Bd. 286.158 1953, Nr. 8 uber den p-Nitrobenzo~l-essigaureiithylester 391

1. Leitungswasser, 2. 0,3 n-Salzsaure, 3. 0,1 n-Natriumbicarbonat von pH 7,8-8,2 oder auch 1%ige Losung, 4. 0, l n-Sodalosung von pFI 8,5-9,3, 5. 0,l n-Natroiilauge von pH 11-13.

‘Temperatur 37” 0, Verwendung eines Thermostaten. Als brauchbar wurden solclie Praparierungen angesehcn, wenn sich die Proben in Lei-

tungswasser auch nicht nach 2-3 Stdn. veranderten, in 0,3 n-Salzsiiure auch nicht nach 4 Stdn., in 0,l ii-Natriuinbicarbonatlosung (oder aucli Vcrwendung einer lyoigen Natrium- bicarbonatlosung) mudte die erste Vcranderurig sclion nach 10-25 Min. sichtbar werden (oder zumindest der ZerfallsprozcB eingeleitet werden) und iiach 40 Min. mul3te der Zer- fall vollstandig sein. In Soda- uiid Natronlauge sollte sich aber auch nach 30 Min. bis 2 Stdn. nur wenig andern, d. h. die Tabletten sollten sich ahnlich verhalten wie in Salz- saure, damit in pathologischen Fallen, wo die Alkalitiit stark verschoben scin kann, durch reizende Korper nicht noch Komplikationen erzeugt werden.

Die Priifung mit Natriuinbicarbonnt hat noch den cinen wertvollen Zweck, daB diese Losungen vie1 Kohlendioxyd enthaltcn, daB also dadurch auch dcii Darmverhiiltnisscn gercchter entsprochen wird, zumal aiich liier die Mcnge an Natriumbicarbonat gro13er ist als diejenige des Natriumkarbonats.

Das so dargestellte Kunstliarz crfiillte diese ~xper~enta lbedingungen sehr gut. Die Praparierungen losteri sich wedcr in Leitungswasscr noch Salzsaure, noeh Natronlauge unter 4-6 Stdn. In Salzsiiure wurde auch iiach 24 Stdn. keine Auflosung erzielt, da- gegen war aber in NatriunibicarbonatlisuKi~ die Aiiflijsung und dcr Zerfall nach 30 Min. vollstiindig (Begiun bereits nach 5-10 Min.). Anschrift dPs Vcrfassers; nr. Joscf Klosa, Herlin-Altali‘,iiicke, \$‘aldersee&. 2.

1248. Josef K losa

Uber den p-Nitrobenzoyl-essigsaureathylester 2. Mitteilung iiber Versiiclie zur Syuthese YOU Chloromycetiu

(Eingegangen am 14. Februar 1953)

Neuere Bemuhungen laufen dahin, C’hloromycetin von p-Nitro-phenyl-serin- saureathylester aus aufzubauen. Auch diese Substanz vermag in einer threo- und erythro-Form aufzutreten; die crythro-Form laWt sich experimentell gut in die threo-Foxm umlagernl). 1)-Nitrophenyl-serinsaureathylester ist aus p-Nitrobenzal- dehyd und Glykokollathylester bei Gegcnwart von Alkali experimentcll g u t zu- ganglich‘) und geht durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid glatt in das l-p-Nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol uber, die letzte Vorstufe des Chloromy- cetins3)’).

p-Nitrophenyl-serinsaureathplester erscheint daher auch von dem p-Nitro- benzoyl-essigsiiureathylester gut zuganglich, vor allem erscheint diese Spnthese gsnz besonders vorteilhaft zu sein, da sich liier die Moglichlieit bietet, eine groWere

1) G . Morsch, bf. Rebstock, A . C. Moorr und D. I’. Hylunder, J. Amer. chcm. SOC. 74 ,

2) I. 8. Felkin, H . Felkin und 2. Welvart, C. R., hebd. SCances Acad. Sci. 234, 1564 (1952);

3 , A . Domow und G. Wznter, Ber. Dtsch. chem. Ges. 84, 307 (1951). 4, G . Ctrrraru, E:. Puce und a. Christiani, J. Amrr. chem. Sor. 74, 4!44!) (1952).

~~ -

585 ( I 952).

230, 304 (19.50); 231, 1316 (1951).

Archiv der K l O 8 C i Pharmazie :392 .

Iteihe neuartiger Derivate des Chloromycetins aufzubauen. Wir beschrinktetl uns zunachst darauf, von dem p-Nitrobenzoyl-essigsaure athylester solche Derivate aufzubauen, die leicht und ubersichtlich zu Chloromycetin-artigen Produkten uber- fiihrt werden konnen.

Merkwurdigerweise ist p-Nitrobenzoyl-essigsaureathylester (I) noch recht spar- lich in der Literatur untersucht worden. I n jungster Zeit ist von M. Viscolztini und K . Ada&') seine Darstcllung aus Acetessigsaureiithylester und p-Nitrobenzoyl- chlorid bei Gegenwart von Magnesium a n Stelle von Natriumathylat6) beschrieben worden. Wir stellten I in Anlehnung an die Verfahren von C . Bulow und E. Hailers) dar. Es resultierten hierbei allerdings zwei Produkte, die sich durch verschiedene Schmelzpunkte, aber gleiche Analysenergebnisse auszeichneten, namlich ein nied- riger schmelzendes Produkt vom Schmp. 76" C (Ia) und ein hoher schmelzendes Produkt vom Schmp. 90" C (Ib). Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Me- thanol kann Ib in Ia uberfuhrt werden und umgekehrt Ia uber sein Ammonium- salz wieder in I b umgewandelt werden. Beide Produkte ergeben durch Behandlung mit Natriumnitrit zwei verschieden schmelzende, aber den Analysenwerteb gemaD von gleicher Bruttozusammensetzung Isonitrosoderivate, niimlich Ia ein Isonitroso- p-nitrobenzoyl-essigsaure-athylester (IX) vom Schmp. 127/128" C (IXa) und Ib ein solches vom Schmp. 154" C (IXb). Die Prage, um welche Art von Isomerie es sich h'ier handelt, sol1 noch offen bleiben.

0,N - -\- CO - CH, - COOC,H, 0,N - /-\- GO - C - COOC,H, ' I \-/ \=/ NOH

I IX

Aber auch die Bromierung von Ia ergjbt, je nach der Wahl des Losungsmittels, welches fur die Bromierung verwendet wurde, zwei Produkte mit verschiedenen Schmelzpunkten, namlich gin a-(p-Nitrobenzoy1)-a-brom-essigsaurdthylester (XI) vorn Schmp. 70-72" C in Eisessig und ein zweites vom Schmp. 194" C in Chloro- form. Beide Bromderivate ergeben durch Umsatz mit Ammoniak ein einziges Aminoderivat, das a-(p-Nitrobenzoy1)-a-amino-azetamid (XII).

0,N -/-\- CO - CH - COOC,H, 0,N - y - - k - CO - CH - CONH, \=/ \-=/ I

Br NH2 XI XI1

XI ergibt in Benzol mit Monomethylamin ein a-(p-Nitio-benzoy1)-a-monomethyl- amino-essigsauremonomethylamid (XIII), mit Dimethylamin ein a-(p-Nitro- benzo y1)-a-dimeth ylamino-essigsaure-dimeth ylamid (XIV) :

XI11 ~~

5 , Helv. chim. Acta 35, 1347 (1952). E, Ber. dtsch. chem. Ges. 35, 931 (1'302).

XIV

2fber den ~-Nitrobenzoyl-essigsa~r~athylester 393 Bd. 2a6.15a 1953, Nr. 8

Durch Umsatz von l a mit Thiosemicarbazid resultiert ein Thiosemicarbazon (11). Mittels konz. Schwefelsaure kondensiert sich la nicht wie der Benzoylessigsaure- athylester')*) zu einem entsprechenden Nitro-diphenyl-cumalin, sondern es tritt Verseifung zu p-Nitrobenzoyl-essigsaure (111) ein, und durch Behandlung von Ia im absol. Methanol mit Chlorwasserstoffgas tritt eine Umesterung in p-Nitro- benzoyl-essigsauremethyl- ester (IV) ein :

0,N -<-'>- C - CH, - COOC,H, O,N -I-\- CO - CH, - COOH I11

\-1 I I N - NH - C - NH,

I I S 0,N - c k - CO - CH, - COOCH, '=/ IV I1

Durch Erwarmen mit an-Natronlauge wird l a zu Dihydro-(p-nitrobenzoy1)-essig- skure (V) kondensiert, wahrend sich l a mit Resorcin in kond. Bchwefelsiiure zum 7-0xy-4-(p-nitrophenyl)-cumarin (VI),sowie mit Pyrogallol zu 7,8 I)ioxy-4-(p-nitro- pheny1)-cumarin (VII) kondensiert :

/o\ (p) OZN - C6H4 - C CO

I1 I HC CH - CO - C,H4 - NO, (p)

'CO' V

C6H4 - NO, I I

CeH4 - NO,

OH VI VII

Mit Hydrazinhydrat im wal3rigen Medium reagiert la glatt zum 3-(p-Nitro- phenyl)-pyrazolon-(5) (VIII). Uas Isonitrosoderivat von la ergibt aber nicht das erwartete Pyrazolon-derivat, sondern nach der Stickstoffanalyse ein Hydrazid, das Isonitroso-p-nitrobenzoyl-essigsaurehydrazid (S). Diese Reaktion diirfte fur eine evtl. Behinderung eines Reaktionsringschlusses zum Pyrazolon durch die Isonitroso- gruppe sprechen.

I 1 HC =z= C - CeH, - NO?

0,N -/-\- CO - C - CONH - NH, \=:/ 1

OC NH \N/

H NOH VIII X

7 ) F . Feeist, Ber. dtsch. chem. Ges. 58, 2311, 2313 (1925). 8 ) F . Arndt und B. Eistert, Ber. dtsch. chem. Ges. 58, 2318 (1925).

39 4 K l o s n Archiv der Pharrnazie

Beschreibung dcr Versuclie p - N i t ro b c n z o y 1 - es s igs &ti r e l t 11 y 1 e s t e r (I)

2 Mol Azetessigsaureathylester wurden mit 1 Mol p-Nitrobenzoylchlorid zunachst nach der Vorschrift von C. I]. IiiiZouJ und E:.HrtilerQ) kondensiert. Das gelbe, feste Kondcn- sationsprodukt wurde abgesaugt, mit Ather gewaschen, zunachst auf Ton getrocknet, liierauf in Wasser gelost (nioglichst kalt, oder lioclistens bei 40" C) und bei 50" C iiner- halb von 30 Miti. mit Auitnoniak und Ammoniutnchlorid hydrolysiert. Nach Stehen uber Naclit wurde das Hyclrolysenprodukt in Form gelber bis oranger Kristalle abgesaugt . Es wurde kurz niit Wasser gewaschen und die ICristalle erneut in der lOfachen Menge Wasser suspendiert. Hierauf wurde mit 2n-Salzsaure angesauert und das Ganze 10 Min. geschuttelt. Die Farbe der ICristalle wurde weiW bis schwach gelblich. Es wurde abgesaugt und getrocknet. Rohschmelzpunkt 80- 115" C. Nach einnialigcm Umkristallisieren aus Methanol Schnip. 85-90" C scliarf (Ib).

Cl,H1,O,N (237,2) Ber.: N 5,92y0 Ucf.: N 5,897; h'ncli dreimaligem Umkristallisiercn aus Methanol Schmp. 'iG" C (Is). Das ist derjenige

Schmelzpunkt, dcr in der Litcratur angcgcben ist. Cl1Hl1O,N (237,2) Ber.: pu' 5,92y0 Gef.: N 5,94"/,

Umwnndlung von Ia in I b : 0,s g In wurden mit 5 oom konz. Ammoniak iibergosscn. Es trat ein tieforaiige Farbe auf und gleiclizeitig fiirbteri sich die farbloscn Kristalle von Ia in eine schonc orange Farbe um. Es wurde'5 Std. stelien gelassen. Hierauf wurde alles mit Wasser vcrdiinnt und die Kristalle abgesaugt. Die orange Krietalle (Schmp. unregelmaWiq mit grol3em Interval1 !) wurdeii in Wasser uuspendiert urid mit 2n-Salzshure angesiiuert. Nach kurzer Zcit wurden die farblosen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkristalli- siert. Schmp. 90" C.

CllHllO,N (237,2) Ber.: X 5,02% Gef.: N 5,90% Thiosemicarbszoti von Ia : 0,s g Ia wurden in 8 ccni absol. Athanol geliist. In diese

Losung wurde einc Losung von 0,5 g Thioseinicarbazid in 1,5 ccm Wasser hineugefiigt. Das Ganzc wurclc 10 Min. auf dem Wasserdampfbad enviirmt und schlieBlich 23 Std. sich selbst iiberlassen. Ilh kristallisierten schone, etwas gelblichgriin gefarbte fadenartige, Xadeln aus. Schmp. 148" C nus Alkohol.

C1,H,,~O,N,S (310,3) Ber.: N 1 5 , 1 ~ 0 Gef.: N 18,2l%

p - N i t r ob e n z o y 1 - e ss i g s a u r e (111) 1 g I a xvurden in 13 ccm konz. Schwefelsaure gelost und 3 Tage sich selbst uberlassen.

Die Parbe wurde tief braun. Nach dieser Zeit wurdc das Ganze vorsiehtig in die 20fache Menge Wasser gegossen. Es fie1 ein schoner, filrbloser liristallbrei aus. Schmp. 123- 125" C aus Alkohol. Ausbeute 0,G g.

C,H,O,N (209,l) Ber.: IS 6,70% Gef.: N 6,727; Selbst naeh Gwochigem Stchen wurde ails Ia nur I11 erlialten und keine weiteren Kon-

densationsprodukte.

p - N i t r o b e n z o y1- e s s i g s a u re rn e t h y 1 e s t e r (IV) 1 g Ia wurden in 30 ccm absol. Methanol gelost. In diese Losung wurde 2 Std. lang ein

langsamer, aber regelmal3igcr Strom von Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Hierauf wurde clas Ganze noch 2 Tage sieh selbst iiberlassen und sehlieIjlieh mit dem lOfaehen Volumen Wasser verdiinnt. Es trat ein milchiger, oliger Ausfall ein, der naeh kurzcr Zeit kristallin wurde. Rohschmp. 97" C, aus Benzolund Petroliither Schmp. 108-109" C. Ausheute O,7 g.

D i h y d r o - ( p - n i t r o b e n z o y 1 ) - e s s i g s ii u r e (V) 1 g Ia wurden mit 2n-Natronlauge iibergossen. Es trat eine priichtige orange Farbe

auf. Nun wurde auf dem Dampfbade solange erhitzt, bis die orange Farbe zum Ver-

~- C,,H,O,N (223,2) Ber.: N 6,270/;, Gef.: N 6,09y0

395 Bd. 286.158 1953, Nr. 8 tibor den p-Nitro~enzoyl-essigsau,reat?Lyl~ster

schwinden kam. Dauer 20-30 Min. Das Reaktionsgut wurdc daraufhin noch 4 Std. sich selbst iiberlassen, mit dcm 5fachen Volumen Wasser verdunnt und mit 2n-Salzsiiure angesiiucrt. Es fie1 ein farbloser Niederschlag aus, Rohschmp. 235" C, aus Alkohol und Fallung mit Wasser Schmp. 245" C. Ausbeutc O,G g.

Die Substanz ist lijslich in Alkoholcn und den pewohnlichen organischcn Losungs- mitteln, unloslich in Wasser.

C1,Hl,O,N, (382,3) Ber.: Pi 7,36y0 Gef.: N 7,07%; 7,260/,

'7 - 0 x y - 4 - ( p - n i t r o p h e n y 1 ) - cu m a riii (VI) 1 g Ia und 0,s g Resorcin wurden mit 12 ccm konz. Schwefelsaure ubergossen. Es trat

unter Losung eine braunrote Farbe auf. Nach einigen Stunden schieden sich braune Kristalle ab. Es wurde drei Tage bei gewohnlicher Temperatur stchcn gelassen. Hierauf wurde das Rcaktionsgut vorsichtig in die 20fache Menge Eiswasser gcgossen. Es scliied sich in reichliclier Menge ein gclartiger Nietlersclilag Bus, der nach Sstiindigem Stehen abfiltriert und auf Ton gestrichen wurde, wobei er cine lackartige Konsistenz annahm. Schmp. ab 280" C Zersetzung. Das erhaltcnc Proclukt zeigte sich in allen organischen Losungsmitteln praktisch als unloslich. Nur in Pyridin loste es sich mit gelber Farbe. Durch Losen in moglichst wcnig heil3em Pyridin und Versetzen mit reiclilich Alkohol achieden sich nach einigen Tagcn gelbe Kristalldrusen aus. Schmp. 368" C unter Zersetzung.

C1,H90,N (283,2) Bcr.: N 4,9676 Gef.: IY 4,72:& Dic Substaiiz ist aul3erordentlich scliwcr verbrennbar.

Y , 8 - D io x y - 4 - ( p - n i t r o p h e n y 1) - c um a r i n (VII) 0,7 g Ia und 0,5 g Pyrogallol wurdeii mit 10 ccm konz. Schwcfelsaure iibcrgosscn. Die

Substanzcn losten sidi diesmal erst allnialilich nach langerem Schiitteln des Kolbens. Nach 24 Std. begannen sich schone, kornige gelbe Ihistalle abzusoheiden. Nach Stiigigem Stehcn war die Kristallausscheidung bccndet. Es wurde in die 20fache Mengc Wasser gegossen, wobei ein inteiisivcr gclartigcr weizeristrolifarbener Niederschlag ausfiel. Nach 3stiindigeni Stehcn wurde abfiltriert und der Niederschlag auf Ton getrocknet, wobei er wie VI cine lackartige Koiisistcriz annnhm. Schmp. anch bei 360" C keine Veriinderung.

Die Substanz ist unloslich in der Mehrzahl der gcwiihnlichen organischen Losungs- mittel, in Eisessig ist sie nur teilweise bei liingcrem Erhitzcn in Spurcn loslich und kristalla- lisiert in gclben gclartigen Kristallen aus. Zur Analyse wurde aus Pyridin umkristallisiert (zweckinaLlig darauffolgende Fallung mit Methanol). Schnip. ab 410" C Beginn der Zer- setzung.

Cl,H,OBN (299,2) Ber. : 4,700,: Gef. : 4,4276 Die Substanz ist scliwcr verbrennbar, so dal3 die erlialtenen Werte fur Stickstoff etwas

zu niedrig ausfielen.

3 - ( p - N i t r o p h e n y l ) - p y r a z o l o n - ( 6 ) (VII I ) 1 g Ia wurden mit 2 ccm Hydrazinhydrat (70y0ig) iibergossen. Es trat unter Losung

eine braunrote Farbe auf. Nach 2stiindigem Stehen wurde noch 10 Min. auf 50" C er- wiirmt, wiederum cine Stunde stchen gelassen und niit dcm 10fachen Volumen Wasser verdunnt. Nacli Filtration wurde das Filtrat mit 2n-Salzsaure angcsauert. Es fie1 ein gelblicher kristallincr Niederschlag aus. Schmp. 217 -219" C aus Alkohol.

Dic gleiche Substanz wurde crhalten, wenn das Natriumsslz von Ia mit Hydrazio uiiigesetzt wurde. Ueide Substanzen ergabcn mit wenig verd. Salzsaure clas Hydro- chlorid vom Schmp. 274-275" C, ab 245" C bereits Vcriinderung.

C,H,03N, (205,l) Bcr.: K 20,57/, Gef.: N 20,4136 a - ( p - N i t ro b c n z o y 1 ) -a - is on i t r oso - e s s ig s a ur c a t h y le s t c r (IX)

Durch Behandlung von I mit Natriumnitrit in Eisessig resultieren zwei Formen ein und dcrselben Substanz Init zwei verscliiederieri Schruelzpnnkten, eberi je nachdem, ob Ia oder Ib zur Reaktion mit Natriuinnitrit gelangt.

396 Ir'losa Archiv der Pharmazia

IXa: 2 g Ia wurden in 17 ccm Eisessig gelost. Dazu wurde in der Kalte cine LSsung von 1,s g Natriumnitrit in 3 ccm Wasser tropfenweise zugcsetzt (Dauer 20 Min.). Es wurdc noch 2 Std. stelien gelasscn und hierauf init Wasser verdiinnt. Es sciiied sich ein 61 aiis, das nach kurzeni Stchen bei 0" C Irristallisicrte. Schmp. 127-128" C clurcli Liisen in Athanol und Fallen mit Wasser.

CllH,,,O,K, (266,2) Uer.: K 10,500/, Ckf.: N 10,80% IXb: 1 , 3 g I b wurden, wic chen besclirieben, rnit Natriurnnitrit in Eisessig behandelt.

Schmp. 154" C aus Alkoliol und Fallen niit Wasscr. L

Cl1H1,O,N, (266,2) Ber.: N 10,500u Gcf.: N 10,65'Jh IX b wurde aucli crhalten, wcnn clas Natriunisalz bzw. das Ammoniumsalz von I , wie

es tlirckt nach dcr Hydrolyse mit Ammoiiiak und Amnioniumcltlorid (vgl. Herstellung von I) anfallt, in 1':isessig rnit Natriuninitrit behandclt wird: z. B. 0,8 g des Amrnoniiini- salzes von I wurdcn in 10 ccm Eisessig suspencliert bzw. teils gelost und eirie Natrium- nitritlosung zugcsct)zt. Nach Vcrdiinrien mit Wasser, Nicdersclilag, der aus Alkohol und Wasscr uinkristallisicrt eirien Schmp. vori 154" C ergah.

C,,H1,O,N, (266,2) Ber.: N 10,50~o Gef.: N 10,54y0

a - ( p ~ N i t r ob en z o y 1 ) -a - i son i t r o so - e ss ig siiure h y d r a z i d (X) 0,5 g I X a wnrdcii mit 2 ccm 70y:igem Hyilrazinhydrat iibergossen. Es trat eiie wein-

rote Farbe anf. Kach wcitcrcm Stehen schieden sich brauiie Kristalle aus. Aus Eisessig Schmp. 233" C in gelben JCristallen.

C,H,0,N4 (252,l) Ber.: pu' 22,20% Gef.: N 22,18% Die Substaiiz ist in den gewtjhnlichen organischen L6sungsniitteln gut Ioslich.

a - ( p - N i t r o h e n z o y 1 ) -a - h r o in - e ss ig s iiure a t h y le st e r (XI) 1 g In. wurden in 10 ccm Eisessig geliist. Hei gewiihnlichcr Ternperatur wurde die be-

rechnete Menge Brom in Eisessig solange zugetropft, bis eine schwachc Rotfarbung 30 Min. iiacli der letzten Entfarbung zuriickblieb. Daurr der Bromierung 45-60 Min. Nach 2stiindigem Stchen wurdc das Ganzc in die l0fache Menge IVasscr gcgosseii. 1Es fie1 ein 01 nus, das nach liiiigcrcm Stelien zii einem Kristallbrci erstarrte. Aus Methanol Schmp. 70-72" C. Ausheute 1, l g.

Die Suhstanz ist loslich in tlen gew6hnlichen organischen Losungsmitteln, aus Methanol laDt sie sich unzcrsctzt umkristallisieren. Durcli Kochen iuit Wasser entstchen hiilier schnielzcnde I'rotliiktc.

C,,H,,O,NBr (316,l) Bcr.: N 4,42% Gef.: N 4,48%, 4,530/, Bisweilen scliiedeii sich iiber deni olartigeii Bromierungsprodukt, das in Kristallkrusten

in Wasser erstarrte, noch sclione nadelformige Kristalle vom Schmp. 194- 196' C aus- 15inen ahnlichcn Sclunclzpunkt ergaben die Hroinieruiigsprocluktc ron Ia in Chloroform : 0,5 g Ia wurden in 10 ccni Cliloroform init der bcrecluieten Menge Ilrom in Chloroform bei gcwohnlicher Tempcratur bis zur bleibenden Itotfarbung bromicrt. Es scliieclen sich nach einigcr &it Iiristalle vom Schmp. 194- 196" C aus. Wurde dieses Broniierungs- produkt mit Ironz. Ammoniak versetzt uncl einige Zeit stehen gelasscn, claim resulticrte cine Substanz voni Schmp. 195- 197" C, cleren Stickstoffaiialysc

C,H,O,,n', (223,2) Ber.: N 18,789; Ckf.: N 18,7214 die glciclicn Wcrtc ergab wie sic fur a-(p-?iit,robenzoyl)-cu-amirio-essigsa~ireamid ( X l l ) aus XI und Amrnoniak zutreffcn. Auch hicr scheint das Bromierungsprodukt von I a in zwci Formen vorziiliegen, eirier holier schnielzenden und einer niedrig schmclzeiiden.

a - ( p - N it) r o h en z o y 1 ) -a ~ a m i n 0 - e s s i g s 0: u r e a m i (3 (XII) 0,7 g X I vom Schmp. 70-72" C wurilcn rii i t 30 ccin Rlethanol, welcher mit Ammoniak-

gas gesattigt war, versetzt. Es wurde 20 Min. auf 45' C erwkrmt und das Ganze 4 Std. sich selbst iiberlassen. Hicrauf wurdc das iiberschiissige Liisungsmittel im Vakuum ver-

Bd. 286./58 1953, Nt. 8 Ober einige Kondensationen m it w-Cyanacetophenon 397

,dampft und der Ruckstand mit Wasser versetzt. Es resultierten schoiie gelbe Kristall- nadeln, die irn heiBen N'asser und kalten Alkohol loslich sind, unloslich in Ather. Aus wenig Alkohol Schmp. 197- 199" C.

C,H,O,N, (223,2) Ber.: N 18,7SO;, Gef.: N 18,670,:, XI1 wurde auch erhalten, wenii XI mit waBrigem konz. Aminoniak oder mit Am-

moniakgas in Bcnzol umgesetzt wurde.

a - ( p -N i t r ob enz o y 1 ) -a - m c t 11 y la in in o - e s s ig siiu re m e t h y 1 a m i d (XIII) 0,5 g XI vom Gchmp. 70-72" C wurden in 20 ccm absol. Benzol iibergosscn. Hierauf

wurden 3 ccm 33%ige waBrige Methylaminlijsung eiiigetragcn und gescliiittelt. Es schieden sich momentan gelblichc, s c h h c Kristallnadeln aus. Nacli 24stundigern Stehen wurde abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasscr versetzt, wicder filtriert und aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 210-212" C verfilztc Nacleln. Ausbcute 0,4 g.

CllHl,O,N, (251,2) Bcr.: N 16,70% Gef.: N 16,42% Das Amid ist unlijslich in Renzol, Ather und Toluol, aber gut loslich in Alkoholen und

auch heiBcm Wasscr, aus dem es sich urrikristallisicrcn l&Bt.

01 - ( p -N i t r o b enz o y 1) -u - cl iru e t h y 1 ani in o - e s s i g sii u r c d i ni e t 11 y l am id (XIV)

217" C. h s XI in analoger Weise wic XII l , BUS h'asser schone Kristallnadeln vom Schmp.

Cl,H,,0,N3 (279,3) Ber.: N 10,ct~' Gef.: N 15,54% Versuche, XI ebcnso mit h;tliylaniin, Diiithylamin und l'iperidin unizusctzcn, ergaben

nix olartige, schwer zur Kristallisation zii briiigende Produkte. Uagegen lieB sich X I mit Hexamethyleutetramin nacli den gewiihnliclien Verfahren in den a-(P-Nitrobenzoyl-a- a-amino-essigsaureit~iylester iiberfuhren und letztcrcr durch Reduktion rnit Watrium in - Alkoholcn in die p-Nitropheriylserinsaurc-iitliylcster, die Ausgangspunkt weiterer beiten sind. -~ ~~~~

Ar-

1249. Josef K losa

Uber einige Kondensationen init 01 - Cyanacetophenon 1. Mitteilung ubw Syiitliese voii cytostatischeii Stoffeiil)

(Eingegangcn am 3 0 . Marz 1933)

Die Synthese von cytostatischen Stoffen erstrebt einc C'hemotherapie von Tu- moren. Allerdings, das Xiel einrr spezifischeri Recinflussung der Tuniorzelle durch chemische Substanzen ist rioch niclit erreicht. lliescs Ziel zu erreichen, ist sehr schwierig, da sirh riormale Zclleri von Tumorzellen nur sehr geringfiigig, ja fast gar nicht unterscheiden. Dazu kommt, daW die Tumorzellen gegenuher unseren Iekannten chemischen Mitteln, wclclie xur Breinflussung von Tumoren therapeu- tisch verwendet werden, wic Etormonen, N-Lost, den Antagonisten dcr Fol- saure u. a. einc ltesistcnz einnchmen. ZI. L ~ t t r k ~ ) konnte experimentell eine Resi- stcnzentwicklung gegen ('olchiciri (einem der stirksten Mitosegifte), Colchicin- derivaten und gegen Patulin erzieleri. ljiese Resistmzcntwicklung ist als Polgc eines 1)iologischcn Crundgeschchens vorherzuschen"). Pat ulin allcr ist ein Anti-

l ) 1. Mitt. Pharrnazic 7, 299 (1962). 2 ) ~atiirwiuscnscliaftcn 39, 117 (1952); dcrselbe, Deutsch. med. tJourn. 3, 414 (1952). 3, J . Klosa, Antibiotika, S. 42, Verlag Tcchnik 1932, Berlin.

rlerselbe, vgl. Rpotlielrer-Ztg. 3, 17 (19:)l). derselbe, Pharmaz. Zentrallialle Dcutschland 87, 290 (1948).