Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09

Tumorbedingte Gefäßneubildung

Philipp Schmauck

Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09

Avaskuläre Tumore:

• Avaskuläre Tumore: – Nekrotischer Kern aufgrund von Nährstoffmangel– Zwischenschicht aus ruhigen Zellen– Außenschicht aus sich vermehrenden Zellen

• Gleichgewicht zwischen Mitose, Apoptose und der Auflösung von Tumorzellen in Abfallstoffe

• Tumor ist in seiner Größe beschränkt

Avaskuläre Tumore:

• Für weiteres Wachstum und Metastasierung benötigt der Tumor die Nährstoffversorgung durch einen Blutkreislauf

• Angiogenese:– Wachstum von Kapillaren durch Sprossung aus

einem bestehenden Kapillarsystem– Endothelzellen an der Innenseite des Blutgefäßes

spielen hierbei eine wichtige Rolle

Basement Membrane (BM/BL)

Capillary

Endothelial cells (EC)

Fibroblast

Extracellular Matrix(ECM)

TumorKapillare

1.

2.

•Tumor sondert angiogenetische Wachstumsfaktoren ab , hier Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)•EC werden stimuliert proteolytische Enzym auszuschütten •Enzym steuert Abbau BM•EC durchdringen BM und migrieren in Richtung Quelle des VEGF•Neue Kapillaren entstehen durch Proliferation (Vermehrung) und Migration (Wanderung)•Es entsteht ein Kapillar-Netzwerk•Dies geschieht bis das Kapillar-Netzwerk den Tumor erreicht, in ihn eindringt und ihn mit Nährstoffen versorgt

Geometrie des Problems

G(x,y,t)

g(x,t)

Biochemische Kinetik

1. V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)

2. RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)

3. C + F → CF (k3) – Bindung Enzym an BM Rezeptoren (F)

4. CF → F´ + C (k4) – Abbau der BM und Bildung Katalysator (F`)

Anwendung Massenwirkungsgesetz

x – Position an der Kapillarwandt – Zeitv – Konzentration des angiogenetische Faktor Vr – Dichte der Rezeptoren R auf den EC l - Konzentration des Rezeptor-Komplexes RVn – Konzentration von ECf – Konzentration von Fibronektin


lkt

c

lkrvkt

v

lkkrvkt

l

lkkrvkt

r

2

11

211

211

)(

)(

Anwendung der MM-Kinetik auf 1. und 2. ergibt:

Anwendung MM-Kinetik

Anwendung der MM-Kinetik auf 3. und 4. ergibt:

fK

cfK

t

f

KK

K

k

f

cf

t

f

m

cat

mm

cat

1 , bzw.

M proreziprok k und Stunde proreziprok ist kvon Einheiten

,k

k ,mit

,1

22

34

3

4242

2

2

Zusätzliche Bedingungen

0 ,2 clk

t

c

Kapillarennormalen in Dichten Fibronekti

0, ,1

)(2

2

m

m

f

f

cffnff

t

f

•Proteolytische Enzym zerfällt proportional zu seiner Konzentration•Zerfallskonstante

•EC produzieren Fibronektin•Logistische Funktion

Anfangsbedingungen

• l(x,0) = 0 - Am Anfang existiert kein Rezeptor-Komplex

• c(x,0) ≈ 0 - Am Anfang sind wenig proteolytische Enzyme vorhanden

• f(x,0)=fM(x) – Fibronektin Anfangswert ist gleich dem Wert in normalen Zellen

• v(x,0) – kann von uns beliebig vorgegeben werden• Bestimmung von n(x,0)• r(x,0) problematisch

Anfangsbedingungen

))0,(

1max( ,

1

t ,

1

t

Nullgegen ))0,(exp(- als schneller,t konvergierFehler

für t 0 ),()0,(),(),()0,( 0Wegen

1

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t

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11

21

1

21

21

1

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21

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1

1

121

1211

0

xrkt

v

vr(x,t)kυc

v

vr(x,t)k-υv

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v

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v

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txvxrtxl

txv

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t

l

xrxlxrttxltxrtxt

ltx

t

r t

Anfangsbedingungen Zellepro Rezeptoren -

),(

),(),(

txn

txrtx

Annähernd konstant und der Wert ist relativ einfach zu ermitteln:•Durchmesser Kapillare: 6-8 µM•Durchmesser rote Blutkörperchen: 4-5 µM•Dann können wir abschätzen: Dicke der EC 1 µM und Breite 10 µM•Vernachlässigung der Dicke der BM•Existieren 10-100 EC pro mm •D.h. Länge der EC: 10-100 µM•D.h. die volumenbezogene Dichte der EC: 1012 Zellen pro Liter•Anzahl der Rezeptoren pro Zelle ist von der Ordnung: 105

M 1oder Liter pro 10 δn 170

Anfangsbedingungen

Und wir können schreiben:

1211

1

1

1

1

1 ,mit

1

),(1

),(

tk

c-v

txvn

t

cv

txvn

t

v

Bewegung der EC• Kapillarwand ist

eindimensionales Gitter• EC sind gleichverteilt, berühren

sich nicht und sind angeordnet an Referenzpunkt nh

• W - Kontrollsubstanz• τ´n

± (W) - Wahrscheinlichkeit eines Schrittes einer EC von n zu n+1, n-1

• nn(t) - Wahrscheinlichkeitsdichte der Verteilung der EC an Position n zur Zeit t

• Berücksichtigung einer Wartezeit

Bewegung der EC

nnnnnnnn nWWnWnWt

tn))(´)(´()(´)(´

)(1111

Änderung von nn(t):•Teilchen die von (n±1)h nach nh hinzu wandern•Teilchen die von nh nach (n±1)h abwandern

Erwartete Wartezeit eines Teilchens in n bis es n wieder verlässt:

1))(´)(´( WW nn

Bewegung der EC

Kontrollsubstanz beinhaltet die Effekte von VEGF auf die Zellen:– W=(…,W-n-1/2, W-n, W-n+1/2,…)

– Wn=Wn(c,f)– c – proteolytische Enzym: Abbau BM– f – Fibronektin: Bestandteil BM

Bewegung der EC

Annahme: Entscheidung „when to move“ ist unabhängig von der Entscheidung „ where to move“. D.h. Wartezeit in n ist konstant:

Annahme: τ± hängt nur von benachbarten Kontrollsubstanzen ab:

2))(´)(´( WW nn

)(´´ Wnn

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)(

2)(´

2

1

2

1

2

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WNWW

W

W

nn

n

n

Bewegung der EC

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)),(ln((

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2lim2

1

2

1

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1

2

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1

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1

1

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3

2

11

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3

2

1

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n

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t

n

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λ

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nnn

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Taylorentwicklung

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1

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22

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2

22

21

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2

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21

2

22

21

2

1

2

1

2

1

2

11

2

3

2

11

2

3

2

1

xnx

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xnx

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xWh

xWNt

tn

NNNN(v,u)N(u,v)N

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xxx

xxx

xxx

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nnn

n

Taylorentwicklung

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)))()((2(2

1

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1wegen

2))()(())()(())()((2

212

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12

2

22

2

2

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212

21

W

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x

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t

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xWNWNn

xh

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nx

hn

xWWNWNhnWWNWNhWnWNWNh xxxx

Bewegung der EC

Setze τ(W(f,c))=τ1(c)τ2(f) – Auswirkung von Protease und Fibronektin auf EC:

• EC wandern in Gebiete mit hoher Protease Konzentration• EC wandern in Gebiete mit geringer Fibronektin

Konzentration

• Vermeidung von Singularität (ln(τ) und Ableitung):

21),( fcfc

01 ,10 ,),( 2121

2

2

1

1

2

1

f

f

c

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Numerische Simulation

)(0

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"conditionsboundary flux -no" - ,0,0)(ln

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)(

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0

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2

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1

1

1

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xfxf

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t

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M

M


1

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0

00

00

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ion von Konzentrat diefür Maßein ist

Konstanten positive und , ,0))2cos(1()0,(

,0)0,(

,1)0,(

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´,´ :renNormalisie

,´:ngUmskalieru

vdxxv

vm

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xc

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n

nn

l

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m

mm

m

0 1

2


n(x,t) D=3,6*10-5 α1=0,001 α2=1,0 γ1=1,2

n β1=1,0 β2=0,001 γ2=1,2

v λ1=73,0 υ1=0,007 m=100 ν0=15

c λ1=73,0 υ1=0,007

f β=0,222 λ2=19,0 v1=1,28


•Unmittelbarer Fibronektin Abbau in 0,44 < x < 0,56 •Abbau ca. Kapillar Durchmesser von ~6μM


•EC Bewegung•Andeutung Kapillare Sprossung


•Höchste Konzentration in 0,44 < x < 0,56•Rapide Abnahme des Wachstumfaktors


•Proteolytische Enzyme konvergieren zu „steady-sate“

Angiostatin

• Angiogenese Hemmer:– Natürliches Protein– Hemmt Bildung neuer Blutgefäße• Direkter Hemmstoff für Protease• Angiostatin stimuliert EC zur Produktion eines

Hemmstoffes

– Klinische Untersuchung für die Krebstherapie


1. V + R ⇌ RV (k1, k-1) – Bindung VEGF (V) an EC Rezeptoren (R)

2. RV → C + R (k2) – Produktion Proteolytische Enzym (C) und neuer Rezeptor (R)

3. Direkter Inhibitor: 1. A + CA ⇌ CI – Proteolytische Enzyme (CI)

gehemmt vom Angiostatin (A) und Fibronektin abbauende Enzyme (CA)


2. [CI]=ve[A][CA] –

4. Indirekter Inhibitor:1. A + RA ⇌ ARA (k3,k-3) – Rezeptor Protein

(RA) auf EC bindet mit Angiostatin

2. ARA → I+RA (k4) – Protease Inhibitor (I) produziert von EC in Reaktion auf Angiostatin

3. [CI]=ve[A][CA]

0][])][([][ !

IrückAhin CkCAkt

A


5. CA + F ⇌ CAF (k5, k-5) – Bindung Enzym an Fibronektin Rezeptoren (F)

6. CAF → CA + F´ (k6) - Abbau Fibronektin und Bildung Katalysator (F`)

7. [C]=[CA]+[CAF]+[CI]


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Indirekter Inhibitor


Funktion abhängiget sonder Zeikonstant nicht ist C

1 ,

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kk

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k

kk

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2

2

2

42

2

42

2

2

2

42

2

42

1

1

1

21

1

21

1

1

1

21

1

21

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ECEC

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t

V

ae

EAaEeae

EAEA

EAEA

EE

EE


c(x,t), C(x,y,t) – Konzentration Protelytisches Enzymca(x,t), Ca(x,y,t) – Konzentration Aktive Protease

ci(x,t), Ci(x,y,t) – Konzentration gehemmte Enzyme

ia(x,t), Ia(x,y,t) – Konzentration Protease Inhibitor

f(x,t), F(x,y,t) – Konzentration Fibronektina(x,t), A(x,y,t) – Konzentration Angiostatinn(x,t), N(x,y,t) -EC Dichtev(x,t), V(x,y,t)- Konzentratin Angiogenetischer Faktor

Chemischer Transport in der Kapillaren

00

00

20

0

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3

3

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01

1

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1

4

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,1

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Tumorden durch aktors Wachstumfdes Versorgung diefür Term - ),(

),,(1

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Chemischer Transport in der Kapillaren

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rel

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T

txi

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n

a

a

t

i

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n

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a

t

a

,),(

,( und

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,

Inhibitor des Zerfall ),(

erdenerreicht wn Bedingunge stationäre bis Zeit :szeitRelaxation

,),(

1

intravenös:z.B. n,Angiostati von Gabe diefür Term - ),(

),,(1

3

02

2

02

2

Chemischer Transport in der ECM

)(t

: Zeitdieüber ion Konzentratder gVeränderunder Erklärung

:Gesetz schesFick’ Zweite3.

0 : verlässt Systemein der Anteil dem

gleicheintritt Systemein in der Masseder Anteilder ist n Zustandstationäre Im

:ungtätsgleich2.Kontinui

ionKonzentrat rate,Diffusions D fluss,Diffusions mit

:konstant)"ist (Zeit richtungDiffusionsder

entgegennt ionsgradieKonzentrat zum alproportion Wert einemmit ion Konzentrat

niedrigermit Regionen in ion Konzentrathoher mit Regionen geht von FlussDer "

:Gesetz schesFick’ Erste 1.

),,,(1

)](),([01

1

cDx

Jc

x

J

t

ρ

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tyxVn

N

V

VVyxD

t

Vr

mV


Diffusion. erhöhte eineauch damit undnden Kapillarwä restlichenden u Gegensatzz imion Konzentrat

höhere einedort damit undion Proliferat ECmehr herrscht Spitzen den An 3.

schnelleren diffundier und ECMder n Komponenteanderen mit Aktionen ger haben weni Fragmente 2.

nFibronekti von Spaltungder in resultiert ECMder in Proteasevon Aktivität 1.

anwendbar.nicht gleichungDiffusions

klassischeist deshalb ,n Umgebungheterogene und seMolekülmas hohe:nFibronekti

,1

)1(4

||),(

,1

C

).u :(PMG m Konstantender und

D ,Dmit en diffundierinhomgen A und V hesdurch welc Medium porösesist ECM

3

3

0

01

1

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AV

F

FC

F

F

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t

F

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V

V

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u

a

FF

m


. Netzwerkes desRegion jedein n Angiostati von Gabe dieerlaubt )1(

),1)(,(1

)](),([

N. von unabhängigFuntion elogistisch die

und ECder die als größer,n Fibronekti von Produktion die ECM

),,(||0|| t

: *Gleichung--Jacobi-Hamilton

: tfestesfür

),,( von ümmung(Haupt-)Krzur alproportiont diffundiern Fibronekti

:ndeKapillarwäder Krümmungder it von Abhängigkein Diffusion dien Beschreibe

00

002

2

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F

F

Ftxa

n

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A

t

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:Inhibitordirekter alsn Angiostati

,

,1

0

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2

Zellbewegung

• Bewegung der EC an der Kapillarwand:

01 ,10

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2121

2

2

1

1

2

1

f

f

c

cfc

n

xn

xD

t

n

Zellbewegung

nZellsterbe

Krümmung starke falls groß,ist :Volumen)zu Oberfläche von s(Verhältni

aktor Wachstumfauf irkungbestimmt WSpitzen an Krümmungder Stärke)(

ionProliferat keinedann Cunter Protease Aktive :Schalter)(

)()´()´()()(

Kurvenapp.duch bestimmt m , A, Konstanten ),exp( ,)(1

´(X)G(X)

umfaktorden Wachst aufReaktion in srateEntstehung)(

EC von srateEntstehung Natürliche)1(

Parameter angepasste , wieForm, selbe T

y)(x,n Dimensione-2 auf inerungVerallgeme

)(])()1([)()]),(

ln([

1

a,00,

000

1

0

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1

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Q

Q

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CCNGCCNtNCNNtN

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n

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FCT

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t

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aa

ataataa

m

aa

aaa

aa

N

Ca

Θ: Proliferation(N-N0)/N0

ECM-Kapillar Transmission

• Verbindung ECM-Transport-Gleichung mit den Kapillar-Transport-Gleichungen:

bewegen ECM diein 1H beisich die ECder Anteil(0,1]

),()),(0 :fällt

Grenzwert einen unter Dichten Fibronekti die wenn ECM,in erst sich bewegen EC

aktors WachstumfdesSekretion der Beginn seit t Gesamt Zei T

nAngiostati Gabe eIntravenös

),(),( :System insn Angiostati von Gabe Die

.B ,A Konstanteniven nichtnegatmit ),,0,(),0,(

),(

:gkeitGeschwindiderer (b) underreicht ndKapillarwa

die dieion Konzentratder von (a) abhängt aktors Wachstumfdes srateVersorgung

1

111

iv

1111

txntxfH(fψ,t)N(x,f

A

TtHAtxa

txVBt

txVAtxv

r

ivrr

r

Numerisch Simulation

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chiedoinsuntersKonzentrat dem entspricht ndKapillarwader an Vvon Diffusion

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0

chiedoinsuntersKonzentrat dem entspricht ndKapillarwader an Vvon Diffusion

000

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y

,t)F(x,D

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,t)(x,V,t)(x,D

nd:Kapillarwa

F

m

A

m

V

Numerisch Simulation

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EC von Dichteder gleich ist Tumor den in EC von Fluss

,0ln

0

0

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0

N)(x,l,t)T

N(

yND

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F(x,l,t)D

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Tumor:

N

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A

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weg.*fällt Inhibitor direkter A Falls

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a yxIxiyxAxayxCxc

yxFxfyxVxvyxNxn

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x

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x

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mm

mm

mm


• ~1-2mm vom Limbus(EC) entfernt•Sprossung nach vier Tagen•Vaskulär nach weniger als 7 Tagen, ca. 0,5mm Wachstum pro Tag•Tumor mit 6mm Entfernung: avaskuläres Wachstum 0,1-0,2 mm pro Tag•Kapillare wuchsen mit 1 mm pro Tag am Anfang


•Kapillarwachstum ohne Angiostatin (Distanz Tumor zu Kapillaren 25microns)•Wachstumfaktor braucht 3,49h für Durchquerung der ECM


•Abbau von Fibronektin in der ECM, Bildung eines Tunnels


•EC-Ausbreitung nach der Gabe von Angiostatin (T=4,45h)•Kein Abbau, aber wenig/keine Gefäßneubildung

Eigenschaften Zellbewegung

Haptotaxis)))((ln(

Chemotaxis)))((ln(

Diffusion zufällige

mit ))(

)(´()

)(

)(´(

)()(),(

)),(ln(

23

12

1

3211

1

1

12

2

21

fx

DPJ

vx

DPJ

x

PDJ

JJJJJxx

f

f

fP

xD

x

c

v

vP

xD

x

PD

t

P

fvfv

P

xP

xD

t

P

Blow-up:


.- naheist t von WKoeffiziender

für und naheist t von WKoeffiziender Für

)))((

)((

.0für 0)()0,(

,0)()0,(

0für 0)))(

(ln(

,

,mit )),)(

(ln(

x

x

0

0

1

21

11

W

a

WW

aW

x

W

WW

aP

x

P

xD

t

P

lxxWxW

xPxP

,lxW

P

x

WPk

P

Wk

PW

t

W

W

W(W)τ

W

P

xP

xD

t

P

Einsetzen

r

a


0)expsetzen und

l 1,D ´ ,´setzen und ´

,mit ngUmskalieru

)(ln :giltDann

.0für 0)()0,(

,0)()0,(

0, tl,0,für x ,0

,0 ,0für

)),(ln(((

:sichergibt damit und 1amit )( :nehmenWir

2

2

0

0

t

μ(tμλP und W´P´DD

lxx

D

lt

PW

lxxWxW

xPxPP

P

W

Wa

tlxWPWt

WW

P

xP

xD

t

P

WPWWWW

t

xx

a

a


Fall. gemischteder ist 1a Fallder und

chhyperbolis 1a Fallder ist 0t)P(x,Wegen

elliptisch 04

hparabolisc 04

chhyperbolis 04

Ordnung.2ter aloperatorDifferentilinearer -quasiein ist

00

00ln0

00

00

ln :nunSetzen

22

22

22

0

0

(x,t)ψ

(x,t)aψ(x,t)ψa

(x,t)aψ(x,t)ψa

(x,t)aψ(x,t)ψa

(x).P)P(x,)(x,ψ

π,x) für (W(x,(x)ψ)ψ(x,

, π für xψψaψ

,π, tx für ψ)ψa(ψψψ

(W(x,t))ψ(x,t)

t

tx

tx

tx

t

xttx

xxtxtxtt


.|ln

),(für Lösung dieexistiert 2

4Für

.01erfüllen und Parameter wählbarenfrei einemmit

),cos()exp(211

011 :Bsp.

. und Parameternen bestimmendzu mit

),cos()exp(),( :Formder Lösung eineSuchen

.)()0,(

0 ,)()0,(

,0 ,0)(

,))(

:erfüllen und mit :setzen wirNun

2

2

1

1

0

0

Nc

|ε-NTt

NNc

Nc-cN,c

NnxcNntNcuP(x,t)

:, β, αa

N, c A

NnxcNntAtxu

xPxu

xxxu

,πxuauu

uxuuauau

, uβαtφ(t)u(x,t)φ(t)ψ(x,t)

n

ntt

n

nn

t

txxt

xxttxxxtt


.für t 1Pzu ab

llexponentiefällt Lösung die und Lösung) (komplexe 01cmit

)2exp()cos()exp(21

)cos()exp()exp(21

:analogir erhalten w -1aFür

0.für t Lösung dieexistiert 2

4Für

.x0 ,1cosfür T),(xan up" blows"

)2exp()cos()exp(21

)cos()exp(1221

und T][0,π][0, aufabsolut und ggleichmäßit konvergier Reihe Die

2

2

2.1

2

000

2

1.1

Nc

NctNxNct

NxNctNctNcP(x,t)

N-Nc

)(Nx

NctNxNct

NxNctNcNcP(x,t)

•Blow-up von P für N=2, D=0,04


Definition: P(x,t) aggregiert, wenn es gegen einen nicht-konstanten stationären Zustand konvergiert für t endlich oder unendlich

• Massetransport entlang von Charakteristiken: ut+ux=0 hat die Lösung u(x,t)=f(x-t) und die Lösung ist entlang der Charakteristiken x-t=konstant


1,2.ifür 1

)(

))),(ln()(ln()(mit

),,()1)(()2)((

),ln(

,)(

,)1

(1

)),)(

(ln(

12

1,1,0

1

11

W

WWA

WWAiW

WWM

wWMDWMD

WKt

W

WW

WW

PW

P

P

Wk

PW

t

W

W

P

xP

xD

t

P

i

txxxtxxtxtxtt

kk

r

r

´(σ(σ)F´(σtp

´(σ(p(x,t)p

F´(p)txσ

txpFxptxp

pFpppF

pFppFpF

qppFp

qpFq

pFq

qp

ppqq

u, qup

xuxut

xuxu

xuuuu

aDaD

DuuuDaDauu

x

x

xxt

xt

xt

xxt

tx

xtxxxtt

xxtxtxxxtt

0

0

0

Methodestiken Charakteri

2

txtt2

1

0

1

Setzen

)),(´((),(

))(4(2

1)´(

)(für stik Charakteriist 0)()´())´((

,)´(

,))((mit

,1)(

:Formder LösungSuchen

.

,)(

Setze

).()0,(

),()0,(

,,)( :AWA Bestimme

1 dass so ,,0

)(

•w fixiert•Neigungen der Charakteristiken in R1 haben selbes Vorzeichen, Massentransport in R2•E(x,t) Vorzeichenwechsel•Masse in R3 bleibt dort (Grenze: E1(x,t))

•Für w0 groß und t klein

•Für w0 klein und positiv, P(x,0)=1+εcos(2πx)•Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt

•Für w0 größer und positiv, treten regionen R2 und R3 auf•Nur zwei Regionen R0 und R1, „blow-up“ an Scheitelpunkt

.

,mit )),)(

(ln( 11

WPWt

W

W

W(W)τ

W

P

xP

xD

t

P

• Ohne Dämpfunfgsterm können sich in t>0 Schocks entlang der Charakteristiken bilden:– Charakteristiken konvex p´=u0´´(x)>0

– Charakteristiken konkav p0´=u0´´<0

• Schocks können zu Aggregation führen

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Tumorbedingte Gefäßneubildung Philipp Schmauck Differentialgleichungen in der Biomedizin SoSe 09