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Therapien von
morgen?
HIF Stabilizers
Pathophysiologie
Therapien von
heute?
Eisen
Therapien von
gestern?
EKs und EPO
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
Anämie bei CKDPrävalenz
Männer
Frauen
Monate
Ges
amtü
ber
leb
en
Überleben in Abhängigkeit vom initialen Hämoglobin
Hämoglobin
Monate
Ges
amtü
berle
ben
Hämoglobin
Log-rank Test p=0,0001
3028 Pat. CKD 3-5; 1998–2002 nephrol. Erstvorstellung
Endpunkt: Überleben bis zum 31.12.2003
Anämie bei CKDA Levin et al Nephrol Dial Transplant 2006
Anämie bei CKDPathophysiologie
Erythroferron
EPO
EISEN
Inflammation
EISEN
Hepcidin
Anämie bei CKDH Honda et al PLOS ONE 2016
CERA
Therapien von
morgen?
HIF Stabilizers
Pathophysiologie
Therapien von
heute?
Eisen
Therapien von
gestern?
EKs und EPO
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
Monate
Ges
amtü
ber
leb
en
Überleben in Abhängigkeit vom initialen Hämoglobin
Hämoglobin
Monate
Ges
amtü
berle
ben
Hämoglobin
Log-rank Test p=0,0001
3028 Pat. CKD 3-5; 1998–2002 nephrol. Erstvorstellung
Endpunkt: Überleben bis zum 31.12.2003
Ziel Hb >11,0 g/dl
Ziel Hb >11,0 g/dl
Anämie bei CKDA Levin et al Nephrol Dial Transplant 2006
2004 / 2006
� Diabetes Mellitus 2; GFR 20-60 ml/min/1,73 m²
� Hb: 13,0 g/dl vs 9,0 g/dl
� Primärer CV Endpunkt: CV Ereignis / Tod
Primärer renaler Endpunkt: ESRD / Tod
Anämie bei CKDMA Pfeffer et al New Engl J Med 2009
Anämie bei CKDMA Pfeffer et al New Engl J Med 2009
� Diabetes Mellitus 2; GFR 20-60 ml/min/1,73 m²
� Hb: 13,0 g/dl vs 9,0 g/dl
� Primärer CV Endpunkt: CV Ereignis / Tod
Primärer renaler Endpunkt: ESRD / Tod
� Diabetes Mellitus 2; GFR 20-60 ml/min/1,73 m²
� Hb: 13,0 g/dl vs 9,0 g/dl
� Primärer CV Endpunkt: CV Ereignis / Tod
Primärer renaler Endpunkt: ESRD / Tod
� Diabetes Mellitus 2; GFR 20-60 ml/min/1,73 m²
� Hb: 13,0 g/dl vs 9,0 g/dl
� Primärer CV Endpunkt: CV Ereignis / Tod
Primärer renaler Endpunkt: ESRD / Tod
Sekundärer CV Endpunkt: Apoplex (u. a.)
Kein Benefit durch höheren Hb?
Residuales Confounding?
Reverse Causality?
Schaden durch EPO?
Benefit durch Placebo?
Anämie bei CKDMA Pfeffer et al New Engl J Med 2009
� Diabetes Mellitus 2; GFR 20-60 ml/min/1,73 m²
� Hb: 13,0 g/dl vs 9,0 g/dl
� Primärer CV Endpunkt: CV Ereignis / Tod
Primärer renaler Endpunkt: ESRD / Tod
Sekundärer CV Endpunkt: Apoplex (u. a.)TREAT ESA Placebo
Eisen oral 67 % 69 %
Eisen i. v. 15 % 20 %
Anämie bei CKDIntervention (ESA)
THERAPIEBEGINN
Hb <10 g/dl UND
Ziel: ∅ Transfusion
STOP: Hb >10 g/dl
CKD
-ND
THERAPIEBEGINN
Hb <10 g/dl
STOP: Hb >11 g/dl
CKD
-D
CKD
-ND
CKD
-D
THERAPIEBEGINN
Hb <10 g/dl UND
Abwägung Symptome /
Transfusionsbedarf
STOP: Hb >11,5 g/dl
THERAPIEBEGINN
Hb <10 g/dl
STOP: Hb >11,5 g/dl
Anämiebehandlung bei CKD 5G Chertow et al. J Am Soc Nephrol 2016
Anämiebehandlung bei CKD 5G Chertow et al. J Am Soc Nephrol 2016
CV death
AMIStroke
All cause death
Therapien von
morgen?
HIF Stabilizers
Pathophysiologie
Therapien von
heute?
Eisen
Therapien von
gestern?
EKs und EPO
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
Effects of ferric citrate on AnemiaG Block et al. Am J Kid Dis 2015
Ferritin(ng/ml)
Hb (g/dl)TSAT(%)
PlaceboPlaceboPlacebo
Fe Citrate
Fe Citrate Fe Citrate
Iron fortification will affect gut microbiomeT Jaeggi et al. Gut 2016
Effects of i. v. iron compounds on FGF -23M Wolf et al. J Bone Miner Res 2013
N = 69
� 32435 CKD 5 patients from four continents
� Four months baseline data
� Mean iv Iron dose (IV iron mg / mo)
� Median FU 1.7 years
Anämiebehandlung bei CKD 5G. Bailie et al. Kidney Int 2014
Anämiebehandlung bei CKD 5G. Bailie et al. Kidney Int 2014
Anämiebehandlung – EisentherapieKDIGO Controversies Conference
http://kdigo.org/home/conferences/ironmanagement/
Therapien von
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HIF Stabilizers
Pathophysiologie
Therapien von
heute?
Eisen
Therapien von
gestern?
EKs und EPO
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
Anämiebehandlung – PHDIsC Forristal Stem Cells Translational Medicine 2014
Hypoxia Normoxia
HR
EH
RE
Nukle
us
ARNTARNT PRO
OH
PHDsPHDs Degra
dation
HIF-αHIF-α HIF-αHIF-α HIF-αHIF-α HIF-αHIF-α
Anämiebehandlung – PHDIsPH Maxwell and KU Eckardt Nat Rev Nephrol 2016
Anämiebehandlung - GSK 1278863L Holdstock et al J Am Soc Nephrol 2016
Non-dialysis study (CKD G 3 – G 5)
Primary end-point: Modelled Hb Change
No EPO in preceding weeks
Stable Hb 8.5 –11.0 g/dl
Ferritin ≥ 40 ng/ml
No
Treatment
No
Treatment
No
Treatment
No
Treatment
Acti
ve
Tre
atm
en
t
4 w
ee
ks
Fo
llo
w-u
p
2 w
ee
ks
PlaceboGSK 1278863
0,5 mg
GSK 1278863
2 mg
GSK 1278863
5 mg
W 1 W 2 W 3 W 4BL
Anämiebehandlung - GSK 1278863L Holdstock et al J Am Soc Nephrol 2016
Non-dialysis study (CKD G 3 – G 5)
No EPO in preceding weeks
Stable Hb 8.5 –11.0 g/dl
Ferritin ≥ 40 ng/ml
12.4 / 16.6 11.2 / 34.413.8 / 15.6 9.9 / 22.4
Acti
ve
Tre
atm
en
t
4 w
ee
ks
EPO (U/l)
(BL / peak)
PlaceboGSK 1278863
0,5 mg
GSK 1278863
2 mg
GSK 1278863
5 mg
-7.3 -143.6-16.2 -82.1∆ Hepcidin
(µg/l)
Anämiebehandlung – PHDIsPH Maxwell and KU Eckardt Nat Rev Nephrol 2016
Anämiebehandlung – PHDIPhase III Studien
2015 Roxadustat
DOLOMITES
PYRINEES
ALPS
2017 Daprodustat
ASCEND
Therapien von
morgen?
HIF Stabilizers
Pathophysiologie
Therapien von
heute?
Eisen
Therapien von
gestern?
EKs und EPO
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
Aktuelles von der Anämie- und EisenfrontGunnar Heine
FGF-23 production and cleavageM. Wolf / K. White Curr Opin Nephrol Hypertens 2014
N-fragment
Pro-FGF23
FGF23 fragments
Mature FGF23
Osteocyte
Osteocyte
1 25 251
25
CN
179
C-fragment
251180
Proteolysis
Proteolysis
Circulation
Circulation
Y
Capture antibodies
Y
Y
Intact FGF-23 assay C-terminal FGF-23 assay
FGF-23 production and cleavageM. Wolf / K. White Curr Opin Nephrol Hypertens 2014
FGF-23 mRNATGN
Proteolysis ↔
iFGF-23 ↔
cFGF-23 ↔
P ↔
Iron
rep
lete
⇑ FGF-23 mRNA TGN
Proteolysis ↑
iFGF-23 ↔
cFGF-23 ↑
P ↔
Iron
def
icie
nt
FGF-23 mRNATGN
Proteolysis ↓
iFGF-23 ↑
cFGF-23 ↔
P ↓Fe
Car
boxy
mal
tose
FGF-23 mRNATGN
Proteolysis ↔
iFGF-23 ↔
cFGF-23 ↔
P ↔
Iron
Dex
tran
