YI.

Aus der Universitiits-ttautklinik zu TUbingen.

Tierexperimentelle Untersuchungen fiber die Beeinflussung der Nieren- funktion dureh iniraven~s einverleibtes Sublimat und Neosalvarsan unter besonderer Berfieksiehtigung des sogenannten Linsersehen

Gemisehes (Neosalvarsan -t- Sublimat).

V o n

Priv.-Doz, Dr. reed. Erich Schmidt, Oberarzt der Klinik.

(Eingegangeu am 12. X 1923

Es sind jetzt nahezu 4 Jahre vergangen, seitdem Linser die einzeitig kombinierte Behandlungsmethode mit Neosalvarsan und Sublimat in die Therapie der Syphilis eingeftihrt hat. Die liberaus grol~e Anzahl yon Publikationen~ welche sich mit der Wirksamkeit des Gemisehes befassen, lassen einen SehluB zu auf die ausgedehnte Verwendang, welohe die Methode bisher erfahren hat. Die gr~Bte Zahl dieser Arbeiten besehaftigt sieh vor allen Dingen mit klinischen Tatsachen: mit der Wirkung des Gemisehes auf die Spiroehiiten, mit der Beeinflussung der klinisehen Erscheinungen und der Wasser- mannsehen Reaktion, mit gelegentliehem Auftreten yon Neben- erseheinungen. Ein kleiner Tell nur befa~t sieh mit Untersuchungen tiber die ehemisehen Umsetzungen, welche bei der Einwirkung des Sublimats auf das lqeosalvarsan entstehen. Die Mehrzahl aller Publi- kationen aber betont die gate Wirkung des Oemisehes auf die Spiro- ehRten, die klinischen Erscheinungen und die gate VertrRglichkeit der sogenannten Mischspritzen. 1Nur ein kleiner Teil yon Autoren nimmt heute noeh eine absolut ablehnendo Haltung gegenUber der Anwendung des Linserschen Verfahrens ein; yon diesen verweisen die einen auf die nieht gentigend geklttrte ehemische Zusammen-

Tierexperimentelle Untersuchungen fiber die Beeinflussung usw. 67

setzung des Gemisehes, die anderen auf die zu rasehe Ausseheidung des intraveniJs einverleibten Quecksilbers: die dritten auf die Er- h~hung der Gefahrenquote~ welche dureh die gleiehzeitige Einftthrung zweier so differenter Mittel gesehaffen wird.

BezUglieh der ehemisehen Umsetzungen, welehe bei der Einwir- kung yon Neosalvarsan und Sublimat entstehen, haben die Unter- suehungen yon Ro thmann , Schumaeher , Binz und Bauer, Kolle, BUlow die nStige Kliirung gebraeht, und die bisher berieh- teten guten klinischen und serologischen Resultate mit der einzeitig kombinierten Syphilisbehaudlung haben die Bedenken gegeniiber der Dauer der Quecksilberwirkung groBenteils zerstreut. Dageg'en werden Beftirehtungen wegen der mSglicherweise erhShten Toxizit~it des Linsersehen Gemisehes immer wieder gelegentlich ge~uBert. Das ist durehaus verstiindlich, wenn man bedenkt, dab sowohl Sub- limat als aueh b~eosalvarsan ftir sieh allein schwere StSrungen, be- sonders der Nierenfunktion maehen k/innen. Wir wissen ja, dab das Sublimat an sich unter Umsti~nden so schwere Liisionen an der Niere hervorrufen kann~ dab jegliche Sekretionst~ttigkeit dieses Or- gans aufhSrt und dab sp~tter oder gleichzeitig gegebenes Salvarsan, das ja bekanntlich vorzugsweise dureh die Nieren eliminiert wird, an der Ausscheidung aus dem KSrper verhindert werden kann. Wechselmann hat auf dieser Tatsache die gauze Pathogenese der Salvarsantodesfalle aufgebaut, und es ist immerhin denkbar, dab ein Teil dieser Todesfi~lle~ auch wenn man Wechselmann nieht in allen Punkten folgen kann, so zu erkliiren ist.

Die ffrundlegenden Untersuehungen yon S c h l a y e r und He- clinger, welehe schwere FunktionsstSrungeu der lqiere dureh Sub- limat und Arsen naehg'ewiesen haben~ gaben ftir erneute tierexperimen- telle Untersuehungen gerade fur die hier in Frage kommenden Medi- kamente einen Fingerzeig in dieser Riehtung.

Zum Versti~ndnis der in der vorliegendeu Arbeit angestellteu Versuehe muB ieh hier ganz kurz auf die Resultate dieser Autoren eingehen.

Seh laye r und Hedinger haben naehgewiesen, dab dureh Sublimat und Arsen ,zwei in ihrem funktionellen Verhalten verschie- dene Arten akuter toxiseher lqephritiden existieren, eine tubuli~re und eine vaskuliire. Die tubulare setzt an den Tubulusepithelien ein, zeigt lange Zeit uuveriinderte oder sogar vermehrte Gefiiflti~tig- keit und Wasserausseheidung bei schwerer anatomiseher Destruktion. Erst sekundi~r finder sich eine Schiidigung der GefiiBe. Die vasku- lure setzt an den GefltBen ein uud ~ ftthrt rapide zu ihrer viiIligen

5*

68 VI. ERICH SCHMIDT.

Insaffizienz mit Vernichtung der Wasserausscheidung bei auffallend geringem anatomisehen Befund.,

Ftir das Salvarsan und Neosalvarsan hat Alwens dann naeh- gewiesen, dal~ beide als Arsenpriiparate, in gentigend hohen Dosen gegeben, sieh genau so verhalten wie das Aeidum arsenicosum, mit dem Sch laye r und Hed inge r ihre Versuehe angestellt batten.

In Anbetraeht dieser Ergebnisse war meine Fragestellung fur die vorliegende Arbeit die folgende:

1. Wird bei der Misehspritze dutch die Einftthrung des Sub- limats die Salvarsan- bzw. Arsenkomponente in ihrer Toxizitat erhSht,

2. oder tritt etwa die Hg-Komponente des Gemisehes dureh ihre Umwandlung in kolloidales Queeksilber besonders deutlieh hervor?

Mit anderen Worten: Handelt es sieh bei der Prtifung des Linsersehen Gemisehes im Tierversueh bei Einverleibung toxischer Desert vornehmlieh um eine Seh~digung des Gefal~apparats der Niere oder der Tubuli? Kommt etwa dutch das intraveniis gegebene Queck- silber eine so sehwere Seh~tdigung der Tubuli und sekundar aueh der Gefiil~e zustande, dab das gleiehzeitig gegebene Salvarsan nieht mehr ausgesehieden werden kann?

Diese ganze Art der Fragestellung bewegt sieh also in ganz anderer Riehtung als die bei der Beurteilung der Misehspritzen bis- her Ubliehen. Die Antwort wird also aueh nieht in dem Sinne zu geben sein, dall etwa je naeh dem Vorherrsehen der Salvarsan- oder der Sublimatkomponente mehr eine Beeinflusstmg der Spiroehiiten oder der klinisehen Erseheinungen dureh das Gemiseh erwartet werden dtirfte. Uberhaupt m~ehte ieh hier yon vornherein betonen, dag ieh aus den Ergebnissen der vorliegenden Untersuehungen keine weitgehenden Analogiesehltisse auf die Verhiiltnisse beim Mensehen ziehen m(iehte, jedenfalls keine weiteren, als sie bei aller Vorsieht und Reserve gezogen werden dUrfen.

Ehe ieh nun auf die Methodik meiner Untersuehungen und ihre Ergebnisse eingehe, seien zuvor noeh einige kurze Bemerkungen tiber die Funktion der Niere aberbaupt, soweit sie als Orundlage fur die hier angewandte Methode in Betraeht kommt, gestattet.

Aus physiologisehen und pharmakologisehen Arbeiten wissen wir, daiS fUr die Funktion der Niere neben einigen anderen Faktoren, wie RUekresorption und Sekretion in den Tubuli, mal~gebend sind der allgemeine Blutdruek und die Stromgesehwindigkeit des Blutes in der Niere. Beide Faktoren sind neben der Feststellung yon Menge und Sekretionsgesehwindigkeit des sezernierten Urins ftir die Be- urteilung der Leistungsfiihigkeit des Organs in Betraeht zu ziehen.

Tierexperimentelle Untersuchungen iiber die Beeinflussung usw. 69

Als Grundbedingung ftlr die Diurese werden nun naeh den Auf- fassungen yon Heidenha in und Ludwig besonders vom Kliniker Vorgi~nge iu den GefitBen uud der in diesen herrsehenden, yore augenblicklichen Zustande der GefaBe abh~ingenden Zirkulation an- genommen. Das heiBt, man erwartet bei Erweiterung der Nieren- gefiiBe eine vermehrte Str~imungsgeschwindigkeit des Blntes und eine davon abh~tngige Urinsekretion und umgekehrt. Die Untersuehungen yon Got t l i eb und Magnus, Liiwi u.' a. haben jedoch bewiesen, dab ein so hoehgradiger Parallelismus zwisehen NierengefaBdilatation und Harnabsonderung, wie er hiiufig angenommen wird, nicht be- steht, ja dab sogar Diurese ohne jegliehe nachweisbare Gefi~fierweite- rung zustande kommen kann. Andererseits aber sehen wir bei starker GefaBkontraktion, wie sie z. B. unter Adrenalin- und Pituitrinwirkung beobaehtet wird, ein hiiufig paralleles ZurUekgehen der Diurese mit der Gefi~Bverengerung.

Feststehend jedenfalls ist naeh den Untersuehungen yon S ch layer und Hedinger , dab da, wo der GefaBapparat hoehgradig erkrankt ist, eine Diurese auf entsprechende Reize nieht mehr eintritt, dab da, wo nur alas Tubulusepithel erkraukt ist, auf dieselben Reize eine Harnabsonderung, zum Teil sogar in versti~rktem MaBe, erfolgen kann. Dementsprechend bin ieh bei den vorliegenden Untersuchungen dem Schlayerschen Gedankengange gefolgt, indem ieh dutch den Effekt bestimmter Reize auf das GefiiBsystem der Niere die Intakt- heit oder die Liision des Gefi~Bapparats und der Tubuli festzustellen suchte. Ieh habe, um mSgliehst Vergleichsresultate zu den Seh laye r - schen Untersuehungen zu bekommen, aueh genau dieselben Reize angewendet, die den oben genannten Autoren als Prtifung i't~r die Funktion der Niere dienten. Dementspreehend verwendete ieh als Diuretika 5o/oige Koehsalz- uud Coffeinltisung, als gefiil~kontrahie- rende Reize Adrenalin (1 Tropfen der 1 o/ooigen L~sung in 0,5 eem 0,9%iges Koehsalz) und Einblasen yon Tabakraueh in die Nase der Versuehstieres.

Versehieden yon der Versuehsanordnung yon Seh laye r und Hedinger war nur die Methode zur Bestimmung der Gef~tl]kontrak- tion. Die beiden Autoren, denen aueh Alwens bei seinen Versuehen gefolgt ist, bedienten sieh zur Bestimmung der GeFaBbeeinflussuug dureh die oben erwiihnten Reize der Plethysmographie, indem sie an der linken Niere das Cohnheim-Roysehe Onkometer anlegten und aus der Volumzunahme oder -verminderung der Niere auf Ge- f~Bdilatatiouen oder -kontraktionen sehlosseu. Gegen diese Methode sind vielfach Bedenken erhoben worden. Sie gibt zuniichst keinen

70 V] ERICH SCHMIDT.

AufschluB tiber die Blutverteilung in der l~iere; aueh kann, worauf L~wi , C. J a k o b j u. a. hinweisen, ohne dab das Nierenvohmen zu- nimmt, die Gefal~weite und damit die Blutdurehstr~mung aufKosten tier anderen komprimierbaren Teilc der l~iere wachscn. L~wi ver- suchte nun dureh Feststellungen dcr Farbe des l~ierenvcnenblutes einen Schlul] auf die Durehstr~mungsgeschwindigkcit zu ziehen. Er fand, dab unter Coffeinwirkung, bci der eine Gef~Berwciterung und ein vermehrter BlutdurchfluB angcnommen wird, das Nierenvenen- blut entsehieden heller, fast arteriell aussah gegenUber dcr dunklen venison Farbe vor der Einwirkung des Mittels. L a n d c r g r e n und T i g e r s t e d t verwendeten zur Messung der BlutdurchstrSmung in der l~iere die sogenannte Stromuhr; J a k o b j , R icha rds und P l a u t machten Durchstr~mnngsversuehe an der isolierten, Uberlebenden und kUnstlich durehstr~mten Niere. Man wird gegen diese Methoden nieht ganz mit Unreeht den Einwand erheben, dab sic entweder nicht exakt genug seien oder den Verh~ltnissen im Organismus doeh nicht ganz entspr~ehen.

Die genaueste bisher bekannte Methode zur Bestimmung der Durchstr~mungsgrSBh in der Niere scheint die yon B a r k r o f t und Brodie angegebene zu sein, welche die Grille der Nierendurch- blutung direkt am lebenden Tier mal~en, indem sie das Nieren- venenblat yon Zeit zu Zeit in die untere Vena cava ableiteten und an einer genau geeiehten Pipette mit der Stoppuhr die Zcit maiden, welche das Blut zum Durchstrt~men eines bestimmten Zeitabschnittes brauchte.

Den l=Iinweis auf diese Methode verdanke ich Herrn Prof. Got t l ieb-Heidelberg . Ihm, Herrn Prof. F r cund , Herrn Prof. O t f r i ed MUller~ Herrn Prof. T r e n d e l e n b u r g und Herrn Prof. S c h m i n c k e danke ich auch an dicser Stelle nochmals bestens.

Methodik .

Mit der iblgenden Methode ist meines Wisscns in Deutschland kaum gcarbeitet worden. Sie wurde 1905 yon B a r k r o f t und Brodic angegeben, 1920 yon T a m u r a und Miwa modifizicrt und 1921 yon C u s h n y und L a m b i e mit ciner weiteren Modifikation zum Studium der Wirkung der Diuretika angewandt.

Versuehstiere waren Kaninehen yon 1450--2700 g Gewieht und yon derselben Rasse, die gleiehe Ftltterung - - Rliben und Grtlnfutter - - er- halten hatten. Verwendet warden nur Tiere, deren Harn bei vorheriger

Tierexperimentelle Untersuchungen tiber die Beeinflussung usw. 71

Prttfung keine pathologischen Bestandteile enthielt. Als lqarkotikum er- hielten sic ~/2 Stunde vor Beginn der Operation 1,25 g Urethan in 20~ L~isung subkutan.

Zuerst wird eine Kantile nach den bekannten Regeln in die A. ca- rotis eingeftlhrt und der Blutdruck bestimmt. Eine zweite Kaniile zur Injektion grtigerer Fltissigkeitsmengen wird in die Jngularis externa cin- gebunden. Bet Tieren, welehe genilgend gutc Venen an den Ohren hatten, erfolgte die lnjektion in die aufero Randvene des Ohres.

Dann wird die Bauchwand in der Medianlinie vom unteren Ende des Sternum bis zum Os pubis durchsehnitten. Die A. mesenterica inferior wird in tier NiChe ihr~r AustrittssteUe aus der Bauchaorta doppelt !igiert und durchtrcnnt. Dann wird der Mastdarm abgebunden und abgeschnittcn. Die Darmschlingen werden nun auf die rechte Seite des Tieres heriiber- gelegt, so daft man die A. mesenteriea superior erreiehen kann. Sie wird fret priipariert, doppelt ligiert und durchschnitten. Ebenso wird tier oberste Ast der Bauchaorta, die A. coeliaca~ doppelt unterbunden und durchtrennt. Alsdann erfolgt sorgfiiltige Priiparation der Pfortader, die ebenfalls doppelt iigiert und durehtrennt wird, und sehlieflieh binder man den Magcn an der Cardia ab. Er wird veto 0sophagus abgetrennt und siimtliehe B a u c h o r g a n e - Magen, Darm, Pankreas und Milz - - unter 8ehonung beider lqieren und der lqierengefiiBe entfernt. Nur die Leber bleibt in situ. Bet der ganzen Operation ist darauf zu achten, dab die Nieren und ihre Geflife naeh M~igliehkeit unbertihrt bleiben und nicht gedrtlckt werden.

Nun wird die Zirkulation des HinterkOrpers dureh Unterbindung der Aorta dicht unter dem Abgange der linken Nierenarterie ausgesehaltet und die V. cava inferior in der Strecke v o n d e r Vereinigungsstelle tier Vv. femorales bis zur Einmiindung der u renalis dextra abpritpariert. Da- bet sind nile Venenaste. aul]er den beiden Nierenvenen, zu unterbinden. Aueh die linksseitigen ~ebennierengeflife werden mit einer Ligatur zu- sammengefaft und unterbundcn. Da die Venen aus der reehten b~eben- niore schwer zu unterbinden sind ohne die 5]ierengefitBe zu stilren oder die Niere selbst zu sehiidigen, so wird auf ihre Unterbindung verzichtet. Es wird so zwar spater das Blut aus den reehten b~ebennierengefiifen mitgemessen; aber der Fehler ist in Anbetracht der Kleinheit dcr Gefi~l~e so auferordentlieh gering, dab er vernaehliissigt werden kann.

Eine feine Klammer wird jetzt an die u cava dicht unterhalb der linken ~ierenvene angelegt und eine Kantile in die V. cava selbst, die wetter unten abgebunden wird, eingeftihrt. Die hier angelegt~ Klammer ist so konstruicrt, daft sic immer in situ bleiben und daf sic durch eine Klappe leieht ge6ffnet werden kann. Ihre Branehen dtirfen die V. eava nur so stark komprimieren, dab das Blut eben am Austreten ver- hindert wird.

Ein dicker weieher Faden wird nun so dicht oberhalb dot reehten ~qierengefiiSo unter der V. cava durchgezogen, dab bet seinem Aufheben bier ein Versehluf der V. eava nach dem Herzen zu eintritt und das Blur aus den Iqierenvenen in die untere V. eava fliefen muB. Durch einen kurzcn Gummischlauch stcht die in die u cava vorhin clngebundene Ka-

79~ VI. Euxc~I SCHMIDT.

ntile in Verbindung mit einer nieht zu engen, auf 3 ecru genau geeiehten MeBpipette, die in horizontaler Lage durch ein Stativ gehalten wird, Es ist darauf zu aehten, dab die Lage dieser Mel]pipette immer g e n a u die- selbe bleibt, damit bei aufeinanderfolgenden Messungen das in diese Pi- pette abgeleitete Blut kein grill~eres Gefalle bekommt oder keine grSfiere 8teigung zu aberwinden hat als bei der vorhergehenden Bestimmung.

Zur Verhinderung der Blutgerinnung bediente ich reich der yon A dler und W i e e h o w s k y im Tierversueh ausprobierten und von der Firma V. S t e i n - P r a g freundlichst zur Verfiigung gestellten Melanins/iure. Sie wurde in 1% iger L~isung in einer Dosis yon 5 - - 1 0 ecru intraven6s in- jiziert und verhinderte prompt die Gerinnung des Blutes.

Ffir meine Messungen hatte ieh mehrere paraffinierte Pipetten yon genauer Eiehung und genau gleiehem Quersehnitt zur Verftigung.

Die Messung der DurchstrSmungsgeschwindigkeit des Blutes in der Niere gesehieh..t nun in der Weise, daft dutch Aufheben des Fadens und gleiehzeitiges Offnen der unterhalb der lqierengef/iBe an die V. cava an- gelegten Klemme das Blur dureh die Kantile in die Mefipipette flieBt und dab mit der Stoppuhr die Zeit bestimmt wird~ welehe das Blur zum Dureh- strfmen des 3 ecru betragenden Rohrabsehnittes braueht, Nach jeder Messung wird, um dem Tiere Blur zu sparen~ dieses aus der Pipette in die V. eava bis auf einen minimalen Tell zuriickgeblasen. Zur Ausschal- tung etwaiger Beobachtungsfehler werden im allgemeinen drei soleher Messungen kurz hintereinander ausgefiihrt. GrSBere Differenzen dtirfen bei riehtiger Technik dabei nicht vorkommen. Das Mittel aus diesen Messungen wird dann in die Tabelle eingetragen.

Die Messung der Harnsekretion erfolgt dutch Einbinden zweier feiner, langer, an ihrem unteren Ende abgebogener Kaniilen, die zu einem Auf- fangglitsehen fiibren. Ein Assistent registriert die Zahl der Tropfen und die Zeit, in welcher diese fallen.

Das Tier vertl'iigt die eingreifende Operation, welehe bei einiger ~bung etwa 30 Minuten dauert, ganz erstaunlieh gut, und der Blutdruck bleibt ohne nennenswerte Xnderung hoch. Mitunter sinkt er naeh Er- (ifl'nung des Abdomens etwas ab, erhebt sieh dann aber bald wieder, be- sonders naeh Aussehaltung der Zirkulation des HinterkSrpers.

Ein wiehtiges Moment ffir die Beibehaltung des ehemaligen Blutdruekes und der unveriinderten lqierenfunktion ist die gleiehmiiBige Durehwiirmung des Tieres. Ieh habe sie so durehgeftihrt, dab ieh das Tier yon oben dureh die wiirmestrahlende Ergitnzungsh6hensonne Sollux in gentigender Entfernung bescheinen lieB. Dadureh wird gleichzeitig gentigend Lieht in die Bauehh6hle zur Operation geworfen. Die Bauchh6hle ist vor Aus- troeknung durch Anfeuehten mit bereit gehaltener k~lrperwarmer physio- logischer Koehsalzl6sung zu sehtitzen.

Der allgemeine Blutdruek wird am Kymographion in der A. earotis gesehrieben.

Ehe ieh nun zur PrUfung der Nierenfunktion unter der Einwir- kung des L i n s e r s c h e n Gemisches gehen konnte, war es notwendig,

Tierexperimentelle Untersuchungen fiber die Beeinflussung usw. 73

an einer Reihe yon Vorversuchen den Einflug der verschiedenen an- gewandten Reize auf Blutdruek, BlutdurchstrSmungsgeschwindigkeit und Diurese festzustellen. In der Literatur finden sieh bezUglieh dieser Punkte die grt~l~ten WidersprUche. Wahrend Seh laye r und Hedinger in ihren Vorversucheu stets einen Parallelismus zwischen tier VergrSBerung des ~ierenvolumens und der Diurese auf den ent- spreehenden Reiz fanden, konnten schon zuvor Got t l ieb und Magnus nachweisen, daB zwar in der Regel Gef~l~erweiterung in der lqiere und Diurese bis zu einem gewissen Grade einander begleiten, dab aber in einer Reihe yon F~tllen eine d~'ch das Onkometer registrierte Volumensvermehrung zustande kommen kann, ohne dab Dinrese ein- setzt and dab andererseits Harnfiut auf Kochsalz oder Coffein be- stehen kann, ohne dab Anderungen im Onkometerstande eingetreten waren.

LSwi bestatigt diese Untersuchungen yon Got t l ieb und Magnus in gewisser Weise. Er konnte zwar auch konstatieren, dab beispiels- weise Coffeingaben eine vermehrte Diurese zur Folge batten, ohne daft die Nieren sich ausdehnten; er land abet, dais trotz mangelnder VolumenvergrSl~erung der bTiere ihre Durchblutung doch erheblieh zugenommen hatte und schliel~t daraus, dab bier, wie auch bei der Salzdiurese, die Steigerung der Durchblutung die Ursaehe der Diurese sei. ~ach ihm kann diese Steigerung der DurchstrSmungsgeschwindig- keit eintreten, ohne da[~ Diurese ihr folgen muB; niemals abet werde Diurese beobaehtet, ohne dab gleichzeitig die Durchblutung gesteigert ware.

Bei ihren Versuehen mit der oben gesehilderten und yon mir angewandten Methode fandon Barkrof t und Brodie , dab die Dureh- strOmungsgesehwindigkeit dureh die Niere sehr betr~tehtlieh sein kann, selbst wenn die Urinsekretion nur minimale Betrage aufweist. Im allgemeinen ist naeh ihren Versuehen die Diurese gewShnlioh yon einer vermehrten BlutdurehstrSmung begleitet, die aber reeht haufig vermiBt werde. Sie sehlieBen daraus, dab die Vermehrung der Blut- durehstrtimung in tier Niere keinen wesentliehen Faktor fur die Harn- sekretion darstellen kann. Sic haben auch regelm~tBig festgestellt, dab in den Fallen, in denen die Diurese yon vermehrter Blutdurch- strSmung begleitet war, diese viel frtiher wieder aufhSrte als die Harnsekretion.

(3 u s hny und L a rob i e, die in neuester Zeit mit derselben Methode gearbeitet haben~ best~ttigen diese Resultate. Sie fanden bei der Diarese nach Glaubersalz, dab diese zwar regelmaBig yon vermehrter Durchblutung der Niere begleitet war, dal~ aber die Durehstr~imungs-

74 VI. ERICH S(~HM~DT.

geschwindigkeit lange zur Norm zurUckgekehrt war, wiihrend die Diurese noch fortdauerte.

Aueh fUr die Coffeindiurese fanden sie im Gegensatz zu T a m u r a und Miwa eine allerdings sehr raseh vorUbergehende Zunahme der Blutdurehstriimungsgeschwindigkeit in der Niere bei noeh lange an- haltender Harnsekretion.

Was die Beeinflussung der Kontraktionsfahigkeit der Nieren- gefiiBe und damit die Abnahme der Durehblutung unter Adrenalin anlangt, so sind hier die Meinungen nieht in dem Mal~e geteilt. Bei Adrenalingaben hiirt mit gegteigerter Kontraktion tier Gei'~l~e die Urinabsonderung fast ganz anf und setzt mit dem AufhSren der Adrenalinwirkung wieder in st~trkerem MaBe ein.

Uber die Beeinflussunff tier NierengefiiBkontraktion auf sensiblen Reiz und das Verhiiltnis der Diurese dazu fehlen in der Literatur, soweit ieh sic Ubersehen kann, abgesehen yon den S e h l a y e r - Hedingerschen Versuchen, n~there Angaben.

Sehon in Anbetraeht der versehiedenen Ergebnisse der Autoren bei den Dinreseversuehen ersehien mir ein Einblick in die Verh~tlt- nisse dutch eigne Ansehauungen wUnsehenswert, um so mehr, als diese Vorversuehe ja die Grundlage bilden muBten fur die spi~tere Beurteilung im Verbalten der •iere nnter pathologischen Verhiiltnissen.

Aus leicht verstiindliehen GrUnden konnten meine Tierversuehe leider nieht in dem Ausmal~e vorgenommen werden, wie ich es gern gewtinseht h~ttte. Die Arbeit war zun~tchst so gedacht, dab nach Gewinnung bestimmter Resultate mit der ~eosalvarsan-Sublimat- misehung weitere Vergleiehsuntersnehungen bezUglich der Toxizit~t anderer Salvarsan-Hg-Gemisehe (Silbersalvarsan, Novasurol, Cyarsa]) angestellt werden sollten. Die Not der Zeit nnd die Schwierigkeiten in der Besehaffung des Tiermaterials haben diese weiteren Unter- suchungen verhindert bzw. auf einen spi~teren Zeitpunkt verschoben.

Im ganzen babe ieh 25 Versuehe mit der oben beschriebenen Methode durebgeftlhrt, davon ftinf an Normaltieren, vier an mit Snbli- mat~ vier an mit Neosalvarsan and zwSlf an mit dem Gemiseh Nee- salvarsan -f- Sublimat) vorbehandelten Tieren, yon denen ich einzelne typisehe Versuehsprotokolle hier folgen lasse.

A. ~ersuche am Normaltier.

Versueh 1.

Kaninehen ~r. 5 yon 1590 g Gewieht in Urethannarkose. Beginn der Operation 2 h 30'. Blutdruck 80 mm Hg. Ende der Operation 3 h 05'.

Blutdruck 70 mm Hg.

Tierexper imente l le Unte r suchungen fiber die Beeinf lussung usw. 75

Zei t Diurese

Blu tdruek (Harntropfen in 5 Minuten) in mm H g

l i n k s r e c h t s

Durehs t r i imungsgesehwind igke i t auf 3 ecru in Sekunden

3 h 10 ' 70 4 6 1. 8,8 2. 8,9 3. 8,9

3 h 15 ' Adrena l in (1 T ropfen der lO/oigen LSsung in 3 h 17 ~ 110 0 0 1. 19,3

3 h 25 ' 90 0

3 h 35 ' 80 1

3 h 38 ' NaC1 (7,5 cem der 5O/oil 3 h 40 ' 82 20

I 3 ~ 45 ' ! 80 8

/

i

i

3 h 50 ' i 78 3

2. 19.2 3. 19,0

1 1. 10.0 2. 9,9 3. 10.0

1 1. 9,2 2. 9.0 3. 9.2

;en L(isung). 25 1. 7,5

2. 7,8 3. 8,3

11 1. 9,8 2. 10,0 3. 10,0

2 1. 10,1

=-} = 20 ecru pro Minute

0,5 ecru 0,9O/oigem NaCI). 9,3 e c r u

~-- 9,4 cem

~- 18 cem pro Minute

20 ecru

52 ' 2. 10,0 : 3 . 9,9

3 h Sens ib le r Reiz (Einblasen yon Tabakrauch in 85 0 ] 0 1. 14,2

i i 2. 13,8 ] ~ 3. 13 ,5

3 h 5 5 , i 78 0 i 0 L1. 8,9 I ~ 2. 9 ,2 I ;3. 9,o -

4 h 00 ' Coffein (2 ecru der 5O/oigen L(isung) int ravenSs. 4 h 0 1 ' 80 27 37 1. 7,2 = - -

2. 7,3 = 25 ,7ccm 3. 7,0 ~ - -

4h 04, 76 9 11 1. 9,3 ~ - - 2. 9,2 = 19,5 ccm 3. 9,2 - -

4 h 07 t 78 3 3 1. 10,1 = - - 2. 10,0 18 ecru 3. 10,3 ~- - -

4 h 10 ' 78 1 2 1. 9,2 = - - 2. 9,0 ~ 20 ecru 3. 9,1 = - -

24 c_cm I

~- 21,7 cem I 18,3 7> [

= - - pro Minute = 18 ecru I

I ~-- 18 ecru

)

die Nase). = 12,6 ecru '

13,1 ,,

~-- 20 ecru

pro Minute

( p ro Minute

I J

76 vI. ER~cri SCt{MIDT.

Der sezernierte Urin ist frei yon Eiweil] und pathologischen Bestand- tei[en. Mikroskopisch: An Tubuli und Glomeruli kein pathologischer Befund.

Der Versueh bestiitigt zuniichst die Tatsaehe, dab auf Adrenalin uud sensiblen Reiz neben einer ErhiJhung des allgemeinen Blutdruckes auch eine Kontraktion der :NierengefaBe stattfindet~ die sich in einer Verlangsamung der DurchstriJmungsgeschwindigkeit dokumentiert. Gleiehzeitig geht die Diurese mit Abnahme der Durchstriimungs- gesehwindiffkeit znrtlek und wird wieder besser, nachdem die Adre- nalinwirkung vorUber ist. DaB sie keine hiiheren Werte erreieht, dUrfte sieh daraus erkliiren, dab das Tier ja des griiBten Teiles seiner Wasserdepots beraubt ist und dab daher vielleieht eine stitrkere RUekresorption stattfindet.

Bei der Diurese naeh Koehsalz und Coffein sehen wir nan tat- sitehlieh eine Zunahme der :Nierendurehblutung~ die bei :NaC1 yon 20 auf 24 cem, bei Coffein sogar auf 25,7 eem pro Minute steigt. Andererseits abet muB festgestellt werden, dab wKhrend der Koch- salzdiurese bei der dritten Messung, die doeh kaum i Minute nach festgestellter Erhiihung der DurehstriJmungsgesehwindigkeit erfolgt~ diese wieder erheblieh abnimmt, wiihrend die Harnabsonderung noeh im besten Ganffe ist. Eine 5 Minuten spitter vorgenommene weitere Messung zeigt bereits niedrigere Werte als vor tier Kochsalz- injektion~ obgleich immer noeh gate Diurese festgestellt werden kann.

Aueh unter der Coffeinwirkung sehen wir ein ~thnliches Ver- halten: Eiue kurze Erhebung des Blutdruekes mit bald einsetzender Diurese und erheblicher Zunahme tier Durehstr(imungsgesehwindigkei~, die aber bereits naeh 2 Minuten wieder zur :Norm zurUekgekehrt ist. Es ist nun zunaehst sogar ein Sinken der Stromgesehwindigkeit unter die :Norm festzustellen, das sieh in den versehiedenen :Normalver- suehen immer wieder fand, so daI~ man vielleieht an einen reflek- torisehen Ausgleieh in tier Weite der Strombahn geffenUber der an- P, tngliehen Zunahme denken kann.

Wir sehen somit die Tatsaehe bestiitigt, die Got t l ieb und Magnus , B a r k r o f t und Brod ie , Cushny und Lambie bereits festgesteIlt haben, dab nlimlieh ein Parallelismus zwischen Zunahme der Durehstr(imungsgesehwindigkeit und Diurese nieht besteht. In zwei meiner Versuehe, yon denen ieh den einen bier gleieh anftihren will, war bei der Coffeindiurese eine vermehrte Durehstr(imungs- gesehwindigkeit kaum naehweisbar oder wenigstens aullerordentlieh gering.

Aullerdem geht aus den Versuehen hervor, daB, wenn neben vermehrter DurehfluBgesehwindigkeit eine Harnsekretion in verstark-

Tierexperimentellc Untersuehungen tibet" die Beeinitussung usw. 77

tern Marie zustande kommt, diese stets noeh andauert~ wahrend der Blutstrom litngst zur Norm zurUekgekehrt oder sogar etwas langsamer geworden ist.

Daraus erhellt , dab die Durehstri~mungsgesehwindigkeit des Blutes sofort mit dem Einsetzen der Diurese oder unmittelbar danaeh ge- messen werden muB, um siehere Resultate zu bekommen. T a m u r a und Miwa, die mit derselben Methode arbeiteten, haben beispiels- weise bei der Diurese dnreh Coffein keine Vermehrung der Dureh- str~imungsgesehwindigkeit feststellen kiinnen. Ich halte das fur durch- aus miiglieh, weil sie ihre Messungen niemals vor 10---15 Minuten naeh Beginn der Diurese vornahmen, zu einem Zeitpunkt, we nach meinen Versuchen die Durchstriimungsgeschwindigkeit l~ngst zur :Norm ubgefallen war.

Auf eine Beobachtung yon Cushny und Lambie bei der Coffein- diurese muB ich hier noeh eingehen. 8ie fanden 7 dab die Coffeininjektion fast regelm~tfiig yon einem pl6tzlichen Abfall des allgemeinen Blutdruekes gefolgt war 7 der etwa naeh 1 Minute wieder ausgegliehen wurde. Erst mit der Rtiekkehr des Blutdruekes zur Norm soil die Durchblutung in der lqiere meBbar zunehmen. Bei meinen Versuchen habe ieh zwar hin und wieder eine leichte Blutdruekschwankung w/~hrend oder sofort nach der Coffeininjektion beobaehten kiinnen~ niemals aber sah ich derartige pl6tz- Iiche und starke Btutdrueksenkungen, wie Cushny und Lam b ie sie be- sehreiben.

Im folgenden gebe ieh noch zwei Versuche an :Normaltieren wieder, welehe die bereits besproehenen Verh~ltnisse ebenfalls demon- strieren sollen. Ieh gebe in der Rubrik >>Durehstrtimungsgesehwindig- keit~ (D.St.G.) hier nut einen Wert an, obgleich fast stets drei Messungen vorgenommen wurden. Die angegebene Zahl entspricht dem Mittelwert.

Versueh 2. Kaninchen l~r. 3 yon 1450 g Gewieht. Dauer der Operation 35 Minuten.

Urin fi'ei yon Eiweig und pathologischen Bestandteilen.

i Blur-,! Dinrese Zeit idruek in (Tropfen in 5i~iinuten)

, I i mm Hg! links rechts

Beginn NaCI

Zwisehenmessung Adrenalin Zwiseheamessang Sensibler Reiz Zwischenmessung Coffein

61~ 10' 60 6 h 12' 62 6 h 25' I 60 6 h 271 110 6 h 40' 65 6 ~ 421 ] 8 0 6 h 501 ] o 6 ~ 52'1 6 65 6 h 59' [

4 3 13 7 5 3 1 0 1 1 0 0 1 1 9 8 3 3

Durehstriimungs- geschwindigkeit

auf 3 ecru in Sekunden

16,0 14,2 16,2 24,4 17,1 19,3 17,2 17,0 17,8

78 VI. ERICH SCHMIDT.

Bei diesem Versuch tritt also auf Coffein eine kaum meBbare Erh~huug der Durchstr~mungsgesehwindigkeit ein, obgleich die Diurese ganz gut ist. Dagegen ist auch hier die Zunahme der Durehblutung auf NaCI deutlich. Aueh die Beinflussung der Gef~l]kontraktion dutch Adrenalin und sensiblen Reiz tritt deuflieh in Erscheinung.

Versuch 3.

Kaninchen Hr. 4 yon 1600 g Gewicht. Mikroskopische Untersuchung des zuvor aufgefangenen Urins: ohne Besonderheiten. Dauer der Operation

30 Minuten.

Beginn NaCl Zwisehenmessung Adrenalin Zwisehenmessung Sensibler Reiz Zwischenmessung Coffein

Blut- I Diurese Zeit druck in ITropien in 5 Minuten)

m.a Hg links rechts

6 h O0 r 6 h 07 I 6 h ~0 ~ 6 h 22' 6 h 38' 6 ~ 40' 6 ~ 45' 6 h 48r 6 h 55'

72 75 72

108 78 88 75 72 60

Durchstr6mungs, geschwindigkeit

auf 3 ccm in Sekunden

3 3 11,1 20 9 8,9 8 7 11,5 1 0 16,8 0 0 11,0 0 1 11,6 1 1 11,3 5 7 10,2 1 2 12.0

Aueh in diesem Versueh ist die Zunahme, besonders auf I~aCl, aber auch auf Coffetn deutlich.

C u s h n y und Lambie berichten in ihrer Arbeit, da~ sic bei Coffeingaben gelegentlich sogar die Diurese eintreten sahen, noch ehe eine Vermehrung der Durchstr~mungsgeschwindigkeit in der Niere festgesteUt werden konnte. Ich babe mein Augenmerk such darauf gerichtet, aber es ist mir niemals gelungen, diese Tatsache festzustellen.

Zusammenfassend 1KBt sieh in Anbetracht der bisherigen Ver- suehe am Normaltier sagen, dab hier auf Gef~flkontraktionsreiz immer eine geringere Durchblutung der l~iere und eine entsprechende Ab- nahme der Harnabsonderung nachgewiesen werden konnte.

Nicht so deutlieh tritt der Psrallelismus zwisehen Bhtdurch- strOmung and Diurese bei den Diuretics zutsge. Zwar /st auch bier fast immer eine vermehrte Durchstr~mungsgeschwindigkeit nach- weisbar, wenu Diurese eintritt, sber jene ist racist schon zur Norm zurtiekgekehrt, wenn diese noch fortdauert.

Tierexperimentolte Untersuehungen tiber die Beeinflussung usw. 79

Es erscheint somit die Erweiterung der Get'nile in der Niere zwar ein dis Harnabsonderung unterstUtzendes, abet nieht allein d a- flir aussehlaggebendes Moment zu sein.

B. Versuehe an mit Subl imat vorbehandelten Tieren.

In Anbetraeht dieser Ergebnisse war es notwendig mit der oben besehriebenen Methode Versache an Tieren anzustellen, die zuvor mit Sublimat und Neosalvarsan ftir sich in schwiicheren and st~rkeren Desert vorbehandelt waren, ehe an die PrUfung dermi t dem Gemiseh injizierten Tiere gegangen werden konnte. Diese Versuche waren am so notwendiger, als ein Parallelismas zwisehen GefiLI]erweiterungeu in den Nieren und der Diarese nieht so deutlich festgestellt werden konnt% wie er aus dem S e h l a y e r - H e d i n g e r s e h e n Versuehe hervor- zugehen sehien.

Za diesen Versuchen standen mir nut je- vier Tiere zur Ver- ftig'ung. Sie erhielten bestimmte Desert einer l O/oigen Sublimat- 15sung intraveniis in die Ohrvene injiziert. Der intravenSse Injektions- modus wurde deshalb gewiihlt, weil ja dam Gemiseh gleiehfalls fast immer intraven(is injiziert wird; nut so konnten dann fUr die Be- antwortung der eigentlichen Fragestellung geeignete Vergleiehsresul- tate erwartet werden.

Die Tiere erhielten die verschiedenen Dosen der l O/oigen Sub- limatliisung 18, 24, 61 und 72 Stunden vet der Operation in die ~iuBere Ohrvene injiziert, Wenn Urin vorher nieht aufgefangen werden konnte, so wurde die Blase nach Eriiffnung der BauehhShle punk- tiert and der Ham auf EiweiB und pathologische Bestandteile unter- sueht. DaM vierte Tier, welches vor 72 Stunden 1 ccm der lO/oigen Sublimatliisung erhalten hatte, war schwer krank, die Atmung sehon zu Beginn der Operation sehr schlecht, so dab der Versueh nicht ganz durehgefUhrt werden konnte. Ieh fiihre daher hier nur die drei anderen n~her aus.

Versueh 4.

Kaninehen bTr. 9 yon 1970 g Gewieht erhielt 18 Stunden vor Beginn der Operation 0,005 g Sublimat (1/2 ecm der 1 ~ igen LSsang) intravenSs injiziert. Das Tier ist vSllig taunter. Kein Durehfall. Urin durch Punk- tion der Blase (40 ecru) gewonnen, enlhielt t/~ o/o o Albumen naeh E s baeh. Im Sediment reiehlieh hyaline and granulierte Zylinder, viele Epithelien,

vereinzelt Erythrocyten.

80 VI. EmcII SCHM[])T.

Zeit Blur- Diurese Durchstriimungs-

druck in Tropfen in 5 Minuten geschwindigkeit mm Hg links rechts auf 3 cem in Sekunden

Beginn 2 h 30 r 85 3 2 10.2 NaCI 2 h 40 r 85 31 22 8,1 Zwisehenmessung 3 h 00 r 80 4 3 10,8 Sensibler Reiz 3 h 10, 112 1 0 11,6 Zwisehenmessanff 3 h 18 r 82 0 0 10.5 Adrenalin 3 h 20' 130 0 0 14,2 Zwischenmessung 3 h 45' 80 0 0 11,5 Coffein 3 h 48' 80 10 12 7.2

3 h 55' 70 5 2 12,3

Pathologisch-anatomischer Befund: b~ieren beiderseits ziemlich groiL Mikroskopisch: fettige Degenerationsprozesse im Bereich der Tubuli con- torti: steUenweise sind diese Degenerationsprozesse bis zur Koagulations- nekrose gediehen. Die Lumina der Harnkanitlehen sind dureh zahlreiehe nekrotiseh abgestossene Epithelien verlegt. All den Glomeruli keine Ver- itnderungen entztindlieher bTatur. Im Bereieh der Marksubstanz niehts Besonderes.

Wir haben somit das Bild eines rein degenerativ-nekrotisehen Prozesses, wie es aus frUheren Untersuchungen tiber Sublimatnieren ja hinliinglich bekannt ist.

Funktionell finden wit ein sehr gutes Anspreehen der Diurese auf NaC1 uud auf Coffein, gleiehzeitig eine ziemlich erhebliehe Ver- mehrung der Durehstrtimungsgeschwindigkeit, besonders auf Coffein. Aber aueh in diesem Versuch kehrte wie bei den Normaltieren die Durehstrtimungsgesehwindigkeit schon,nach kurzer Zeit (bei NaCl naeh 5, bei Coffein nach 3 Minuten) zur Norm zurUck und wurde wieder etwas geringer als vor der entsprechenden Injektion.

Besonders gut spricht die Kontraktionsftihigkeit der Gefitl3e auf Adrenalin au~ wodurch eine Verringerung in der BlutdurchstrSmung yon 10,5 auf 14fi Sekunden erzielt wird. Aber aueh auf sensiblen Reiz erfolgt recht betriichtliche Gefitl]kontraktion mit Abnahme der DurehstrSmungsgesehwindigkeit in der Niere. Wir finden also hier die Ansieht S c h l a y e r s besti~tigt, dab in den Anfangsstadien der Sublimatvergiftung die Diurese sehr erheblich ist und dab die Gef~Be eine gewisse Ubererregbarkeit aufweisen.

Der folgende Versueh ist an einem weniger schweren Kaninehen mit der doppelten Dosis yon Sublimat and mit 6 Stunden li~ngerer

�9 Einwirkungszeit unternommen. Er entspricht dem S e h l a y e r s e h e n Stadium der Sublimatvergiftung mit griil~eren Dosen.

Tierexperimentelle Untersnchungen fiber die Beeinflussung usw. 81

Versuch 5.

Kaninehen: I~r. 8 von 1750 g Gewicht erhielt vor 24 Stunden 0,01 g (:teem der l~ Sublimafl0sung) in die Ohrvene injiziert. Das Tier ist etwas matt. Bei der ErSffnnng der Bauehh0hle findet man die Blase stark geftlllt; ihre Punktion ergib t 35 ecru trilben Urin. Albumen 20/00 E sb aeh. Massenhaft hyaline nnd granulierte Zylinder~ reichlich ]~pithelien,

miiBig viel Erythroeyten. Dauer der Operation 25 Minuien.

Beginn :NaC1 Zwischenmessung Sensibler Reiz Zwisehenmessung Adrenalin Zwisehenmessung Coffein

!

!- Zeit

Blut- Diurese drnek in I (Tropfen in 5 Minnten) ] mm Hg links rechts

94 95 88

120 92

130 90 85 85

1 9 3 0 0 0 0

11 3

1 12

2 0 1 0 0

12 5

3 h 10' 3 h 15'] 3 h 25' 3 h 28' 3 h 50' i 3h - 52' I 4 h 10' 4 h 15' 4 h 20'

DurchstrSmungs- gesehwindigkeit

anf 3 ccm in Sekunden

12,6 11,9 12,6 13,7 12,8 14,3 12,5 11,2 12,8

Pathologisch-anatomischer Befund: Nieren grog, RiMe blafl. Mikro- skopisch: Sehwere, aueh fettige Degenerationsprozesse im Bereieh der Tubuli eontorti und zwar der Hauptstfieke erster bis dritter Ordnung in annahernd gleieher Weise, ebenso des ~bergangsstfiekes. Der Degenerationsprozeg ist an vielen Stellen his zur vollstandigen Koagulationsnekrose gediehen, die Lumina tier Harnkanalehen sind dureh die nekrotiseh abgestogenen Epithelien verlegt. An den Glomeruli keine Ve~anderungen entztindlieher Art; im Kapselhohlraum vereinzelt Gerinnsel.

Wir finden hier also noeh immer starke Verminderung der Durehstr6mungsgesehwindigkeit auf Kontraktionsreiz. Auf •aCl nnd Coffein tritt aueh noeh Beseh!eunigung der BhtdurehstrSmung and Diurese auf; diese ist aber bereits erheblieh geringer als im vorigen Versueh. Die Dilatation der Gef~,tfie ging hier besonders raseh zurUek auf ~aC1 und noeh raseher auf Coffein (naeh 1 Minute).

Trotz des geringen anatomisehen Befundes an den Glomeruli scheinen somit die Gefiil~e doeh dureh die Vergiflung ergriffen zu sein, wof'tir aueh die vereinzelte Gerinnselbildung im Kapselhohl- raum sprieht.

Deutlicher wird abet diese Gefiil~sehiid~gun~ dureh das funk- tionelle Verhalten in dem nun folgenden u

Archly f. experiment. P~tth, u. Pharrnakol. Bd. 101. 6

82 VL ERICtI SCHM]DT,

Versueh 6.

Kaninchen Nr. 10 yon t400 g Gewioht erhiolt vor 61 Stunden 3/4 ecru (0,0075 g Sublimat) der l~ L~sung intravenSs. Das Tier ist matt~ hat aueh Durehfall. Die Blase ist mi~i~ig gefllllt (18 oem Urin). Albumen 5o/00 Esbaeh. Im Sediment massenhaft granulierte Zylinder~ Epithelien, aueh Erythrooyten~ vereinzelt aueh Leukoeyten. Dauer der Operation 30 Minuten. Wegen de r sehleohten Atmung wurde auf sensiblen Reiz

hier verziehtet.

Zeit Blut- Diurese

druek in (Tropfen in 5 Minuten mm Hg links rechts

Durchstr(imungs- gesehwindigkeit

auf 3 ecru in Sekunden

Beginn 11 h 00' 76 0 0 NaC1 11 h 02' 70 2 3 Zwisehenmessung 11 h 10' 70 0 1 Adrenalin 11 h 12 r 98 0 0 Zwischenmessung 11h151 65 0 0 Coffein 11h271 63 1 4

11 h 301 60 1 0

16,7 16,91) 17,0 19 17,6 17,4 18,2

Pathologiseh-anatomiseher Befund: l~ieren groin, Rinde blafl. Mikro- skopiseh: Parenchymat6'se Degonerationszustttnde der Epithelien der ge- wundenen Kaniilchen in allen Absehnitten his zu den ~bergangsstiieken hinunter. An den Kernen Erscheimmgen der Karyorhexis~ teilweise aueh der Chromatolyse. Bei Fettfiirbung sieht man das Glomerulusepithel fleck- weise verfettet; auch bier und da im Kantt.lehenepithel Fettablagerungen in den basalen Absehnitten. In einigen gewundenen Harnkanalchen Hltmo- globinzylinder, dementspreehend das Vorhandensein vereinzelter rotor Blut- k~irperchen in den Kapselriiumen. In vielen ttarnkan~tlehen auch Leuko- r die aus den umgebendeu Gefai~en ausgewaudert sind.

Die Kontraktionsfahigkeit der b~ierengefiil]o ist auch bier auf Adrenalin nooh ganz gut; dage~'en lits sioh auf NaCI keine Zunahme der Dureh- strilmungsgesehwindigkeit mehr naehweisen, auf Coffein war sie entsehieden, ~enn aueh in ganz geringem Marie, noeh vorhanden. Die Diurose selbst ist nur nooh sehr goring.

Die mit der Methode der direkten Messung der BlutdurchstrS- mungsgeschwindigkeit in den Nieren angestellten Versuche an mit Sublimat vergifteten Kaninchen bestiitigen also durchaus die Ver- suche yon S c h l a y e r und H e d i n g e r , die diese mit der Plethysmo- graphie gewonnen haben. Zwar zeigt sich auch hier, wie vorhin schon b e i den Versuchen am Normaltier festgestellt wurde, keiu abSohter Parallelismus zwischen Durchstr(imungsgeschwindigkeit in der Niere und Harnabsonderung, aber doch konnte fast immer (mit

1) Die beiden anderen Messungen betrugen 17,0 zweimal.

Tierexperimentelle Untersuchungon iiber die Beeinflussung usw. $3

Ausnahme des letzten Versuches unter l~aC1) eiue vorUberffehende Beschleunigung des Blutstromes im Anfange der Diurese festgestellt werden. Diese Beschleunigung war in meinen Versuchen um so schneller vorlibergehend~ je geringer die Zunahme der Durchstriimungs- grille war.

In den Anfangsstadien der Sublimatvergiftung bestand, wie das auch Scb laye r and Hed inger nachgewiesen hatten, besonders starke Harnfiut auf Diuretica and erhebliche Zunahme der Durch- str(imungsgeschwindigkeit. Es scheint dieser Umstand durchaus auf eine bereits beginnende Erkrankung der Gefi~Be hinzuweisen; sie ist yon Sch laye r als Ubererregbarkeit der Glomeruli aufgefaBt worden und geht bei liingerer Dauer der Erkrankung and bei Einwirkung grSBerer Dosen des Giftes allmi~hlich in GefiiBliihmung tiber. Diese beginnende Erkrankung der Nierengef~iBe braucht anatomisch durch- aus nicht nachweisbar zu sein.

C. Yersuche an mit Neosalvarsan vorbehandelten Tieren.

Aus der Pharmakologir ist bekannt, dab das Arson tin starkes Kapillargift ist. BShm und Schmiedebe rg haben dutch ihre Unter- such~ngen diese Eigenschaft festgelegt, und Magnus hat sie sp~tter aufs neue best~itigt. Auch S c h l a y e r und H e d i n g e r fanden in ihren Untersuchungen tiber toxische bTephritis die Iqierengefi~Bc schon in den Anfangsstadien der Vergiftung dutch Arsen so hochgradig ge- schiidigt 7 dab es sehr bald zu einer Aufhebung der Dilatationsfithig= keit der •iere und zu einer starken Abnahme der Diurese kam.

Von vornherein war bei der PrUfnng yon Salvarsan bzw. :Neo- salvarsan zu erwarten, dab die Giftwirkung bei diesen Pri~paraten ihrer Arsenkomponentc zuzuschreiben sei und dab l~ierenschi~digungen nach toxischen Dosen an diejenigen errinnern muBten, die S ch laye r und H e d i n g e r bei ihren Untersuchungen mit Acidum arsenicosum beschrieben hatten.

Sehr eingehende Untersuchungen hat in dieser Richtung Alwen s angestellt. Er hat in Anlehnung an die Versuche der beiden Autoren ebenfalls am Kaninchen Untersuchungen mit Salvarsan und Y~eosal= varsan angestellt and land hier bei Anwendung genngend hoher Dosen in klinischer, funktioneUer und anatomischer Hinsicht genau dasselbe Verhalten der lqieren, wie es die beiden Autoren nach Ver- giftungen mit Aeidum arsenieosum gesehildert hatten. Bemerkenswert gegentiber dieser Substanz ist aber die weit geringere Giftigkeit des Salvarsaus. Um ann~hernd dieselbe Blutdrucksenkung und Iqieren- funktionssttirung zu erzielen, kann der Arsengehalt des Salvarsans

84 Vl. ERICH SCHMIDT.

etwa das Seehsfacbe desjenigen im Aeidum arsenieosum erreichen. Zu beaehten ist hier der Umstand, dab die Toxizit~tt des Salvarsans abet nieht allein mit der Erhiihung der Dosis, sondern weit mehr mit der Verstiirkung der Konzentration der injizierten Li~sung steigt.

Es ist aul]erdem yon Wichtigkeit zu wissen, dab •eosalvarsan in einer weir h~heren Dosis and Konzentration vertragen wird als Altsalvarsan. Nach A1 wens stellt sieh bei etwa gleichen anatomisehen Veriinderungen in der 3Iiere nach Neosalvarsan der EinflnB des Mittels auf den Blutdrnck and alas funktionelle Verhalten der Niere als eine Absehwiiehang tier Altsalvarsanwirkung dar. Wenn die Angaben Alwens riehtig waren, so muBte mit der Methode der direkten Be- stimmung tier Blutdurchstriimungsgesehwindigkeit in der Niere die gefi~I]sehiidigende Wirkung des Salvarsans besonders deutlieh zutage treten. Aueh hier warden die Versuehe an vier Tieren durchgefllhrt, die mit kleineren and grtil]eren Desert vorbehandelt worden waren.

Ehe ieb die Versuehe selbst anftlbre, sei bier noeh kurz auf die Feststellung tier Dosis tolerata fur Neosalvarsan beim Kaninehen eingegangen. Sie ist yon den versehiedensten Autoren ganz ver- sehieden angegeben worden. Zuniicbst ist festzustellen, worauf ich sehon oben hingewiesen babe, dab das Neosalvarsan welt weniger toxiseb wirkt als Altsalvarsan; dagegen nimmt seine Toxizitiit bei subkutaner und intramuskuli~rerAnwendung gegenUber der intraven~sen zu. Marseha lko fand, dab bei einer Dosis yon 0,2 g b~eosalvarsan pro Kilogramm Kaninehen intraventis verabreicht alle Tiere, bei 0,15 g pro Kilogramm Tier etwa 500/0 starben. Dagegen stellte Castel l i fest, dal] das Kaninehen 0,3 g Iqeosalvarsan pro Kilogramm Tier anstandslos vertrtigt. Er ftihrt diese Differenz darauf zurtlck, daI~ er peinlichst eine llingere BerUhrung der :Neosalvarsanliisung mit der Luft vermied und dab er stets friseh destilliertes Wasser verwendete. Ieh kann seine Angaben bezllglich der Dosis tolerata beim Kaninehen durehaus bestiitigen. Obgleieh ieh zur Ltisung des 51eosalvarsans kein frisch destilliertes Wasser verwendet babe, blieben Kaninchen, die in diesen Versuehsreihen nieht verwendet sind, bei einer Dosis yon 0,3 g bleosalvarsan pro Kilogramm Tier am Leben. Damit sell aber nieht gesagt sein, dal~ derartige Desert keinerlei vortibergebende Erseheinungen der Funktionsst~rung an den/~ieren maehen k~nnten. Sehr h~iufig sogar finden wir Andeutungen funktioneller Stiirnngen tier b~iere sehon bei sehr viel geringeren Dosen (0,05--0,08 g l~eo- salvarsan pro Kilogramm Tier), wie das K o c h m a n n and Schlas- be rg in ihren Versuchen festgestellt haben. FUr gewtihnlich finden sieh bei so relativ hoben Dosen, wie ieh sie anwandte, im Urin meist

Tierexperimeutelle Untersuehuugen fiber die Beeinflussung usw. 85

sehon naeh kurzer Zeit Albuminurie, vereinzelt Zylinder und aueh rote Blutkiirperehen. Nut seheinen leiehtere Sehiidigungen hier meist yon vortibergehender Art zu sein. Der Grad der GefiiBsehadigung ist dabei sieherlieh yon aussohlaggebeuder Bedeutuug; solange die Blutdraeksenkung keine allzu hohen Werte erreieht, ist mit einer allmi~hliehen Reparation wieder zu reehnen.

Yon meinen vier mit iqeosalvarsan angestellten Versuehen lasse ieh hier drei folgen, die mit verschieden hohen Dosen in versehieden starker Konzentration angestellt waren. Alle Tiere erhielten das Priiparat in 20 ccm destillierteu Wassers bei mSglichster Vermeidung yon Luftzutritt eiuige Stunden vor Beginu der Operation intravenSs injiziert.

Versueh 7.

Kaninehen l~r. 22 yon 1900 g Gewieht erhielt 10 8tunden vor tier Opera- tion 0,15 g 1Neosalvarsan (--~- 0,08 g pro Kilogramm) in 20 ecru destilliertem Wasser gel6st langsam in die Ohrvene injiziert. Bis zum Beginn der Operation ist kein Urin gelassen worden. Aus der Blase werden 20 cem Ham naeh Erifffnung der Bauehh6hle dureh Ptmktion gewonnen. Bei der Eiweil]probe leiehte Trtibung. Mikroskopiseh vereinzelt Zylinder, keine

Erythrooyten. Dauer der Operation 30 Minuten.

Zeit

Beginn ]5h ~50' ' NaC1 6 ~ Zwisehenmessung 6 h 20' ! Sensibler Reiz 6 h 22'j Zwischenmessung i 6 h 48' ( Adrenalin 16h 50'J Zwisehenmessung 7 h 02' I Coffein i 7h 05'

7 h 10 r

Blut- druek in mm Hg

70 0 72 14 70 6 90 1 72 0

110 0 80 0 80 8 7O 1

Diurese Durchstr6munffs- (Tropfen in 5 Minuten/ geschwindigkeit

links rechts ' auf 3 eem in Sekunden

0 10,3 10 9,6 5 ] 0,5 0 11,0 0 ]0,6 0 12,7 1 10~4 8 9,2 0 10,8

Pathologisch-anatomiseher Befund: iqiere ohne Besonderheiten. Mikro- skopiseh: Im Bereieh der Rindenepithelien keine sti~rkeren Degenerations- veriinderungen. Das einzige was sieh feststellen ltil~t: ist eine hier and da vorhandene Gerinnselbildung in den HarnkanKlehenlumina. An den Glomeruli niehts Besonderes.

Funktionell finden wir ein Verhalten~ wie es durehaus dem nor- maler Nieren (vgl. hierzu Versuch 2 und 3) entsprieht. Kontraktions- und Dilatationsfithigkeit der lqierengef~iBe lieBen keinerlei Abwei- ehungen yon der Norm erkennen.

86 VI. ERIC~ SCHMIDT.

Versueh 8.

Kaninehen Nr. 12 yon 1750 g Gewieht erhielt 18 Stunden vor der Opera- tion 0:3 g Neosalvarsan ( = 0~17 g pro Kilogramm Tier) in 20 ecru destil- liertem Wasser intraven~s. Das Tier maeht einen kranken Eindruek. Blase m~i~ig geftlllt. Durch Punktion werden 14 cem Harn gewonnen. Albumen 1/4 O/o onach E sbach. Im Sediment zahlreiehe hyalin% vereinzelt

aueh granulierte Zylinder; aueh einige Erythrocyten.

Blut- Diurese Durehstr~mungs- Zeit duck in' (Tropfen in 5 Minuten) geschwindigkeit

m m Hg links rechts auf 3 ccm in Sekunden

Beginn 5 h 05' 50 0 0 16,8 NaC1 5 h 10', 60 6 3 16,6 Zwischenmessung 5 h 15' 56 1 1 17,0 Sensibler Reiz 5 h 17' 75 0 0 17,3 Zwisehenmessung 5 h 20' 55 0 0 17,1 Adrenalin 5 ~ 22' 80 0 0 17,5 Zwisehenmessung 5 ~ 48' 55 0 0 17,0 Coffein 5 h 50' 50 2 3 16,6

6 ~ 00' 40 0 1 17.8

Pathologiseh-anatomischer Befund: l~ieren grog, Rinde hyper~.misch. Mikroskopiseh: Parenehymat~se Degeneration an den gewundenen Harn- kanSlehenepithelien bis zur Koagulationsnekrose. GlomeruU blutreich. Mitl]ige Verfettunff an den Glomerulusepithelien, hier und da aueh der ge- wundenen Kan~,lehenepithelien; in diesen hyaline Zylinder.

Findet sich so schon eine anatomisch feststellbare SchRdigung, sowohl der Glomeruli als auch der Tubuli, so ist die StiJrung an den Gefi,~Ben hier besonders hochgradig und deutlich. Auf Kochsalz und Coffein tritt zwar noch Diurese ein, aber sie ist im Vergleich zu der beim Normaltier oder zu der im vorigen Versuch doch minimal. Besonders deutlich tritt die SchRdigung an den GefRl~en im Verhalten der BlutdurchstrSmungsgeschwindigkeit zutage. Sowohl auf Dilata- tions- als auch auf Kontraktionsreiz ist die Beschleunigung oder Ab- nahme der Durchstr~mungsgr~Be ganz aullerordentlich gering. Ihre Zunahme war auf Coffein deutlicher als auf NaCI, aber sehr rasch

vorUberffeheud.

Versueh 9.

Kaninehen Nr. 13 yon 1460 g Gewieht erhielt vet 25 Stunden 0,45 g Nee- salvarsan t-~- 0,31 g pro Kilogramm) in 20 ecru destilliertem Wasser intra-

Tierexperimentelle Untersuehungen tiber die Beeinflussung usw. 87

venSs. Tier sichtlich krank~ Atmung sehleeht. Blase bet Er~iffnung der Bauchh~ihle fast leer (wenige Tropfen konnten nieht aufgefangen werden).

Darm etwas aufgetrieben.

Blut- Diurese Zeit druek in (Tropfen in 5 Minuten

mm Hg links reehts

Durehstrihnungs- geschwindigkeit

auf 3 ecm in Sekunden

Beginn 4 h 45' 48 0 0 l'{aCl 4 ~ 50' 48 3 1 Zwischenmessung 5 h 05 r 45 0 0 Adrenalin 5 h 08' 65 0 0 Zwisehenmessung 5 h 20' 43 0 0 Coffein 5 h 25' 40 0 1

17,2 17.2 17,6 17,5 17,3 17,2

Pathologiseh-anatomiseher Befund: Niere grog, Rinde stark hyper- amiseh, i~Iikroskopiseh: Degenerationszust~nde im Bereich den gewundenen Harnkani~lehen~ die im einzelnen versehieden weit bis zur Koagulations- nekrose vorgeschritten sind; auch die proximalen Teile den ~bergangssttieke in der Weise verandert. Die Glomeruli bhtgefallt, fallen den Kapselraum ganz aus. Bei Fettfarbung sieht man reiehlieh Fettr~pfehen in den Glome- rulusepithelien auf dem viseeralen BIatt der B aura an n sehen Kapsel und in den gewundenen Harnkan~tlehen-Epithelien. In vielen den Lumina den letzteren aueh hyalines Gerinnsel. Leneytenextravasation findet sieh nicht.

Der Versuch zeigt die fast v(illige Aufhebung der Kontrakfions- und Dilatationsfiihigkeit der l'{ierengeFalle auf den entsprechenden Reiz noch deuflieher wie der vorige u Die Diurese ist so gut wie Null. Sehr charakteristisch filr die Arsenvergiftung ist der relativ niedrige BIutdruck und im anatomisehen Bilde die Blutftille der Glomeruli. Wenn an den Tubuli contorti hier zwar auch dis Er- scheinungen der fettigen Degeneration gefunden werdeu, so s ind sic doch lange nicht so hochgradig~ wie bet der Vergiftung mit Sublimat. In Versueh 5 finden wir diese Zusti~nde weit stiirker ausgepriigt und fortgesehritten und doeh ist dort die DurchstrSmungsgeschwindigkeit auf Diuresereiz und die Diurese selbst erheblieh besser.

Im wesenfliehen kann ieh also die Befuude yon A l w e n s be- stiitigen, dab die Wirknng des Neosalvarsans auf die Funktion der l~ieren derjenigen des Aeidum arsenieosum iihnelt. Auffallend ist allerdings in meinen Versuehen, dab bet e ther Dosis yon 0 ,3g l~eo- salvarsan pro Kilogramm:Tier derartig sehwere Vergiftungserschei- nungen und FunktionsstSrungen an der l~iere eintreten, wKhrend doch 0~3 g pro Kilogramm die Dosis tolerata fur das Kaninchen sein soll. Es dlirfte dies aber wohl mit der Sttirke den Konzentration zusammen-

88 VI. ERICH SCnMIDT.

h~tngen, die in diesem letzten Versueh 2,250/0 betriigt. Es wurde ja schon zu Anfang dieses Kapitels darauf hingewiesen, dab die Toxi- zitiit des Salvarsans mit steigender Konzentration zunimmt.

D. Versuche an Tieren, die mit Neosalvarsan -4- Sublimat in ~lisehspritze vorbehandel t waren.

Ehe ich auf die Versuche mit dem sogenannten Linsorsehen Gemiseh selbst eingehe, ist es erforderlieh~ einiges tiber die ehemi- schen Umsetzungen zu sagen, die beim Zusammenbringen yon 5Ieo- salvarsan und Sublimat entstehen. Dabei ist es nicht gleiehgtiltig, wievicl yon der l~ Sublimatltisung einer bestimmten Menge yon Salvarsan oder ~Teosalvarsan zugesetzt wird. Billow hat naehgewiesen, dab der schmutziggrtine I~liederschlag, der sich beim Zusatz yon Sublimat zum Salvarsan bildet, immer heller und schliel31ich fast weiB wird~ je mehr Sublimat zugesetzt wird. Er glaubt daher, dab es sich ZunKehst um eine sogenannte u handelt, die gewisse Sehlaekstoffe aus dem Salvarsan entfernt. Es wlirde demgem~tB die L(isung nach Ausscheidung dieser Schlackstoffe ein gereinigtes Sal- varsan, bzw. Neosalvarsan darstellen.

R o t h m a n n hat dann zuerst nachgewiesen, dab bei der Umsetzung, die dutch das dem Neosalvarsan zugesetzte Sublimat entsteht~ eine Reduktion dieses Salzes stattfindet~ die tiber Kalomel fUhrt und dab dabei metallisehes Queeksilber in kolloidaler Form get'~tllt wird. Die dabei entstehende Oxydation des Salvarsans mul~ nach R o t h m a n n s Ansieht sehr unbedeutend sein. Somit hKtten wir aber damit zu reehnen, dab das Quecksilber, welches nunmehr in unlSslicher Form im Gemiseh vorhanden ist~ therapeutiseh unwirksam sein mtiBte.

Dem ist indessen nicht so; denn es ist aus der Literatur bekannt, dab naeh Einverleibung der L inserschen Misehung gelegentlieh Queek- silberstomatitiden beobachtet worden sind. Diese ktinnen aber nut dann zustande kommen~ wenn Sehwefelwasserstoff mit niehtkomplexem Queeksilber zu reagieren Gelegenheit hat. Es ist somit dureh das Auftreten derartiger EntzUndungen am Zahnfleisch der Beweis crbraeht~ dab das zuniichst als unliSsliches Hg eingefUhrte PrKparat im Orga- nismus eine Umwandlung in eine ltisliehe Queksilberverbindung er- leiden muB.

Was gesehieht nun abet mit der Salvarsankomponente des Ge- misehes? Wenn in der ersten Zeit der Misehspritzenbehandlung yon einigen Autoren gelegentlich die Ansieht geiiuBert warde r dab dureh das zar SalvarsanlSsung hinzugeftigte Sublimat das Salvarsan voll- st~indig zerst~rt werde~ so ist das zweifellos nieht riehtig. Denn die

Tierexperimentelle Untersuchungen fiber die Beeinflussung usw. 89

guten klinischen Erfolge, die mit der Methode allerwiirts erzielt werden, lassen ja sehon vermuten, dab neben dem friseh entstandenen kollo- idalen Quecksilber die Salvarsankomponente noch wirksam sein muB.

Eine andere Beftirehtuug, welche jetzt noeh h~tufig genug ge- KuBert wird, ist die M~gliehkeit einer st~trkeren Oxydation des Sal- varsans bei der Reduktion des Sublimats. Sehon seit Ehr l i ch sind aber derartige Oxydationsprodukte der Salvarsanpr~tparate besonders geftirchtet, weil sic einen hohen Toxizitiitsgrad besitzen. Wir haben auch bei den oben erwi~hnten Versuehen yon Marseha lko und Castel l i gesehen, dag Kanineheu gegen derartige Pri~parate besonders emp- findlieh sind. Aber R o t h m a n u hat bereits darauf hiugewieseu, dab bei der Linserschen Misehung die Oxydation des Salvarsans nieht sehr hoehgradig sein kann. Ebenso hat S e h u m a c h e r dann exakt bewiesen, dab diese Oxydation bei dem in Frage stehenden Gemisch minimal sein mUsse mit Hilfe des sogenannten Bleosalvarsan- Albarginbildes. Es ist dies eine Reaktion, die dureh Bindung yon Neosalvarsan an das Nuclein des Zellkerns yon Gewebs- und Eiter- ausstrichen zustande kommt. Ein stark veriindertes, beispielsweise stark oxydiertes Neosalvarsan gibt diese Reaktion nieht. S chum a e h e r schlieBt nun aus dem Umstande, dab aueh das Iqeosalvarsan-Sublimat- gemiseh diese blucleinverbindung eingeht, dab es sich um keine stiirkere Oxydation derSalvarsankomponente im Gemisch handeln kSnne.

Die ausftihrlichsten Untersuchungen~ die tiber die chemischeu Umsetzungen in der sogenannten Misehspritze existieren, sind die yon Binz und Bauer. Sie haben festgestellt, dab neben metallisehem kolloidalem Hg in der Hauptsaehe Neosalvarsansi~ure entsteht und dab die Ubrigen Reaktionsprodukte, besonders die gefUrchteteu stark giftigen Arsinoxyde nicht in wesentliehen Mengen auftreten.

Die weiteren Prtlfungen der Neosalvarsan-Sublimatmischung im Tierexperiment wie sie Kolle vorgenommen hat, haben ergeben, dais sogar eine gewisse Entgiftung des Sublimats erfolgt. Wean die Mi- schung sofort injiziert wird, so tritt keine erhebliehe Zunahme der Giftigkeit des Neosalvarsans ein~ sie erfolgt erst bei liinger dauernder Einwirkung yon Quecksilberverbindungen in grtiBeren Mengen auf Arsenobenzolderivate und ist dann im wesentliehen auf die Bildung yon Arsinoxyden zurUckzufUhren.

Die ftir diese Arbeit vorgenommenen Versuehe mit dem Linser- sehen Gemiseh sind mit versehieden hohen Dosen yon N eosalvarsan q-Sublimat unter versehieden langer Einwirkungszeit ausgefUhrt. Der eine in der Weise, dab vor der Eiuverleibung des Gemisches die Funktion der Nieren am lqormaltier geprUft wurde.

90 VI, ERICH SCHMIDT.

Versueh 10.

Kaninehen bir. 25 yon 1930 g Gewicht erhielt 7 Standen vet der Operation 0,15 g bTeosalvarsan in 20 ecru destilliertem Wasser ( ~ 0i07 g pro Kilo- gramm/ + 1/4 ecru (~---0,0025 g der lojoigen Sublimatl/Isung in die Ohr- vene injiziert. Das Tier ist ganz taunter. Blase mitl~ig gefilllt. Im dutch Punktion entleerten Urin keine pathologischen Formelemente. Albumen

negativ. Dauer der Operation 25 Minuten.

Blut- Diurese Durehstr(Imungs- Zeit druck in (Tropfen in 5 Minuten) gesehwindigkeit

mm Hg links reehts auf 3 ecru in Seknnden

Beginn 4 ~ 35' 72 2 3 9,1 NaC1 4 ~ 40' 72 17 20 6,9 Zwisehenmessung 4 h 55 t 75 4 4 9,B Sensibler Reiz 4 h 58' 90 1 0 [0,0 Zwischenmessung 5h 10' 72 0 0 9,1 Adrenalin 5 h 12' 115 0 0 ~0,7 Zwisehenmessung 5 h 20' 70 0 1 9,2

5 h 22' 65 5 7 8,1 Coffein eh 30' 70 2 3 9,4

Pathologiseh-anatomischer Befuud: Nieren ohne Besonderbeitev, Rinde etwas hyperiimisch. Mikroskopiseh: Im Bereieh der gewundenen Harn- kanttlehenepithelien keine degenerativen Veranderungen. Die Glomeruli hyperlimiseh; keine Verfettungen an den Epithelien nachweisbar.

Die funktionelle PrUfung zeigt gute Kontraktion der GefaBe auf sensiblen Reiz und Adrenalin and ebensogute Dilatationsfahigkeit aut Diuresereiz. Beide Reaktionen fallen sogar so kr~ftig aus, dab zu- nlichst an eine Ubererregbarkeit der Gef'~tBe gedacht werden k~nnte, wie sic in den Anfangsstadien der Sublimatvergiftung vorkommen. Indessen ist sic doch nieht so stark wie auf Koehsalz and Coffein, wie beispielsweise in Versuch 4. Bemerkenswert bei diesem Ver- such war hier, dab dis GefiiBerweiterung auf Diuresereiz viel l•nger nachweisbar blieb als bei den vorigen Versuchen, selbst langer als beim l~ormaltier.

Das histologische Priiparat der :Niere laBt jede Andeutung eider Schiidigung durch Hg, die sich j a an den Tubuli dokumentieren mUBte, vermissen. Das einzige was bier auf eine Arsenwirkung deutet, ist die BlutfUlle der Glomeruli. Im groBen und ganzen wird also bei dieser Dosierung im Tierversuch naeh 7stUndiger Dauer der Einwirknng des Gemischs eine starkere Gef'~i~sehadigungsowohl dutch Arsen als auch eine funktionelle oder anatomiscbe NierenIiision durch das gleichzeitig gegebene Sublimat vermiBt.

Tierexperimentelle Untersuchungen tiber die Beeinflussung usw. 91

Vorsuch 11.

Kaninchen blr. 20 yon 2750 g Gewieht erhielt 5 Stunden vor der Operation 0,3 g ( = 0~107 g pro Kilogramm) ~eosalvarsan + 1 eem (~-~- 0,01 g) Sub- iimat intraven(is injiziert. Das Tier ist taunter. Blase maBig geftlllt (20 ecru Urin). Bei der Eiweillprobe leiehte Trilbuug. Im Sediment ver- einzelt hyaline Zylinder; ganz vereinzelt Erythroeyten, keine Leukoeyten.

Dauer der Operation 25 Minuten.

Zeit Blut- Diurese

druck in (Tropfen in 5 Minuten mm Hg links rechts

Durehstr6mungs- geschwindigkeit

auf 3 ecm in Sekunden

Beginn 4 h 50' 60 0 2 NaCI 5 h 00' 70 10 8 Zwischenmessung 5 h 15' 70 1 1 Sensibler Reiz 5 h 17' 80 0 0 Zwisehenmessung 5 h 30' 70 0 0 Adrenalin 5 h 32' 85 0 0 Zwischenmessung 5 h 50' 65 0 0 Coffein 6 h 00' 62 6 4

I 6 h 10' 65 1 0

14,1 13,6 14,8 15,6 15,0 16,0 15,2 14,2 15,6

Pathologisch-anatomischer Befund: ~iere grog, Rinde deutlich hyper- ~tmiseh. Mikroskopiseh: In den Hauptstiicken fiidig-kSrnig geronnene In- haltsmassen; Schwellung der Epithelien. UngleichmaBige Hper~tmie der Glomeruli ohne Kernvermehrung. Im Kapselraum zum Toil geronnene Eiweiflmassen. Kernf~trbbarkeit anseheinend iiberall erhalten. Fettfiirbung so gut wie negativ.

Funktionell sehen wir hier die Kontraktionsfi~higkeit tier Gefiil~e noch ganz leidlich erhalten. Dagegen ist die Durehstr@mngsgr(il~e auf Diuresereiz nieht mehr so groB wie im vorigen Versueh. Anch die Diurese selbst, die auf NaC1 besser ist als auf Coffein, liiBt schon zu wUnschen tibrig. Die Durchstr@mngsgeschwindigkeit selbst kehrte relativ rasch zur ~orm zurtick.

Anatomiseh ist der Befund sehr goringgradig und wUrdc, wenn die Schwellung an den Epithelien und die Gerinnselbildung auf Hg- Sehiidigung zurtlekgefUhrt werden sollte, die FunktionsstiJrung an den GefiiBen nicht erklaren kSnnen. In diesem Stadium sekund~irer Ge-

fiiBsehiidigung durch Quecksilber mUBten wir eher eine Ubererreg- barkeit an den Gei~al~en und eine kriiftige Diurese auf ~aCl und Coffein erwarten,

Wir haben es hierbei also trotz der relativ hohen Sublimatgabe wohl nur mit einer Gefal~sebiidigung durch die Salvarsankomponente des einverleibten Gemisches zu tun. DafUr spricht auch wieder die

92 vI. ERICH SCHMIDT.

makroskopische und mikroskopische Blutftllle der Glomcruli, die wir bei der Sublimatintoxikation vermiBt haben.

In den beiden folgenden Versuchen sehcu wir nun die Verstiirkung der Gefii[~sch~digung dutch nur leichte Erh~ihung der Neosal~arsan- dosis bereits viel weiter vorgeschritten.

Versueh 12. Kaninehen Nr. 23 yon 1800 g Gewieht erhielt vor 5 Stuuden 0,3 g (~-- 0,16 g pro Kilogramm) Neosalvarsan in 20 ecru destilliertem Wasser Q- 1/4 ecru [ ~ 0,0025 g) der l~/0igen SublimatlSsung intravenSs. Das Tier maeht einen entsehieden kranken Eindruek. Die Blase enthalt 5 ecru dunklen Urin. Albumen deutlieh positiv. Vereinzelt hyaline Zylinder und rote

Blutk6rperehen. Dauer der Operation 35 Minuten.

Zeii Blut- Diurese

druck in (Tropfen in 5 Minuten mm Hg links rechts

Durehstriimungs- geschwindigkeit

auf 3 ccm in Sekunden

Beginn 5 h 00' 50 0 NaC1 5 h 05' 53 4 Zwischenmessung 5 h 15' 51 1 Sensibler Reiz 5 h 17' ~0 0 Zwisehenmessung 5 h 30' 55 0 Adrenalin 5 h 32' 75 0 Zwischenmessung 5 ~ 50' 50 0 Coffein 5 h 55' 45 2 NaC1 6 h 05' 47 1

6 h i0 r

1 12,7 3 12,2 0 12,6 0 12,8 0 12,5 0 13,0 2 12,5 1 12,8 0 12.8

Atemstillstand.

Pathologiseh-anatomischer Befund: Niere grofi; Rinde hyper~tmiseh. Mikroskopisch: Im Bereieh der g0wundeneu Harnkanalohenepithelien keiue st/irkeren Ver~nderungen. Das einzig Konstatierbare ist eine geringe Auf- loekerung des proximalen, dem Lumen benaehbarten ZeUprotop!asmas. Gerinnselbildung im Lumen dor Harnkau~lehen; solehe aueh im Kapsel- raum. An den Glomerulusepitholien jedoch niohts Besonderes. Hier und da Fett in den Harnkan~tlehenepithelien.

Wit sehen hier also trotz nur geringer ErhShung der Neosalvar- sandosis im Vergleich zum vorigen Versuch erhehlicho Zunahme der Gef~Bsch~tdigung. Dabei ist die Dosis des zur Neosalvarsanl~sung zugesetzten Sublimats erheblich geringer (nut t/4 der im vorigen Ver- such), die Einwirkungszeit die gloiche. Sowohl die Kontraktions- als auch die Dilatationsf~thigkcit sind aufs schwersto gesch~digt, die Diurese auf den entsprcchenden Reiz demcntsprcchend nur gering. Die Durch- striimungsgeschwindigkeit nahm anf Diuresereiz nur ganz vorUber- gehend zu, wie wir das schon fi'Uher bei ~thnlichen Schlidigungen nach Quecksilber und Ncosalvarsan gesehen haben.

Tierexperimentelle Untersuehungen fiber die Beeinflnssung usw. 93

Der folgende u ist mit etwa der gleiehen Dosis 1%osal- varsan bei Zusatz der doppelten Menge Sublimat vorgenommen.

Versueh 13.

Kaninehen :Nr. 24 yon 1900 g Gewicht erhielt 41/2 Stunden vor der Ope- ration 0,3 g (---~ 0,15 g pro Kilogramm) Neosalvarsan in 20 cem destilliertem Wasser -]- 1/2 ecru ( - - 0:005 g) Sublimat der 1 ~ igen L~isung intravenSs. Tier matt wie das vorige. Die Blase enthiilt 8 eem triiben Urin. Albumen: starke Triibnng. Im Sediment vereinzelt hyaline Zylinder, vide Erythro-

eyten. Dauer der Operation 25 Minuten.

Blut- Zeit draek in

mm Hg

Beginn 3 h 30' NaC1 3 h 40' Zwischenmessung 3 h 50' Adrenalin 4 h 00 r Zwisehenmessungl 4 h 15' Coffein ~ 4 h 20'

i 4h 30'

45 0 50 4 42 0

_5) 0 - - f 0

- [ 1 - ! 0

Diurese (Tropfen in 5 Minuten)

links rechts

0 4 0 0 0 2 1

Pathologiseh- anatomiseh er Befund :

DurchstrSmungso geschwindigkeit

auf 3 cem in Sekunden

16,2 16,3 16,5 17,0 16,8 16,8

Atemstillstand

l~iere groi~ Rinde hyperiimiseh. Mikroskopisch: Mitgige Hyperltmie der Rindenkapillaren einsehliefllich der der Glomeruli. Am Epithel der gewundenen Harnkanitlchen und der Glomeruli keine degenerativen Veriinderungen: sowie keine Veri'ettung nach- weisbar.

Dicses Tier ist bei gleicher, eher geringerer l~eosalvarsan- und doppelter Sublimatdosis in der Funktion seiner l~ieren eigentlieh noeh starker geschiidigt als das vorige. Auf die Prtifung der Kontraktions- fiihigkeit der Gefiil~e dutch sensiblen Reiz wurde wegen schleehter Atmung des Tieres verzichtet. Auf-Adrenalin tritt noeh eine geringe Verminderung der DurchstriJmungsgesehwindigkeit ein. Dagegen ist yon einer Zunahme der DurchstrSmungsgrSl]e auf I)iuresereiz keine l%de mehr. Auch die Diurese selbst ist kaum noch nennenswert.

Dabei liil~t sieh anatomisch eine Nierenschi~digung kaum nach- weisen. Wir haben hier also in den beiden letzten Versuchen durchaus ein Verhalten, wie es dem tier sogenannten vaskuliiren lqephritis yon S e h l a y e r und H e d i n g e r durchaus entspricht: schwersie fnnktionelle Schlidigung der ~ierengef~Be bei geringem oder fehlendem anatomi- schen Befund. Dabei ist die Einwirkung des Gemisches bier viel kUrzer gewesen a l s beispie]sweise bei dem Yersueh 8, bei dem das

1) Thrombose in der Carotiskaniile.

94 VL ERICH SCtIMIDT.

Tier funktionell dureh reines I~eosalvarsan in derselben Weise ge- sehiidigt:ist, bet dem abet die Einwirkuugszeit tiber dreimal so lang war, wie in den beiden letzten Versuehen.

Die sehwere Funktionsstiirung in den :Nieren mull bet toxisehen Dosen des Gemisehes also relativ frUhzeitig einsetzen. Das zeigt ein etwas l~nger dauernder Versueh:am Normaltier, das erst naeh Fest- stellang der Funktion seiner Nieren das Gemiseb injiziert erbielt.

Versueh 14

Kaninchen Nr. 17 yon 3100 g Gewieht. Urin ohne Besonderheiten. Dauer der Operation 25 Minuten.

Zeit Blut- Diurese

druek in (Tropfen in 5 Minuten) mm Hg links rechts

Durchstrlimungs- gesehwindigkeit

auf 3 cem in Sekunden

Beginn 5 h 08' 78 2 3 Adrenalin 5 h 18' 130 0 0 Zwischenmessung 5 h 80' 90 1 0 NaCl 4 h 32' 92 20 18 Zwisehenmessung 5 h 40' 90 3 3 Coffein 5 h 42' 90 9 10 Zwischenmessung 5 h 50' 90(~ 2 1 0,45/20 Neosalv. 1) 5 ~ 52' 86 v , 4 5

+ 0,01 Hg Cl2 bis 6 ~ 00'

Zwisehenmessung 6 ~ 10' 92 NaCl 6 h 12' 95 Zwisehenmessung 6 h 25' 85 Sensibler Reiz 6 h 26' 90 Zwischenmessung 6~ 30' 78

100 Adrenalin 61132 r Zwischenmessung 6 h 44' 75 Coffein ,6 h 45' 68--70 Zwischenmessung 6 h 50' 65 Adrenalin 6 h 52' 80 NaC1 6 h 59' 55

15,0 17,6 15,2 13,1 14,8 13,0 14,9 14,2

1 0 15,1 8 7 14,5 1 1 15,6 0 0 15,8 0 0 15,5 0 0 15,9 0 0 15,8 2 1 15,7 0 E 0 16,5 0 0 16,5 0 0 17,0

Pathologiseh-anatomiseher Befund: ~ioren gro•; Rindo hyperitmisch. Mikroskopiseh: Im Bereieh der Olomeruli die Kapillaren stark blutgefiiUt; ke ine entztlndliehen Veritnderungen; am Epithel nichts Besonderes. Die gewundenen Harnkanalehenepithelien zeigen intakten Kernapparat. Die Protoplasmaleiber an keiner Stelle irgendwie st~trker geschltdigt. Es finden sieh in verschiedenen Harnkan,~tlohenlumina Gerinnselbildungen, ab und zu ein abgestofienes Epithelium; ganz vereinzelt sieht man auch im Lumen das eine odor andere rote Blutk(irperchen.

11 ---- 0,14 Neosalv. pro Kilo,

Tierexperimentelle Uatorstlchungen iiber die Beeinflussung usw. 95

Der Versueh zeigt, wie sehnell bei toxisehen Dosen des Gemisehes die GefaBsehiidigung einsetzt, und zwar ist hier bereits 1 Stunde nach Einverleibunff des Gemisches die Gefiil]schiidigung und damit die Aufhebung der Diurese komplett. Dabei zeigt sich im anatomisehen Bilde keine Spur einer Sehiidigung dureh das zugefUhrte Sublimat. Es hat also den Ansehein, als ob mit Erh~ihunff der Sublimatdosis die Toxizitiit des Gemisehes fur das Kaninehen zuniihme.

Merkwttrdig an allen diesen mit dem Neosalvarsan-Sublimat- gemiseh angestellten Versuehen ist jedenfalls die Tatsaehe, dab jede Audeutung" einer Schiidigung durch das mit zugeftihrte Sublimat fehlt. Kol le hat zwar darauf hingewiesen, dab das Hg in dem Gemisch stark entgiftet wird. Abet man wird meinen Versuehen geffentlber vielleieht den Einwand erheben~ dab die Einwirkung' des Gemisehes vielleieht nieht lange genug gedauert hat, um sieh mauifestieren zu ktinnen. Die Operationen bei den kombiniert behandelten Tieren wurden deshalb relativ frUh naeh Einverleibung" des Gemisches aus- geftihrt, weil die Tiere zu dieser Zeit einen kranken Eindruek maehten und ich ftirchten muBte~ sie nutzlos zu verlieren, wenn ieh l~tnger zuwartete. Ieh habe aber ein Tier (Kaninehen ~r. 22) yon 1920 g Gewieht mit derselben Dosis (0,15 g 5Ieosalvarsan - - 0,08 g pro Kilo- gramm q- 1/2 ecru der lO/oigen Sublimatl~isung) vorbehandelt wie das Tier in Versuch 10. Naeh 4 Tagen wurde das Tier getiitet. Es war bis dahin vollkommen munter.

Die histologisehe Untersuehung der Nieren ergab im Bereich tier Rindenepithelien keine st~trkeren degenerativen Ver~tnderungen. Das Einzigste, was sieh feststellen laBt, ist eine hier und da vorhandene Gerinnselbildung in den Harnkan~tlchenlumina. An den Glomeruli niehts Besonderes. Verfettungen fehlen. Also aueh hier keine An- deutung einer irgendwie nennenswerten Queeksilberschiidigung in der Niere. Es dtlrfte daraus zu sehliellen sein, datl fur das Neosalvarsau- Sublimatgemiseh 0,07--0,08 g Neosalvarsan die Dosis tolerata far das Kanineheu ist bei einem Zusatz you 1/4 1/2 ecru einer 1%igen Sub- limatl~sung.

Es ware nun natUrlieh yon Interesse zu erfahren, wie sieh die Verhaltnisse bei der intramuskulitren Injektion des Gemisehes ge- stalten, wo die Wirkung des Queeksilbers dann aueh liingere Zeit beobaehtet werden k(innte. AuBere GrUnde, insbesondere Mangel an Tieren, liegen mieh weitere Untersuehungen in dieser Riehtung zu- ni~ehst nieht ausftihren. Sie ersehienen mir furs Erste aueh nieht so dringend, da ja die Methode. der einzeitig kombinierten Neosalvarsan- Queeksilberbehandlung yon L inse r gerade ftlr die intraven~se An-

96 vI. ERICH SCHMH)T.

wendung angegeben worden ist. Die intramusknliire Verwendung des Gemisehes kommt ja aneh nut da in Frage, wo die intraven~se Applikation nicht m~glich ist. Dieses Moment wird beim Erwaehsenen kaum eine Rolle spielen. Angezeigt ist sie vor allen Dingen far die kongenitale Syphilis beim ERugling und in den allerersten Lebens- jahren, wo die Venen fur One intravenOse Injektion noeh nieht ge- nUgend entwiekelt sind. Sie ist hier besonders deshalb indiziert~ well die intramuskulRre Anwendung des Gemisches im Gegensatz zur reinen intramuskul~ren Neosalvarsaninjektion fast nie Abszesse maeht.

Aus den im vorhergehenden angeftihrten Versnehen haben wir ersehen, da[~ das Neosalvarsan-Sublimatgemisch bei seiner akuten toxisehen Wirkung vornehmlich die sehRdigende Komponente in seiner Arsenwirknng entfaltet. Es wKre zweifellos nicht richtig, aus dem Mangel jeder Andeutung einer Queeksilberschiidigung den SehluB ziehen zu Wollen, als ob das mit zugeftihrte Quecksilber bei der Syphilisbehandhng tlberhaupt nieht zur Wirkung kiime. Wir haben sehon weiter oben bei der Bespreehung der ehemisehen Umsetzungen festgestellt, dab eine Hg-Wirkung da sein muB, wenn anders das Auftreten einer Quecksilberstomatitis, die yon versehiedenen Seiten beriehtet worden ist, erkliirt werden soB. DaB sie nieht hiinfiger beobachtet wird, ist kein Gegengrund gegen die Annahme einer vor- handenen Quecksilberwirkung, bekommen doeh auch bei Anwendung intramnskuliir einverleibter unlSslieher Hg-Priiparate langst nieht alle Patienten eine Queeksilberstomatitis.

Wenn wir damit Uberhaupt auf die Frage tier ZweckmiiBigkeit der einzeitig kombinierten l~eosalvarsan-Queeksilberbebandlung kom- men, so mSchte ieh an dieser Stelle nochmals betonen, dab ich aus meinen Versuchen keinerlei weitgehende RUeksehlUsse auf die Wirkung des Mittels beim Mensehen ziehen mi~chte. So viel seheint mir aber aus den Versuehen hervorzugehen, dab w i r e s hier mit einer Ver- stiirkung der Salvarsankomponente des Gemisches zn tun haben, eine Vermutung, die schon yon versehiedenen Seiten ausgesprochen worden ist. Es seheint daher der SehluB auBerordentlich naheliegend, dab dieser Komponente in therapentischer Beziehung besondere Aufmerk- samkeit geschenkt werden muB.

Kol le hat in seinen Arbeiten tiber das SilbersalVarsan betont, dab bei diesem wie aueh beim Neosalvarsan-Sublimatgemiseh, eine chemotherapeutisehe Aktivierung des Salvarsans stattfindet, d. h. die Salvarsanwirkung erheblich gesteigert wird. Es erseheint damit die Methode der einzeitig kombinierten Salvarsan-Quecksilberbehandlnng

Tierexperimentelle Untersuchungen fiber die Beeinflussung usw. 97

fur die Abortivkur der Syphilis eine besondere Bedeutung zu ge- winnen.

Von versehiedenen Seiten ist hiiufig genug betont worden, dab gerade die Einftihrung des Sublimats zum ~eosalvarsan deshalb nieht ganz unbedenklieh erseheint, weil das Sublimat ein besonders starkes Reduktionsmittel ist. Man hat start dessert bekanntlieh andere organi- sehe Queeksilberverbindungen mit dem b~eosalvarsan kombiniert, die einer Oxydation dieses Priiparats eine nieht so erwtinsehte Gelegen- heit bieten. Lange genug ist darUber gestritten warden, ob zur ein- zeitigen Kombination mit Neosalvarsan das ~ovasurol oder Cyarsal nieht geeigneter erseheint, lch hatte anfangs aueh die Absicht, Vergleiehsuntersuehungen in dieser Riehtung anzustellen; sie muBten aber mit Rtieksieht auf die bereits angeftihrten Schwierigkeiten unter- bleiben. Es erseheint aber durehaus angezeigt, derartige Vergleiche im Tierversuch anzustellen. In ihrer therapeutisehen Wirksamkeit dtirfte die eine der anderen Kombinationsmethode, soweit man das kliniseh feststellen kann, kaum nennenswert Uberlegen sein. Die Hauptfrage in dieser Riehtung seheint mir die zu sein~ ob durch Kombination des Neosalvarsans mit dem einen oder anderen organi- sehen Queeksilberpr~tparat sieh eine Absehwi~ehung der Toxizitiit gegentlber der Kombination mit Sublimat erreiehen li~Bt. In dieser Richtung dtirften weitere tierexperimentelle Arbeiten mit der obigen Methode beachtenswerte Resultate liefern.

Zusammenfassung.

1. Die Methode der direkten Messung der BlutdurehstrSmungs- gesehwindigkeit in der Niere erbringt den Beweis, dab bei der Diu- res% gleiehgUltig ob sie dureh Salzl~sungen oder Purinkbrper hervor- gerufen wird~ eine ErhShung der DurehstrSmungsgesehwindigkeit in den Nieren stattfindet.

2. Die Vermehrung des Blutdurehflusses in den Nieren geht nieht parallel mit der Dauer und der Menge der Urinausseheidung. Jeden- falls kehrt sie frtiher zum Ausgangspunkt zuriiek~ ehe die Diurese aufgeh(irt hat.

3. Wenn somit die DurehstrSmungsgesehwindigkeit des Blutes in den bTieren aueh einen maBgebenden EinfluB auf die Harnsekretion hat, so ist sie zweifellos nieht der einzige Faktor, der bei ihrer Er- hShung zum Zustandekommen der Diurese notwendig ist.

4. Mit der Methode der direkten Messung der Blatdurchstriimungs- gesehwindigkeit in den Nieren werden die Ansehauungen yon Sehlayer und Hedinger bezUglieh der akuten toxisehen ~ephritis insofern be-

Archiv f. exper iment . Pa th . u. Pharmakol . Bd. 10i. 7

98 VI. ERICH SCHMIDT.

stiitigt, als bei der vorwiegend tubuliiren Sehiidigung dureh Sublimat zuniiehst eine Ubererregbarkeit der Gef~tge und vermehrte Harnsekre- tion auf Diuresereiz eintritt. Erst bei s tarkerer Intoxikation hiirt die Dilatationsfiihigkeit und KontraktionsF~thigkeit der GefiiBe bei gleieh- zeitigem Versiegen der Harnabsonderung auf.

5. Das ~eosalvarsan maeht bei Anwendung toxiseher Dosen schon frtihzeitig sine Seh~tdigung der GeF~tBe, die sich in Herabsetzung der Kontraktionsfiihigkeit und Verminderung bzw. Aufhobun~ der Dilatationsf~thigkeit der ~ierengefiil~e mit rasehem Aufhliren der Harn- sekretion zeigt.

6. Bei der Anwendung des sogenannten L i n s e r s c h e n Gemisehes (bleosalvarsan + Sublimat) betr~igt die Dosis tolerata beim Kaninehen 0 ,07- -0 ,08 g Iqeosalvarsan pro Kilogramm Tie r - t - 1/4--1/2 ecru Sub- limat der 10/0igen LSsung (0,0015--0005 g).

7. Bei Anwendung toxischer Dosen dieses Gemisehes steht dessen Salvarsankomponente im Vordergrund der Wirksamkeit.

8. Die Toxizitiit ~tuBert sieh bei der PrUfung des Gemisehes an der l~ierenfunktion im Tierversueh dutch frUhzeitige sehwerste Gefiil]- sehadigung bei vollkommenem Mangel einer naehweisbaren Queek- silberseh~digung.

9. Es tritt somit dutch die Kombination beider Mittel sine hoeh- gradige Entgiftung des Sublimats gegenUber der bloBen Verwendung dieses Queeksilbersalzes sin.

L i t e r a t u r .

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