedeutung erlangt. Sie dient als Vorstufe fur den Aufbau von Nukleinsauren. Derivate der Orotsaure sind nur einige wenige bisher beschrieben worden. Selbst die Herstellung des Orotsaure- chlorids ist erst jungst mit Hilfe eines grofien oberschusses Oxalylchlorids gelungen 4). Fiir die Herstellung der Orotsaure-ester wird ein stundenlanges Kochen mit Alkoholen bei Gegenwart wasserspaltender Reagenzien ver- langt5). Die Ausbeuten sind gering. Ganz ahnlich sind die Verhaltnisse bei der Uracil-5-carbonsaure gelagert.

Da nun die Orotsaure ein wichtiger Baustein im Nukleinsaurestoff- wechsel ist, ist es naheliegend, da13 Derivate derselben, wie Amide und Ester, fur die Therapie von Carcinomerkrankungen bedeutungsvoll sein konnten. Diesen Gedanken haben bereits eine Reihe von Autoren ausgesprochen 4)6).

Wir bemuhten uns daher, neue Methoden aufzufinden, welche es leichter gestatten, zu beliebigen Amiden der Orotshure und der Uracil-5-carbonsaure zu gelangen.

Wir setzten beide Uracilcarbonsiiuren mit aliphatischen Aminen und Arylaminen, wie Methyl-, Athyl-, Butyl-Isobutylamin und Amylamin, Ani- lin, o-Trifluoranilin und o-Xylidin bei Gegenwart von Phosphoroxychlorid nach der von uns beschriebenen Methodes) urn. Wir erhielten in Ausbeuten

l) SCHWIETZER, Dtsch. med. J. 5, 424 (1954); Therapiewoche 6, 23 (1956); Biochem.

z, D. P. MERTZ u. U. LUTZ-DETTINGER, Dtsch. Arch. klin. med. 204, 56 (1957). 3, W. BURGMANN, Miinchn. med. Wschr. 101, 1051 (1959). *) DBP. 1144281/1963. 5, L. 0. ROSS, L. GOODMAN u. B. R. BAKER, J. org. Chemistry 25, 1952 (1960). ") J. KLOSA, J. prakt. Chem. 19, 45 (1963).

Ztschr. 328, 291 (1956).

44 Journal fur praktische Chemie. 4. Reihe. Band 26. 19G4

zu 60% die gewunachten Amide. SchlieBlicli w-urden auch Alkylenamine, wie N, N-Dimethylathylendiamin, N, N-Dimethylpropylendiamin u. a. um- gesetzt. Auch hier wurden basische Amide erhalten, die gut kristallisierende Hydrochloride ergeben, die in Wasser loslich sind.

4-Amino-l-phenyl-3,4-dimethyl-pyrazolon-( 5) lieB sich am besten mit Hilfe von Polyphosphorsaure mit den beiden Uracilcarbonsauren amidieren, wshrend bei aliphatischen und aromatischen Aminen die Verwendung von Polyphosphorsaure nicht zum Ziele fuhrte.

Die pharmakologische Priifung der Amide hat ergeben; daB diese in Do- sen bis zu 2 g/kg Maus ungiftig sind. Die wasserloslichen Amide zeigten sich antimitotisch wirksam. Die Amide der Orotsaure diirften ein Interesse in der Therapie verschiedener Tumorerkrankungen erlangen.

Beschreibung der Versuche Orotsaure -n-butylamid (I)

6 g Orotsauremonohydrat wurden in 20 ml Toluol suspendiert. In diese Suspension wurden 5 ml n-Butyla.min zugefiigt. Es bildete sich ein dicker Kristallbrei des orotsauren Butylamin. Nun wurde das Gemisch unter Riihren zum Sieden erhitzt. Bei Siedetempera- tur des Toluols wurden unter Riihren tropfenweise 4 ml Phosphoroxychlorid einflieI3en ge- lassen. Unter starker Salzsaureentwicklung veriinderte sich die dicke Kristallmasse, das Reaktionsgut wurde leicht fliissiger. Es wurde nach Beendigung der Phosphoroxychlorid- zusetzung noch 30 Minuten zum Sieden erhitzt, erkalten gelassen, Toluol dekantiert und die kristalline Masse mit etwa 50 ml Wasser aufgekocht. Es wurde abgesaugt, mit Wasser ge- waschen.

Roh-Ausbeute etwa 7 g. Smp. : 273-275 "C. Aus 300 ml heiBem Wasser umkristallisiert, farblose Nadeln. Smp. : 276-278 "C. Aus-

C,H,,N,O, (211,l) ber.: C 61,18; H 6,20; N 19,84; gef.: C 51,00; H 6,31; N 20,24.

beute 5 g.

Orotslure-6-diathylamino-athylamid (11) 6 g OrotsLuremonohydrat wurden in etwa 30 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. In

diese Suspension wurden 4 ml ~-Di&thylaminoiithylamin zngefugt. Es entstand ein dicker farbloser Kristallbrei der orotsauren Salze. Daraufhin wurde unter Riihren das Gemisch zum Sieden erhitzt. Nun wurden tropfenweise 5 ml Phosphoroxychlorid unter Riihren zuflieBen gelassen. Unter Salzsaureentwicklung verwandelte sich der Kristallbrei in eine olartige Masse. Nach zwei Stunden Erwiirmen wurde abkiihlen gelassen, Benzol dekantiert und die neue, briunliche Masse, die in Wasser spielend leicht Ioslich war, wurde zuniichst auf Ton geprebt. Ausbeute etwa 8,5 g. Diese 8,5 g wurden mit 50 ml Eisessig ausgekocht, erkalten gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde mit 200 ml Aceton versetzt. Es trat Trii- bung ein und nach kurzer Zeit schieden sich farblose Nadeln BUS.

Smp. : bis 210 "C GelbfLrbung, bei 240-242 OC und Zersetzung geschmolzen. Ausbeute 4,5 g, 1,6 g Orotsiiure wurden als ungeloster Riickstand zuriickerhalten.

C,,H,,N,O,~ HCI (290,6) ber.: C 45,52; H 6,55; N 19,27; C1 12,21; gef.: C 45,58; H 6,48; N 19,35; C112,45.

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J. KLOSA, Synthese von Uracilcarbonsilureamiden 47

Analog wurden mit Hilfe von Phosphoroxychlorid die in Tab. 1 beschriebenen Amide dargestellt. Bevor die Amide IV-XIV schmelzen, fiirben sich dieselben in der Mehrzahl der F&Ue zuerst dunkel und schmelzen langsam zu einer teigartigen Masse. Versuche, aus der- artigen Schmelzen die Amide durch Umkristallisation zuriickzuerhalten, fiihrten nicht zum Ziele. Die Amide zersetzen sich also.

Orotsaure- [4-amino-l -phenyl-2,3-dime thyl-pyrazolon- ( 5 ) ] -amid (111) 5,6 g Orotsilure (wasserfrei) wurden mit 7 g 4-Amino-l-pehnyl-2,3-dimethyl-pyrazo-

Ion-( 5) verrieben. Diese Masse wurde mit 40-50 g Polyphosphorskiure iibergossen und verriihrt. Unter Riihren wurde zuerst 30 Minuten auf 130 "C, dann noch 30 Minuten auf 180-200 "C erhitzt. Die rotliche Masse wurde erkalten gelassen und in 200 ml Wasser ge- lost. Es loste sich alles auf. Nun wurde mit Soda neutralisiert, wobei ein starker, flockiger, ockergelber Ausfall eintrat. Dieser wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Roh-Ausbeute 9 g . Diese 9 g wurden in 250 ml 90proz. Isopropanol unter Kochen ge- lost; mit Tierkohle wurde die Losung entfiirbt, heiB filtriert. Aus dem Filtrat schieden sich schone gelbe Nadeln aus. Ausbeute 5,5 g. Smp.: 260-262 "C.

C,H,,N,O, (327,2) ber.: C 58,71; H 4,58; N 17,12; gef.: C 58,78; H 4,60; N 17,35.

Analog: Unter Verwendung von Uracil-5-carbonsaure entsprechend Amid. Smp. : 290

C,,H,5N,0, (327,2) ber.: C 58,71; H 4,58; R 17,12; gef.: C 68,69; H 4,51; N 17,25.

bis 292 "C unter Zersetzung.

Berlin - Ze h 1 end o r f , Janickestr. 13, Privatlabor.

Bei der Redaktion eingegangen am 19. Oktober 1963.