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Perinatale Asphyxie resultiert häufig in hypoxisch-ischämischer Enzephalo- pathie (HIE), welche das Risiko für neo- natale Mortalität und das Auftreten bleibender neurologischer Defizite signifikant erhöht. Die Prävalenz liegt bei etwa 1–2 pro 1000 Reifgeborene in Ländern mit hohem medizinischen Standard [10]. Neue randomisierte Studien etablieren die therapeutische Hypothermie (TH) als erfolgreiche neuroprotektive Behandlungsmetho- de der HIE des Neugeborenen. Ein möglicher Nutzen von TH ist seit Län- gerem bekannt. In der Erwachsenenmedi- zin wird sie vor allem für den Einsatz bei Schädel-Hirn-Trauma [11], Schlaganfall [7] und Herz-Kreislauf-Stillstand [4] dis- kutiert. Die pathophysiologischen Mecha- nismen der HIE bei Neugeborenen unter- scheiden sich jedoch von jenen im Kin- des- oder Erwachsenenalter. Die hypoxisch-ischämische Schädi- gung des Gehirns führt durch Reduktion von Blutfluss und Sauerstoff- sowie Subs- tratabgabe zu einem anaeroben Stoff- wechsel, welcher in einer primären Zell- schädigung resultiert. In einer anschlie- ßenden Latenzphase kann sich der zere- brale Energiezustand wieder erholen. Je- doch kann daraufhin innerhalb von 6– 15 h eine zweite zellschädigende Phase fol- gen. Die Schwere dieser Schädigung kor- reliert mit den neurologischen Folgen im Alter von 1–4 Jahren [16]. Betroffene Neugeborene erhielten bis- her lediglich eine unterstützende intensiv- medizinische Versorgung. Die neuen Er- kenntnisse der Pathomechanismen führ- ten zu klinischen Testungen neuropro- tektiver Therapien. Die lang anhaltende Herabsetzung der Körpertemperatur, be- gonnen während der Latenzphase, kann die sekundäre Zellschädigung reduzieren [20]. Die Therapie verliert an Effektivität, je später sie begonnen wird [10]. Bereits in den 1950er Jahren zeigten Westin et al. [22] den neuroprotektiven Ef- fekt der TH bei Neugeborenen-Asphyxie auf. Aufgrund von Studien, die Risiken der Hypothermie für Neugeborene beschrie- ben [6, 19], folgten erst Jahrzehnte später randomisierte multizentrische Studien [3, 8, 9, 18]. Diese zeigten, dass TH das Auftre- ten bleibender neurologischer Schäden re- duziert. Zudem waren keine kühlungsasso- ziierte Komplikationen zu beobachten. Derzeit stehen zwei weitere randomi- sierte Studien vor der Veröffentlichung: Die multizentrische Infant Cooling Evalu- ation (ICE) -Studie unternahm eine Ganz- körperkühlung auf 34°C für ebenfalls 72 h [13]. Die europäische neo.nEuro.network- Studie, die von einer Arbeitsgruppe um Prof. G. Simbruner (Innsbruck, München) durchgeführt wurde, untersuchte, ob in- duzierte systemische Hypothermie von 33–34°C rektal für 72 h in der Therapie von Neugeborenen mit HIE sicher und effizi- ent ist. Unsere Einrichtung war an dieser Studie beteiligt. Aufgrund der 2005 publi- zierten ermutigenden Daten [8, 9, 18] wur- de die Patientenrekrutierung vorzeitig be- endet. Eine unbehandelte Kontrollgruppe war nach Ansicht des Studienkomitees aus ethischer Sicht nicht mehr vertretbar. Erste Auswertungen der Studie wurden in „abs- tract“-Form vorgestellt. Diese zeigten einen Vorteil für Neugeborene sowohl mit mode- rater als auch schwerer Enzephalopathie. Die TH nach Art der Durchführung wie in der neo.nEuro.network-Studie wird an unserer Einrichtung seit April 2006 als Standardtherapie eingesetzt. Wir berich- ten in der vorliegenden Arbeit retrospek- tiv über unsere Erfahrungen über einen Zeitraum von etwa 3 Jahren. Patienten und Methoden Von April 2006 bis März 2009 wurden uns 56 asphyktische Neugeborene zuverlegt. Es handelte sich um 53 Klinik-, 2 geplante Hausgeburten (1 vorzeitiger Abbruch) so- wie um eine ungeplante Geburt zuhause. Einschlusskriterien Eingeschlossen wurden Neugeborene, die neben einem zeitlich zuzuordnenden As- phyxie-Ereignis, alle der folgenden Ein- schlusskriterien aufwiesen: 1. Gestationsalter von mindestens 35 Wochen; 2. Möglichkeit des Therapiebeginns in- nerhalb von 6 h; 3. Vorliegen von klinischen Kriterien ei- ner HIE nach Sarnat und Sarnat [17], jedoch ohne klinische Klassifizierung des Schweregrades sowie Abkürzungen HIE Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie TH Therapeutische Hypothermie aEEG Amplitudenintegriertes Elektroenzephalogramm BE Basendefizit Redaktion M. Fischer, Göppingen C.K. Lackner, München W. Schreiber, Wien Notfall Rettungsmed 2010 · 13:375–380 DOI 10.1007/s10049-010-1319-6 Online publiziert: 17. Juni 2010 © Springer-Verlag 2010 L. v.  Bomhard · H.-G.  Münch · R.A. Mittal · F. Hoffmann · A. Holzinger Dr. von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität München Therapeutische Hypothermie bei Neugeborenen Anwendung der milden systemischen Hypothermie- behandlung bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie nach Asphyxie des Neugeborenen Originalien 375 Notfall + Rettungsmedizin 5 · 2010 |  

Therapeutische Hypothermie bei Neugeborenen

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Perinatale Asphyxie resultiert häufig in hypoxisch-ischämischer Enzephalo-pathie (HIE), welche das Risiko für neo-natale Mortalität und das Auftreten bleibender neurologischer Defizite signifikant erhöht. Die Prävalenz liegt bei etwa 1–2 pro 1000 Reifgeborene in Ländern mit hohem medizinischen Standard [10]. Neue randomisierte Studien etablieren die therapeutische Hypothermie (TH) als erfolgreiche neuroprotektive Behandlungsmetho-de der HIE des Neugeborenen.

Ein möglicher Nutzen von TH ist seit Län-gerem bekannt. In der Erwachsenenmedi-zin wird sie vor allem für den Einsatz bei Schädel-Hirn-Trauma [11], Schlaganfall [7] und Herz-Kreislauf-Stillstand [4] dis-kutiert. Die pathophysiologischen Mecha-nismen der HIE bei Neugeborenen unter-scheiden sich jedoch von jenen im Kin-des- oder Erwachsenenalter.

Die hypoxisch-ischämische Schädi-gung des Gehirns führt durch Reduktion von Blutfluss und Sauerstoff- sowie Subs-tratabgabe zu einem anaeroben Stoff-wechsel, welcher in einer primären Zell-schädigung resultiert. In einer anschlie-ßenden Latenzphase kann sich der zere-brale Energiezustand wieder erholen. Je-doch kann daraufhin innerhalb von 6–

15 h eine zweite zellschädigende Phase fol-gen. Die Schwere dieser Schädigung kor-reliert mit den neurologischen Folgen im Alter von 1–4 Jahren [16].

Betroffene Neugeborene erhielten bis-her lediglich eine unterstützende intensiv-medizinische Versorgung. Die neuen Er-kenntnisse der Pathomechanismen führ-ten zu klinischen Testungen neuropro-tektiver Therapien. Die lang anhaltende Herabsetzung der Körpertemperatur, be-gonnen während der Latenzphase, kann die sekundäre Zellschädigung reduzieren [20]. Die Therapie verliert an Effektivität, je später sie begonnen wird [10].

Bereits in den 1950er Jahren zeigten Westin et al. [22] den neuroprotektiven Ef-fekt der TH bei Neugeborenen-Asphyxie auf. Aufgrund von Studien, die Risiken der Hypothermie für Neugeborene beschrie-ben [6, 19], folgten erst Jahrzehnte später randomisierte multizentrische Studien [3, 8, 9, 18]. Diese zeigten, dass TH das Auftre-ten bleibender neurologischer Schäden re-duziert. Zudem waren keine kühlungsasso-ziierte Komplikationen zu beobachten.

Derzeit stehen zwei weitere randomi-sierte Studien vor der Veröffentlichung: Die multizentrische Infant Cooling Evalu-ation (ICE) -Studie unternahm eine Ganz-körperkühlung auf 34°C für ebenfalls 72 h [13]. Die europäische neo.nEuro.network-Studie, die von einer Arbeitsgruppe um Prof. G. Simbruner (Innsbruck, München) durchgeführt wurde, untersuchte, ob in-duzierte systemische Hypothermie von 33–34°C rektal für 72 h in der Therapie von Neugeborenen mit HIE sicher und effizi-ent ist. Unsere Einrichtung war an dieser Studie beteiligt. Aufgrund der 2005 publi-

zierten ermutigenden Daten [8, 9, 18] wur-de die Patientenrekrutierung vorzeitig be-endet. Eine unbehandelte Kontrollgruppe war nach Ansicht des Studienkomitees aus ethischer Sicht nicht mehr vertretbar. Erste Auswertungen der Studie wurden in „abs-tract“-Form vorgestellt. Diese zeigten einen Vorteil für Neugeborene sowohl mit mode-rater als auch schwerer Enzephalopathie.

Die TH nach Art der Durchführung wie in der neo.nEuro.network-Studie wird an unserer Einrichtung seit April 2006 als Standardtherapie eingesetzt. Wir berich-ten in der vorliegenden Arbeit retrospek-tiv über unsere Erfahrungen über einen Zeitraum von etwa 3 Jahren.

Patienten und Methoden

Von April 2006 bis März 2009 wurden uns 56 asphyktische Neugeborene zuverlegt. Es handelte sich um 53 Klinik-, 2 geplante Hausgeburten (1 vorzeitiger Abbruch) so-wie um eine ungeplante Geburt zuhause.

Einschlusskriterien

Eingeschlossen wurden Neugeborene, die neben einem zeitlich zuzuordnenden As-phyxie-Ereignis, alle der folgenden Ein-schlusskriterien aufwiesen:1. Gestationsalter von mindestens

35 Wochen;2. Möglichkeit des Therapiebeginns in-

nerhalb von 6 h;3. Vorliegen von klinischen Kriterien ei-

ner HIE nach Sarnat und Sarnat [17], jedoch ohne klinische Klassifizierung des Schweregrades sowie

Abkürzungen

HIE Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie

TH Therapeutische Hypothermie

aEEG Amplitudenintegriertes Elektroenzephalogramm

BE Basendefizit

RedaktionM. Fischer, GöppingenC.K. Lackner, MünchenW. Schreiber, Wien

Notfall Rettungsmed 2010 · 13:375–380DOI 10.1007/s10049-010-1319-6Online publiziert: 17. Juni 2010© Springer-Verlag 2010

L. v.  Bomhard · H.-G.  Münch · R.A. Mittal · F. Hoffmann · A. HolzingerDr. von Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität München

Therapeutische Hypothermie bei NeugeborenenAnwendung der milden systemischen Hypothermie-behandlung bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie nach Asphyxie des Neugeborenen

Originalien

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4. moderat oder schwer enzephalopathi-sches amplitudenintegrierten EEGs (aEEG).

Allein aufgrund des amplitudenintegrier-ten EEGs (aEEG) wurde ein Schwere-grad mo­derat oder schwer [1] ermittelt (. Abb. 1). Die Art der aEEG-Veränderun-gen bei Ankunft korreliert mit der Pro-gnose. Bei einem unauffälligen aEEG ist mit großer Wahrscheinlichkeit mit einem normalen neurologischen Befund nach 18–24 Monaten zu rechnen, während ein moderat abnormes oder supprimiertes aEEG häufig mit dem Tod oder neurolo-gischen Defiziten einhergeht [1].

Nabelarterien-pH-Wert sowie Basen-defizit (BE) waren keine obligaten Ein-schlusskriterien. Ausgeschlossen wurden Neugeborene, bei denenFakuter Behandlungsbedarf wegen ei-

ner Komplikation oder angebore-ner Erkrankungen/Fehlbildungen be-stand,

Fein stabiler Kreislauf nicht zu etablie-ren war oder

Fderen Geburtsgewicht weniger als 1800 g betrug.

Kühlung

Bei Erfüllung der Kriterien wurde unmittel-bar mit der Hypothermiebehandlung be-gonnen. Die Neugeborenen wurden unbe-kleidet – mit Ausnahme einer Windel – auf eine mit einem Baumwolltuch bedeckten auf 15°C vorgekühlte Kühlmatte (HICO-Po-lyurethan; HICO-Variotherm 550, HIR-TZ & Co., Köln) gelegt. Es wurde keine zu-sätzliche Wärme von außen zugeführt. Di-ese Kühlmatte kann durch eine zirkulieren-de Flüssigkeit temperiert werden (15–39°C). Die rektale Zieltemperatur lag bei 33,5°C (Bereich 33–34°C), wobei diese im Idealfall innerhalb von 60 min erreicht und für 72 h aufrechterhalten werden sollte. Die übrige intensivmedizinische Versorgung wich nicht von üblichem Vorgehen ab.

Monitoring

Während der gesamten Hypothermiedau-er wurden stündlich Rektal-, Kühlflüssig-keits- und Hauttemperatur (am Rücken zwischen den Schulterblättern) dokumen-tiert, zudem Herzfrequenz und Blutdruck. Kontinuierlich erfolgte eine elektrokardi-ographische und -enzephalographische Überwachung. Die Kontrolle vonFBlutgasen,FGlukose,Fharnpflichtigen Substanzen (Harn-

stoff, Kreatinin),FElektrolyten sowieFEntzündungs- und Gerinnungspara-

metern

wurden ebenfalls fortlaufend durchge-führt.

Hypoxisch bedingte Organschäden wurden durch Ultraschall/Doppler vonFGehirn,FNieren,

300

100

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a b

dc

aEEG Transcerebral aEEG Transcerebral

aEEG TranscerebralaEEG Transcerebral

Abb. 1 8 Beurteilung des amplitudenintegrierten Elektroenzephalogramms (aEEG) nach Neugeborenen-Asphyxie: Es wurde ein Dreikanal-aEEG-Gerät mit elektronischer Aufzeichnung verwendet (Brainz BRM2, GE Healthcare). Das Signal wird kontinuierlich amplitudenintegriert wiedergegeben. a normales aEEG: Amplitude >5 μV bis >10 μV; b moderat abnormes aEEG: Amplitude ≤5 μV bis >10 μV; c, d supprimiertes aEEG (schwere Enzephalopathie): Amplitude <5 μV bis <10 μV; oft als „suppression burst“- Muster (d); jede der drei Kategorien kann von Krampfanfällen begleitet sein, die das Muster typisch verändern

376 |  Notfall + Rettungsmedizin 5 · 2010

Originalien

FMessung der Leberenzyme undFEchokardiographie

erfasst.Krampfanfälle wurden klinisch wie

elektrophysiologisch diagnostiziert und mit Antikonvulsiva behandelt.

Phase der Wiedererwärmung

Die anschließende Wiedererwärmung erfolgte langsam. Eine Temperaturerhö-hung um ungefähr 0,5°C pro h bis zum Erreichen von 36,8°C wurde angestrebt, um die Gefahr kardiovaskulärer Instabili-tät und zerebraler Nebenwirkungen mög-lichst gering zu halten.

Ergebnisse

Von 56 zuverlegten asphyktischen Neuge-borenen wurden 33 Kinder (59%) gekühlt. Von den übrigen 23 wurden 16 Kinder (70%) aufgrund eines normalen aEEGs, 4 wegen Eintreffens >6 h und 3 angesichts von Komplikationen nicht gekühlt (1 chir-urgisch zu behandelnde Verletzung, 1 un-kontrollierte Gerinnungsstörung, 1 nicht stabilisierbare Kreislaufsituation). Von den gekühlten Kindern wurden mittels aEEG 14 (42%) einer moderaten und 19 (58%) ei-ner schweren Enzephalopathie zugeord-net. Insgesamt 29 Kinder (88%) waren kar-diopulmonal reanimiert worden. In 29 Fäl-len (88%) stand das Asphyxie-Ereignis un-mittelbar in Zusammenhang mit der Ge-burt. In 4 Fällen (12%) war es nach einer normalen Anpassungsphase – innerhalb eines Zeitraumes von 1–20 h – zum Ereig-nis gekommen, wobei die genaue Ursache in keinem der Fälle erkennbar war. Neben der Hirnschädigung wiesen alle gekühlten Neugeborenen in mindestens einem wei-teren Organsystem Störungen auf, was sich in Nierenfunktionsstörungen (Oligo-/An-urie), Thrombopenie und/oder plasma-tischer Gerinnungsstörung, Leberenzy-manstieg oder einer passageren Lungen-funktionsstörung mit einer Sauerstofffrak-tion im Einatmungsgasgemisch (FiO2) >0,4 unabhängig vom Atemantrieb äußerte.

Kühlungscharakteristika

Der Median des Zeitraums zwischen aufge-tretenem Ereignis und Behandlungsbeginn

Zusammenfassung · Abstract

Notfall Rettungsmed 2010 · 13:375–380 DOI 10.1007/s10049-010-1319-6© Springer-Verlag 2010

L. v.  Bomhard · H.-G.  Münch · R.A. Mittal · F. Hoffmann · A. Holzinger

Therapeutische Hypothermie bei Neugeborenen. Anwendung der milden systemischen Hypothermiebehandlung bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie nach Asphyxie des Neugeborenen

ZusammenfassungHintergrund. Milde systemische Hypother-mie reduziert Mortalität und neurologische Schäden bei neonataler hypoxisch-ischä-mischer Enzephalopathie. Wir berichten über unsere Erfahrungen mit Hypothermie als Standardtherapie über 3 Jahre.Patienten und Methoden. Von 56 asphyk-tischen Neugeborenen (Gestationsalter >35 Wochen) wurde bei 33, die innerhalb von 6 h eingetroffen waren, klinische und elek-troenzephalographische Zeichen einer Enze-phalopathie und keine Kontraindikation auf-wiesen, mithilfe einer Kühlmatte eine Körper-temperatur von 33–34°C für 72 h angestrebt.Ergebnisse. Insgesamt 29 Neugeborene wurden für 72 h gekühlt, bei 4 Kindern wur-de die Behandlung vorzeitig abgebrochen. Die Hypothermiebehandlung ließ sich ein-

fach durchführen. Unerwünschte Ereignisse – vor allem Gerinnungsprobleme, kardiore-spiratorische und Nierenfunktionsstörungen – konnten von Folgen der Grunderkrankung nicht abgegrenzt werden.Schlussfolgerungen. Die therapeutische Hypothermie scheint eine im klinischen All-tag gut durchführbare Methode zur Neuro-protektion bei hypoxisch-ischämischer En-zephalopathie zu sein. Weitere kontrollierte Studien zur Therapieoptimierung bei Neuge-borenen und für eine mögliche Anwendung in anderen Altersgruppen werden benötigt.

SchlüsselwörterHypothermie · Asphyxie · Enzephalopathie · Retrospektiv · Neuroprotektion

Induced hypothermia in neonates. Practical application of mild systemic hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy after asphyxia in neonates

AbstractBackground. Mild systemic hypothermia im-proves the outcome of hypoxic-ischemic en-cephalopathy in neonates. We summarize our experiences over a period of 3 years with hy-pothermia as a standard procedure.Patients and methods. Out of 56 asphyx-iated newborn infants (gestational age >35 weeks) 33, who were admitted within 6 h, showed clinical and EEG signs of enceph-alopathy and had no contraindications, were included in a protocol to be cooled to 33–34°C for 72 h using a cooling blanket.Results. 29 neonates were continuously cooled while in 4 cases the therapy was pre-

maturely discontinued. Adverse events, in particular cardiorespiratory and renal func-tion disorders as well as coagulation prob-lems, could not be linked to hypothermia and were manageable.Conclusions. Therapeutic hypothermia seems to be a feasible method for neuropro-tection in neonatal hypoxic-ischemic enceph-alopathy.

KeywordsHypothermia · Asphyxia · Encephalopathy · Retrospective · Neuroprotection

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lag bei 4 h 30 min (Spannweite: 2 h 20 min–6 h 40 min). Nur in einem Fall ist ein Patient trotz der Überschreitung von 6 h einge-schlossen worden. Unter den gekühlten Neugeborenen – spätere Abbruchfälle ein-geschlossen – lag der Median des schlech-testen pH-Werts vor Therapiebeginn bei 6,8 (Spannweite: 6,5–7,3), das BE bei 23 mmol/L (Spannweite: 0–40). Im Rah-men der Hypothermiebehandlung erfolgte bei allen Patienten eine Analgosedierung mit Morphin (≥10 µg pro kg Körpergewicht pro h). Insgesamt 32 der gekühlten Neuge-borenen (97%) waren während der Küh-lungsperiode durchgehend intubiert beat-met, eines spontanatmend. Die Zieltempe-ratur wurde durchschnittlich innerhalb von 1 h 10 min erreicht, wobei die rektale Tempe-ratur bei Aufnahme im Mittel 35,5°C betrug. Der Verlauf der mittleren Körpertempera-tur verdeutlicht, dass das Halten innerhalb der Zieltemperatur von 33–34°C gut mög-lich war. Die aufgetreten Abweichungen er-scheinen gleich oder geringer als die der pu-blizierten großen klinischen Studien (.Abb. 2). Nach 72-stündiger Kühlung wurden unsere 29 durchgängig gekühlten Neugeborenen durchschnittlich innerhalb von 10 h 37 min bis zur festgelegten Norm-temperatur von 36,8°C erwärmt.

Charakterisierung des Patientenkollektivs

.Abb. 3 zeigt eine Zusammenstellung von Symptomen, die während der Küh-lung beobachtet wurden, wobei jedoch unklar bleibt, ob die Asphyxie oder die TH ursächlich dafür waren (.Abb. 3). Zum Abbruch führtenFein höhergradiger AV-Block,

Feine periphere Zyanose bei Polyglo-bulie und

Fin 2 Fällen eine nicht unmittelbar be-herrschbare disseminierte intravasale Gerinnung.

Unter den 16 wegen eines normalen aE-EGs nicht gekühlten Kindern fanden sich 3 (19%), die während der ersten 3 Lebens-tage Krampfanfälle zeigten.

Todesfälle

Insgesamt 5 der 33 gekühlten Patienten (15%) verstarben zwischen dem 8. und 41. Lebenstag, darunter 4 mit initial schwerer Enzephalopathie. Die Eltern die-ser Kinder hatten sich aufgrund massiver Hirnschädigung gegen die Fortsetzung oder den Wiederbeginn intensivmedizi-nischer Maßnahmen ausgesprochen.

Unter den 23 ungekühlten Patienten ver-starben 2 (6%) innerhalb des 1.–26. Lebens-tages an den Folgen der Asphyxie. Sie waren schwer enzephalopathisch gewesen, aber wegen Instabilität nicht gekühlt worden.

Diskussion

Unsere Erfahrungen zeigen jedoch, dass die TH gut durchführbar war und ein Therapieabbruch nur selten notwendig erschien. Abbrüche stellten eine subjek-tive klinische Entscheidung dar. Es bleibt zu diskutieren, ob es nicht auch möglich gewesen wäre, weiterzukühlen. Aufgrund der fehlenden Randomisierung können wir aus unseren Daten keine Beweise für die Sicherheit noch Effektivität der TH an-führen. Ob sich die aufgetretenen Symp-tome (.Abb. 3) in der TH begründeten,

konnte nicht belegt werden. Sämtliche Be-obachtungen – mit Ausnahme der nied-rigen Herzfrequenz – wären auch als As-phyxie-Folge erklärbar. Nach Studienlage zieht die milde systemische TH kein er-höhtes Auftreten von Nebenwirkungen oder Todesfällen nach sich [3, 18].

Die großen multizentrischen Studien zeigen die Sicherheit und Reduktion neuro-logischer Folgeerscheinungen auf, unter-scheiden sich jedoch in ihrer Durchführung und den weiterführenden Ergebnissen. Sie beleuchteten den Effekt der Behandlung nach 12 [8], 18 [3, 9] oder 18–22 [18] Mona-ten. Eicher et al. [8] kühlten für 48 h mit Eis-beuteln und Kühldecken auf 33±0,5°C. Gluckman et al. [9] kühlten in der Cool-Cap-Studie für 72 h den Kopf mittels eines initial 8–12°C kalten Kühlhelms. Die rektale Zieltemperatur wurde über einen servokon-trollierten Wärmestrahler bei 34–35°C ge-halten. In der NICHD-Studie führten Shan-karan et al. [18] eine Ganzkörperkühlung für 72 h mit Kühlmatten durch (ösophage-ale Zieltemperatur 33,5°C). In der größten und neuesten multizentrischen Studie von Azzopardi et al. („TOBY trial”) [3] wurden 325 asphyktische Neugeborene randomi-siert einer Behandlung mit Ganzkörper-kühlung (rektale Zieltemperatur 33–34°C für 72 h) vs. Normothermie zugewiesen. Ei-ne signifikante Reduzierung von Mortalität und der Inzidenz schwerer Behinderung zeigt sich in der Untersuchung von Eicher et al. [8] und der National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) -Studie [18]. Dagegen lassen sich in der TO-BY-Studie [3] nur in Nebenzielkriterien (An-teil an Patienten mit schwerer Behinderung, Überleben ohne neurologische Auffällig-keit) signifikante Unterschiede finden. Wäh-rend die CoolCap-Studie darauf hindeute-te, dass TH bei Patienten mit moderat, nicht aber schwer abnormem aEEG erfolgver-sprechend ist, war dies in der NICHD- und TOBY-Studie nicht feststellbar. Diese Hetero-genität innerhalb der Studien macht eine all-gemeine Therapieempfehlung schwierig.

Das National Institute of Child Health and Human Development (NICHD; USA) erarbeitete im Mai 2005 mit einem Exper-tenteam noch unbeantwortete Fragen, wel-che zu lösen sind, bevor standardisierte Richtlinien festgelegt werden können [12]. Darauf basierend, stellen sich für uns fol-gende Fragen:

37.0

36.0

35.0

34.0

33.0

32.0

31.00 5 10 15 20 25 30 35 40

Zeit (Studen)45 50 55 60 65 70 75 80

Rekt

ale

Tem

pera

tur (

°C) Abb. 2 9 Rektal-

temperatur der 29 über 72 h gekühlten Patienten während der therapeutischen Hypothermie (Mittel-wert ± Standardabwei-chung): Die Zieltempe-ratur von 33–34°C wird kurz nach Kühlungsbe-ginn erreicht und zu-friedenstellend gehal-ten. Auch die Erwär-mung um 0,5°C pro h ist gut möglich

378 |  Notfall + Rettungsmedizin 5 · 2010

Originalien

Wer profitiert?

Wir schlossen nur Neugeborene über 1800 g Geburtsgewicht und über 35 Ge-stationswochen ein. Fraglich bleibt, ob auch unreifere Frühgeborene oder Kin-der mit intrauteriner Wachstumsretardie-rung profitieren könnten. Genauso un-geklärt ist, ab welchem postnatalen Alter oder Zeitraum zwischen Ereignis und Kühlungsbeginn (6 h? Früher? Auch noch später?) die TH eventuell nicht mehr von Nutzen ist. Es bleibt zudem ungewiss, ob Schwerstbetroffene tatsächlich profitie-ren. Wir stützten uns zur Identifizierung der profitierenden Kinder auf die Unter-suchung des aEEGs. Unsere Beobach-tungen zeigten, dass 3 von 16 Patienten (19%), die aufgrund eines normalen aE-EGs ausgeschlossen worden waren, wäh-rend der ersten 3 Lebenstage Krampfan-fälle zeigten. Dies könnte darauf hindeu-ten, dass diese Patienten auch von der Be-handlung hätten profitieren können. An-gesichts der nunmehr publizierten groß-en Studien ohne nennenswerte Nebenwir-kungen wird aktuell bei uns ein eindeutig enzephalopathisches aEEG nicht mehr als obligates Einschlusskriterium verwendet.

Wie wird am besten gekühlt und aufgewärmt?

Wir wählten eine Zieltemperatur von 33–34°C für 72 h. Jedoch stellt sich die Fra-ge, ob eine tiefere/längere Kühlung ei-nen noch höheren Nutzen bringen oder ob hierbei das Risiko den Nutzen über-steigen würde. Wäre es sinnvoll, nur Kin-der mit schwerer HIE tiefer und länger zu kühlen? Sollte die Kühlungsmodalität an Reifealter, Ursache der HIE sowie Stadi-um der zerebralen Schädigung angepasst werden? Ebenso steht offen, welche Küh-lungsmethode am effektivsten ist:Fdie selektive Kühlung des Kopfes mit

oder ohne Körperkühlung oderFdie alleinige Ganzkörperkühlung.

Selektive Kühlung des Kopfes bedingt, dass periphere Gehirnareale stärker gekühlt werden als zentrale [15]. Dieser Effekt lässt sich durch eine Kombination von Kopf- und Körperkühlung reduzieren [21]. Da bei HIE jedoch besonders die tiefer gelegenen Gehirnareale wie Thalamus und Basalgang-lien betroffen sind [14], wählten wir die Ganzkörperkühlung. Unbekannt blieb bis-her auch, wie schnell eine Normalisierung

der Körpertemperatur erreicht werden soll, um Nebenwirkungen zu verhindern.

Was zeigen Langzeitergebnisse gekühlter Patienten?

Bisherige Studien beleuchteten die Resul-tate nur nach einem kurzen Zeitraum. Es ist nun dringend erforderlich, Zeiträu-me von mehreren Jahren zu betrachten, um die Entwicklung im Kleinkind- und Schulalter beurteilen zu können. Hierfür nützliche bildgebende Verfahren müssen bezüglich ihres Aussagewertes für Pro-gnose und Nachsorge weiter untersucht werden. Die bei uns gekühlten Neugebo-renen werden in einer entwicklungsneu-rologischen Spezialsprechstunde meist bis zum Schulalter nachuntersucht.

Sollen auch Kinder jenseits der Neugeborenenperiode behandelt werden?

Der Wirkungsnachweis für Neugebore-ne und Erwachsene nach beobachtetem Herz-Kreislauf-Stillstand legt die Vermu-tung nahe, dass TH auch für ältere Kin-der nach Reanimation von Vorteil sein

Arterielle Hypotonie mit intropem Support

Herzfrequenz <90/min

Klinische Krampfanfälle

Herzfrequenz <80/min

Plasmatische Gerinnungsstörung

Thrombozytopenie

Thrombozytenkonzentratgabe

Oligurie

Pulmonale Hypertension

CRP-Anstieg

Anurie

Hämaturie

AV-Block

Periphere Zyanose bei Polyglobulie

0 20 40 60 80

91%

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39%

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15%

12%

6%

6%

3%

3%

3%1

1

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2

2

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5

8

11

13

18

21

26

30

100Häufigkeit

Relativer Wert (%)

Absoluter Wert (n=33)

Abb. 3 8 Charakterisierung des mit Hypothermie behandelten Patientenkollektivs: Ein hoher Anteil der beobachteten Symptome während der Kühlungsbehandlung bezog sich auf die Blutgerinnung oder war kardiorespiratorischer Natur. Ein Zusammenhang zwischen Kühlung und diesen Phänomenen ist hier nicht belegbar

379Notfall + Rettungsmedizin 5 · 2010  | 

könnte. Veröffentlichte randomisierte Stu-dien gibt es bisher nicht. Derzeit läuft eine große, prospektive, multizentrische Pilot-studie zur Hypothermiebehandlung (48 h Kühlungsdauer bei 33–34°C) nach pädia-trischer Reanimation [2]. Internationale Leitlinien empfehlen trotz fehlender Stu-dien, jenseits der Neugeborenenperiode bei Kindern, die nach kardiopulmonaler Reanimation komatös bleiben, eine Hy-pothermiebehandlung zu erwägen. Hier-bei soll der Patient möglichst rasch einer milden Hypothermie mit 32–34°C für ei-ne Dauer von mindestens 24 h zugeführt werden [5]. In unserem Zentrum wird für diese ausgewählten Patienten eine TH seit einigen Jahren angeboten.

Wie sieht die Zukunft aus?

Das NICHD wies deutlich darauf hin, dass sich die Hypothermiebehandlung noch in der Entwicklung befindet. Langzeitsicher-heit wie -effektivität müssen weiter unter-sucht werden. Aufgrund der heterogenen Gründe und Auswirkungen der HIE ist es unwahrscheinlich, dass eine einzelne Inter-vention ausschließlich erfolgreiche Resul-tate hervorbringt. Die Entwicklung standar-disierter Vorgehensweisen beim Einsatz der TH sowie die Vergrößerung der derzeitigen Datenlage sind nunmehr erforderlich.

Fazit für die Praxis

Obwohl viele Fragen offen bleiben und bisher keine standardisierten Richtlinien herausgegeben wurden, kann unseres Erachtens aufgrund der Studienlage em-pfohlen werden, asphyktische Neugebo-rene umgehend in ein Zentrum zu über-weisen, welches mit der TH vertraut ist. Jede geburtshilfliche Abteilung sollte ein Konzept entwickeln, wie Neugeborene 

nach einem hypoxisch-ischämischen Er-eignis möglichst schnell einer TH unter-zogen werden können. Die Kontaktdaten der nächstgelegenen kompetenten Zen-tren sollten vorliegen und beim Verdacht auf eine HIE eine Kontaktnahme frühzei-tig erfolgen. Auch die Transportdienste sollten über Möglichkeiten einer TH für Neugeborene in ihrem Zuständigkeitsbe-reich orientiert sein. Eine ausreichend stabile Patientensituation ist Vorausset-zung für eine Verlegung. Diese sollte je-doch so schnell wie möglich erfolgen, um einen Therapiebeginn innerhalb von 6 h (Je früher, desto besser!) nach dem Asphy-xie-Ereignis zu gewährleisten. Während des Krankentransports sollte darauf ge-achtet werden, dass das Kind nicht über-wärmt wird. Es ist im normalen Tempera-turbereich zu halten, ggf. kann es (bei sta-bilen Verhältnissen) bereits vorsichtig an die Zieltemperatur der milden Hypother-mie angenähert werden. Große pädiatri-sche Kliniken sollten prüfen, inwieweit sie mit ihrem Krankengut an multizentri-schen Studien zur Klärung der offenen Fragen teilnehmen können. Es erscheint sinnvoll, sich während der Kühlung an den Protokollen der großen Studien zu orientieren. Ein Register zur Erfassung der außerhalb von Studien einer TH unter-worfenen Patienten wäre wünschens-wert und ist in Vorbereitung.

KorrespondenzadresseProf. Dr. A. Holzinger

Dr. von Haunersches Kinder-spital, Ludwig-Maximilians- Universität MünchenLindwurmstr. 4, 80337 Mü[email protected]

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Abb. 4 9 Milde syste-mische Kühlung eines Neugeborenen mit-hilfe einer Kühlmat-te (HICO-Variotherm 550, HIRTZ & Co., Köln); rechts vorne BRAINZ BRM2 Monitor zur Auf-nahme des amplitu-denintegrierten Enze-phalogramms (aEEG); das Kind zeigt ein sup-primiertes aEEG

380 |  Notfall + Rettungsmedizin 5 · 2010

Originalien