Eidgenössisches Departement des Innern EDIBundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLVToxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der HöchstgehalteBundesamt für Lebensmittelsicherheit und VeterinärwesenTagung Aktionsplan PSM 14.11.2017

2Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserInhaltsübersicht

− Einführung: Weshalb Rückstandshöchstgehalte (RHG) von Pestiziden?− Risikobewertung von pestiziden Rückständen im Zulassungs-verfahren Festlegung RHG − Internationales Umfeld (Vermeidung Handelshemmnisse) − Gefahrenbasierte Beurteilung (Ausschlusskriterien)− Zusammenfassung

3Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph Geiser− Produktionsmittel mit Nebenwirkungen, welche gezielt in die Umwelt ausgebracht werden Regulation − Gesundheitsschutz: So tiefe Rückstände wie möglich− Gute Pflanzenschutzpraxis: Nur so viel Rückstände wie nötig − Internationaler HandelWarum werden RHG für Pestizidrückstände in Lebensmitteln festgelegt?

4Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserRisikobasiert (quantitativ)Regulatorische Lebensmitteltoxikologie (Pflanzenschutzmittel) Sichere Höchstgehalte von Pestiziden in LM Gefahrenbasiert (qualitativ)Tox. EigenschaftenDosis-Wirkung HNN O Cl ClH OHNHOOHCH3CH3 eP NH OHOHO OOHHNN O Cl Cl I O OS N- NHN NN OOO ONa+I O OS N- NHN NN OOO ONa+ I O OS N- NHN NN OOO ONa+ HNN O Cl Cl

5Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserUntersuchungen zur Toxikologie: Datenanforderungen (PSMV, Anhang 5) Ratte Maus Hund Kaninchen Meerschw ZellkulturAkute Toxizität (auch Produkt) � � �Erbgutveränderung (Genotox) � �Metabolismus und Aufnahme �Kurzzeittoxizität: 90 Tage � � �Kanzerogenität: 1-2 Jahre � �Entwicklungsstörungen � �Fortpflanzung: 2-3 Generationen �akute und Kurzzeit-Neurotoxizität (auf Verdacht) �Total ca. 26 StudienStudien pro Tierart für Zulassung:

6Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserUntersuchungen zur Toxikologie (Forts.)

− Die Untersuchungen sind nach den Grundsätzen der guten Laborpraxis (GLP) und anhand geeigneter national/international anerkannter Richtlinien durchzuführen (i.d.R. OECD)− EU (ECVAM) und andere internat. Forschungsinstitutionen: Alternativmethoden zu Tierversuchen (z.B. Vorhersagen tox. Wirkungsweise anhand chem. Strukturmerkmale/Ähnlichkeit supplementär eingesetzt)Erbgutschädigende Strukturmerkmale: Ähnlichkeit von Substanzen:Begnini and Bossa; Current Computer-Aided Drug Design, 2006, 2, 1-19

7Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserRisikobewertung Rückstands-höchstgehalt (RHG) 1. Schritt: Sichere Dosis im Tierversuch identifizieren und für den Menschen ableiten2. Schritt: Vergleich der sicheren Dosis für den Menschen (ADI, ARfD) mit dem geschätzten Expositionswert (aus Verzehrsmodell ermittelt)Ableitung sicherer Rückstandshöchstgehalte (RHG), d.h. die nichtzu Überschreitung der sicheren Dosis (ADI, ARfD) für den Menschen führen

8Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserAbleitung der sicheren chronischen Dosis (WHO 1960) DosisEffektSichere Dosis(Tier)/ 100 = ADIWelches ist die empfindlichste Tierart?Welches ist die sichere Dosis dieser Tierart?Extrapolation auf Menschen: sichere Dosis (Tier) / 100 = ADIADI (acceptable daily intake) : Tägliche Dosis, die lebenslänglich ohnenennenswertes Risiko aufgenommen werden kann. Langzeitstudienweitere Tierarten

9Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserExtrapolation sichere Dosis von Tier auf MenschDer SF berücksichtigt Empfindlichkeitsunterschiede zwischen Arten und Individuen: 100 1010Sichere Dosis TierSichere Dosis Mensch

10Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserStudien sichereDosis Effekte auf (nächsthöherenDosis)Ratten, 90 Tage oral 148 mg/kg KG Leber bei 500 mg/kg KGHunde, 90 Tage oral 9 mg/kg KG Niere bei 30 mg/kg KGHunde, 1 Jahr oral 5 mg/kg KG Niere bei 30 mg/kg KGRatte, 2 JahreKanzerogenitätsstudie 12.5 mg/kg KG Niere bei 50 mg/kg KGMaus, 1.5 JahreKanzerogenitätsstudie 1022 mg/kg KG Keine EffekteChronische sichere Dosis für Mensch (Wirkstoff InsX)

kgKGmg /05.0(SF) 100 bw /kgmg 5= aus empfindlichster Tierart (Hund)ADI (InsX) =

11Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserWarum akutes Konzept (WHO 1994)?0100g400g 1 Tage10Verzehr pro PersonDie akute Referenzdosis (ARfD) ist die Dosis, welche innerhalb eines Tages ohne erkennbares Risiko für den Verbraucher aufgenommen werden kann. Mittlerer Verzehr:ARfDHochverzehrADI

12Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserAbleitung der sicheren akuten Dosis (WHO 1994)Kann ein Effekt durch ein – zweimalige Dosiseinnahme (innerhalb 24h) verursacht werden?Festlegung der sicheren Dosis (Tier) für akuten EffektExtrapolation auf Menschen: sichere Dosis (Tier) / 100 = ARfDjaneinkeine ARfD Akute Effekte: meist Neurotoxizitäts-und EntwicklungsstudienDosisSichere Dosis (Tier) / 100 = ARfD andere Tierart

13Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserAkute sichere Dosis für Mensch (Wirkstoff InsX)Studien sichereDosis Effekte auf (nächsthöhereDosis)Ratte, akuteNeurotoxizitätsstudie 100 mg/kg KG Aktivität bei 300 mg/kg KGRatte, Entwicklungsstudie 140 mg/kg KG Knochenform bei 500 mg/kg KG

kgKGmg /1(SF) 100 bw /kgmg 100=ARfD (InsX) =aus empfindlichster Tierart (Ratte)

14Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserChronisches und akutes Expositionsmodell Exposition = VerzehrsmengeLM x RückstandskonzentrationLMMittlerer Verzehr (EU Daten; Menu.CH)Chronische ExpositionAkute Exposition+ Hochverzehr (EU Daten) Hoch pestizidbelastet: Rückstandshöchstgehalt Mittlere Rückstände aus Feldstudien + == xx

15Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserRisikobewertung RHGchronisch/akute sichere Dosischronische/akute Exposition < 1chronisch/akute sichere Dosischronische/akute Exposition > 1InsX (Tomaten): chronisch = 0.05 akut = 0.06 RHG = 0.9 mg/kg

16Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserRückstandsdefinitionen Vollzug und RisikobewertungRückstandsdefinition (Vollzug): RHG repräsentieren analytisch gut nachweisbare Leitsubstanzen, welche in signifikanten Mengen in LM vorkommen (InsX und MetA) Ziel: Einhaltung der Guten PflanzenschutzpraxisRückstandsdefinition (Risikobewertung): Alle toxikologisch relevanten Rückstände (InsX und MetA undMetB). Ziel: Ist RHG sicher?VPRH: InsX und MetA

17Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserTox. Beurteilung von Metaboliten InsX (WS)InsX (WS)MetA

MetAMetabolismus− MetB ist ein spezifischer Pflanzenmetabolit, daher kaum Toxdaten für Risikobewertung vorhanden:

− Nachforderungen Tox- Kurzzeitstudie und /oder − Anwendung von Übertragungsgrundsätzen (Resultate von strukturell ähnlichen Chemikalien)

− In der Regel sind Metaboliten gleich oder weniger toxisch wie ihre Muttersub-stanzen (Wirkstoffe)MetB Metabolismus

18Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserGefahrenbasierte Beurteilung: tox. EigenschaftenTierversuch: Absättigung der Aufnahme, Transport in Organe, Stoffwechsel/Entgiftung, Ausscheidung < 1000 mg/kg KGRealität krebserregendfortpflanzungstox. entwicklungstox.genotoxischInsX InsXInsXInsXInsX InsXInsXInsX InsXInsX InsXInsXInsXInsX InsXInsX InsXInsX InsXInsXInsXInsXInsXInsX InsXInsX InsXInsXInsXInsXInsXInsX InsXInsX InsXInsXInsXInsX InsXInsXInsXInsX InsXInsX

19Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserGefahrenbasierte Beurteilung: Ausschlusskriterien für Zulassung

− Persistenz− Genotoxizität− Kanzerogenität, Fertilitäts- und Entwicklungsstörungen (von höherem Schweregrad)− Geplant: endokrine Effekte− Seit 2005 wurde einer Vielzahl von PSM-Wirkstoffen die Zulassung entzogen i.d.R. Senkung RHG auf Standardwert von 0.01 mg/kg (oder spezifische Bestimmungsgrenze falls bekannt)

20Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserAus welchen Anlässen werden RHG für PSM in Lebensmitteln festgelegt?BLV: RHG-Festlegung Anpassung aufgrund Handelshemmnisse (EU, WTO) PSM-Gesuch (Zulassungsstelle BLW)Für Wirkstoff-/Lebensmittelkombinationen ohne RHG gilt der Standardwert von 0.01 mg/kg

21Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserVergleich der Rückstandsmengen (Gesundheit, RHG, Realität)RHG- Überschreitungsraten niedrig: 0.8% (EFSA Journal 2017;15(4):4791)Rückstandskonzentrationsichere KonzentrationRHGtatsächliche Konzentration

22Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserRisikowahrnehmung von Pestiziden in der Bevölkerung

Bearth et al., 2014. Poultry consumers’ behaviour, risk perception and knowledge related to campylobacteriosis and domestic food safetyRisikoeinschätzung der Bevölkerung: pathogene Bakterien Schimmelpilze Pestizide Risikoeinschätzung der Wissenschaft: Pestizide Schimmelpilzepathogene Bakterien

23Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph Geiser− Zulassungsverfahren: Gefahren- und risikobasierte Beurteilung von Rückständen aufgrund Vielzahl von Studien mit unterschiedlichen Tierarten PSM am besten tox. untersuchte Chemikalie− An Alternativen zu Tierversuchen wird geforscht (z.B. Vorhersagen anhand chem. Struktur)− Risikobewertung und RHG Festlegung: sichere Dosis (Mensch) Vergleich mit Expositionsabschätzung Festlegen sicherer RHG− RHG basieren in erster Linie auf Guter Pflanzenschutzpraxis; Für Gesundheitsschutz höhere Rückstandsmengen möglich.− Neues LMR: Standardwert von 0.01 mg/kg für Kulturen ohne RHG− RHG- Anpassungen zur Vermeidung Handelshemmnisse (WTO- und EU-Abkommen) Zusammenfassung

24Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserSchnittstelle RückstandsbeurteilungRisikobewertung für Konsument (BLV): BLV: Festlegung desRHG in Tomaten für InsX:0.9 mg/kg Gesundheitlich unbedenkliche Wirkstoff-Konzentration:InsX: ≤ 17 mg/kg Beurteilung Rückstände aufgrund guter Agrarpraxis (Agroscope): RHG: technisch unvermeidbar, gesundheitlich unbedenklichEU / WTO (Vermeidung Handelshemmnisse)InsX: 0.9 mg/kg

25Toxikologische Beurteilung der Rückstände und Festlegen der Höchstkonzentrationen • Tagung Aktionsplan PSM 14.11.2017Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen BLV • Emanuel Hänggi, Christoph GeiserDanke für Ihre Aufmerksamkeit!Fotoquelle: Camenzind-Frey E. und Zuberbühler C. (2014) menuCH - Schweizerisches Fotobuch, Bern: Bundesamt für Gesundheit (BAG) und Bundesamt für Lebensmittelsicherheit und Veterinärwesen (BLV)