TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN - dol.dl.uni-leipzig.de fileIII TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN Abschlussarbeit Postgradualstudium Toxikologie der Universität Leipzig von Josef Ippisch

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TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN

Abschlussarbeit Postgradualstudium Toxikologie

der Universität Leipzig

von

Josef Ippisch

Weiden, den 04.01.2005

IV

Inhaltsverzeichnis

1. EINLEITUNG ................................................................................................................................................1

1.1. ALLGEMEINES ZUR LABORMEDIZIN....................................................................................................... 1 1.2. TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN................................................................................................... 1

1.2.1. Toxikologisches Modell..................................................................................................................1 1.2.2. Arbeitsgebiete und Aufgaben für die Labormedizin..................................................................4

1.3. DER DIAGNOSTISCHE PROZESS UND VALIDITÄT VON LABORBEFUNDEN......................................... 4 1.3.1. Der analytische Prozess.................................................................................................................4 1.3.2. Interpretation...................................................................................................................................5 1.3.3. Validität von Laborbefunden.........................................................................................................6

2. ALKOHOL-, MEDIKAMENTEN-, DROGEN- UND LÖSEMITTELMISSBRAUCH ...........9

2.1. ALLGEMEINES........................................................................................................................................... 9 2.2. TOXIKOLOGIE.......................................................................................................................................... 10

2.2.1. Substanzen, Dosis und Aufnahme...............................................................................................10 2.2.2. Toxikokinetik ..................................................................................................................................11 2.2.3. Toxikodynamik ...............................................................................................................................13

2.3. KLINISCHE BEDEUTUNG........................................................................................................................ 15 2.4. LABORMEDIZIN ....................................................................................................................................... 17

2.4.1. Indikation........................................................................................................................................17 2.4.2. Analytik ...........................................................................................................................................17 2.4.3. Interpretation.................................................................................................................................19

3. THERAPEUTISCHES DRUG MONITORING.................................................................................21

3.1. ALLGEMEINES ......................................................................................................................................... 21 3.2. PHARMAKOLOGIE UND TOXIKOLOGIE................................................................................................. 21

3.2.1. Substanzen, Dosis und Aufnahme...............................................................................................21 3.2.2. Pharmakokinetik............................................................................................................................21 3.2.3. Pharmakodynamik ........................................................................................................................25



4. ARBEITSMEDIZINISCHE UNTERSUCHUNGEN ........................................................................31

4.1. ALLGEMEINES......................................................................................................................................... 31 4.2. TOXIKOLOGIE.......................................................................................................................................... 32




5. UMWELTMEDIZINISCHE UNTERSUCHUNGEN .......................................................................39

5.1. ALLGEMEINES......................................................................................................................................... 39 5.2. TOXIKOLOGIE.......................................................................................................................................... 40


. V

5.3. KLINISCHE BEDEUTUNG.........................................................................................................................42 5.4. LABORMEDIZIN........................................................................................................................................42

5.4.1. Indikation....................................................................................................................................... 42 5.4.2. Analytik........................................................................................................................................... 43 5.4.3. Interpretation................................................................................................................................ 44

6. ZUSAMMENFASSUNG........................................................................................................................... 47

VI

Abbildungsverzeichnis ABB. 1: ZUSAMMENHANG ZWISCHEN EXPOSITION, DOSIS, EFFEKTEN UND

SUSZEPTIBILITÄT 3 ABB. 2: DISKREPANZ VON TESTERGEBNIS UND REALITÄT 7 ABB. 3: VON DER DOSIS ZUR WIRKUNG 25 ABB. 4: A: PHARMAKODYNAMISCHE VARIABILITÄT NACH GABE EINER

STANDARDDOSIS B: HERABSETZUNG DER PHARMAKODYNAMISCHEN VARIABILITÄT DURCH PHARMAKOKINETISCHE DOSISINDIVIDUALISIERUNG 27

. VII

Tabellenverzeichnis TAB. 1: TOXISCHE EFFEKTE AUF VERSCHIEDEN EN EBENEN 2 TAB. 2: TABELLE MIT MEDIKAMENTEN 28 TAB. 3: BERUFLICHE URSACHEN VON KRANKHEITEN 35

1. Einleitung

1.1. Allgemeines zur Labormedizin

Vor der Therapie stellen die Diagnose und Prognose von Krankheiten den Aus-

gangspunkt ärztlicher Handlungen dar. Krankheiten sind Erscheinungen, die eine Ab-

weichung vom physiologischen Gleichgewicht anzeigen und durch definierte endoge-

ne oder exogene Noxen verursacht werden. Sie können durch den Schaden selbst,

durch Abwehr oder Kompensationsmechanismen bedingt sein. Die Krankheitserken-

nung stützt sich im wesentlichen auf drei Vorgänge:

(1) auf die Anamnese (2) auf die ärztlichen Untersuchungen (3) auf den Laborbefund [1].

Die Laboratoriumsmedizin als Teilgebiet der diagnostischen Medizin unterstützt mit

ihren chemischen, biochemischen und biologischen Untersuchungsverfahren die Di-

agnose- und Prognosestellung. Das Bindeglied zwischen dem behandelnden Arzt und

dem Labor stellt der Laborbefund dar. Bei den exogenen Ursachen von Krankheiten

handelt es sich entweder um zelluläre oder subzelluläre Organismen, wie Bakterien

und Viren, mit deren Diagnostik sich die Mikrobiologie, Molekularbiologie und Infek-

tionsserologie beschäftigt, oder um toxische Stoffe, deren Nachweis die analytische

Toxikologie führt.

1.2. Toxikologie in der Labormedizin

1.2.1. Toxikologisches Modell

Die Toxikologie ist die Wissenschaft von den Schädigungen, die Stoffe infolge ihrer

molekularen Wechselwirkungen an lebenden Organismen verursachen [2]. Leben ist

eine hochkomplexe Organisationsform. Nach Grochla bedeutet Organisation die

Strukturierung von Systemen zur Erfüllung von Daueraufgaben [3]. Einem Organis-

mus als einem strukturierten, biologischem System können folgende Attribute zuge-

ordnet werden [4]:

2

(1) hierarchisch (Molekül, Organelle, Zelle, Gewebe, Organ, Organismus) (2) offen (Austausch von Materie, Energie und Information) (3) komplex (Vielfältigkeit der Wirkungsmechanismen und Wechselbeziehungen) (4) dynamisch und zeitvariabel (Entstehung, Wachstum und Differenzierung) (5) kybernetisch mit steuernden Veränderungen des Zustandes als eine Funktion

des gegenwärtigen Zustandes (Aufrechterhaltung der Homöostase, Anpassungs-reaktionen an veränderte äußere Bedingungen).

Die Daueraufgaben für lebende Organismen sind der Stoffwechsel, die Aufrechter-

haltung des inneren Milieus, die Fortpflanzung, die Entwicklung mit Wachstum und

Differenzierung, die Informationsverarbeitung und die Bewegung. Das stoffliche Sys-

tem, das mit dem biologischen in Wechselwirkung tritt, ist weniger komplex und wird

folgendermaßen charakterisiert:

(1) toxischer Stoff mit seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften (z.B. Modifikation, Wertigkeit)

(2) Menge oder Konzentration im Medium.

Als offenes System ist ein Organismus verschiedensten Umweltfaktoren (Nahrung,

Luft, Umgebungsfaktoren, körperlichen Anstrengungen, sensiblen Reizen, inerten und

schädigenden Substanzen) ausgesetzt, die zu Veränderungen und zu Anpassungsvor-

gängen führen und somit zu einer Fluktuation des biologischen Systems führen. Toxi-

sche Stoffe üben ihre Wirkung auf Biomoleküle und zelluläre Elemente aus , wie z.B.

auf Enzyme, Plasmamembranen oder Rezeptoren und führen zu Struktur- und Funkti-

onsveränderungen. Diese toxische Effekte bringen das System aus dem labilen

Gleichgewicht. Die physiologischen Schwankungen müssen überschritten werden, um

medizinisch signifikant zu sein [5]. Die Änderung auf molekularer Ebene wirkt sich

bis auf die sichtbaren Ebene aus (gekoppelte Systeme) und wird als Krankheitssym-

ptom oder als Krankheit diagnostiziert (s. Tab. 1).

Tab. 1: Toxische Effekte auf verschiedenen Ebenen (verändert nach [6])

Ebene EffektMolekül Rezeptorbindung, Enzymhemmung, Kovalente Bindung an DNAOrganelle Enzymhemmung, Hemmung von TransporternZelle Cytotoxizität, Signaltransduktion, MembrantransportOrgan OrganfunktionOrganismus Systemische Effekte, Neurologische Effekte, Chronische Toxizität

Einleitung 3

Der Ablauf der Wechselwirkung des biologischen Systems mit dem Fremdstoff

kann mit seiner Toxikokinetik und Toxikodynamik beschrieben werden (s. Abb. 1).

Die Toxikokinetik beschreibt den zeitlichen Verlauf der Konzentration einer Substanz

in verschiedenen Kompartimenten des Körpers, der sich aus einem Zusammenwirken

von Resorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung ergibt. Die biologisch

wirksame Dosis ist die Menge, die an den Wirkorten zur Verfügung steht. Wirkungen

und Wirkungsmechanismen versucht die Toxikodynamik abzuklären. Aus der Vielfalt

der biologischen Elemente und Strukturen einschließlich ihrer Funktionen ergeben

sich unterschiedlichste Wechselwirkungen mit toxischen Stoffen. Die Disposition

(Suszeptilität, Empfänglichkeit) des Einzelnen ist die Ursache für interindividuelle

Variabilität in der Toxikokinetik und –dynamik.

Abb. 1: Zusammenhang zwischen Exposition, Dosis, Effekten und Suszeptibilität (verändert nach [7])

Exposition

Tox

ikok

inet

ik

Dos

is

innere Dosis

Resorption

Wirksame Dosis amZielort

Exkretion

Metabolismus

Verteilung

Tox

ikod

ynam

ik

Eff

ekte

Biochemische Effekte

Biologische Effekte

Phys

iolo

gisc

he R

eakt

ion

Adverse Gesundheitseffekte

Susz

epti

bilit

ät

Externe Dosis

4

1.2.2. Arbeitsgebiete und Aufgaben für die Labormedizin

Die Arbeitsgebiete sind die Arzneimittel-, Drogen-, Gewerbe- und Umwelttoxi-

kologie. Auf diesen Gebieten stellen sich der labormedizinischen Diagnostik folgende

Aufgaben:

(1) der Nachweis von Alkohol, Medikamenten, Drogen und Schnüffelstoffen bei missbräuchlicher Verwendung

(2) das Erkennen von Belastung und Beanspruchung durch Biomonitoring in der Arbeits- und Umweltmedizin

(3) das Therapeutische Drug Monitoring (4) das Abklären von akuten Vergiftungen.

Die Toxikologie in der Labormedizin versucht mit analytischen Mitteln den Nach-

weis dieser Stoffe in Körperflüssigkeiten bzw. bereits gebildeter Addukte, welche Re-

aktionen des Stoffes mit körpereigenen Bestandteilen sind, oder den Nachweis der

Schädigung an bestimmten Komponenten zu führen, um krankhafte Veränderungen

und die Schwere des Schadens festzustellen. Dabei handelt es sich um Struktur-

und/oder Funktionsveränderungen. Das Thema der Abklärung der akuten Vergiftung

wird in dieser Arbeit nicht behandelt.

1.3. Der diagnostische Prozess und Validität von Laborbefunden

1.3.1. Der analytische Prozess

Die Erstellung eines Laborbefundes stellt einen Informationsverarbeitungsprozess dar,

bei dem am Anfang die Definition des Problems steht. Die medizinische Indikation

gibt an, zu welchem Zweck die Analyse durchgeführt wird. Anhand einer Probe wird

die Größe oder Eigenschaft einer Substanz bestimmt, die wiederum Rückschlüsse auf

das untersuchte biologische System erlaubt. Da es sich dabei um ein veränderliches

Objekt handelt, muss anhand der Fragestellung die Analysenstrategie, die den Analy-

ten, die Art der Probe, den Probenahmezeitpunkt und die Analysenmethode auswählt,

festgelegt werden, um zu einer Aussage über das System bezüglich seiner Komponen-

ten, der Ursache oder des Zeitverlaufs von Wirkungen zu gelangen.

Einleitung 5

1.3.2. Interpretation

Der Analysenwert erlangt erst durch die Einstufung seine Bedeutung und gibt dann

ebenso wie klinische Symptome Hinweis auf eine Krankheit. Dadurch wird er erst

zum Laborbefund. Folgende Verfahrensweisen der medizinischen Beurteilung können

herangezogen werden [8]:

(1) Transversale Beurteilung: Beurteilung eines Analysenergebnisses anhand von Referenzbereichen, therapeutischen oder toxischen Wirkbereichen bei Pharma-ka oder Grenzwerten wie Biologischen Arbeitsstofftoleranz-Werten (BAT-Werten) bei Arbeitsstoffen.

(2) Longitudinale Beurteilung: Verlaufskontrolle

Folgender Gebrauch von Laborbefunden ist möglich [9]:

(1) Diagnostischer Gebrauch: Klassifikation der Krankheit Bestimmung der Ätiologie und des Pathomechanismus Prüfung des Patientenstatus Suche nach Risikofaktoren

(2) Prognostischer Gebrauch: Prognose mit Blick auf den Ausgang (Tod, Heilung) Prognose mit Blick auf Verlauf auf das Therapierisiko auf zukünftige Krankheiten

(3) Gebrauch in Verbindung mit therapeutischen Messungen: Auswahl und Kontrolle der Effektivität der therapeutischen Maßnahmen

Krankheitserkennung ergibt sich aus Abweichungen vom Normalsystem und Ver-

gleich mit bekannten aufgelösten Fällen durch einen Mustervergleich und Abgrenzung

gegen ähnliches. Bei der Rückführung von Krankheitsursachen und –ausprägung auf

die schädigende Wirkung von toxischen Stoffen müssen nach Hill folgende Kriterien

der Kausalität gelten: Stärke der Assoziation, Konsistenz (beobachtet durch verschie-

dene Untersucher, an verschiedenen Orten, zu verschiedenen Zeiten), Spezifität (wenn

andere Ursachen mitgeprüft werden), Dosis-Wirkungsbeziehung, Erklärung durch

einen Mechanismus, Kohärenz (Übereinstimmung mit bekannten Fakten und Gesetz-

mäßigkeiten), Bestätigung durch das Experiment und Analogie zu vergleichbaren Ef-

fekten aus anderer Ursache [10]. Die Risikoabschätzung wird durch Ermittlung von

therapeutischen Bereichen und toxischen Bereichen bei der Arzneimitteltherapie,

6

BAT- und EKA-Werten (Expositionsäquivalente für krebserzeugende Arbeitsstoffe) in

der Arbeitsmedizin und Referenz- und HBM-Werten (Human-Biomonitoring-Werte)

in der Umweltmedizin unterstützt. Die klinische Interpretation der toxikologisch-

analytischen Befunde berücksichtigt alle zum Patienten erhobenen Befunde, der Erfah-

rung des behandelnden Arztes und der Fachliteratur, sowie der Beachtung von Vorer-

krankungen und der Begleittherapie [11].

1.3.3. Validität von Laborbefunden

Die Leistungsfähigkeit eines Laborbefundes für die Diagnosestellung wird als Validi-

tät eines Laborbefundes bezeichnet [8]. Zur Prüfung der Validität beschreibt Büttner

ein Schema auf drei Ebenen. Auf der technischen oder analytischen Ebene wird die

Messgröße zum Analysenergebnis, auf der biologischen Ebene das Analysenergebnis

zum Befund und auf der nosologischen Ebene der Befund zum interpretierten Befund.

Alle diese Ebenen enthalten Unsicherheiten in der Aussage [9].

Die technische Ebene beinhaltet die richtige Umsetzung der Fragestellung in den

Analyten und Art der Probe und die korrekte Analysendurchführung mit einer vali-

dierten Methode. Die analytische Beurteilung berücksichtigt Störgrößen und Einfluss-

größen auf das Analysenergebnis und ebenso die analytischen Verfahrenskenngrößen

wie Richtigkeit, Präzision und Nachweisgrenze. Als Einflussgrößen werden Faktoren

bezeichnet, die in vivo die Konzentrationen (Aktivität, Häufigkeit usw.) des zu unter-

suchenden Analyten im Untersuchungsmaterial zum Zeitpunkt der Gewinnung mit-

bestimmen. Sie sind immer probanden/patientenbezogen. Als Störfaktoren werden

Gegebenheiten bezeichnet, die in vitro wirkend Veränderungen des Analysenergebnis-

ses beim untersuchten Analyten zur Folge haben [12]. Die Beschreibung der Uns i-

cherheit kann auf der analytischen Ebene durch die Messunsicherheit erfolgen. Andere

Parameter wie Fehler in der Probenahme sind nicht quant ifizierbar.

Auf der biologische Ebene führt vor allem die biologische Varianz (zeitliche Pro-

zesse, inter- und intraindividuelle Schwankung) der untersuchten Größe zu Unsicher-

heiten. Maßnahme zur Validierung sind die Plausibilitätkontrolle mit Ex-

tremwertkontrolle, Konstellationskontrolle und Trendkontrolle. Longitudinale Beur-

Einleitung 7

teilung und transversale Beurteilung stützt sich auf die Ermittlung korrekter Refe-

renzwerte in biologischen Kollektiven.

Auf der nosologischen Ebene werden die Beobachtungen einem Morbus oder Syn-

drom zugeordnet. Diese können als ein Zustand beschrieben werden, dem bestimmte

Merkmalsausprägungen zugeordnet werden. Unsicherheiten bestehen in der nicht ein-

deutigen Definition des Morbus, der Mehrdeutigkeit der Befunde, der unterschiedli-

chen Ausprägung der Befunde bei ein und derselben Krankheit (auch bei Vergiftung),

der Abhängigkeit eines Befundes von der Zeit, z.B. während eines Krankheitsverlaufs

[13]. Auf der nosologischen Ebene kann durch mehrere Parameter die Diskrepanz von

Testergebnis und Realität (diagnostische Validität) ausgedrückt werden (s. Abb. 2).

Testergebnispositiv negativ

positivI

richtigpositiv

IIfalsch

negativ

Wir

klic

hkei

t

negativIII

falschpositiv

IVrichtignegativ

Abb. 2: Diskrepanz von Testergebnis und Realität (nach [14])

So gibt die Spezifität an wie krankheitspezifisch das Ergebnis ist, die Sensitivität wie

empfindlich die Krankheit angezeigt wird. Beim interpretierten Befund wird der La-

borbefund immer im Hinblick auf das gesamte klinische Bild bewertet.

8

2. Alkohol-, Medikamenten-, Drogen- und Lösemittelmissbrauch

2.1. Allgemeines

Lt. Jahrbuch Sucht 2003 sind in Deutschland nach Prävalenzschätzungen zufolge ca.

1,6 Mio. (3% der Bevölkerung) alkohol-, ca. 1,4 Mio. medikamenten-, davon ca. 1,1

Mio. von Benzodiazepinen und 290.000 drogenabhängig. Jährlich sterben ca. 42.000

Personen, deren Tod direkt (z.B. durch Alkoholmissbrauch) oder indirekt (z. B. durch

einen alkoholisierten Unfallverursacher) in Verbindung mit Alkohol steht. Im Jahre

2001 waren 1835 Rauschgiftote zu verzeichnen. Die Kosten alkoholbezogener Krank-

heiten (ohne Kriminalität) werden pro Jahr auf ca. 20,6 Mrd. € geschätzt. Der größte

Teil des volkswirtschaftlichen Schadens bezieht sich mit 7 Mrd. € auf die alkoholbe-

zogene Mortalität. Ebenso spielen Alkohol und Drogen eine große Rolle bei der Ge-

fährdung im Straßenverkehr. 2001 standen bei Unfällen mit Personenschaden insge-

samt 26023 Beteiligte unter Alkoholeinfluss. Im Jahre 2001 betrug die Zahl der Ver-

kehrsunfälle mit „anderen berauschenden Mitteln“ 1081 Fälle [15]. Zur „Schnüffel-

sucht“ fehlen genaue epidemiologische Studien. Die immer wieder auftretenden To-

desfälle zeigen aber die Aktualität dieses Missbrauches [16]. Schwerpunktmäßig tritt

dieser Missbrauch bei Kindern und Jugendlichen auf.

Während die Herstellung, der Handel und Konsum von Ethanol staatlich nicht ver-

boten ist, unterliegen viele psychotrope Stoffen, auch bei Verwendung als Arzneimit-

tel staatlicher Reglementierung. Den Umgang mit Betäubungsmitteln regelt das Be-

täubungsmittelgesetz (BtMG) und die Betäubungsmittelverschreibungsverordnung

(BtMVV). So darf z.B. der Arzt nach § 2a BtMVV zur Substitutionsbehandlung Me-

thadon und andere dafür zugelassene Betäubungsmittel an Süchtige unter bestimmten

Randbedingungen abgeben. Ausnahmegenehmigungen erteilt § 3 Abs. 2 BtMG für

Drogenerprobungsverfahren, wie z.B. das bundesweite Heroinprojekt und § 10a

BtMG für die Verwendung von Drogenkonsumräumen.

10

2.2. Toxikologie

2.2.1. Substanzen, Dosis und Aufnahme

Missbräuchlich verwendete, psychoaktive Substanzen können nach ihrer chemischen

Grundstruktur, wobei einige Stoffe Ähnlichkeiten mit Neurotransmittern aufweisen,

nach ihrer natürlichen oder synthetischen Herkunft (biogene Drogen, Designerdrogen,

Pharmaka), nach ihrer Pharmakodynamik oder nach ihrem Suchtpotential (harte oder

weiche Drogen) eingeteilt werden. Am meisten wird die pharmakodynamische Eintei-

lung nach ihrer hauptsächlichen Wirkung auf das zentrale Nervensystem verwendet:

(1) anregend (Psychostimulanzien wie Amphetamine und Derivate, Cocain, Entak-togene wie die Designerdrogen Ecstasy und MDEA)

(2) halluzinogen (Psychedelika wie LSD, Mescalin, Ketamin, Phencyclidin, GHB, Psilocin, Bufotenin, Inhaltsstoffe der Muskatnuss, der Nachtschattengewächse und des Fliegenpilzes)

(3) beruhigend (Opiate, Cannabinoide, Benzodiazepine).

Arzneimittel mit Missbrauchspotenzial können folgenden pharmakologischen Grup-

pen zugeteilt werden, wobei die halluzinogene Wirkung bei Pharmaka eher ohne Be-

deutung ist [17]:

(1) Alkoholhaltige Arzneimittel-Zubereitungen (2) Analgetika/Antitussiva (stark bis schwach wirksame) (3) Hypnotika/Sedativa (kürzer wirksame Benzodiazepine und sonstige Stoffe; die

Bedeutung der Barbiturate ist stark zurückgegangen) (4) Psychopharmaka (Tranquillanzien z.B. länger wirksame Benzodiazepine, Neu-

roleptika und Antidepressiva) (5) Psychostimulantien und Appetitzügler (6) Sonstige Wirkstoffgruppen (Laxantien, Diuretika; hierbei handelt es sich um

Stoffe ohne psychotrope Wirkung).

Die zum Missbrauch verwendeten Substanzen können auf unterschiedliche Weise

appliziert werden. Oral werden in der Regel Alkohol, Amphetaminderivate (Tabletten

oder Pillen), Medikamente und LSD (getränkte Papierplättchen) aufgenommen. Beim

Schnupfen wird das Rauschgift (vor allem Cocain, auch Heroin) auf die Nasen-

schleimhaut appliziert. Die große Resorptionsoberfläche der Lunge wird beim Rau-

chen als klassischer Aufnahmeform von Cannabis (Haschisch, Marihuana) und beim

Schnüffeln von Lösungsmitteln ausgenützt. Daneben kann auch Cocain (Crack als

Alkohol-, Medikamenten-, Drogen- und Lösemittelmissbrauch 11

Base feinverteilter Feststoffe) und Methamphetamin geraucht werden. Die intravasale

Injektion ist bei Heroin die häufigste Applikationsform.

Der Dosisbereich der missbrauchten Suchtmittel erstreckt vom Mikrogramm- (LSD)

über den Milligramm- (Amphetamin, Cocain, Heroin) bis in den Grammbereich (Al-

kohol), da unterschiedliche Wirkungstärken der missbrauchten Substanzen vorliegen.

Bei Gewöhnung können die Dosen deutlich höher liegen, die zwar von Süchtigen ver-

tragen werden, aber für Normalpersonen bereits tödlich wären. Oft wird nicht nur eine,

sondern mehrere Substanzen missbräuchlich verwendet. Polyvalenter Missbrauch liegt

vor, wenn mehr als ein Mittel aus der gleichen Klasse nicht bestimmungsgemäß ver-

wendet wird. Von Polytoxikomanie spricht man, wenn mindestens zwei suchterzeu-

gende Mittel aus verschiedenen Wirkklassen in abhängiger Weise missbraucht werden

[17].

Unter „Schnüffeln“ versteht man die gezielte Inhalation von Dämpfen organischer

Lösemittel, Gas oder anderer flüchtiger Stoffe, um sich in einen rauschartigen Zustand

zu versetzen. Es handelt sich um leicht zugängliche Produkte, die im Haushalt, als

Bastelprodukte und in der Industrie verwendet werden. Inhaltsstoffe sind aliphatische,

cycloaliphatische, aromatische, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Glykol-

ether und organische Nitrite. Der Missbrauch von Amylnitrit („Poppers“), Isopropyl-

nitrit und Isobutylnitrit im Zusammenhang mit dem Konsum von Ecstasy ist beschrie-

ben worden [18].

2.2.2. Toxikokinetik

Aufgrund der unterschiedlichen Strukturen und Applikationsformen findet man bei

den psychotropen Stoffen große Unterschiede in der Toxikokinetik, welche wiederum

auch Einfluss auf die Abhängigkeitsentwicklung nehmen können. Die Art der Appli-

kation beeinflusst den Wirkungseintritt, die Stärke des Anflutens an den Wirkorten

und somit die Intensität der Wirkung. Substanzen wie z.B. Cannabis, Cocain, Heroin,

Lösungsmittel, die über die Lunge aufgenommen werden, gelangen schnell und unver-

ändert in den systemische Kreislauf. Sie überwinden durch ihre Lipophile schnell die

Blut-Hirn-Schranke und bewirken im Gehirn einen schnellen Wirkungseintritt mit

starkem Rauscherlebnis („Flash“), welches die starke psychische Abhängigkeit bei

12

Cocain und Heroin bewirkt. Dieser Effekt fehlt bei den Substitutionstherapeutika, wie

Methadon und Buprenorphin, weshalb häufig während einer Therapie Beigebrauch mit

Heroin und anderen Suchtstoffen stattfinden kann. Intravenös applizierte Substanzen

verursachen auch einen schnellen Eintritt des Rausches. Die orale Aufnahme führt im

Unterschied dazu infolge langsamerer Resorption nicht zu einer so schnellen Anflu-

tung der psychotropen Drogen im Gehirn. Bevor sie in den systemischen Kreislauf

gelangen, unterliegen die resorbierten Stoffe einem unterschiedlich ausgeprägten First-

pass- Effekt. Durch Metabolisierung können die wirksamen Substanzen aus unwirk-

samen Vorläufern (Prodrug) und wirksame oder unwirksame Metaboliten aus der akti-

ven Ausgangssubstanz entstehen, die sich von ihr pharmakokinetisch und pharmako-

dynamisch unterscheiden. Während Tetrahydrocannabinol als psychoaktive Substanz

im Blut nur einen Eliminationshalbwertszeit von 30 – 220 Minuten besitzt, hat der

pharmakodynamisch inaktive Metabolit THC-Carbonsäure eine Halbwertszeit von 25

– 55 Stunden [19]. Amphetamin kann durch Biotransformation aus den Psychoanalep-

tika Fenetyllin und Amfetaminil entstehen, Methamphetamin aus Selegilin, wobei hier

die Stereoisomere l-Form gebildet wird. Heroin wird im Organismus rasch zu 6-

Monoacetylmorphin (6-MAM) und Morphin verstoffwechselt. Im Harn erscheint nur

für kurze Zeit und in geringem Anteil 6-MAM, während das überwiegende Morphin

für längere Zeit ausgeschieden wird. Morphin kann aber auch bis zu ca. 10 % aus Co-

dein gebildet werden. Die Gruppe der Benzodiazepine enthält sehr viele unterschiedli-

che Wirkstoffe. Einige davon besitzen gleiche Stoffwechselprodukte, wobei z.B. Oxa-

zepam sowohl Wirkstoff als auch Metabolit sein kann [20]. In der Phase-2-Reaktion

werden hauptsächlich Glucuronide und Sulfate gebildet, womit bis auf Morphin-6-

Glukuronid ein Wirkungsverlust einhergeht. Die Intensität der Metabolisierung kann

durch Enzyminduktion oder durch genetische Veranlagung bei den „Fast Metabolizer“

gesteigert sein. Enzyminduktion ist ein Grund für das Phänomen der „Gewöhnung“,

die zu Dosissteigerung führt, um den gleichen Effekt zu erhalten. „Fast Metabolizer“

verstoffwechseln z.B. Methadon sehr schnell, so dass eingenommenes Methadon fast

vollständig als der Metabolit EDDP ausgeschieden wird [21]. Da Drogensüchtige sehr

oft an Begleitkrankheiten leiden (z.B. Hepatits), kann das Ausmaß der Metabolisie-

rung durch die geschädigte Leber aber auch verringert sein. Die Verteilung von li-

pophilen Stoffe wie THC und einigen Benzodiazepinmetaboliten in tiefe Komparti-


mente führt dazu, dass sie vor allem bei vorherigem, exzessivem Konsum über einen

langen Zeitraum ausgeschieden werden. Eine weitere Verteilung über den Blutkreis-

lauf zur Haarwurzel (auch über Schweiß und Talg) und anschließende Inkorporation in

die Haare bewirkt, dass unter Berücksichtigung der Geschwindigkeit des Haarwachs-

tums und der Art des Wachstumszykluses das Haar als eine Art Fahrtenschreiber für

den Drogenkonsum verwendet werden kann [22]. Die Einlagerung über die Haare

stellt auch eine Art Elimination dar, die jedoch vom Umfang her unbedeutend ist. Die

Hauptelimination der Ausgangsubstanzen und ihrer Metabolite geschieht über den

Urin oder über die Galle in den Fäzes. Durch die Anreicherung über die Niere können

die Stoffe im Urin um den Faktor 100 konzentrierter als im Blut sein, was die Analytik

erleichtert. Bei geringer metabolischer Stabilität und kurzer Halbwertszeit können

manche Stoffe innerhalb kurzer Zeit eliminiert werden (z.B. LSD). Im Unterschied

dazu kann die THC-Carbonsäure, vor allem bei intensivem Konsum vorher, bis zu

über einem Monat lang ausgeschieden werden, da sich das psychoakitve THC beim

Konsum im Fettgewebe als tiefen Kompartiment anreichert und nach Ende des Kon-

sums wieder in das Blut rückverteilt wird [20]. Die Ausscheidung über den Urin ist für

einige Substanzen pH-abhängig. So werden z.B. Amphetamine und Methadon bei

niedrigerem pH-Wert schneller ausgeschieden. Einen weiteren Eliminationsweg stellt

der Schweiß dar, in dem ebenfalls Drogen nachgewiesen werden können [20].

Alkohol wird über die Schleimhaut des Verdauungstraktes ins Blut aufgenommen,

wobei die Aufnahmegeschwindigkeit im Dünndarm größer als im Magen ist. Hier

wird die Aufnahmegeschwindigkeit zusätzlich durch die verzehrten Nahrungsmittel

beeinflusst. Über das Blut wird der Alkohol im gesamten Körper bis in die Körper-

wasser der Gewebe verteilt. Etwa 30 - 60 Minuten nach der Alkoholaufnahme wird die

höchste Blutalkoholkonzentration erreicht. 2-5% des Alkohols werden über Atemluft,

Schweiß und Urin ausgeschieden, während der Hauptabbau über die Leber erfolgt.

Abhängig von verschiedenen individuellen Faktoren beträgt die Abbauzeit beim Men-

schen etwa 0,1-0,2 Promille stündlich und folgt einer Kinetik nullter Ordnung [20].

2.2.3. Toxikodynamik

Die Vielzahl der verschiedenen Zelloberflächenrezeptoren, die der Körper für seine

Nachrichtenübermittlung braucht, sind gleichzeitig auch Ziel psychoaktiver Stoffe. Sie

14

wirken über Veränderung bei der Signa lübertragung an den Synapsen. Es können ver-

schiedene Wirkmechanismen auftreten: direkte Wirkung an den Rezeptoren, Freiset-

zung der Überträgersubstanzen, Erhöhung der Konzentrationen im synaptischen Spalt

durch Hemmung der Wiederaufnahme oder des Abbaus der Neurotransmitter. Opiate

wirken an Opioid-Rezeptoren. Der Wirkungsmechanismus von Cocain beruht auf ei-

ner Blockade der Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin

an den neuronalen Synapsen, wodurch es zu einer übermäßigen Erregung der postsy-

naptischen Rezeptoren kommt. Amphetamine führen zur vermehrten präsynaptischen

Ausschüttung von Dopamin und Katecholaminen und wirken als Monoaminooxidase-

Hemmer. LSD bindet an den postsynaptischen Serotoninrezepetor [23]. Zusätzliche

Effekte treten durch Erregung weiterer Rezeptoren und peripherer Wirkung auf, wie

z.B. die Hemmung des Atemzentrums oder der Peristaltik des Darmes durch Opiate.

Psychoaktive Stoffe verändern durch spezifische Wirkungen innerhalb des zentralen

Nervensystems Stimmung, Wahrnehmung, Erleben und Bewusstsein.

Obwohl die verschiedenen Suchtstoffe (Cocain, Opiate, Alkohol) an unterschiedli-

chen Rezeptoren angreifen, wirken sie über das sogenannte „Belohnungssystem“ im

mesolimbischen System des Gehirns. Neuronen der Area tegmentalis ventralis (ATV)

schicken den neuronalen Botenstoff Dopamin unter anderem zum Nucleus accumbens

(NAc). Obwohl die Rauschgifte verschieden wirken, erhöhen sie direkt oder indirekt

die Wirkmenge an Dopamin im NAc. Kokain und verwandte Stimulanzien blockieren

die Wiederaufnahme bzw. steigern dessen Freisetzung, Nikotin stimuliert die ATV-

Neuronen zur Dopaminausschüttung im NAc. Alkohol und Opiate verstärken die Do-

pamin-Ausschüttung, indem sie Nervenzellen hemmen, die normalerweise die Dopa-

min-Neuronen im ATV hemmen. Stärker und anhaltender als jedes natürliche Ereignis

stimulieren sie die Aktivität im NAc und übernehmen so das Kommando im Beloh-

nungssystem. Das Belohnungssystem ist mit anderen Gehirnbahnen verknüpft. Die

mesolimbische Dopaminbahn fungiert als Gradmesser. Sie teilt den anderen Hirnzent-

ren mit, in welchen Maß sich eine Aktivität lohnt. Die Zellen des NAc versuchen der

unnatürlichen Überschwemmung mit Dopamin durch hemmende Rückkopplung auf

die Dopamin liefernden Zellen des ATV auszugleichen [24][25]. Der Süchtige ver-

sucht den dämpfenden Effekt mit höherer Dosis entgegenzuwirken. Dies ist neben der


Enzyminduktion eine weitere Ursache für die Toleranzentwicklung. d.h. die Erhöhung

der Dosis, um den gleichen Rauscheffekt zu erzeugen.

Bei der Substitutionstherapie werden Methadon und Buprenorphin als Ersatzdrogen

verwendet. Sie verhindern die körperlichen Entzugssymptome. Mit der langen Halb-

wertszeit und der hohen Plasmabindung von Methadon wird das schnelle Anfluten des

Opiates d.h. einen „Kick“ zu erleben, verhindert. Methadon bindet als reiner Agonist

an den µ-Opioidrezeptor, der Analgesie, Atemdepression und Euphorie auslöst, und an

den k-Opioidrezeptor, der Dysphorie und Sedierung bewirkt. Es besitzt daher eine

geringere therapeutische Breite als Buprenorphin, das als partieller Agonist am µ-

Opioidrezeptor und als Antagonist am k-Opioidrezeptor wirkt [26]. Die Atemdepres-

sion bei Überdosierung mit Opiaten kann durch den Opiatantagonisten Naloxon auf-

gehoben werden. Bei Benzodiazepinüberdosierung wird der Antagonist Flumazenil

verwendet.

2.3. Klinische Bedeutung

Bei vielen psychotropen Stoffen mit Suchtpotential werden zwei verschiedene Sucht-

krankheiten unterschieden: Abusus (Missbrauch) und Abhängigkeit. Beim Abusus

steht der wiederholte Rausch mit Schädigung im Vordergrund, bei der Abhängigkeit

das unwiderstehliche Verlangen nach dauernder oder episodischer Zufuhr des Sucht-

stoffes. Von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde 1964 der Begriff „Dro-

genabhängigkeit“ so definiert: „Drogenabhängigkeit ist ein Zustand psychischer oder

psychischer und physischer Abhängigkeit von der Droge, die zeitweise oder fortlau-

fend eingenommen wird“. Die psychische Abhängigkeit (drug habituation, habit) oder

auch Gewohnheitsbildung zeichnet sich durch ein Verlangen zur rege lmäßigen Ein-

nahme des Mittels aus, um dadurch in einen euphorischen Zustand zu gelangen. Es

findet sich keine körperliche Abhängigkeit und nach Absetzen der Droge treten keine

somatischen Entzugssymptome auf. Auch besteht keine oder nur eine geringe Ten-

denz, die Dosis zu erhöhen. Physische Abhängigkeit (addiction, Sucht) ist ein Zustand

von periodischer oder chronischer Vergiftung, der durch den wiederholten Genuss

einer Droge hervorgerufen wird. Es besteht ein überwältigendes Verlangen oder echtes

Bedürfnis (Zwang), die Droge fortgesetzt zu nehmen. Auch ist eine Neigung zur Stei-

16

gerung der Dosis vorhanden. Die Unterbrechung der Zufuhr führt zu somatischen Ent-

zugssymptomen wie Schmerzen und vegetative Erscheinungen (Zittern, Schweißaus-

brüche, Übelkeit, Abgeschlagenheit). Der Begriff Gewöhnung (Toleranzerhöhung)

muss begrifflich von der Gewohnheitsbildung (psychische Abhängigkeit) getrennt

werden. Unter Gewöhnung versteht man den Zustand, dass nach wiederholter Zufuhr

der Droge die Dosis erhöht werden muss, um die gleiche Wirkung zu erzielen [27].

Die Ursachen dafür wurden bereits erwähnt.

Mit zunehmender Dauer und Intensität des Abusus steigt die Inzidenz schwerer Or-

ganerkrankungen und Infektionen. Im Bereich der Therapieforschung werden zur Zeit

besonders medikamentöse Behandlungsverfahren von Suchtkrankheiten untersucht.

Hier sind nicht nur verbesserte medikamentöse Entzugsverfahren, sondern auch Ent-

wöhnungsmittel und Substitutionsverfahren zu erwähnen. Substitution heißt Ersatz

eines Suchtstoffes (z.B. Heroin) durch einen anderen von ähnlicher Wirkung (z.B.

Methadon, Buprenorphin) zum Zwecke der Schadensminderung. Durch eine korrekte

Substitution lassen sich Mortalität, Morbidität und Infektionen (HIV, Hepatits) redu-

zieren. In den 2002 überarbeiteten Richtinien der Bundesärztekammer zur Substitution

Opiatabhängiger wird detailliert zur Indikationsstellung und Durchführung von Substi-

tutionsprogrammen Stellung genommen [28]. Die Behandlung von Mehrfach-

Missbrauch und Mehrfachabhängigkeit ist stets schwieriger, als die einer Monotoxi-

komanie, da die Patienten eine Tendenz zur Suchtverlagerung zeigen.

Beim Lösungsmittelmissbrauch stellen sich psychische Effekte, wie Stimmungsver-

änderungen, Verkennen von Umwelt und Gegenständen und halluzinatorische Erleb-

nisse ein. Durch die umfangreichen Gemische können äußerst komplizierte Symptome

vorliegen. Die Folgen des „Schnüffelns“ sind häufig:

(1) Verletzungen und Unfälle im Stadium der akuten Intoxikation (2) Narkose bis zur Atemlähmung (3) Erstickung durch Sauerstoffmangel (4) „Sekundentod“ durch cardiale Arrhythmie („sudden siffing death syndrom“) (5) zerebrale Krampfanfälle [29]

Einige Arzneimittel ohne psychotrope Wirkung, vor allem Laxanzien und Schlei-

fendiuretika, können gelegentlich einen Missbrauch in Gang setzen. Hier ist die trei-


bende Kraft nicht der psychische Effekt, sondern die rasch einsetzende und gut wahr-

nehmbare Wirkung.

2.4. Labormedizin

2.4.1. Indikation

Zur Abklärung eines Missbrauchs oder bei einem Notfall ist der analytische Nachweis

des Stoffes notwendig. Die Kenntnis über seine Wirkungsweise gibt eine Erklärung

über den psychischen und physischen Zustand einer Person. Weiterhin ergeben sich

Fragen nach der Art des Konsums (Kurzzeit/Langzeitkonsum). Bei Entziehungskuren

in Drogenkliniken muss der Patient kontrolliert werden, ob er keine Drogen oder sons-

tige Suchtstoffe mehr zu sich nimmt. Am Anfang der Therapie werden oft noch Reste

der vorher missbrauchten Stoffe ausgeschieden. Bei einem positiven Nachweis stellt

sich die Frage der Neuaufnahme während der Therapie. Eine besondere Bedeutung hat

die Kontrolle des „Beigebrauchs“ von Drogen während einer Substitutionstherapie.

Gemäß § 2a (6) der BTM-Verschreibungsverordnung muss der behandelnde Arzt kon-

trollieren, dass „durch die Anwendung geeigneter labordiagnostischer Verfahren in

unregelmäßigen Abständen ein Gebrauch das Ziel der Substitution gefährdender Stof-

fe erkannt werden kann“. Für die Erstellung von Gutachten für die Verkehrseignung

von Personen, denen die Fahrerlaubnis entzogen wurde, z.B. durch Verkehrsmediziner

ist ein Nachweis der Drogenfreiheit für eine positive Beurteilung und Prognose erfor-

derlich. Ebenso kann zur Überwachung der Drogenfreiheit am Arbeitsplatz (Working-

Place Drug Testing), speziell in sensiblen Arbeitsbereichen, oder bei Einstellungsun-

tersuchungen der negative Nachweis von psychotropen Stoffen gefordert werden. Da-

zu ist jedoch die Zustimmung des Arbeitnehmers nötig [20].

2.4.2. Analytik

Da positive Drogenbefunde durchaus weitreichende Konsequenzen für den Patienten

nach sich ziehen können, wird auf vielerlei Art versucht, die Urinprobe zu verfälschen.

Daher muss bei der Probenahme die Identität des Patienten geklärt und die Probenma-

nipulation durch entsprechende Kontrollen, wie z.B. durch Sichtkontrolle, Tempera-

turmessung, Bestimmung von Kreatinin, Bestimmung von Verfälschungsstoffen ver-

18

hindert werden [30][31]. Verschiedenste Probenmaterialien können für den Sucht-

stoffnachweis zur Untersuchung herangezogen werden, wie Blut, Urin, Haare oder

sonstige Materialien wie Pulver, Tabletten und Spritzeninhalte. Die Art der Probe wird

durch die Fragestellung und das gewünschte Nachweisfenster festgelegt. Die Bestim-

mung der Stoffe wird entweder direkt über die Ausgangssubstanz oder bereits gebilde-

te Metabolite geführt. Die Kenntnis über die Pharmakokinetik der Suchtstoffe ist für

die Festlegung der Analysenstrategie und für die Beurteilung der Analysenergebnisse

wichtig. Sehr viele Untersuchungen werden mit automatisierbaren Immunoassays

durchgeführt. Dabei müssen dem Analytiker die Grenzen dieser Tests bewusst sein.

Gruppentests wie z.B. der auf Amphetamine zeigt auch Kreuzreaktivität gegenüber

gruppenfremde Substanzen wie Cyclohexylamin (Metabolit von Cyclamat) oder Ab-

bauprodukte im Urin wie Phenylethylamin. Ebenso ist bei einem Gruppentest auch auf

die Ansprechempfindlichkeit innerhalb der Suchtstoffgruppe zu achten. So weisen

Benzodiazepinassays eine sehr schlechte Kreuzreaktiviät gegenüber den Glukuroniden

der 1,4-Benzodiazepine wie Oxazepamglukuronid und gegenüber Metaboliten wie

Aminoflunitrazepam auf. Daher kann es ohne entsprechende Maßnahmen wie Gluku-

ronidspaltung oder Senkung des Cutoffs zu falsch negativen Ergebnissen kommen.

Immunoassays liefern nur vorläufige Ergebnisse und müssen wenigstens bei Befunden

mit erheblichen Konsequenz für den Patienten durch eine Bestätigungsanalytik, meist

GC/MS abgesichert werden [20]. Bei Immunoassays kann das Messsignal nach Ka-

libration auch quantitativ ausgewertet werden. Da aber vor allem bei Gruppentests

(Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Opiate) nicht immer oder nicht nur die

Kalibratorsubstanz (z.B. Nordiazepam bei Benzodiazepinkits) im Urin vorliegt, hängt

das immunchemisch ermittelte Messergebnis sehr stark von der Kreuzreaktiviät zu den

im Harn vorhandenen Wirkstoffen oder Metaboliten ab. Es sollte auf keinen Fall für

die Verlaufsbeurteilungen der Ausscheidung von missbrauchten Stoffen im Urin ver-

wendet werden. Eine sichere Verlaufsbeurteilung ist nur im Serum mit spezifischen

Methoden wie z.B. GC/MS möglich. Konzentrationswerte von Substanzen, die im

Urin mit chromatographischen Methoden bestimmt wurden, sollten wegen der

schwankenden Flüssigkeitsaufnahme auf Kreatinin bezogen werden [32].

Bei Lösungsmittelmissbrauch oder –intoxikation ist Blut das Probenmaterial der

Wahl, wobei aber der Zeitpunkt der Einnahme nicht zu lange zurückliegen sollte, da


die Lösungsmittel keine lange Verweildauer im Körper besitzen und sie außerdem

auch noch abgeatmet werden [33]. Große Herausforderung an die Probenahme und

Analytik stellen Gase und sehr leichtflüchtige Stoffe [16].


Zur Beurteilung, ob Drogen konsumiert wurden, müssen die Toxikokinetik mit dem

Metabolismus und dem Konzentrations-Zeitverlauf im jeweiligen Untersuchungsmate-

rial, die Störmöglichkeiten und die Leistungsfähigkeit der analytischen Methode be-

rücksichtigt werden. Es ergeben sich unterschiedliche Nachweisfenster, je nach Wirk-

substanz, - metabolit und Untersuchungsmaterial. Der Vorteil von Blut besteht darin,

dass die Konzentrationen der darin enthaltenen Wirkstoffe oft gut mit der Wirkung

korrelieren und daher für die Diagnose bzw. den Ausschluss einer Vergiftung oder

eines Missbrauchs hilfreich sind. In Plasma und Serum erstreckt sich der Nachweis je

nach Empfindlichkeit des eingesetzten analytischen Verfahrens über ein bis maximal

mehrere Tage. Im Urin gelingt der Nachweis meist noch einige Tage länger als im

Blut oder Serum, aber nur in Ausnahmefällen (Cannabis, lang wirksame Benzodiaze-

pine und Barbiturate) ist er länger als eine Woche möglich. Aus diesen Gründen er-

laubt die Analyse von Blut und Urin nur Aussagen zum klinischen Bild, das sich in

relativ nahem zeitlichen Zusammenhang zur Probenahme bietet. Bei Fragestellungen,

bei denen Informationen bezüglich Aufnahme einer missbrauchten Substanz über ei-

nen längeren Zeitraum von bis zu mehreren Monaten von Bedeutung sind, ist grund-

sätzlich eine Abklärung über die Haaranalytik denkbar. Ein Vorteil der Haaranalytik

ist auch darin zu sehen, dass die Ausgangssubstanzen, wie z.B. Cocain oder der typ i-

sche Heroinmarker 6-Monoacetylmorphin, die im Urin nur kurzeitig nachweisbar sind,

im Haar in höheren Konzentrationen vorliegen als ihre Metaboliten. Ein Problem bei

der Haaranalytik stellen Kontaminationsmöglichkeiten der Haare von Nichtkonsumen-

ten z.B. durch den Rauch von Cannabis dar. Daher ist für einen Konsum von Canna-

biszubereitungen endgültig nur der THC-Metabolit THC-Carbonsäure beweisend, der

eine Körperpassage vollzogen hat [34].

Das Erscheinen von Metaboliten im Blut kann auch für eine zeitliche Zuordnung

der Einnahme und der Häufigkeit des Konsums verwendet werden. So spricht der

20

Nachweis von THC im Serum über 1 µg/l für eine kurzfristig zurückliegende Auf-

nahme von Cannabinoiden. Der Metabolit THC-Carbonsäure ist im Serum länger

nachweisbar [20]. Die Kenntnis gemeinsamer Stoffwechselwege von Drogen und

Pharmaka ist für die Aussage nötig, ob ein eindeutiger Rückschluss auf eine Aus-

gangssubstanz möglich ist. Der Nachweis von Morphin beweist noch nicht die Ein-

nahme von Heroin. Dies ist nur über den Metaboliten 6-MAM möglich, der selbst bei

Verwendung der empfindlichen GC-MS nur einige Stunden möglich ist. Nur das Vor-

handensein des Metaboliten EDDP von Methadon im Urin beweist dessen Körperpas-

sage. Beim Nachweis von Methadon allein können mit dem Wirkstoff gespikte Harne

nicht erkannt werden. Bei der Beurteilung, ob ein Konsum oder Neuaufnahme von

Drogen vorliegt, ist zu berücksichtigen, dass durch Verzehr von Mohnprodukten ein

positiver Opiatnachweis und durch Verzehr von Lebensmitteln auf Hanfbasis je nach

Aufnahmemenge und Gehalt an Tetrahydrocannabinol ein positiver Cannabinoid-

nachweis geführt werden kann [20]. Auf die Problematik der Verlaufsbeurteilung der

Ausscheidung von Wirkstoffen wurde unter 2.4.2 bereits hingewiesen.

Der Missbrauch von Alkohol kann über den Alkohol direkt oder Metaboliten oder

an der verursachten Schädigung erfolgen, was eine gewisse zeitliche Einordnung zu-

lässt. Ethylglucuronid ist ein spezifische Stoffwechselprodukt von Ethanol und bildet

sich in Abhängigkeit der konsumierten Alkoholmenge. Ethylglucuronid wird im Blut

langsamer abgebaut (36 Stunden) und langsamer über die Niere (4 Tage) ausgeschie-

den, so dass dies einen Marker mit längerem Nachweisfenster als der Blutalkohol dar-

stellt, der innerhalb von mehreren Stunden, je nach Ausgangsblutalkoholgehalt mit

einer konstanten Abbaurate von ca. 0,1 – 0,2 %o pro Stunde ausgeschieden wird. Der

Langzeitmarkern CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin) spricht für einen mehr-

wöchigen massiven Alkoholkonsum, erhöhtes γ-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase)

und MCV (mittleres korpuläres Erythrozytenvolumen) für einen langjährigen, chroni-

schen Alkoholmissbrauch [20].

3. Therapeutisches Drug Monitoring

3.1. Allgemeines

Die Pharmakotherapie versucht, mit Hilfe einer oder auch mehrerer chemisch defi-

nierter Substanzen möglichst spezifisch einen Krankheitszustand zu verhindern, zu

beheben oder dessen Beschwerdebild zu lindern. Arzneimittel können neben ihrer the-

rapeutischen Hauptwirkung auch unerwünschte Wirkungen, wie z.B. toxische Effekte

besitzen. Die Labormedizin unterstützt den behandelnden Arzt durch Konzentrations-

bestimmungen von Arzneimitteln im Blut, Plasma oder Serum, um die Therapieeffek-

tivität und –sicherheit zu verbessern.

3.2. Pharmakologie und Toxikologie


Das Therapeutische Drug Monitoring (TDM) beschäftigt sich mit Arzneistoffen, die

mit dem Blut zum Wirkort transportiert werden. Sie können entweder oral oder paren-

teral appliziert werden. Bei der parenteralen Anwendung unterscheidet man die direkte

Gabe in das Gefäßsystem (Infusion, Bolusinjektion) und weitere Applikati-onsarten

(intramuskulär, sublinqual etc), wobei die Wirksubstanzen vom jeweiligen Komparti-

ment aus meist unter Umgehung des First-pass-Effektes in den Blutkreislauf gelangen.

Die Applikationsart und galenische Zubereitung beeinflussen die Bioverfügbarkeit,

also das Ausmaß und die Geschwindigkeit des Anflutens in den systemischen Kreis-

lauf [35]. Das TDM wird vor allem bei wiederholter Dosierung von Arzneimitteln, wie

z.B. bei Langzeittherapie angewandt. In der Arzneimitteltoxikologie ist die Dosis be-

kannt und bei Studien ist sie eine verlässliche Größe, so dass von ihr die geringste Un-

sicherheit ausgeht.

3.2.2. Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik beschreibt die Resorption, Verteilung und Speicherung sowie die

Metabolisierung und Elimination der Wirkstoffe. Diese Prozesse bestimmen dann die

22

Konzentrations-Zeit-Verläufe im Blut. Die Resorption umfasst alle Prozesse, die zum

Erscheinen des Arzneistoffes im Blutkreislauf führen. Der Wirkstoff muss dazu ver-

schiedene Barrieren überwinden, die das innere Milieu gegen das äußere Milieu ab-

grenzen. Bei der enteralen Resorption ist das Darmepithel die Barriere. Verschiedene

Resorptionsmechanismen ermöglichen den Durchtritt durch die Membran, wie z.B.

passive Diffusion, Resorption durch Poren, erleichterte Diffusion, aktiver Transport,

Pinozytose und Phagozytose. Die orale Gabe von Arzneimitteln ist die am häufigsten

genutzte Arzneiform bei der Pharmakotherapie. Das Ausmaß und die Geschwindigkeit

der Arzneistoffresorption aus Magen und Darm werden u.a. durch die Eigenschaften

der Arzneiform und des Arzneistoffes, durch lokale pH-Verhältnisse im Magen-Darm-

Trakt, die Zusammensetzung der Nahrung und Krankheitszustände beeinflusst. Bevor

ein Arzneistoff bei enteraler Resorption in den systemischen Kreislauf gelangt, kann er

nach Transport über die Pfortader in der Leber metabolisiert werden (First-pass-

Effekt). Nach dem Übertritt in den systemische Kreislauf schließt sich die Verteilung

im Organismus an. Das Blut ist somit die Transportflüssigkeit, die mit allen Geweben

im Stoffaustausch steht. Das Kapillarstromgebiet bietet auf einer Länge von ca. 95.000

km eine riesige Austauschfläche mit ca. 6000 bis 8000 m2 an. Je nach Eigenschaften

des Arzneistoffes kann er in den Körperflüssigkeiten gelöst vorliegen oder an Körper-

bestandteile wie Proteine und Lipide gebunden sein. Das Gesamtkörperwasser kann in

einen intra- und einen extrazellulären Anteil gegliedert werden, wobei der extrazellu-

läre Anteil aus dem Plasmawasser und der Interstitialflüssigkeit besteht. Die Verhält-

nisse des Körperwassers ändern sich mit dem Lebensalter, Gewicht und bei Krank-

heitszuständen (Dehydratation, Ödeme). Der Arzneistoff liegt aber nicht immer gelöst

vor, sondern kann sich bereits im Plasma an Proteine binden und in einem Gleichge-

wicht mit der gelösten Fraktion stehen. Der freie Anteil kann die Gefäßwände durch-

dringen und weitertransportiert oder aber über die Niere ausgeschieden werden. Durch

die Verteilung gelangen die Arzneistoffe zu den Wirkorten. [27][36]

Unter Elimination versteht man die Reduktion der systemisch verfügbaren Arz-

neimittelmenge durch Biotransformation (Metabolismus) und Exkretion. Unter Me-

tabolismus summiert man alle biochemischen Prozesse, die zu einer Änderung der

chemischen Struktur von Arzneistoffen im Organismus führen, um ihre Eigenschaften

so zu optimieren, dass ihre Entfernung aus dem Organismus über Ausscheidungsorga-

Therapeutisches Drug Monitoring 23

ne (Niere, Leber, Galle) möglich wird. Arzneistoffe werden mit Hilfe von Enzymen

metabolisiert. Diese Enzyme weisen im allgemeinen keine hohe Substratspezifität auf.

Die Zahl der am Arzneistoffmetabolismus beteiligten Enzymklassen ist überschaubar.

Die Anzahl der Enzym-Modifikationen (Isoformen) in den jeweiligen Enzymklassen

ist dagegen oft sehr groß. Diese Kombination aus relativ geringer Spezifität und enor-

mer Vielfalt der Enzyme ermöglicht es dem Organismus mit der großen Zahl natürli-

cher und synthetischer Substanzen im Sinne ihrer biochemischen Umwandlung zu-

recht zu kommen. Man unterscheidet die sog. Phase-I-Reaktion, die Funktionalisie-

rungsreaktionen darstellen, und die Phase–II-Reaktionen, bei denen es sich um Konju-

gationsreaktion handelt. Die wesentlichsten Phase-I-Reaktionen sind Oxidationen,

Reduktionen und Hydrolysen. Die wichtigste Enzymfamilie für Oxidationen sind die

Enzyme der Cytochrom P450-Familie. Die häufigsten Vertreter von Enzymen, die die

Konjugationen katalysieren, sind Glucuronyltransferasen, Glutathion-S-transferasen,

Sulfotransferasen und N-Acetyltransferasen. Die Aktivität der einzelnen Enzyme, die

im Genotyp festgelegt ist, kann deutliche Unterschiede in der individuellen metaboli-

schen Leistungsfähigkeit der einzelnen Patienten bedingen. Für viele Enzyme lassen

sich anhand ihrer Aktivität (sog. Phänotyp) zwei Gruppen unterscheiden: zum einen

die Individuen mit normaler Enzymaktivität (sog. schnelle Metabolisierer; Extensive

Metabolizer, EM) und zum anderen die mit verminderter Enzymaktivität (sog. lang-

same Metabolisierer; Poor Metabolizer, PM). Man spricht hier von genetischem Po-

lymorphismus. Patienten mit genetisch bedingter verminderter Aktivität eines Enzyms

tragen ein höheres Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, da bei

ihnen trotz gleicher Dosierung höhere Arzneistoffkonzentrationen im Blut erreicht

werden. Durch Enzyminduktion kann ebenfals die Metabolismusrate beeinflusst wer-

den. Enzyminduktion ist die Fähigkeit des Biotransformationssystems, seine Le is-

tungsfähigkeit unter Gabe von Substanzen zu steigern. Grundlage der Enzyminduktion

ist die gesteigerte Synthese entsprechender Enzymproteine. Induzierend wirken be-

stimmte Arzneistoffe und Xenobiotika wie Nikotin. Die Folge ist eine unzureichende

Wirksamkeit aufgrund verminderter Bioverfügbarkeit. Beim Metabolismus werden oft

pharmakologisch aktive Metaboliten gebildet. Bei Prodrugs wird die Ausgangssub-

stanz vollständig in die wirksame Substanz umgewandelt. [37].

24

Die meisten Wirkstoffe werden entweder chemisch unverändert oder in Form ihrer

Stoffwechselprodukte ausgeschieden. Die renale Elimination ist der wichtigste Aus-

scheidungsweg für Arzneistoffe. Die Harnbereitung im Nephron gliedert sich in drei

Phasen: die glomeruläre Filtration, tubuläre Rückresorption und tubuläre Sekretion.

Das Ausmaß der renalen Elimination d.h. in welchem Umfang die einzelnen Prozesse

benützt werden ist die renale Clearance. Sie ändert sich mit dem Alter und bei Krank-

heiten z.B. bei Niereninsuffizienz. Ein weiterer Exkretionsweg ist die Ausscheidung

über den Fäzes, die in biliäre und intestinale Auscheidung gegliedert werden kann. Sie

wird als nichtrenale Clearance bezeichnet. Bei Galleflussstörungen kann die Aus-

scheidungszeit verlängert sein. [37][38].

Nach Applikation eines Arzneistoffes im Körper verursacht die interindividuelle

Variabilität der im Körper ablaufenden Prozesse (Resorption, Verteilung, Metabolisie-

rung und Exkretion) unterschiedliche Konzentrations-Zeitverläufe im Blut. Sie können

durch die pharmakokinetischen Parameter systemisch verfügbare Fraktion, Vertei-

lungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit, die eine vom Verteilungsvolumen und

Clearance abhängige Größe ist, beschrieben werden. Bei Einmaldosierung untersche i-

den sich die Zeitverläufe bei intravenöser Gabe und Gabe per os, wobei letztere in der

Anfangsphase die Invasion enthält, bevor die maximale Konzentration erreicht wird

und dann in die Evasion übergeht. Bei Mehrfachdosierung können sich die Kurven

überlagern, wenn die nächste Dosierung aufgenommen wird, bevor der Wirkstoff voll-

ständig eliminiert wurde. Es kommt zu einer Kumulation. Der Gleichgewichtszustand

oder Steady-State ist erreicht, wenn die Aufnahme mit der Ausscheidung im Gleich-

gewicht steht. Der Steady-States ist nach ca. fünf Halbwertszeiten erreicht. Bei Infusi-

on erhält man einen gleichmäßigen Verlauf im Steady-State. Orale Dosierung verursa-

chen einen um den mittleren Steady-State schwankende Blutspiegelkurven. Die Stärke

der Auslenkung hängt von der Dosis, dem Dosierungsintervall und der Halbwertszeit

der Substanz ab. Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit oder Retardpräparate weisen

einen gleichmäßigeren Verlauf im Gleichgewichtszustand auf. Da die Zeit bis zum

Erreichen eines konstanten Spiegels dabei aber länger dauert, wird zur Verkürzung

eine Aufsättigung mit höherer Dosierung durchgeführt. Bei linearer Pharmakokinetik

erhöht sich die Steady-state-Konzentration linear mit der Dosis. Bei nichtlinearer

Pharmakokinetik steigt mit zunehmender Dosis der Blutspiegel über- oder unterpro-


portional an, was z.B. durch eine sättigbare Metabolisierung bedingt sein kann. Wäh-

rend man in der Arzneimitteltherapie bei Mehrfachverabreichung meist einen Blut-

spiegel im Steady-State nach Kumulation anstrebt, wird u.a. bei der Behandlung mit

Aminoglycosiden die nächste Gabe erst verabreicht, wenn der Spiegel unter einen be-

stimmten Wert gefallen ist. Der Spiegel im Maximum ist ein Maß für die therapeut i-

sche Wirkung, während der Minimalspiegel die Toxizität verhindern soll. [37][38]

3.2.3. Pharmakodynamik

Nach Abb. 4 erfolgt nach Aufnahme des Arzneistoffes in den systemischen Kreislauf

der Transport zum Wirkort, wobei dies von vielen Faktoren beeinflusst wird. Die

Pharmakodynamik betrifft die Wirkungen des Arzneimittels z.B. an den zellulären

Rezeptoren und über Signaltransduktionsketten am Zielorgan. Letztlich entscheidend

für das Ausmaß und die Dauer einer Wirkung ist die Konzentration der Substanz

Abb. 3: Von der Dosis zur Wirkung (nach [39])

im Zielorgan oder in der Zielzelle der Wirkung, und dort am Angriffspunkt (z.B. Re-

zeptor). Voraussetzung für den Einsatz von TDM ist ein klare Beziehung zwischen der

Plasmakonzentration und der pharmakodynamischen Wirkung. Allerdings wird die

Pharmakokinetik an dieser Stelle nur in den seltensten Fällen messbar sein. Aus prag-

matischen Gründen wird daher in der Pharmakologie und Toxikologie die Konzentra-

tion im Plasma oder Serum als Surrogatmarker verfolgt. Es wird dann unterstellt, dass

ein gewisses Gleichgewicht zwischen dem Plasma und den Konzentrationen in den

Wirkorten besteht. Diese Beziehung ist auch tatsächlich für viele Substanzen im Expe-

26

riment nachgewiesen. Da bei einer Langzeittherapie konstante Wirkung nötig ist, wird

ein konstanter Plasmaspiegel (Steady-state) angestrebt, der wiederum mit der Kon-

zentration am Wirkort korreliert. Bei Pharmaka, die zu einer Toleranz am Rezeptor

führen, deren Wirkort in einem tiefen Kompartiment liegt oder die irreversible Effekte

hervorrufen, ist diese Voraussetzung nicht gegeben, und das TDM kann nicht zur The-

rapiesteuerung eingesetzt werden [40].

Die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration eines Pharma-

kons ist eine für jede Substanz charakteristische Funktion. Diese wird als Dosis-

Wirkungskurve dargestellt, aus der die drei folgenden Werte entnommen werden kön-

nen: Affinität, Größe des Maximaleffektes (intrinsic activity) und Steilheit. Arznei-

mittel verursachen oft nicht nur die therapeutische Wirkung, sondern auch toxische

Nebenwirkungen, für die ebenfalls Dosis-Wirkungsbeziehungen aufgestellt werden

können. Die therapeutische Breite bedeutet nun den Abstand der Dosis für den ge-

wünschten Effekt und der Dosis für eine toxische Wirkung [27]. Variabilität in der

Pharmakodynamik ergibt sich aus der Interaktion von Pharmaka, Ansprechbarkeit der

Rezeptoren, Alter und andere Einflussfaktoren wie z.B. der Kaliumserumspiegel bei

der Digoxintherapie.


Das Ziel jeder Arzneimitteltherapie ist es, einen therapeutischen Effekt zu erreichen

und aufrechtzuerhalten, während die Nebenwirkungen gering gehalten werden sollten.

Verabreicht man allerdings eine Standarddosis eines Arzneimittels, so sprechen häufig

nicht alle Patienten optimal an. Der Grund sind die bereits erwähnten zahlreichen in-

dividuellen Einflussfaktoren, die zu unterschiedlicher Stärke und Art der Wirkung bei

den Patienten führen. Nach Kloft und Jaehde bedeutet Dosisindividualiserung die Ga-

be einer maßgeschneiderten Dosierung an jeden einzelnen Patienten aufgrund einer

messbaren Größe. Diese muss mit den Wirkungen in einem bekannten Zusammenhang

stehen [41]. Zielgrößen können pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Na-

tur sein. So erfolgt die Steuerung der Therapie mit Antikoagulantien über den Quick-

wert als pharmakodynamischer Größe. Oft gibt es keine geeignete, pharmakodynami-

sche Zielgröße. Für viele Pharmaka ist aber eine Korrelation zwischen therapeutischen


und toxischen Wirkungen und Plasmakonzentration nachgewiesen. Der angestrebte

therapeutische Effekt kann besser über den Plasmaspiegel gesteuert werden als über

die Dosis, die Änderungen der Pharmakokinetik nicht berücksichtigt (s. Abb.5).

Abb. 4: A: Pharmakodynamische Variabilität nach Gabe einer Standarddosis B: Herabsetzung der pharmakodynamischen Variabilität durch pharmakokineti-sche Dosisindividualisierung (nach [41])

Bei der Einstellung eines Patienten mit einem Arzneimittel erfolgt die erste Dosierung

empirisch oder adaptiv. Die adaptive Dosierung berücksichtigt bereits patientenspezi-

fische Faktoren wie z.B. eine veränderte Organfunktion. Mittels TDM erfolgt dann

eine Überprüfung des Plasmaspiegels anhand der Zielgröße des therapeutischer Berei-

ches und eine eventuell nötige Dosisanpassung. Eine Dosisänderung sollte jedoch nie-

mals ohne Berücksichtigung des gesamten klinischen Bildes vorgenommen werden.

3.4. Labormedizin

3.4.1. Indikation

Die Einstellung einer definierten Plasmakonzentration als indirektes Therapieziel zur

Verbesserung des klinischen Ergebnisses wird bei Medikamenten (s. Abb. 6) mit fo l-

genden Eigenschaften durchgeführt:

(1) steile Dosis-Wirkungskurve bei geringer therapeutischer Breite (2) Korrelation der Plasmakonzentration mit der Wirkung oder Toxizität

28

(3) intra- und interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik (z.B.stark variabler First-pass-Effekt, nichtlineare Pharmakokinetik)

Ein therapeutisches Drug-Monitoring ist bei folgenden Indikationen sinnvoll [39]:

(1) Überpüfung der Compliance z.B. bei Ausbleiben des therapeutischen Effektes (2) Festlegung der Dosis (z.B. bei der Aminoglykosidtherapie) oder Dosisänderung

bei Langzeittherapie (3) Erkennen von Arzneimittelwechselwirkungen, z.B. durch Enzyminduktion (4) Erkennen einer veränderten Pharmakokinetik, z.B. bei Funktionsstörungen der

Ausscheidungsorgane, Veränderung der Bioverfügbarkeit (5) Auftreten von toxischen Nebenwirkungen bei Verdacht auf Überdosierung Antiarrhytmika – Chinidin – Amiodaron Antiasthmatika – Theophyllin Antibiotika – Aminoglykoside – Vancomycin Antiepileptika – Carbamazepin – Ethosuximid – Phenobarbital – Phenytoin – Primidon – Valproinsäure

Digitalis-Glykoside – Digoxin – Digitoxin Immunsuppressiva – Ciclosporin – Tacrolimus Psychopharmaka – Lithium – Amitriptylin – Nortriptylin – Imipramin – Desipramin Zytostatika - Methotrexat

Tab. 2: Tabelle mit Medikamenten, bei denen häufig ein TDM durchgeführt wird

3.4.2. Analytik

Bei der Auswahl des Zeitpunktes für die Blutentnahme müssen die Pharmakokinetik

und –dynamik berücksichtigt werden. Während einer medikamentösen Dauertherapie

sollten vor der Blutentnahme mindestens vier Halbwertszeiten abgewartet werden, bis

der Steady-State erreicht ist. Bei Medikamenten mit langer Halbwertszeit wie z.B.

Phenobarbital sind die Konzentrations-Zeit-Verläufe im Steady State verhältnismäßig

konstant, so dass während des Dosierungsintervalls die Probe entnommen werden

kann. Bei Pharmaka mit kürzeren Halbwertszeiten muss je nach Fragestellung zwi-

schen dem Talspiegel („Trough“) oder Spitzenspiegel („Peak“) gewählt werden oder

beide Zeitpunkte ausgewählt werden. Für die meisten Medikamente wird der Zeit-

punkt der minimalen Konzentration vor der nächsten Dosierung gewählt, mit dem ein


ausreichender Therapieeffekt während des Dosierungsintervalls geprüft wird. Bei den

Aminoglykosiden wird bei der minimalen und maximalen Serumkonzentration ein

TDM durchgeführt, wobei hier der Spitzenspiegel für die Wirksamkeit gegenüber

Bakterien und der Talspiegel für die Vermeidung der Oto- und Nephrotoxizität steht.

Bei Infusionen von Arzneimtteln muss die initiale Verteilungsphase vor der Blutent-

nahme abgewartet werden. Während dieser Zeit laufen Absorptions- und Verteilungs-

vorgänge in verschiedenen Kompartimenten ab, und die Pharmakakonzentrationen im

Serum stehen nicht im Gleichgewicht mit denen am Wirkort. Als Probenmaterial für

die Analytik wird meistens Serum verwendet. Ciclosporin dagegen wird im Vollblut

bestimmt, da hier nach der Probenahme eine temperaturabhängige Verteilung zwi-

schen Erythrozyten und Plasma stattfindet. Bei der Bestimmung der Medikamente

sollen auch pharmkodynamisch wirksame Metaboliten berücksichtigt werden. Arz-

neimittelmetaboliten können bei Verwendung von Immunoassays interferieren. Für

die Analytik beim TDM werden auch häufig chromatographische Methoden mit ver-

schiedensten Detektionsarten eingesetzt, vor allem dann, wenn keine Immunoassays

zur Verfügung stehen oder wenn sie größere Spezifität aufweisen.


Der therapeutische Bereich stellt die Zielgröße beim TDM dar. Darunter darf man sich

aber kein für alle Patienten durchgehendes Wirkungsoptimum vorstellen. Bei Berück-

sichtigung der unterschiedlichen Empfindlichkeit der Patienten (Variabilität der Kon-

zentrations-Wirkungs-Beziehung) kann man der Beziehung zwischem Therapieeffekt

und dem therapeutischen Bereich nur eine Wahrscheinlichkeitsaussage beimessen

[42]. Unterhalb des therapeutischen Bereiches ist die Wahrscheinlichkeit von Thera-

pieversagern größer, darüber steigt die Häufigkeit von toxischen Nebenwirkungen an.

Daher wurde von Wolf vorgeschlagen, besser vom mittleren Wirkbereich zu sprechen

[43]. Entscheidend ist, dass die Einstellung einer Arzneimittelkonzentration im Plasma

nur unter Berücksichtigung des klinischen Gesamtbildes (Krankheitszustand, evtl.

beobachtete unerwünschte Wirkungen) vorgenommen wird. Trotz dieser Einschrän-

kungen trägt das TDM zur Verbesserung der Effektivität in der Arzneimitteltherapie

u.a. auch durch die schnellere Dosisfindung bei.

30

4. Arbeitsmedizinische Untersuchungen

4.1. Allgemeines

Der Arbeitnehmer ist an seinem Arbeitsplatz verschiedensten beruflichen Belastungs-

faktoren, wie z.B. Gefahrstoffen ausgesetzt. Die Gewerbetoxikologie (Industrietoxiko-

logie, Arbeitstoxikologie) als Teilgebiet der Toxikologie beschäftigt sich mit den Ur-

sachen, der Entstehung, dem Verlauf und der Verhinderung berufsbedingter Vergif-

tungen mit diesen Stoffen [44]. Die Basis des allgemeinen Arbeitsschutzes bildet das

Arbeitschutzgesetz (ArbSchG), das Maßnahmen zur Verhütung von Unfällen und ar-

beitsbedingten Gesundheitsgefahren beeinhaltet und u.a. auch arbeitsmedizinische

Untersuchungen fordert. Das Chemikaliengesetz (ChemG) regelt als Rahmengesetz

den Umgang mit gefährlichen Stoffen und trifft auch Regelungen für den Arbeits-

schutz. Ziel der Arbeitsmedizin ist es, durch gezielte Vorsorgemaßnahmen arbeitsbe-

dingte Erkrankungen zu verhindern. Mit dem Biologischen Monitoring steht dem Ar-

beitsmediziner ein Mittel der Individualprävention zum Abschätzen der Belastung der

Exponierten zur Verfügung, während die Überwachung des MAK- (maximale Ar-

beitsplatzkonzentration) oder TRK-Wertes (Technische Richtkonzent ration) eine Ü-

berwachung für das Kollektiv darstellt. Rechtsgrundlagen, die es dem Arbeitsmedizi-

ner ermöglichen, ein Biologisches Monitoring bei den Arbeitnehmern durchzuführen,

finden sich in der Gefahrstoffverordnung (insbesondere in den Technischen Regeln für

Gefahrstoffe), im Sozialgesetzbuch VII, im Arbeitsschutzgesetz und im Arbeitssicher-

heitsgesetz. Die in § 17 Abs. 1 GefStoffV zitierten Rechtsvorschriften werden durch

die technischen Regeln für Gefahrstoffe (TRGS) konkretisiert, die vom Ausschuss für

Gefahrstoffe (AGS) bearbeitet und vom Bundesminister für Arbeit und Sozialordnung

(BMA) veröffentlicht werden. Bei der Durchführung eines Biomonitorings sind dabei

die TRGS 001 (Allgemeines, Aufbau und Wirksamwerden der TRGS), TRGS 101

(Begriffsbestimmungen), TRGS 150 (unmittelbarer Hautkontakt mit Gefahrstoffen),

TRGS 710 (Biologisches Monitoring) und TRGS 903 (Biologische-Arbeitsplatz-

Toleranzwerte) besonders zu beachten [45]. In der TRGS 710 wird die Handhabung

des Biomonitoring im Rahmen der Gefahrstoffverordnung beschrieben. In der TRGS

32

903 sind die Biologischen-Arbeitsplatz-Toleranzwerte für verschiedene Arbeitsstoffe

aufgeführt.

4.2. Toxikologie


Beim Arbeitsschutz stehen die pulmonale und dermale Aufnahme von Arbeitsstoffen

im Vordergrund. Die perorale Aufnahme ist meist akzidentell und spielt in der Ar-

beitsmedizin eine untergeordnete Rolle. Die Grenzen für die äußere Exposition sind

durch die MAK- und TRK-Werte begrenzt. In der MAK-Liste wird mit der Kenn-

zeichnung „Hautresorption (H)“ auf die Stoffe hingewiesen, die neben der pulmonalen

Aufnahme auch aus der Gasphase über die Haut resorbiert werden können. Die Ge-

fahrstoffe, die durch Inhalation aufgenommen werden, können in zwei Klassen einge-

teilt werden, nämlich Gase bzw. Dämpfe und Aerosole (Stäube, Faserstäube, Rauche

und Nebel). Die Konzentration, die Dauer der Exposition, die Wasserlöslichkeit und

die Reaktiviät der gasförmigen Stoffe bestimmen den Ort und die Höhe der Aufnahme

im Respirationstrakt. Bei Partikeln hängt der Ort und die deponierte Dosis u.a. von

deren aerodynamischen Eigenschaften ab. Sensibilisierende Arbeitsstoffe werden in

der MAK- und BAT-Werte-Liste besonders gekennzeichnet. Die Markierung weist auf

das Organ hin, an dem sich die allergische Reaktion manifestiert. Mit „Sh“ werden

hautsensibilisierende, mit „Sa“ atemwegssensibilisierende und photokontaktsensibili-

sierende Stoffe mit „SP“ gekennzeichnet. Acrylate, Dicarbonsäureanhydride, Diisocy-

anate, Glycidylverbindungen (Epoxide), enzymhaltige Stäube und spezielle Proteine

pflanzlichen oder tierischen Ursprungs zählen zu den Vertretern einer sensibilisieren-

den Wirkung. Krebserzeugende Arbeitsstoffe werden je nach Erkenntnislage in ver-

schiedene Kategorien eingeteilt [46]. Mit der Bestimmung der Konzentration des Ge-

fahrstoffes in der Luft wird die äußere Belastung charakterisiert.


Die individuelle Aufnahme von Schadstoffen über den Luftweg hängt neben der

Schadstoffkonzentration am Arbeitsplatz auch von der Atemfrequenz und –tiefe ab.

Bei gleicher Arbeitsplatzbelastung werden sich aufgrund verschiedener Resorption bei

Arbeitsmedizinische Untersuchungen 33

den Arbeitnehmern unterschiedlich aufgenommene Dosen ergeben. Bei inhalativen

Wirkstoffen kann die Lunge das Zielorgan sein. Die Stoffe können aber nach Resorp-

tion in der Lunge im systemischen Kreislauf verteilt werden und an anderen Orten ihre

Wirkung entfalten. Bei der Resorption von Stoffen aus der Umgebung über die Haut

muss nicht nur die perkutane Absorption bei direktem Hautkontakt, sondern auch die

Möglichkeit der Resorption aus der freien Atmosphäre berücksichtigt werden. Die

aufgenommene Menge über die Haut hängt von ihrem Zustand ab. Schwitzen oder

Vorschädigung der Haut können die Resorption erhöhen [47]. Aus der aufgenomme-

nen Dosis ergibt sich die innere Belastung (innere Exposition). Sie korreliert i.d.R.

besser mit dem Grad der Gesundheitsgefährdung als die äußere Belastung, da sie einen

Schritt näher auf der Ereignisskala zwischen Exposition und Gesundheitsgefährdung

liegt [48]. Zur Bestimmung der inneren Belastung wird nicht immer die Ausgangssub-

stanz herangezogen, sondern auch die durch den Fremdstoffmetabolismus gebildeten

Substanzen. Das Ausmaß des Metabolismus ist individuell von der jeweiligen Ausstat-

tung mit fremdstoffmetabolisierenden Enzymen geprägt. Zu den Einflussfaktoren

können die Zugehörigkeit zu einer ethnischen Gruppe, der genetische Typ, Geschlecht

und Alter zählen. Zusätzlich zu den genetisch bedingten Unterschieden verursachen

Faktoren des Lebensstils, Enzyminduktion, Enzymhemmung, Ernährung und Vor-

schädigung durch Krankheit eine Zunahme der Schwankungen, so dass bei vergleich-

barer äußerer Exposition die innere Belastung interindividuell stark schwanken kann.

Folgende Enzyme spielen durch ihren genetischen Polymorphismus eine wichtige Ro l-

le:

(1) Cytochrom P450-Oxygenasen beim Aliphaten-, Olefin-, Aromaten- und Lö-sungsmittel-Stoffwechsel

(2) Cholinesterasen beim Organophosphat-Stoffwechsel (3) N-Acetyltransferasen beim Aminoaromaten-Stoffwechsel (4) Glutathion-S-Transferasen beim Ethylenoxid-, Acrylnitril- /Styrol- /Styroloxid-

und Alkylhalogenid-Stoffwechsel (5) Glucuronosyltransferasen beim Phenolstoffwechsel [7]

Ein Teil der aufgenommenen und z.T. metabolisierten Dosis kann durch den sy-

stemischen Kreislauf auf Nichtzielgewebe verteilt oder auch bereits ausgeschieden

werden. Der Teil der Dosis, der in das Zielgewebe verteilt wird, wird als die biolo-

gisch effektive Dosis bezeichnet.

34


Die biologisch effektive Dosis (auch „Targetdosis“) kann nun zu ersten biochemischen

Veränderungen führen:

(1) Enzymhemmung (2) Bildung von DNA-Addukten (3) Bildung von Proteinaddukten (Hämoglobin- und Albuminaddukte) (4) immunologische Sensibilisierung durch Proteinaddukte

Die hierbei ausgelösten Effekte sind entweder reversibel (kompensierbar, „non-

adverse“) oder irreversibel („adverse“) sein. Durch den Fremdstoffmetabolismus kön-

nen reaktionsfähige Moleküle entstehen, die mit zellulären Makromolekülen wie Pro-

teinen und Nukleinsäuren irreversibel reagieren. Biologische Effekte wie Mutationen,

zytogenetische oder zytotoxische Effekte sind die nächste Stufe. Darauf können erste

vorklinischen Schädigungen folgen, was weiter bis zur Erkrankung führen kann. Diese

Reaktionen, die durch die Belastung mit Arbeitsstoffen ausgelöst werden, werden in

der Arbeitsmedizin als Beanspruchung bezeichnet [49].

Für akut wirksame Stoffe, deren Wirkung auf reversibler Interaktion mit den Ziel-

strukturen beruht, kann häufig die Konzentration im Blut mit dem Effekt korreliert

werden. Dagegen wurde für Stoffe, die über reaktionsfähige Moleküle an den Ziel-

strukturen zu irreversiblen Veränderungen führen, das Zeitintegral der Konzentration

eines Stoffs als biologisch wirksame Dosis oder auch als Target-Dosis bezeichnet. Zur

Quantifizierung der reaktionsfähigen Metabolite werden indirekte Methoden verwen-

det, indem Reaktionsprodukte dieser Stoffe mit Proteinen und dann ihre Addukte als

Maß für die an den Wirkorten auftretenden Konzentrationen bestimmt werden.

Bei allergischen Erkrankungen ist zwischen den humoral und den zellulär vermittel-

ten Pathomechanismen zu unterscheiden. Von arbeitsmedizinischen Interesse sind

dabei die Allergie vom Soforttyp (Typ I Allergie) und die durch Immunkomplexe ver-

ursachte Typ III Allergie. Die Allergiebildung geschieht in den zwei Stufen Induktion

(Sensibilisierung) und Provokation (Auslösung). Nach Drexler scheint vieles dafür zu

sprechen, dass weniger die Allergendosen als vielmehr kurzzeitige Spitzenkonzentra-

tionen für die Sensibilisierung relevant sind [50].



Arbeitsmedizin ist definiert als die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Ar-

beit und Beruf einerseits und dem Menschen, seiner Gesundheit und seinen Krankhei-

ten andererseits. Sie beschäftigt sich mit den Ursachen von Krankheiten, bei deren

Entstehung berufliche Tätigkeit fördernd oder hemmend beteiligt ist [51].

Krankheiten Berufliche Ursachen Periphere Neuropathie n-Hexan, Methyl-n-Butylketon, Schwefelkoh-

lenstoff, anorganische Bleiverbindungen Nephrotisches Syndrom Cadmium, Quecksilber Wismut Bronchialkarzinom Asbest, Nickel, Radon, Chromat, Polycykli-

sche arormatische Kohlenwasserstoffe Asthma Isocyanate, Mehlstaub, Tierhaare Agranulozytose Benzol, anorganische Asenverbindungen, Io-

nisierende Strahlen Dermatose Zement, Desinfektionsmittel, Reinigungsmit-

tel, technische Öle

Tab. 3: Berufliche Ursachen von Krankheiten (aus [51])

Die Berufskrankheiten sind nach §9 Sozialgesetzbuch VII (SGB) Krankheiten, die

Arbeitnehmer infolge einer versicherten Tätigkeiten erleiden. Der Versicherungsfall

setzt voraus, dass die anspruchsbegründenden Tatsachen den gesicherten wissen-

schaftlichen Erkenntnissen entsprechen, was mehrerer Voraussetzungen bedarf:

(1) die Ursachen sind berufliche Belastungen (2) die Belastungen sind quantifizierbar (3) die Beziehungen zwischen beruflicher Belastung und Erkrankung ist wissen-

schaftliche begründet (4) die Berufskrankheiten sind meldepflichtig [52]

Die Berufskrankheitenverordnung (BKV) führt in Anlage 1 die Erkrankungen mit

nachgewiesenen Ursachen auf. Arbeitsbedingte Erkrankungen sind im Unterschied

dazu vielfach nicht auf eine, sondern mehrere Ursachen zurückzuführen (Multikausali-

tät). Auch Störungen des Allgemeinbefindens können dazu gehören, denn diese stehen

im Verdacht, Frühsymptome arbeitsbedingter Erkrankungen zu sein.

Allergische Erkrankungen sind in der Arbeitswelt häufig anzutreffen. Bei einer

Asthmaprävalenz von 5 % in der Bevölkerung sind nach Schätzungen ca. 0,2 – 0,5 %

36

beruflich induziert. Die Neuerkrankungsrate beruflicher Handekzeme wird mit 0,5 –

1,9 pro 1000 Beschäftigte angegeben [50].

4.4. Labormedizin

4.4.1. Indikation

Das Biomonitoring ist im Rahmen arbeitsmedizinischer Vorsorgeuntersuchungen ein

Mittel der ärztlichen Diagnostik zur Ermittlung der individuellen inneren Belastung

oder Beanspruchung nach Exposition von Arbeitnehmern gegenüber Gefahrstoffen

durch Analysen in biologischen Materialien (u.a. Blut, Serum, Urin, Ausatemluft)

[47]. Es ist vielen Fällen der Expositionsermittlung durch Messung von Gefahrstoffen

in der Luft am Arbeitsplatz überlegen. Das Biomonitoring wurde deshalb als Instru-

mentarium für die ärztliche Beurteilung der individuellen Gesundheitsgefährdung

durch staatliche und berufsgenossenschaftliche Vorschriften in eine Überwachungs-

und Einhaltungspflicht eingebaut.

4.4.2. Analytik

Beim Human-Biomonitoring unterscheidet man Belastungs-Biomarker zur Erfassung

von Fremdstoffen und ihrer Metaboliten in Körperflüssigkeiten (Dosismonitoring) und

Beanspruchungs-Biomarker zur Erfassung von biochemischen und biologischen Ef-

fekten (Effektmonitoring). Die Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher

Arbeitsstoffe veröffentlicht geprüfte Analysenmethoden zur Durchführung des Bio-

monitorings [53]. Bei der arbeitsmedizinisch-toxikologischen Analytik handelt es sich

bei den meisten Bestimmungen um Spurenanalytik . Zum Nachweis der Arbeitsstoffe

oder deren Metabolite in den Körperflüssigkeiten werden moderne Verfahren der in-

strumentellen Analytik, wie Atomabsorptionsspektrometrie, ICP/MS, Hochdruckflüs-

sigkeitschromatographie, Kapillargaschromatorgraphie mit verschiedensten Detekto-

ren, wie z.B. Massenspektrometer eingesetzt. Zum Nachweis einer Sensibilisierung

können Reaktivstoff-spezifische IgE-Antikörper im RAST nachgewiesen werden.

Aufgrund der Bedeutung arbeitsmedizinisch-toxikologischer Befunde bei der Präven-

tion beruflich bedingter Erkrankungen und der möglichen ökonomischen Konsequen-

zen kommt der Qualitätssicherung eine große Bedeutung zu [54][55]. Diese beinhaltet


nicht nur die Zuverlässigkeit des Messergebnisses, sondern muss auch die Kontrolle

der Qualität der prä- und postanalytischen Phase miteinschließen.


Der BAT-Wert (Biologische Arbeitsstoff-Toleranz-Werte) ist die beim Menschen

höchstzulässige Quantität eines Arbeitsstoffes oder Arbeitsstoffmetaboliten oder die

dadurch ausgelöste Abweichung eines biologischen Indikators von seiner Norm, die

nach dem gegenwärtigen Stand der wissenschaftlichen Kenntnis im allgemeinen die

Gesundheit der Beschäftigten auch dann nicht beeinträchtigt, wenn sie durch Einflüsse

des Arbeitsplatzes regelhaft erzielt werden. Als Beurteilungskriterien gelten die BAT-

Werte nach TRGS 903. Weiterhin kann die BAT-Wert-Liste der Senatskommission

verwendet werden [46]. Das allergene Potential von Arbeitsstoffen wird bei der Defi-

nition des MAK-und BAT-Wertes nicht für Grenzwertfestlegung herangezogen. Auch

bei einer Einhaltung dieser Werte sind Induktion oder Auslösung einer allergischen

Reaktion nicht sicher zu vermeiden. Die MAK- und BAT-Werte gelten für gesunde

Arbeitnehmer. Bei schwangeren Arbeitnehmerinnen kann der Schutz des ungeborenen

Kindes vor fruchschädigenden Einflüssen von Arbeitsstoffen nicht in jedem Fall ge-

währleistet werden. Für krebserzeugende Arbeitsstoffe werden keine BAT-Werte de-

finiert, da unbedenkliche Werte für diese Stoffe nicht anzugeben sind. Das Biomonito-

ring kann jedoch arbeitsmedizinische Erfahrungen in Form der EKA-Werte (Expositi-

onsäquivalente für krebserzeugende Arbeitsstoffe) zur Objektivierung und Quantifi-

zierung der individuellen Arbeitsstoffbelastung berücksichtigen. [46]

38

5. Umweltmedizinische Untersuchungen

5.1. Allgemeines

Biologische (z.B. Mikroorganismen), physikalische (z.B. Lärm, Strahlung), chemi-

sche (z.B. Schadstoffe) und im weiteren Sinne psychosoziale Umweltfaktoren wirken

auf die Gesundheit des Menschen ein. Die Umwelthygiene stellt die gesundheitsrele-

vanten Bedingungen der allgemeinen Umwelt mit ihren Belastungspfaden und Schad-

faktoren und –stoffen im Hinblick auf die Gesundheit des Menschen fest. Die Um-

welttoxikologie als Teilgebiet davon beschäftigt sich mit den Wirkungen von toxi-

schen Stoffen aus den Umweltmedien Luft, Nahrung, Boden und Wasser auf den

Menschen. Die Umwelthygiene ist präventiv und bevölkerungsbezogen tätig [14].

Durch den öffentlichen Gesundheitsdienst ist sie institutionell vertreten. Die Aufgaben

der klinischen, patientenbezogenen Umweltmedizin bestehen in der diagnostischen

Aufklärung und Prävention. Durch die vielfältigen Schädigungsmöglichkeiten durch

exogene Umweltnoxen sind viele Teildisziplinen der Medizin involviert, wie z.B.

Dermatologie (Allergologie), HNO-Heilkunde, innere Medizin (Pneumologie) und

Pädiatrie. Nach Weiterbildung können Ärzte die Zusatzbezeichnung „Umweltmedizi-

ner“ erhalten.

Die Arbeits- und Umweltmedizin besitzen ein identisches methodisches Instru-

mentarium und qualitativ identische medizinische Fragestellungen. Der Unterschied

zur Arbeitsmedizin besteht im breiteren Belastungspektrum, der eher geringeren Bela-

stungsintensität, den Risikogruppen wie Kinder und Kranke und den nicht immer vor-

handenen Beurteilungskriterien. Lt. Eis werden in der Umweltmedizin als jungem

Fach, insbesondere in ihrem individualmedizinischen Zweig, der sog. klinischen Um-

weltmedizin, häufig Methoden und Verfahren eingesetzt, die von fraglicher Qualität

und von zweifelhaftem Nutzen für den Patienten sind [56]. Daher wurde am Robert-

Koch-Institut (RKI) eine Kommission „Methoden und Qualitätssicherung in der Um-

weltmedizin“ und eine Zentrale Erfassungs- und Bewertungsstelle für umweltmedizi-

nische Methoden (ZEBUM) eingerichtet. Die Kommission will damit Beiträge zur

Vereinheitlichung und Standardisierung von Methoden und Prozeduren im Bereich der

40

Praktischen Umweltmedizin leisten und auf eine stärkere Berücksichtigung von Prin-

zipien der „evidence based medicine“ hinwirken.

5.2. Toxikologie


Während in der Arbeitsmedizin die belastenden Stoffe durch den Produktionsprozess

bekannt sind, müssen die Belastungsfaktoren in der Umweltmedizin durch sorgfältige

Anamnese ermittelt werden. Toxikologisch relevante Noxen sind z.B. Allergene, A-

malgam, Asbest, künstliche Mineralfasern, Dämpfe, Gase, Rauch, Flammschutzmittel,

Formaldehyd, Holzschutzmittel, Lösemittel, Metalle, Ozon, PCB, Pflanzenschutzmit-

tel, radioaktive Stoffe, Schimmelpilze und Tabakrauch. Die Expositionsquellen für die

Belastung können Abfall, Altlast, Baustoffe, Bedarfsgegenstände, Bekleidung,

Schmuck, Dentalwerkstoffe, Industrie, Raumausstattung und Verkehr sein. Die Belas-

tung erfolgt über Umweltmedien Boden, Kleidung, Nahrung, Trinkwasser und Innen-

raum- und Außenluft. Die aktuelle Exposition kann durch ein Ambient Monitoring

ermittelt werden. Den Umfang der Exposition nachträglich abzuschätzen ist sehr

schwierig.


Für die Toxikokinetik gelten die bei der Arbeitsmedizin aufgeführten Gesichtspunkte,

wobei berücksichtigt werden muss, dass es sich in der Umweltmedizin meist um eine

Niedrig- und Multikomponentenexposition über einen längeren Zeitraum mit wech-

selnder Belastung handelt. Im Bereich niedriger Exposition werden die Blut- und

Harnkonzentrationen häufig durch Expositionen aus allen möglichen Quellen überla-

gert. So kann z.B. Ameisensäure im Harn wenig über die Belastung mit Formaldehyd

aussagen, da sie ebenfalls endogen entsteht [57]. Besondere Bedeutung bei Niedrigex-

position gewinnen die Stoffe an Bedeutung, die durch Akkumulation aus niedriger

Konzentration höhere Konzentrationen im Körper erlangen können und die persistent

sind. Durch Verteilungsvorgänge reichern sich Organe und Gewebe mit Schadstoffen

stark an, so z.B. Cd in der Niere, PCB im Fettgewebe.

Umweltmedizinische Untersuchungen 41

In der Umweltmedizin gilt das Interesse vor allem Risikogruppen, wie Kindern, al-

ten Menschen, Schwangeren und Menschen mit einer Begleiterkrankung. Kinder, vor

allem Säuglinge reagieren empfindlicher als Erwachsene durch den noch nicht ausge-

bildeten Fremdstoffmetabolismus.


Die Schwierigkeiten der Umwelttoxikologie liegen in der Exposition gegenüber nied-

rigen Dosen, die mit Schädigungen auf verschiedenen biologischen Ebenen in Verbin-

dung gesetzt werden soll. Erschwerend kommt hinzu, dass im niedrigen Dosisbereich

der Umweltbedingungen erst nach längeren Expositions- und Latenzzeiten Schädigun-

gen in Erscheinung treten können. Eine weitere Unwägbarkeitkeit liegt darin, dass

immer mehrere Umweltfremdstoffe gleichzeitig auftreten. Im folgenden soll wegen

der Vielzahl umweltrelevanter Stoffe mit unterschiedlichen toxischen Potentialen nur

auf Störungen des Immunssystems eingegangen werden, die im Zusammenhang mit

„umweltbezogenen Erkrankungen“ eine große Bedeutung spielen. Die Zunahme von

allergischen Erkrankungen beim Menschen in den letzten Jahrzehnten in den Indust-

rieländern wird neben den reduzierten Infektionsraten auch der Zunahme der Exposi-

ton gegenüber verschiedensten chemischen Produkten (Kosmetika, Waschpulver,

Modeschmuck aus Nickel) zugeschrieben. Allergene Wirkungen sind an sich keine

toxischen Effekte, da keine eindeutige Dosis-Wirkungsbeziehung besteht. Bei allergi-

schen Reaktionen handelt es sich um eine überschießende Reaktionen des Immunsys-

tems. Allergene Reaktionen benötigen eine zweite Exposition, um sich zu manifestie-

ren. Toxische Stoffe wie z.B. Isocyante oder niedermolekulare Haptene können an

körpereigene Proteine binden, auf die das Immunsystem dann mit allergischer Wir-

kung reagiert. Die Immuntoxikologie beschäftigt sich mit den schädigenden Einflüs-

sen von Substanzen oder deren Metabolite auf das Immunsystem. Bei der Immunsup-

pression (z.B. durch Dioxine) wird die Proliferation bzw. Differenzierung bestimmter

immunkompetenter Zellen gehemmt und damit die Elimination von Infektionserregern

oder Tumorzellen beeinträchtigt. Bei der Immunmodulation werden die relativen An-

teile von Immunkomponenten verschoben (z.B. Helferzellen/Killerzellen) und die

Immunregulation beeinflusst. [58] [59]

42


An umweltbedingten oder mitbedingten Erkrankungen werden verschiedene Krank-

heitsbilder oder Syndrome aufgeführt, deren Ätiologie und Diagnostik nicht endgültig

abgeklärt sind:

(1) Holzschutzmittelsyndrom (2) Multiple Chemikalien Überempfindlichkeit (MCS) (3) Chronische Müdigkeits Syndrom (CFS) (4) Fibromyalgie Syndrom (FMS) (5) Sick Building Syndrom (SBS).

Klar umrissene Krankheitsbilder, die pathogenetisch und prognostisch verstanden

werden, sind in der Umweltmedizin die Ausnahme. Es gibt keine durch bestimmte

Symptome oder Befunde abtrennbare spezifische „Umweltkrankheit“, wenn man von

Intoxikationen infolge eindeutiger Exposition absieht [74]. Häufiger wird man es mit

umweltbezogenen Gesundheitsstörungen wie z.B. Atemwegserkrankungen oder Aller-

gien zu tun haben. Oft handelt es sich bei den Beschwerden, die die Betroffenen in

Verbindung mit der Umweltbelastung bringen, um Befindlichkeitsstörungen, die auch

eine Vielzahl nicht umweltbezogener Ursachen haben können. Wenn noxenspezifische

biologische Beanspruchungsparameter trotz sachgerechter Prüfung nicht objektiviert

werden können, empfiehlt sich zur Abklärung ein Expositionsstopp mit der Kontrolle,

ob die Beschwerden verschwinden. [60] [61]

5.4. Labormedizin

5.4.1. Indikation

Vor allem seit den 90er Jahren ist bei Patienten eine zunehmende Tendenz feststellbar,

Gesundheitsstörungen auf schädigende Umwelteinflüsse zurückzuführen. Dem behan-

delnden Arzt stellen sich bei der Abklärung der Symptome überwiegend folgende

Aufgaben:

(1) Abklärung vermuteter Schadstoffe oder anderer Umweltbelastungen ohne/mit gesundheitlichen Beschwerden (Noxenbezug)

(2) Abklärung einer vermuteten umweltbedingten (toxischen) Verursachung primär unspezifischer Symptome (Symptomenbezug)


(3) Abklärung einer vermuteten ätiopathogenetischen Bedeutung von Umweltbela-stungen bei manifesten, meist chronischen Erkrankungen (Krankheitsbezug) [62]

Für die Indikationsstellung gibt die Anamnese die Richtung vor, die neben der Er-

fassung einer möglichen Gesundheitsgefährdung durch Umweltnoxen z.B. durch einen

standardisierten Fragebogen auch weitere Faktoren wie z.B. chronische Vorerkran-

kungen und berufliche Arbeitsstoffbelastungen untersucht. Mit Hilfe der Anamnese

müssen folgende Fragen abgeklärt werden:

(1) Ist überhaupt eine Exposition denkbar? Die Symptome des Patienten sollen auch in ihren zeitlichen und räumlichen Bezügen detailliert erfasst werden.

(2) Welche Stoffe kommen als Ursache für die Beschwerden in Frage? (3) Eignet sich der Stoff für ein Biomonitoring? (4) Welche Körpermedien sind für eine Bestimmung anhand der Toxikokinetik am

besten geeignet?

Für die Begründung der medizinischen Indikation ist neben den Rahmenbeding-

ungen des Einzelfalles von entscheidender Bedeutung, ob die Ergebnisse einer solchen

Messung in ihrer Wertigkeit für die Beurteilung des zur Diskussion stehenden Krank-

heitsbildes überhaupt beurteilbar sind. Zumindestens die Existenz geeigneter Refe-

renzwerte für den in Frage kommenden Stoff ist somit unabdingbar. [63]

5.4.2. Analytik

Durch ein Umgebungsmonitoring (Ambient Monitoring) kann eine vermutete

Schadstoffbelastung objektiviert und quantifiziert werden. Dies fällt eher in den Auf-

gabenbereich von umweltanalytischen als von medizinischen Labors. Wie in der Ar-

beitsmedizin werden durch ein Human-Biomonitoring die aus der Umwelt aufgenom-

menen Schadstoffe bzw. deren Metabolite in Körperflüssigkeiten nachgewiesen. Die

Diagnostik noxenspezifischer biochemischer oder biologischer Beanspruchungs-

parameter wird durch das Effektmonitoring unterstützt [64][65]. Bei der Abklärung

von Allergien spielen immunologische Verfahren in der Umweltmedizin eine große

Rolle [66]. Zur Erfassung von möglichen strukturellen und funktionalen Zielorgan-

schädigungen und konkurrierenden Erkrankungen ist eine laborchemische Basisdia-

gnostik und weitere laborchemische Organdiagnostik angezeigt.

44

Die umweltmedizinisch interessanten Konzentrationsbereiche sind im allgemeinen

niedriger als die bei arbeitsmedizinischen Untersuchungen. Daher sind hier wie in der

Arbeitsmedizin hohe Anforderungen an die Qualitätssicherung zu stellen [54][55].

Dies gilt auch für die Eignung der Analysenstrategie, speziell die Auswahl eines ge-

eigneten Analyten in einem Körpermedium und der damit verbundenen Aussagekraft.

So ist der „Speicheltest“ nicht geeignet, die Quecksilberaufnahme durch Amalgamfül-

lungen zu quantifizieren [67]. Der Mobilisationstest mit DMPS zur Beurteilung von

chronischen Metallvergiftungen ist diagnostisch nicht ausreichend standardisiert und

validiert [56][68]. Nach Drexler ist durch die Analysen von Haarproben auf Metalle

ein umweltmedizinisch relevantes und zuverlässiges Biomonitoring beim derzeitigen

wissenschaftlichen Kenntnisstand nicht möglich. Blut und Urin haben eine höhere

diagnostische Aussagekraft [69].

Enzympolymorphismen tragen zu einer unterschiedlichen Suszeptibilität von Perso-

nen nach Exposition gegenüber Fremdstoffen bei. Dies ist in der Arbeitsmedizin und

Pharmakologie bedeutsam [70][71][72]. Polymorphe Fremdstoff-metabolisierende

Enzyme können mit einem erhöhten Risiko bezüglich bestimmter Krankheiten assozi-

iert sein. Für die in der Umweltmedizin vorherrschenden Niedrigexpositionen konnten

derartige Zusammenhänge noch nicht eindeutig nachgewiesen werde. Daher stufte die

Kommission „Methoden und Qualitätssicherung in der Umweltmedizin“ die Genoty-

pisierungsmethoden gemäß den Grundsätzen der Bewertung von umweltmedizini-

schen Methoden in die Kategorie IV ein. Das bedeutet, dass die Ergebnisse dieser Me-

thodik derzeit keine sinnvollen individual-medizinischen Aussagen ermöglichen

[56][73][74]. Für die Epidemiologie und Prävention gewinnt aber der Nachweis von

Enzympolymorphismen immer mehr an Bedeutung [75].


Die noxenspezifische Interpretation von Analysenwerten bereitet wegen des Nied-

rigdosisbereiches und Komplexizität der Zusammensetzung von Fremdstoffgemischen

Schwierigkeiten. Ob überhaupt eine über die übliche Hintergrundbelastung hinausge-

hende Exposition vorliegt, kann durch Vergleich mit Referenzwerten erkannt werden.

Referenzwerte beschreiben die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Referenzpopu-

lation bestehende Hintergrundbelastung und werden als 95. Perzentile der gemessenen


Werte definiert. Es handelt sich hierbei um einen rein statistisch definierten Wert, der

die Konzentration dieses Stoffes im betreffenden Körpermedium für die untersuchte

Bevölkerungsgruppe zum Zeitpunkt der Untersuchung beschreibt. Im Rahmen von

Umwelt-Surveys werden die Referenzwerte durch das Umweltbundesamt aktualisiert.

Ein Schadstoffmesswert oberhalb des 95 %-Bereichs ist per se noch nicht mit einem

toxikologisch relevanten Wert gleichzusetzen. Zur Beurteilung der gesundheitlichen

Relevanz hat die Kommission „Human-Biomonitoring“, soweit möglich „Human-

Biomonitoring Werte“ (HBM-I und HBM-II) definiert. Der HBM-I Wert entspricht

der Konzentration eines Stoffes in einem Körpermedium, bei dessen Unterschreitung

nach dem aktuellen Stand der Bewertung nicht mit einer gesundheitlichen Beeinträch-

tigung zu rechnen ist und sich somit kein Handlungsbedarf ergibt. Eine Überschrei-

tung des HBM-I Wertes sollte Anlass sein, den Befund durch weitere Messungen zu

kontrollieren. Bei Bestätigung ist der Ursache für die Erhöhung nachzugehen und ge-

gebenenfalls verantwortliche Belastungsque llen, soweit unter Wahrung der Verhält-

nismäßigkeit sinnvoll, zu mindern oder zu eliminieren. Der HBM-II-Wert entspricht

der Konzentration eines Stoffes in einem Körpermedium, bei deren Überschreitung

eine für die Betroffenen als relevant anzusehende gesundheitliche Beeinträchtigung

möglich ist. Bei Überschreitung von HBM-II-Werten ist eine umweltmedizinische

Betreuung (Beratung) der Betroffenen zu veranlassen und soweit möglich umgehend

Maßnahmen zur Minderung der Belastung zu ergreifen [76]. Die Kommission “Hu-

man-Biomonitoring“ gibt Stoffmonographien und Aktualisierungen von Referenzwer-

ten für Schadstoffe heraus [77].

Bei positivem Nachweis noxenassozierter subklinischer Effekte oder manifester Ge-

sundheitsstörungen muss die differentialdiagnostische Abgrenzung möglicher konkur-

rierender Einflussfaktoren in Betracht gezogen werden. Die Kenntnisse stoffbezogener

Wirkungen bei der Interpretation der Ursachen für umweltvermittelte Gesundheitsstö-

rungen ist dabei sehr wichtig. Die umweltmedizinische Diagnose ergib t sich somit aus

der Zusammenschau aller relevanten Befunde. Hierbei sollte neben umwelttoxikologi-

schen (z.B. Wirkungsprofil, Dosis-Wirkungsbeziehungen) und umweltepidemiologi-

schen Erkenntnissen auch medizinisch-pathophysiologisches Wissen Beachtung fin-

den.

46

6. Zusammenfassung

Die Labormedizin unterstützt mit ihren chemischen, biochemischen und (molekular)-

biologischen Methoden den behandelnden Arzt bei der Diagnose und Prognose. Die

Toxikologie in der Labormedizin deckt dabei folgende Arbeitsgebiete ab:

(1) Toxikologie von psychotropen Stoffen wie Alkohol, Pharmaka und Drogen (2) Therapeutisches Drug Monitoring bei der Arzneimitteltherapie (3) Toxikologie von Xenobiotika in der Arbeits- und Umweltmedizin (4) Toxikologie akuter Vergiftungen (In dieser Arbeit nicht behandelt).

Durch die labormedizinische Diagnostik soll eine vermutete Stoffbelastung mit oder

ohne gesundheitliche Beschwerden (Noxenbezug), eine vermutete toxische Ver-

ursachung unspezifischer Symptome (Symptomenbezug) und eine vermutete ätiopa-

thogenetische Bedeutung von Wirkungen toxischer Stoffe bei Erkrankungen (Krank-

heitsbezug) abgeklärt werden. Das therapeutische Drug Monitoring soll zur Steuerung

der Arzneimitteltherapie beitragen.

Zur Festlegung der Analysenstrategie wird der geeignete Analyt, die Probe, der

Probenahmezeitpunkt und die Bestimmungsmethode ausgewählt. Dazu sind Kenntnis-

se über den toxischen Stoff, seiner Toxikokinetik, Toxikodynamik und seiner klini-

schen Wirkungen nötig. Der Analysenwert wird durch die medizinische Bewertung

zum Laborbefund. Verfahrensweisen dabei sind die Longitudinalbeurteilung und

Transversalbeurteilung, wozu zuverlässige Referenzwerte und toxikologische Beur-

teilungskriterien, wie z.B. BAT-Werte von Arbeitsstoffen, HBM I- und HBM II-Werte

von Xenobiotika, sowie therapeutische und toxische Wirkbereiche von Pharmaka zur

Verfügung stehen müssen.

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TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN - dol.dl.uni-leipzig.de fileIII TOXIKOLOGIE IN DER LABORMEDIZIN Abschlussarbeit Postgradualstudium Toxikologie der Universität Leipzig von Josef Ippisch