Ueber Die Bestimmung Des Morphins Im Opium (1936)

Ueber die

Bestimmung des Morphinsim Opium.

Von der

EidgenössischenTechnischen Hochschulein Zürich

zur Erlangung der

Würde eines Doktors der technischenWissenschaften

genehmigte

Promotionsarbeit

vorgelegt von

OttO F. Gränicher, Dipl. ing. ehem.

aus Bern und Zofingen.Referent : Herr Prof. Dr. H. E. FierZ

Korreferent: Herr Prof. Dr. E. Winterstein.

1936

Buchdruckerei Budoif Springer, Troesingen (Wtlhg.)

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Dem Andenken meiner Eltern

gewidmet !

Curriculum vitae.

Otto Friedrich Gränicher, geboren am 31. Dezember 1897

in Bern, besuchte von 1904—1916 das Freie Gymnasium daselbst,welches er nach bestandener Maturitäts-Prüfung im Herbst 1916

verliess, um im Oktober desselben Jahres in die Chemische Ab¬

teilung der Eidgen. Techn. Hochschule in Zürich einzutreten. Im

Jahre 1920 wurde ihm das Diplom als Ingenieur-Chemiker aus¬

gehändigt.Nach 13 jähriger Praxis in den Vereinigten Staaten von

Amerika (1920—1921: Grasselli Chemical Company, Grasselli, N.J.,1921—1931: Lyons Piece Dye Works, Paterson, N.J., 1931-1933:

Associated Dyeing & Printing Company, Inc. Paterson, New Jersey)kehrte er nach Zürich zurück, um seine Studien zu erweitern. Die

vorliegende Promotions-Arbeit entstand in der Zeit vom Herbst

1933 bis Sommer 1935 unter der Leitung des Herrn Prof. Dr. H. E.

Fierz-David an der Chem. Techn. Abt. der E.T.H. Zürich.

Inhalts-Verzeichnis.Seite

Vorwort 6

I. Allgemeines:1) Die Opium-Muster 7

2) Zubereitung der volumetnsdien Losungen . . 9

3) Prüfung der Reagenzien 12

4) Sonstige Reagenzien und Indikatoren...

21

5) Mediamsdie Operationen . ....22

II. Vorprüfung:1) Feuditigkeits-Gehalt des Opiums und Hygroskopizität 26

2) Bestimmung der Asdie......

37

3) Bestimmung des Extrakt-Gehaltes....

37

III. Nachprüfung der Pharmakopoe Methoden:

A) Ammoniak-Methoden 45

B) Kalk-Methoden 59

C) Interpretation und Ergänzungen .... 73

IV. Nachprüfung der unoffiziellen Methoden:

A) Wasser-Methoden 77

B) Kalk-Methoden 85

C) Kolonmetrisdie Verfahren . . .104

D) Sonstige Verfahren.

109

E) Rudcbluk über die unoffiziellen Methoden. 115

V. Spezial-Untersuchungen:A) Extraktion des Morphins aus dem Opium . .

117

B) Entfernung der Nebenstoffe und Trennung der Alkaloide 125

C) Isolierung des Morphins .....129

D) Eigenthdie Bestimmung des Morphins .133

E) Verstreutes Morphin 156

F) Resultate 159

G) Probleme der Zukunft 160

VI. Zusammenfassung der Ergebnisse .i6i

VII. Literatur-Verzeichnis.

i65

VIII. Bibliographie 167

Vorwort.

Die vorliegende Dissertation ist ein Teil einer umfangreichenArbeit*) über die Bestimmung des Morphins im Opium und überverwandte Gebiete. Da diese Arbeit weit über den Rahmeneiner Promotions-Arbeit hinausgeht, so wurde vom Referentenempfohlen, den experimentellen Teil gesondert vom theoretischenTeil, jedoch in Verbindung mit einer Bibliographie als Dissertationeinzureichen.

Die Bestimmung des Morphins im Opium hat die wissen¬schaftliche Forschung sdion seit Jahren beschäftigt. Da ständigneue Methoden zur Bestimmung desselben sowohl in den Neu¬ausgaben der Pharmakopoen, als auch in der Fachliteratur er¬

scheinen, wurde es'

als zweckmäßig erachtet, dieselben einer syste¬matischen Untersuchung zu unterziehen und durdi experimentelleNachprüfung zu beurteilen. Bei der Begutachtung einer Methodekann unter Berücksichtigung der verschiedenen Gesichtspunkte derpersönliche Faktor nicht immer völlig ausgeschaltet werden. Dienachstehende Kritik der Methoden berücksichtigt namentlich diechemischen Gesiditspunkte. Im Absdinitt „Spezialuntersuchungen"wurden einzelne Analysen-Phasen einem eingehenderen Studiumunterzogen.

Diese Arbeit ist von der Dissertation von Dr. phil. AxelJermstad (Universität Basel 1920), betitelt: „Monographie undKritik der Methoden zur Bestimmung des Morphins im Opium"fortgeführt und berücksichtigt die bis zum Februar 1935 publi¬zierte Fachliteratur.

*) Die vollständige Arbeit, bestehend aus 3 Bänden und Tabellen, wurde derEidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich überreicht.

I. Allgemeines.

1. Die Opium-Muster:

Zu den Laboratoriumsversuchen wurden die folgenden Opium-Musfer verwendet:

a) Roh-Opium I d) Opium-Pulver HI

b) Opium-Pulver I e) Opium-Pulver IV

c) Opium-Pulver II

a) Roh-Opium (25. Okt. 1933): 270 gr Rob-Opium aus der

Chemikalien-Sammlung der Chem. Techn. Abt. dar Eidgen/Tedin.Hochschule, Zürich.

Verpadcung: 18 Probegläser mit je 15 gr Inhalf, mit paraffi-niertem Korkversdiluss, esthalfeod je ein geknetetes, sdiwarzes

Opiumbrötdien in Pergamentpapier,Zustand: ziemlidi hart und sdiwer sdineidbar, innerlidi von

sdiwarzbrauner Farbe; Geruch moderig.Feuditigkeit: Als mittlerer Feuchtigkeitsgehalt wurde dardiTrodcnen im Gasofen (bei ca. 105 ° C.) 19,50 % HaO gefunden.Verwendung: 180 gr dieses Roh-Opiuras wwrdea bei 00° C

getrocknet (siehe Opiumpulver I). Der Rest des Röhopiumswurde ohne Trocknung direkt als solches verwendet und in

diesem Zustand als .Rohopium I" bezeichnet. Sowohl dieses

Rohopium I, als auch das Opiumptilver I wurden zumeist zu

den „Vor-Versudien" gebraudit.

b) Opium-Pulver 1 (7. Nov. 1933) : 156 gr, erhalten durch Trocknenvon obigen 180 gr Rohopium bei 60° C.

Das bereits genannte Rohopium wurde in Form von kleinen

Schnittdien auf einem Brett in einem Drogen-Lüftaags-Trocken-schrank vorgetrocknet, dann zerstoßen und darauf während 3

Tagen weiter getrocknet, endlich gepulvert und gesiebt (Sieb V).Aussehen: Dunkelbraunes Pulver von narkotischem Geruch.

Aufbewahrung: Dieses Pulver wurde zwecks sofortiger Ver¬wendung in einem Pulverglas mit Gummistopfen aufbewahrt.

Feuchtigkeit: im Mittel: 6,46% H2O (Gas-T&xkenschrank,105° C).

7

c) Opium-Pulver II (Roche): 500 gr Pulvis Opii 10%, (D.A.B. 5),verpackt in Blechbüchse mit Marke: B - 301 304 (31.Jan. 1934).Aussehen: Geiblidi-braunes Pulver, enthaltend kleine bis

mittelgroße Klumpen der gleichen Substanz. Geruch: schwach

stechend, Farbe: viel heller als obiges Roh-Opium.

Aufbewahrung: Sofort nach Empfang wurde dieses Materialin die leeren oben erwähnten Probegläser übergeführt und unter

paraffiniertem Korkverschlug im Dunkeln aufbewahrt. JedesProbeglas enthielt ca. 28 gr Opiumpulver II und wurde jeweilserst kurz vor Gebrauch geöffnet.

Feuchtigkeit: im Mittel: 4,40°,'o H2O.

Verwendung: Das Opium II wurde namentlich zur Nach¬prüfung der Pharmakopöe-Methoden verwendet

d) Ophint-Pulver IH (Roche) : (19. April 1934J 500 gr »PulvisOpii 10%" in Blechbüchse mit Marke B -303 294.

Aussehen: Hellbraunes Pulver ohne Knollen.

Aufbewahrung: In Probegläsern wie bei Opium-Pulver IL

Feuchtigkeit: im Mittel 3,41 % HvO.

Anwendung: hauptsächlich für die Nachprüfung der nicht offi¬ziellen Bestimmungs-Methoden.

e) Opium-Pulver IV (Roche): (25. Juli 1934) 1000 gr „Pulvis

Opii 10°/o" in Blechbüchse mit Marke B - 307 194.

Aussehen: Hellbraunes Pulver von gleicher Qualität wie Opium-Pulver III.

Aufbewahrung: Blechbüchse am 22. August geöffnet und Opiumin 2 Glasflaschen umgepackt, die Hauptmenge unter Paraffin-Verschlui, das Übrige unter Gummiverschlufj für sofortigen Ge¬brauch.

Feuchtigkeit: im Mittel 3,66% H2O.

Anwendung: zur Nachprüfung verschiedener Methoden undzur eigenen Forschung.

8

2. Zubereitung der volumetrischen Lösungen.

Zu den Laboratoriums-Experimenten wurden folgende volume-frisdie Lösungen gebraucht:

Salzsäure (n und 0,1 n) H2SO4 Lösg. (0,1 n)NaOH Lösung (n und 0,1 n) KOH Lösg. (0,1 n)NH4OH Lösung (normal) Borax Lösg. (0,1 n)

Jodlösung (0,1 n) Na2S2O3Lösg.(0,04n)

Diese Lösungen wurden in der üblichen Weise zumeist nach

den Vorschriften von F. P. Treadwell (847/848), ferner nach den

Vorschriften (849) bis (851) zubereitet und geprüft. Die Zube¬

reitung, Prüfung und Einstellung wurde bei ca. 20° C meist

unter Verwendung von Methylrot als Indikator vorgenommenund zwar zwreckmä§ig unter ähnlichen Titrations-Bedingungenwie bei der Verwendung der Lösungen. Zur genauen Ablesungder Mengen erwiesen sich Mikrobüretten von 25 ccm Kapazitätmit l/20 ccm Graduierung (ca. 33 Tropfen pro ccm), ferner

Mikrobüretten von 2 ccm Inhalt unentbehrlich.

Mögen die in der nachstehenden Tabelle gegebenen Zahlen

als Wegleiter für ähnliche Arbeiten dienen (siehe Seite 10).

Als Urtiter-Substanzen kamen zur Verwendung: Reinste,kristallisierte Morphinbase (Siegfried Co.); Borax (Na2B4(37.10H2O)nach Bruchhausen (850); wasserfreies Kaliumbikarbonat (Merck),sowie Na2COs (wasserfrei); ferner reine Oxalsäure und sublimier-tes Jod.

Die Lösungen wurden wie folgt geprüft und ihr Faktor be¬

stimmt :

Salz- & Schwefelsäure mitMorphin,Borax, KHCO3, Na2CÛ3

NaOH&KOH&Na2C03Lösg.» volumet. Säure, auch Oxalsäure,

Normal-Ammoniak,Normal-Salzsäure oder 0,1 n HCl,

Na2S203 Lösung (0,1 n) „sublimiertem Jod,

Jodlösung (0,1 n) Na2S203Lösung (0,1 n).

9

Herstellung volumetriscber Lösungen:

Lösungu

ua

CO

Theoret. Gehalt

per Liter:Herstellung von 1 Liter

Lösung :

Salzsäure

(847) 1,0 n 36,468 g HCl82,75 ccm conc.HCl (sp.Gew.: 1,19=37% HCl)

+ aq.

Salzsäure

(847) 0,1 n 3,647 g HCl lOOccm (1,0 n) HCl+aq.

Schwefelsäure

(847) 0,1 n 4,904 g H2SO45,0g = 2,72 ccm concÄSCu(66° Bé -- l,84sp.Gew.=

98%) -f aq.

Natronlauge(847) 1,0 n 40,01 g NaOH

ca. 45 g NaOH (mitH2O ge¬spült) -f- aq., dann stan¬

dardisiert.

Natronlauge(847) 0,1 n 4,001 g NaOH

100 ccm. (1,0 n) NaOH+ aq.

Kalilauge(847) 0,1 n 5,611 g KOH

ca. 8 g KOH (mit H2O ge¬spült) + aq., dann stan¬

dardisiert.

Normal-

Ammoniak

(851)

1,0 n 17,032 g NH3 85ccm--77gNH40H(25%)-f- aq. dann standardisiert

Borax (850) 0,1 n19,110 g

Na2B4O7.10 aq.

19,110 g Borax (Brudi-hausen) -f- aq.

Jodlösung(848) 0,1 n 12,693 g Jod

12,7 g sublim.Jod + 22gKJ + aq.

Natrium-

Thiosulfat

(848)0,04 n

9,9288 gNa2S20s.5 H2O 10g (Na2S2Û3.5H20)+aq.

Silbernitrat

(849) 0,1 n 16,989 g AgNO16,989 g (genau) AgNÜ3

+ aq.

Natrium-Carbonat (847) 2,0 n 106,00 g Na2C03

106,0 g Nafrium-Carbonat,wasserfrei -f- aq.

Abkürzungen: aq. = „dest.Wasser in genügender Menge" zur

Verdünnung auf 1000 ccm.

10 10 aq. = 10 H2O Kristallwasser (siehe Borax).

Einstellung der Lösungen:

FolgendeVerfahren wurden zur „Ermittlung des Faktors"

der volumetrischen Lösungen angewandt:

a) Einstellung mit Morphin: Circa 150-200 mg reinste Morphin^Base wurden genau abgewogen, in 20 ccm neutralem Methyl¬alkohol gelöst, 2 Tropfen Methylrot zugefügt und die Lösung mit

Hilfe von 20 ccm Wasser mit 5-7 ccm (0,1 n) Säure titriert (biszur beginnenden Rotfärbung). (Mikrobürette !)

b) Einstellung mit Borax: 10,00 ccm (0,1 n) Boraxlösung wur¬

den mit 20 ccm Wasser gemischt und mit (0,1 n) Säure wie bei

a) titriert.

An Stelle von (0,1 n) Borax-Lösung wurde audi 400 mgfestes Borax, in 20 ccm Wasser gelöst, verwendet, welches un¬

gefähr 21 ccm (0,1 n) Säure verbrauchte.

c) Einstellung mit Bikarbonat: Nach dem D.A.B. 6, Seite 785

lägt sich reinstes, wasserfreies Kaliumbikarbonat zur Eintsellungvon volumetrischen Säuren verwenden.

Circa 200 mg (genau gewogen!) wurden in 20 ccm dest.

Wasser gelöst und die Lösung nach Zusatj von 2 Tropfen Methyl-rot unter gutem Rühren (zwecks Einmischen von Luft zur Ent¬

fernung von CO2) mit ca. 20 ccm (0,1 n) Säure titriert.

d) Einstellung mit Natriumkarbonat: Die Verwendung von

wasserfreiem Natriumkarbonat (Na2CÜ3) wird von Gutbier &

Birkenbach (854) empfohlen. Darnach wurde z. B. 2,66 g Na2C03

in Wasser gelöst, auf 250 ccm verdünnt und 50 ccm der Lösungmit ca. 10 ccm (1,0 n) HCl titriert (Methylorange).

e) Einstellung mit volumet. Säure : Die (0,1 n) Natron-resp. Kali¬

lauge wurde meist durch Vergleich mit (0,1 n) HCl (Metylrot)eingestellt.

f) Einstellung mit Oxalsäure : Die Natron-resp. Kalilauge kann

auch direkt mit Oxalsäure eingestellt werden. Hiezu wurde so¬

wohl wasserfreie Oxalsäure, als auch das sogenannte »hälftigeGemisch" mit genau 2 H2O Kristallwassergehalt verwendet.

Circa 300 mg wasserfreie Oxalsäure wurde in 20 ccm dest.

H2O gelöst und mit der Alkalilösung titriert (Verbrauch: ca.

6,7 ccm 0,1 n NaOH). Analog wurde ungefähr 0,10 g kristalli¬

sierte Oxalsäure (mit 2 H2O) unter Verbrauch von 16-17 ccm

(0,1 n) NaOH titriert.

11

g) Einstellung des Normal-Ammoniaks: 10 ccm Normal-Am¬moniak wurde nadi Verdünnung mit 20 ccm Wasser und Zu*sa§ von 2 Tropfen Methylrot mit Normal-Salzsäure titriert ; ingleicher Weise wurden ebenfalls 2,00 ccm Normalammoniak (auskleiner Mikrobürette) mit 0,1 n HCl titriert.

Für die Titration von stärkerem Ammoniak wurde die Metho¬de der Pharmacopoea Helvetica V, (1933), S. 1066 angewandt

h) Einstellung der Thiosulfat- und der Jodlösung: DieseLösungen wurden nach F. P. Treadwell geprüft und unter Ver¬wendung von Stärke als Indikator eingestellt, die Thiosulfat-lösung mit sublimiertem Jod und die Jodlösung mit Thiosulfat

Zur Einstellung der volumetr. Säuren sind Morphin undBorax am besten geeignet; diese Substanzen müssen aber vorder Verwendung auf Reinheit, namentlich auf Kristallwasserge¬halt geprüft werden. Weniger scharfe Endpunkte wurden mitden Karbonaten erhalten. Oxalsäure, wasserhaltige, enthält theo¬retisch 2 H2O = 28,7% H2O.

Die hiezu angewandten Chemikalien müssen den Reinheits¬anforderungen an Reagenzien „pro Analysi" Genüge leisten. DieReinigung des Borax ist von Bruchhausen 1. c. (850) genau be¬schrieben worden. Reines Silbernitrat wurde gemä| Ph. Helv.V(1933), S. 1066 über conc. Schwefelsäure getrocknet und dannohne weiteres zur Prüfung von Ammoniumchlorid verwendet.

Im nachfolgenden Text sind der Einfachheit und Klarheithalber sämtlidie Mengen der volumetr. Lösungen auf genaueEinstellung umgerechnet, z. B. auf „genau Zehntel-Normal"(f = 1,000) etc.

3. Prüfung der Reagenzien.

Die für die Morphin-Isolierung und als Titrations-R e a g e n-

zien verwendeten Chemikalien wurden auf Reinheit geprüft.Als solche kamen in Betracht: für die Titration namentlich: ReineMorphinbase, Borax und Oxalsäure; für die Morphinisolierungvor allem Kalziumhydroxyd und Oxyd, Ammoniumchlorid, Nor¬malammoniak, Aether und Essigäther, Methyl- und Aethyl-Alko¬hol sowie desf. Wasser.

Prüfungs-Methoden sind vielfach beschrieben und empfohlenworden, z. B, in der Ph. Helv. V, im D.A.B. 6, in Merck's Buch :

Prüfung der Reagenzien (Darmstadt 1931) etc. Spezielle Metho¬den sind im Zusammenhang mit der „Internationalen" Methodezur Bestimmung des Morphins im Opium veröffentlicht worden.

12

Die Prüfung des Essigäthers ist namentlich in der Dissertation

vos A. Jermstad auf Seite 130 eingehend besdirieben worden.

Im Folgenden sind die bei der Reinheitsprüfung gemachtenBeobachtungen kurz dargelegt:

1. PrBfung der Morphin-Base: Als Urtïfersubstanz wurde Mor-

phinum purum cristallisatum (Siegfried) verwendet, dessen Rein¬

heit wie folgt geprüft wurde:

a) Kristallwasser-Gehalt: Circa 500 mg (genau gewogen) wurden

in einem Wägeglas im Vakuum Trockenapparat (P2O5) getrocknetbei ungefähr 12 mm Hg, wobei die Temperatur im Aussen-

mantel des Apparates durch siedendes Wasser auf 100 ° C ge¬halten wurde. Nach 24 Stunden war Gewichtskonstanz erreidit

und ein Wassergehalt des Morphins von 6,06 resp. 6,24%, im

Mittel also von 6,15 % H2O gefunden. Somit enthielt dieses

Muster 93,85 °/o wasserfreie Substanz. (Theorie 94,05 °/o).

b) Elementar-Analyse (Mikro-Bestimmung): Bei der Ver¬

brennung wurde gefunden; (in Prozenten) C = 67,21% (theor.67,25 °/0); H = 6,94% (theor. 6,97 °/0) ; N = 4,47% (theor.4,62 °/0).

c) Methoxyl-Gehalt: (Mikro-Analyse nach Zeisel) OCHs =

0,09%. (theor. 0,00%); somit berechnet sich der Neben-Alka-

loid-Gehalt schäûngsweise auf max. 0,86 % wasserfreies Codein

oder etwa halb so viel Narkotin.

d) Farben-Reaktion: mit konz. H2SO4: sehr blass rosa,

beinahe farblos.

Gemäfj diesen Resultaten besifct das Morphin die nötigeReinheit um als Urtitersubstanz dienen zu können, unter Be¬

rücksichtigung der Feuchtigkeitsdifferenz.Dieses Morphin (0,2 gr und 0,5 gr Proben) wurde deshalb

zur Einstellung der (0,1 n) HCl und (0,1 n) H2SQ4 verwendet

(Methylrof).

2. Prüfung des Borax: (gemäf? der Internationalen Methode):nach vorgeschriebener Umkristallisation.

100 gr Borax wurden in 400 g kochendem Wasser gelöst und

hei§ filtriert. Nach sorgfältigem Abkühlen auf 55° C (theor.50

° C) wurde durch einen Hei§wassertriditer filtriert und das

nette Filtrat tüchtig umgerührt. Bei 45° C begann die Aus-

13

Scheidung des gereinigten Borax als Na2B407. 10 H2O (MoLGewicht = 381,43). Löslidikeit siehe Chemiker-Kalender 1934,II, Seite 270 No. 67.

^ ,

Nadi Trocknen an der Luft wurden 3 gr des erhaltenen Borax-iPräparates sorgfältig geglüht (Rofglühhige) und nach Erkaltengewogen. Der Gewidifsveriust ergab 1,4028 gr (theor. 1,415 bis1.418).

Im Uebrigen soll gemäß den Angaben von Bruchhausen dasso zubereitete Borax für die Tiferstellung rein genug sein(siehe 1. c).

3. Prüfung des Calcium Hydroxyds (gemäg der InternationalenMethode) :

0,400 gr Ca(OH)2 wurden in einen 500 ccm Mefekolben ge¬bracht, dazu 20 ccm Glyzerin und 400 ccm frisch ausgekochtes,,kaltes Wasser zugefügt. Nach 1/2stündigem Stehen unter häufi¬gem Umschütteln wurde die Mischung auf genau 500 ccm ver¬dünnt und darauf ein Teil derselben durch ein Faltenfilter fil¬triert. 50 ccm Filtrat + 5 Tropfen Methylrot-Lösung wurdenmit 0,1 n HCl titriert (bis zum Rosa-Endpunkt).

a) „Kahlbaum Ca(OH)2 pro analysi" verbrauchte im Mittel10,22 ccm (0,1 n) HCl, entsprechend einem Gehalt 94,63 %Ca(OH)2.

b) Technisdi reines Ca(OH)2 verbrauchte im Mittel 9,50ccm(0,1 n) HCl, entsprechend einem Gehalt von nur 87,8 % Ca(OH)2.

Als Grenzen werden in der Vorschrift min, 9,2 ccm undmax. 10,8 ccm (0,1 n) HCl angegeben.

Das Ca(OH)2 soll audi magnesiumfrei sein, da MagnesiumMekonat wasserlöslich ist und in den Opium-Auszug übergeht.

Aus diesen Gründen wurde das Ca(OH)3 von Kahlbaumals Reagenz gewählt.

Ueber den Zweck des Glyzerin-Zusaßes gibt die Vorsdiriftkeine Auskunft.

4. Prüfung von Calciumoxyd. Calciumoxyd an Stelle von

Ca(OH)2 wird einzig von der Pharmacopoea Americana (U.S.Pharm. X) vorgesehen, wie auch von der Methode Harrison &Self. Die Gehaltsprüfung kann ähnlich wie bei Ca(OH)2vorgenommen werden.

14

5. Prüfung des Amrnoniumchlorids :

4 Qualitäten NH4CI wurden teilweise den Merck-Vorschriften,teilweise den Pharm.HelveticaV-Methoden gemä§ geprüft wie

folgt:Muster: A) Merck Material B) Unbekannte Marke

C) Siegfried diem. rein, D) Sdiering Kahlbaum.zur Analyse"

Prüfung:

a) Aussehen: reinweisset Kristallpulver,

b) Löslichkeit: in H2O (Helv.Test): 1,3 g NH4CI + 4 can HiO>alle Muster gut löslich 1

c) Reaktion; war sdiwadi sauer auf blaues Lackmus.*)

d) Verunreinigungen: Obige Lösung (b) -J- 6 ccm H2O nad

Helv. V geprüft:Sulfate : abwesend

Eisen:

Rhodan-Salze:

e) Pyridin (Merck Test): 1 gr NH4CI mit 2 g Borax trocken

verrieben: machte keine empyreumatisdieu Gerüche bemerkbar;somit Pyridin abwesend.

f) Löslichkeit in Alkohol; (Merck Test): 1 Teil NH4CI ist

nach Merck löslich in 60 Teilen Alkohol.Beim Misdien von 0,5 g NH4CI wurde beobachtet, dag 33 ccm

= 30 g Alkohol (OHsOH) kalt das NH4CI nicht völlig löst.

Der Chemiker-Kalender (1934) II. Seite 3 gibt folgende Lös¬

lidikeit bei 17° C an, nämlich: 0,67 Teile NH4CI in 100 Teilen

gesättigter Lösung, entsprechend ca. 0,204 g NH4CI in 30,5 g

Mischung. Somit ist anzunehmen, da§ Temperatur und Alkohol-

Konzentration wesentlich sind, welche beide in der Merck-Vor-

sdirift nicht erwähnt werden.

Dem gegenüber gibt Pharm.Helvetica V, S. 110 die Löslich¬

keit des NH4CI an wie folgt:

1 Teil Ammomumdilorid ist löslich in 85 Teilen Weingeist, (d.h.in C2H5OH von 92 bis 93 Gew.°/0 = spez. Gew 0,8152-

0,8173). Daraus folgt, dafj 0,5 g NHUC1 m 42,5 g Weingeist lös-

lidi sind Ein Versudi mit 0,5 g NH4C1 -+- 52 ccm (=42,5 g)

*) Nach Gadamer & Neuhoff (862) zeigt eine NII4CI Lösung von 1,0 n Kon¬

zentration einen pH von 4,62; von Ol n Konzentration: pH 5,12.

15

C2H5OH 93,3 Gew.u/o (spez.Gew. 0,814} zeigte, dag alle Muster

NH4CI unter diesen Bedingungen gut löslich waren unci nur

Spuren von unlöslicher Substanz zurückliegen.

g) Empyreuma. Teerbasen und Eisen: (Helv.V Seife 110):1 g NH4Q gelöst in 4 ccm verd. HNOs (z. B. 2 n-HNCh) gabbei 40 ° C farblose Lösungen, da Eisen offenbar abwesend war.

Nach Eindampfen bei mittlerer Temperatur wurde ein weisserkristallinischer Rückstand ohne jegliche Färbung erhalten. Somitfolgt, dafj empyreumatische Stoffe und Teerbasen abwesend sind.

h) Chloridtitrafion (Helv.V):Circa 0,2 g NH4CI -j- 20 ccm H2O + 7 Tropfen (ca. 0,5 n

K2OO4) verbrauchten folgende Mengen (0,1 n) AgNCb:

Verbrauch Theorie NHiCl-GehaltMuster A: 0,2035 g 38,20 38,00 100,8%

.B :0,2020 g 38,00 37,70 100,5 °/0

.C: 0,2050 g 38,50 38,30 100,5%

»D: 0,2018 g 37,60 37,60 100,0%

Helv. V verlangt Reinheit zwischen 99,5 und 100 %.

6 Prüfung des Aethers: (Aethyläther, C2H5.O.C2H5):

gemäß Vorschriften der Internationalen Methode, der PharmHelv. V und Merck's Prüfung der Reagenzien.

a) Spez. Gewicht: (Pyknometer). Dieses wurde bei 24° C zu

0,711 gefunden. Theoretisch besi^t reiner Aether bei 24° C dasspez. Gewicht von 0,709 <- (siehe Chemiker-Kalender 1934,II. Seite 251, Tabelle (13).

b) Verdampfungsprobe: 10 ccm Aether auf Filterpapierhinterließen keinen Geruch von Aceton oder Amyl-Alkohol(Helv. V S. 81).

c) Mischbarkeit mit H2O: 1 ccm Aether mit 15 ccm dest.Wasser geschüttelt gab eine klare Lösung (Helv. V).

d) Siedepunkt: Gefundene Temperatur (in der kochendenFlüssigkeit 35° C; Temperatur der Dämpfe 34° C) TheoretischerSiedepunkt 34 bis 36° C

16

e) Aussehen: (Helv.) klar und farblos.

f) Rückstand: 10 ccm Aether hinterließ nach dem Verdunsfca

nur Spuren eines Rückstandes.

g) Säure-Gehalt: (Helv.) 10 ccm Aether + 2 Tropfen H2O

ließ blaues Lackmuspapier beim Verdunsten blau, solange das

Papier mit Aether bedeckt war, und hinterließ es violett (nich*

rot) nach dem Verdunsten.

h) Peroxyd, Ozon, H2O2: Merck Test: Je 75 ccm Aether

(d. h. einerseits „gewöhnlicher" Aether, andererseits .Narkose

Aether Merck") wurden in ein 100 ccm Becherglas gebracht,

7,5 ccm Kalium Jodid Lösung (1 :10) zugefügt und das Gemisch

nach gutem Umrühren in 50 ccm Erlenmeyerkolben mit Glas-

sfopfen gebracht. Durch das überfließende Gemisch wurde der

Erlenmeyerkolben jeweils vollständig gefüllt. Dann wurde der

Stopfen sorgfältig aufgesetjt und der Kolben während eiser

Stunde im Dunkeln aufbewahrt und ab und zu sieschüttelt.

Nach dieser Zeit zeigte das „Narkose-Aether"-Gemisch : Farb-

losigkeit, das Gemisch mit „gewöhnlichemAether": Gelbfärbung.

7. Prüfung des Essig-Aethers: gemäß Helv. V, Seite 82/83

Essig-Aether = Essig-Ester = CH3.COO-C2H5.

a) Siedepunkt: Gefunden 76° C. Theorie = 74 bis 77°C.

b) Spez. Gewidit: bei 15 ° C gefunden: 0,9035

Theorie 0,9000 bis 0,9040 (Helv.)

c) Mischbarkeit mit H20: l ccm Essig-Aether wurde mit

15 ccm dest. Wasser geschüttelt und ergab eine klare farblose

Lösung (Helv.).

d) Wasser- und Alkohol-Gehalt: (gemäßHelv.V, Seite 82):10 ccm Wasser wurden mit 10 ccm Essig-Aether geschüttelt.Nach dem Schütteln war das Volumen der wässerigen Schicht ==

10,5 ccm, somit die Volumenzunahme = 0,5 ccm. Die Helve¬

tica erlaubt eine max. Zunahme von 1,0 ccm.

e) Reaktion: Nach Trennung zeigte die wässerige Schicht prak-tisdi neutrale Reaktion. Blaues Lackmuspapier darin einge-taudit zeigte eine rötlich violette Farbe.

1 ccm dieser wässerigen Schicht -\- 3 Tropfen B.D.H. Indi¬

kator (British Drug House Co. London) zeigte gelbe Farbe

(entsprechend einem pH von ca. 6,5). 1 ccm wässerige Schicht

zeigte mit Bromphenol Blau Indikator blauvioletre Farbe, somit

17

pH höher als 4,1 (Kordatjki, S. 222).

f) Verdampfungsprobe: (Helv.) 1 ccm Essigäther auf Filter¬papier (Größe 10x10 cm) veraunstet, hinterließ keinen Fremd¬

geruch (z. B. von Amylacetat).

g) Organische Verunreinigungen: Schwefelsäure Probenach Helv. V, Seife 83.

2 ccm H2SO4 konz. überschidifet mit 3 ccm Essigäther zeigtenach 5 Minuten langen Stehens keine gefärbte Zwischenschicht.

h) Jermstad Probe: (Jermsfad Diss. S. 130) nach Freridis undMannheim : Prüfung des Essigäthers mit angefeuchtetem Lackmus¬papier: zeigte keine Rotfärbung.Reinigung von Essigäther: Zur Reinigung und Stabili¬sierung von Essigäther sind zahlreiche Methoden empfohlenworden.

Obwohl die obigen, befriedigenden Resultate mit gewöhn¬lichem, gekauftem Essigäther erhalfen worden waren, so wurdedoch der Sicherheit halber der verwendete Essigäther mit K2CO3vorbehandelf, gemäß dem Verfahren von Freridis und Mannheim,Apoth.Zeifung (1911) No. 60, S. 613.

Dieser Reinigungsprozeß ist einfach und sichert die Säure- undAlkoholfreic;f des Pe?*enzes.

8) Prüfung des Aethyl-Alkohols:a) Spez. Gewicht und Alkohol-Gehalt:

Das mit dem Pyknometer bei 22 ° C gefundene spez. Gewichtvon 0,807 berechnet sich unter Berücksichtigung des kubischenAusdehnungskoeffizient (siehe Chem. Kalender 1934, III, S.117)auf 0,814 bei 15° C, entsprechend einem Alkoholgehalt von 93,3Gew.% = 95,6 Vol.%. (Vgl. Ph. Helv. V. 1128).

Die Pharm. Helvetica V fordert (Seife 876) einen Gehalt von

92,1 bis 92,9 Gew.% = 94,8 bis 95,3 Vol.°/o, die InternationaleMethode nur 85,7 Gew.% = 90 Vol.%.

b) Siedepunkt: gefunden 77° C, theoret. 77 bis 78,5° (Helv.)

c) Azidität: (Helv.Tesf):50 ccm Alkohol -f- 3 Tropfen Phenolphfalein verseif, ver¬

brauchten: 0,07 ccm (0,1 n) NaOH („fhiophenfreier" Alkohol)und 0,51 ccm (0,1 n) NaOH (.gewöhnlicher Alkohol"). DieHelvetica läßt für diesen Zweck 0,25 ccm (0,1 n) NaOH alsMaximum zu Somit war der Vorzug des thiophenfreien Alko¬hols begründet.

18

9) Prüfung des Methyl-Alkohols :

Methyl-Alkohol wird ähnlich wie Aethylalkohol geprüft. Da

jedoch Methylalkohol als Lösungsmittel für Morphin bei der

Titration verwendet wird, so ist sowohl auf seinen Alkoholge¬halt als auch auf seine Neutralität besonders Gewicht zu legen.Morphin ist nur in hochprozentigem Methylalkohol in der Kälte

gut löslich, deshalb muß CH3OH, welcher aus den Titrations¬

abfallflüssigkeiten zurückgewonnen wird, besonders getrocknetwerden.

a) Spez. Gewicht und Alkohol-Gehalt (Helv.V, 1050):

Das mit Hilfe eines Pyknometers bei 22 ° C gefundene spez.

Gewicht von 0,791 („reiner" ChbOH) berechnet sich (wie oben)auf 0,796 bei 15° C, entsprechend ca. 100% CH3OH Gehalt.

(Vgl. Chem.Kalender 1934, 1, 93).

b) Siedepunkt: gefunden bei „reinem" Methylalkohol 64,5° C,

(Theoretisch 64 bis 65° C).

c) Säuregehalt:

Beim Verdunsten des „reinen" Methylalkohols auf blauem

Lackmuspapier wurde eine violette Färbung, jedodi keine Rot¬

färbung beobachtet (Merck Test).Zur Verwendung als Titrationsflüssigkeit ist Methylalkohol

weldier bei gleichzeitig genügendem CH3QH Gehait, die folgendeAziditätsprobe besteht, gut verwendbar.

Aziditäts-Probe:

25 ccm des Methyl-Alkohol-Musters wurden in ein reines

Becherglas gebradit und ein Troplen alkohol. Methylrot-LösunJ

zugese^t. Nach Umrühren war die Farbe orange.

Sodann wurden 25 ccm frisch ausgekodites und wieder er¬

kaltetes, dest. Wasser zugegeben, wonadi die Farbe schwadi röt¬

lich erschien.

Durch einen Tropfen (= circa 0,03 ccm) 0,01 n NaOH wurde

die orange Farbe zurückerhalten (Mikrobürette).Von diesem Punkt an ändert sich die Farbe des Indikators

nach der sauren, resp. alkalischen Richtung durdi Zugabe von

je einem Tropfen (0,01 n) Säure, resp. Alkali.

Das Methyl-Alkohol-Muster war somit praktisdi neutral.

d) Prüfung auf Rückstand: (nach Merck) könnte allenfalls

zur Ergänzung der Reinheitsprüfung zugezogen werden.

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10. Prüfung des destillierten Wassers: Die PharmacopoeaHelvetica V (1933) sdhreibt auf Seite 13 vor, da§ Lösungsmittelzur Herstellung von Lösungen, deren Reaktion geprüft werdensoH, mit Bromthymolblau neutral reagieren sollen, d. h. da§ 1 ccmder Flüssigkeit durch 1 Tropfen Bromthymolblau-Lösung grüngefärbt werden soll. (pH ca. 6,4-7.2).

Nach KordaÇki zeigt Bromthymolblau (Dibrom-sulfophtalein)gelb (bei pH 6,0), blau (bei pH 7,6) und grünblau (bei pH 7,0).

Dag jedoch die Reaktionsprüfung mit Bromthymolblau alleinfür die Reinheitsprüfung des Wassers nidit genügt, zeigt folgen¬der Vergleich:

Wasser-Muster. Farbe mit Bromthymolblau:a) Gewöhnliches Brunnenwasser blau pH*) 7,48b) Gewöhnliches destilliertes Wasser gelb . ?

c) Frisch gekochtes und abgekühltes Wasser gelb , 5,57d) Extra reines, analytisches Wasser (drei¬

mal destilliert und C02-frei gelüftet) blau 6,30

Praktisch genügt jedodi gewöhnlidies dest. Wasser für diemeisten Zwecke und frisch ausgekodites und wieder erkaltetesdest. Wasser für Titrationsarbeiten. Das extra reine, analytisdieWasser wurde zur elekfrometrisdien pH-Bestimmung von Mor-phin-Hydrodilorid-Lösungen benü^t.

11. Zubereitung von Morphinwasser:

Nach der Internationalen Methode mischt man z. B. (0,6 g)fein gepulvertes Morphin mit (l Liter) destilliertemWasser währendeiner Stunde bei 80° C unter häufigem Schütteln, läßt dann er¬

kalten und 24 Stunden stehen. Die Lösung (Löslidikeit desMorphins = 1 Teil Morphin in 3300 Teilen Wasser, somit 0,3 Tl.Morphin in 1000 Teilen Wasser) wird während dieser Zeit nochhäufig, kräftg geschüttelt, mit einigen Tropfen Chloroform ver¬

seht und mit dem überschüssigen Morphin beiseife gestellt. ZumGebrauch filtriert man die nötige Menge Morphinwasser kurzvor Anwendung.

*) elekfrometisch nach der Chinhydron-Mefhode bestimmt

20

4. Sonstige Reagenzien:

A) Farb-Reagenzien:

1) Marquis Reagens: Dieses wird am besten kurx vor Ge-

braudi frisch zubereitet durch Mischen eines Tropfens For¬

maldehyd (40°/o) mit 1 ccm konz. Schwefelsäure. Dieses Rea¬

gens gibt mit Morphin eine rotviolette Farbe, (Empfindlichkeitnach K. H. Bauer): (l :1000000).

2) Fröhde Reagens: Nach Rosenthaler (Nachweis der or¬

ganischen Verbindungen (1914) Seite 951 ) wurde 1 g Ammon-

molybdat in 100 ccm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. K. H.

Bauer empfiehlt dieses Reagens jeweilen frisch zu bereiten. Das

Reagens ist jedoch einige Zeit haltbar.

3) Mandelin Reagens: Nach K. H. Bauer, Analytische Chemieder Alkaloide (l92l) Seite 8 wurde 1 g Ammonium Vanadat

in 200 g kaltem Schwefelsäure Monohydrat gelöst. Nicht haltbar!

4) Erdmann Reagens: Dieses Reagens wurde zubereitet

durch Mischen von 3 Tropfen Salpetersäure (spez. Gewicht 1,25)

mit 7 ccm dest. Wasser. Hievon wurden 2,75 ccm abgemessenund 110 ccm (= 200 g) H2SO4 konz. zugefügt. (Vgl. Allen,

Com'l.Org.Analysis, 5. Edit. Vol. VII, S. 38).

5) Jod-Säure-Lösung: Eine 5°/oige HJOs-Lösung wurde

verwendet.

6) Ferrichlorid und K3Fe(CN)6-Lösungen: Zum Nachweis

von Morphin und zu dessen colorimetrischer Bestimmung wurde

eine 10°/oige FeCb-Lösung und eine 5°/oige K3Fe(CN)6-Lösung

verwendet.

B) Fällungs-Reagenzien:

1) Zum Nachweis von Alkaloiden wurde einzig Mayers Rea¬

gens wiederholt gebraucht. Dieses wurde nach der Vorschrift

der Pharm.Helvetica V wie folgt zubereitet:

1,35 g Quecksilberchlorid wurden in 60 ccm Wasser gelöst.

Anderseits wurden 5 g Kaliumjodid in 10 ccm Wasser aufge¬

löst. Beide Lösungen wurden gemischt und das Gemisch mit

dest. Wasser auf 100 ccm ergänzt.

2) Zur Fällung des Morphins wurde die von C. Mannich (875)

empfohlene, methylalkoholische Lösung von 2.4 Dinitro-1-Chlor-

benzol verwendet. Weiteres hierüber siehe Mannich-Methode.

21

C) Indikator-Lösungen:*)

a) Methylrof-Lösung: Diese wurde nach den Angaben derPharm.Helv. V (1933), S. 1050 durch Lösen von 0,05 g p-Dime-thylaminoazobenzol-o-karbonsäure in 75 ccm Alkohol und Ver¬dünnen mit Wasser auf 100 ccm hergestellt.

Methylrof wird durdi Kuppeln von Dimefhylanilin mit diazo-tierfer Anfhranilsäure hergestellt und zeigt rofe Farbe bei pH 4,4und gelbe bei pH 6,2. Bei pH 5,1 ist die Färbung orange.(Kordafjki) (876).

b) Cochenille-Tincfur: 1,2 g Codienille-Pulver wurden mif100 ccm 250/0igem Alkohol kalt mazeriert und sodann filtriert.(877)

c) Haemafoxylin: 1 g gepulvertes Haemafoxylin wurde in125 ccm Alkohol (spez.Gew.: ca. 0,789) gelöst.

d) Methylenblau-Lösung: 0,1 g Methylenblau wurde in100 ccm warmem Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Me¬thylenblau wird von der Pharm.Suecia zusammen mif Methyl-rot als Indikator verwendet. Zu diesem Zweck wurden 2TropfenBlau mit 1 Tropfen Rot gebraucht.

e) Alkannin: (Kahlbaum-Reagens) ist alkohollöslich und zeigtmit Wasser und mit Alkalien eine blaurote Farbe, weldie durchstarke Säuren in Rof übergeht Dieser Indikator wurde vonB. Kljafschkina & Sfuber zur Einstellung der Opium-Flüssigkeifenauf den isoelekfr. Punkt vorgeschlagen.

f) Sonstige Indikatoren: Alkannin,Bromphenolblau(0,04%)und Azolifhmin (l %ige Lösung in Alkohol), sowie Lakmoid,Methylorange, Jodeosin, Neutralrof, ferner Bromkresolpurpur,Bromthymolblau, Rosolsäure und B.D.H.Indikafor wurden be¬reits in Lösung vom Lieferanten erhalfen.

Als B.D.H. Universal Indicator wird ein Mischindikafor fürdie approximative Bestimmung des pH einer Flüssigkeit vonder British Drug Houses Lfd., London in den Handel gebracht.

5. Mechanische Operationen etc.

Die Bestimmung des Morphins im Opium erfordert eineAnzahl von mechanischen Operationen, welche auf die Genauig¬keit der Resultate einen starken Einfluß ausüben. Bei den mit

') Einzelheiten über Indikatoren siehe späteren Abschnitt: „Indikator-Unter-Untersuchungen ".

22

Opium-Pulver I und Roh-Opium I ausgeführten Vorversudien

ergab sich, da§ die Ausführung der Morphin-Bestimmang nach

den Pharmakopöe-Methoden praktische Schwierigkeiten verschie¬

dener Art verursachen und da§ die Genauigkeit der Resultate

darunter leidet. Aus diesem Grunde mögen an dieser Stelle die

gemachten Beobachtungen kurz besprochen und die bei den

späteren Morphin-Bestimmungen gemachten Abweichungen von

den Pharmakopoe-Vorschriften begründet werden. Die mit

Opium II/IV durchgeführten Bestimmungen wurden unter An¬

wendung der verbesserten Arbeitstechnik vorgenommen.

a) Trocknen des Opiums, h) Fällung des Morphins,b) Verreiben des Opiums, i) Dekantieren der Ätherschicht.

c) Schütteln der Op.Gemische k) Filtrieren des Morphins,{) Filtrieren der Op.Auszüge 1) Waschen des Morphins,e) Auswägen der Öp.Filtrate, m) Trocknen des Morphins,f) 1. Ammoniak-Fällung, n) Titration des Morphins,

g) lïasdie Filtration, o) Verwertung der Abfälle.

p) Trocknen des Opiums: Das Roh-Opium wird am besten

i l Form dünner Schnittdien auf einem Brett in einem Drogen-

Lülungs-Trockenschrank bei 60° C getrocknet. Höhere Tempe¬raturen sind wegen Zerseûngsgefahr zu vermeiden, Vakuum-

Trocknung bei gewöhnlicher Temperatur ist wegen der zu hohen

Viskosität des Roh-Opiums erfolglos.

b) Verreiben des Opiums: Für die Morphin-Bestimmungnach den Pharmakopöe-Methoden wird das ausgewogene Opiumzuerst in einer innen rauhen Reibschale mit Wasser, allenfalls

in Gegenwart von Ca(OH)2 innig verrieben. Bei Verarbeitung

von Roh-Opium erwies es sich als zweckmäßig, das Drogen-maferial durch Stehenlassen mit Wasser vorerst einzuweichen

und erst dann zu verreiben.

c) Schütteln der Opium-Gemische: Zur Mazeration des

Opiums empfehlen einige Pharmakopoen, das Opium-Gemischnach Verdünnung auf das richtige Gewicht mit Wasser »häufig

zu sdiütteln". Was darunter zu verstehen ist, wird in den

Pharmakopoen nicht erläutert. Ein Versuch zum Vergleich des

kontinuierlichen, mechanischen Schütteins mit regelmäßigem, perio¬

dischem Handschütteln, wird in einem späteren Teil dieser Arbeit

besprochen werden.

Da beim Schütteln der Opium-Kalkgemische sofort starke

Schaumbildung auftritt, durch welche das ganze Gemisch in ein

ziemlich beständiges Mus verwandelt wird, so empfiehlt es sich,

nach der Vorschrift des Codex Gallicus die schüttelnde Bewe-

23

gung durch eine rotierende zu ersehen, durch welche das sich ineinem Erlenmeyei'-Kolben befindende Material ebenfalls gutdurchgemischt wird. Man hat dabei den Vorteil, dag eine etwasgrößere Menge Opium-Filtrat erhalten wird und die Filtrationrascher vor sich geht.

d) Filtrieren der Opium-Auszüge: Zur Filtration derOpium-Auszüge verwendet man am besten gewöhnlidie Falfen-filfer, wenn man nicht die völlige Ersdiöpfung des Drogenmafe-rials beabsichtigt. Poröse Glasfilfer eignen sich namentlich beifeiner Porenweife für die Morphin-Filfration und ebenfalls fürRemazerafionszwecke (siehe Rusüng-Mefhode), sind jedodi fürdie gewöhnliche Filtration von Opium-Auszügen wegen ziemlichrascher Verstopfung weniger geeignet.

e) Auswägen der Opium-Filtrate: Das Auswägen derÖpium-Filtrafe wurde auf einer analytisdien Waage mit Hilfeeines Augenfropfers bei 1 mg Genauigkeit vorgenommen.

f) Erste Ammoniak-Fällung: Bei den Ammoniak-Metho¬den wird durch den ersten Ammoniak-Zusafj der größte Teildes Narkofins und der Nebensfoffe ausgeschieden. Die Zugabedes Ammoniaks muß äußerst sorgfältig geschehen, da so"sf einTeil des Morphins mit ausgefällt wird. Um der Gefahr derlokalen Übersättigung mit Ammoniak zu entgehen, wurde dieNarkofinfällung bei kleineren Mengen in einem flachen Becherglas,bei größerenMengen in einer Krisfallisiersdiale in derArt ausgeführt,daß die ganze Oberflädie durch Zufropfen des Ammoniaks aus einerMikropipetfe aus geeigneter Höhe (zwecks richtigen Einsinkens derTropfen) gleichmäßig bestrichen wurde. Dannwurde durdiNeigen desGefässes die Flüssigkeif sorgfältig durchgemischt und sofort filtriert.g) Rasche Filtration: Zur rasdien Filtration der soeben be¬schriebenen Flüssigkeif wurden gewöhnliche Falfenfihcr von vor¬geschriebener Größe verwendet. Diese saugen wohl einen Teildes Opium-Filfrafes auf, sind aber aus praktischen Gründen trofj-dem den porösen Glasfilfern vorzuziehen.

h) Fällung des Morphins: Die Fällung des Morphins wirdvon den meisten Methoden in einem, mit geschliffenem Glas-sfopfen versehenen Erlenmeyer-Kölbdien vorgenommen. Nacheinigen wenigen unoffiziellen Methoden und nach der Schwyzer'-schen Modifikation der Harrison & Self-Mefhode wird das Mor¬phin in einem Scheidetrichfer ausgefüllt. Das Arbeiten mit demScheidefrichter erwies sich jedoch nicht als vorteilhaft, da sichdas Morphin gravimefrisch kaum quantitativ auf das Filterbringen läßt und da durch den Hahn oft Verluste entstehen.

24

Der beim Sdiütteln des Fällungs-Gemisdtes auftretende Über¬

druck des Äthers, welcher durdi Vcrspriên von Flüssigkeit durch

die Öffnung des Gefässes zu Verlusten von Morphin führen

kann, wurde durdi kurzes Abkühlen des Fällungsgefässes unter

fliegendem Wasser vermieden. Nadidem sidi dieser Druck-Aus-

glcidi vollzogen hat, können die Fällungsgefässe ruhig weiter ge-

sdiütfelt werden, da sie nadi dem Stehen meist sogar einen

kleinen Unterdruck zeigen.Der Druck-Ausgleidi kann audi durdi Einstellen eines durch¬

bohrten Glasstopfens des Erlenmeyer-Kolbens erreidü werden.

Bei Essigäther wird kein Ueberdruck beubaditet.

i) Dekantieren der Ätherschidif: Das bei den meisten

Pharmakopöe-Methoden vorgesdiriebene Dekantieren der Äther-

sdiidit vor der Filtration des Morphins bereitet Sdiwierigkeitenbei Anwendung von Papierfilfern. Sobald ein Tropfen der

wässerigen Flüssigkeit auf das Filter gelangt, was selbst bei vor¬

sichtigem Arbeiten kaum zu vermeiden ist, 30 kommt die Filtra¬

tion des Äthers in Stocken. Dadurdi leidet die Bestimmung

infolge Zeitverlust und Vei dunsten des Äthers unter Zurücklassen

von Nebenalkaloiden. Versdiiedene Hilfsmittel sind deshalb zur

Erleidiferung des Deskantierens empfohlen worden, so z. B. zu-

gespi^te Filter, welche man unter das eigentliche Filter schiebt

(E. Richter (884), oder Heber (siehe Pharm.Danica VIII (1933),

S. 383. Alle diese Mittel erwiesen sidi jedoch als wenig zu¬

verlässig. Ein selbst konstruierter Glasheber wurde aus den

gleichen Gründen verworfen. Am besten filtriert man das ganze

Fällungsgemisch nadi der Vorschrift der Ph. Helvetica V (1933)

durch ein Sdiott-Filter unter Anwendung eines milden Unter¬

drucks in der Saugflasche, wobei man durdi geeignete Kontrolle

des Saugens die Verdunstung des Äthers vermeidet.

k) Filtrieren des Morphins: Die eben genannten Sdiott-

Filter haben sidi für die Filtration des Morphins als völlig zweck¬

mäßig erwiesen. Nach Vorschrift der Ph. Helvetica wurden Filter

von der Porenweite 3 G 4 verwendet. Diese, wie audi die

Sdiott-Filter 3 G 3, erlauben das rasdie, quantitative Filtrieren

sowohl der ätherisdien, wie auch der wässerigen Sdiidit und

sind bei regelmäßiger Reinigung lange Zeit brauchbar. Mit beiden

Filter-Sorten wurden dieselben Morphin-Resultate erhalten, die

Filter 3 G 3 arbeiten jedodi etwas sdmeller.

1) Wasdien des Morphins: Arbeitet man mit Sdiott-Filtern

wie eben beschrieben wurde, so bietet im allgemeinen dasWasdien

des Morphins keine Sdiwierigkeiten. Diese Filter ermöglichendas gründlidie Waschen des Niedersdilages mit den vorgesdirie-

25

benen Mengen Wasdiflüssigkeit, ja sogar mit geringeren Mengenderselben. Dabei ist die Zeitersparnis ganz bedeutend. AllfälligeEmulsionen, weldie sidi bei der Absdieidung des Morphinsbilden können, werden ohne weiteres auf den Schott-Filterngebrochen.

m) Trocknen des Morphins: Die Schott-Filter erlaubenferner das völlige Absaugen der Waschflüssigkeiten und liefernein bereits halb trockenes Morphin, welches meist nach halb¬stündigem Trocknen bei 103° im Glyzerinofen gewogen undtitriert werden konnte.

n) Titration des Morphins: Für die Titration des Mor¬phins ist eine Mikrobürefte von 25 ccm Inhalt mit 1/30 ecra

Graduierung unentbehrlich. Nur diese gestattet das genaue Ab¬lesen der meist geringen Mengen der volumetrisdiea Lösungen.Als Indikator ist einzig Methylrof von Bedeutung, die übrigenvon den Pharmakopoen vorgesdiriebenen Indikatoren wurdeneiner eingehenden Unfersudiung unterzogen, boten aber keineVorteile (siehe späteren Abschnitt : „Indikator-Untersuchungen").Da das Wägen der in den Fällungs-Kölbdien zurückgebliebenenSpuren von Morphin nidit leidit mit Genauigkeit durdiführbarist, so wurde jeweils dieses Morphin im Methyl-Alkohol gelöstund unter Zusaß von dest. Wasser direkt titriert. Die gleicheTitrations-Methode wurde ferner immer dort angewandt, wo

keine anderen Vorschriften diesbezüglich gegeben waren.

o) Verwerfung der Abfälle: Von den bei den Morphin-Bestimmungen erhaltenen Abfällen (Mark, Narkofin - Nieder¬schläge und Mufferlaugen sowie Titrationsflüssigkeifen) sind ein¬

zig die morphinhalfigen Abfälle, d. h. die austitrierfen Morphin¬lösungen von Bedeutung, da sich daraus Morphin gewinnen läfjf.

IL Vorprüfung.1. Feuchtigkeits-Gehalt des Opiums:

A) Vorschrift: Da die Kenntnis des Feudifigkeifsgrades zur

Berechnung des Extrakt- und des Morphin-Gehaltes erforderlichist, wurde die Feuchtigkeit der früher beschriebenen Opium-Muster zuerst im Gas-Trockensdirank nadi der Vorschrift der„Internationalen Methode" (siehe theoretischer Teil) geprüft.

B) Beobaditungen: Hierbei wurden folgende Feststellungengemacht:

a) Die Feudifigkeits-Besfimmung kann nicht als absolut genau

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befradifet werden, da beim Trocknen des Opiums kein kon¬

stantes End gewicht erhalten wird.

b) Opium gibt bei ungefähr 100° nicht nur seine Feuchtigkeitab, sondern auch flüditige Stoffe, soda§ der Gewiditsverlusf

mit dem wahren Feuchtigkeitsgehalt nicht völlig überein stimmt.

c) Die Trocknungs-Temperatur, namentlich die Maximum-

Grenze, ist von äugersferWichtigkeif, ebenso die Trocknungs-Dauer.

C) Das Einhalten der Temperaturgrenzen:Das Einhalten der Temperaturgrenzen (103—105° C) bietet

gewisse praktische Schwierigkeiten, da beim Gebrauch von ge¬wöhnlichen Gas-Trockenschränken leicht Temperaturunterschiedeauftreten durch Sdiwankungen im Gasdruck, die selbst bei An¬

wendung von Quecksilber-Thermoregulatoren nicht genügendausgeschaltet werden können. Infolge der zu langsamen auto-

matisdien Einstellung der Gaszufuhr werden die Temperatur-Grenzen leicht Überschriften. Versuche mit einem Verfex-Thermo-

regulator (D.R.P. No. 448 786) waren nicht völlig befriedigend.Ein elektrischer Trockenschrank der Firma Heraeus in Hanau

hielt während mehr als einer Woche eine Temperaturkonstanzvon ± 1/4° C bei 73° C. Leider war dieser Apparat infolgeseiner Konstruktion für höhere Temperaturen nicht verwendbar.

In der Industrie werden jedoch elektrische Oefen mit Thermo-

Regulatoren für Feuchtigkeitsbestimmungen dieser Art mit Erfolgverwendet.

Da jedoch kein solcher Ofen zur Verfügung stand, so wurde

die Feuchtigkeit der Opium-Muster auf folgenden 3 Wegen er¬

mittelt:

erstens: durch Trocknen in einem gewöhnlichen Gasfrocken-

schrank bei 103-105° C,

zweitens: durdi Trocknen in einem Glyzerinofen bei ca. 103° C,

drittens: durch Trocknen im Vakuum bei gewöhnlidier Tempe¬ratur (ungefähr 20° C) unter Verwendung von festem KOH-|-P2O5 als Trocknungsmiftel.

D) Apparatei Zur Trocknung der Opium-Musfer wurden

folgende Apparate verwendet:

1. Ein gewöhnlicher Gastrockensdirank, welcher mit Asbest¬

platten bekleidet war,

2. ein „Glyze rin-Ofen". Als Glyzerin-Ofen wird im nach¬

folgenden Text kurzweg ein doppelwandiger Gas-Trockenschrank

27

(d. h. ein sogen. Dampf-Trodcenschrank) bezeichnet, dessen Heiz¬mantel ein Glyzerin-Wassergemisoh enthielr. (Rückflufjkühler).3. ein Vakuum-Trockenapparat (nach Dr.W.Bossard,E.T.H.Zürich) bestehend aus einem Glastrodcenzylinder aus sdiweisdimelzbarem Jenaer Glas in Form eines grossen Reagenzglases.Dieses war mit einem gesdiliffenen Glasdeckel und mit Ansa^-röhren für aufsteckbare KOH- und PaOs-AnsaCkölbchen einer¬

seits, und mit einem mit Hahn versehenen Saugrohr anderer¬

seits, versehen, weldi le^feres sowohl für Vakuum, wie für Luft¬zufuhr verwendet wurde. In diesen Trodcnungszylinder wurdedie in Wägegläsdien gewogene Substanz auf einem Drahfgerüsteeingeführt und hernadi der Trodcnungszylinder mit dem aufge¬schliffenen Deckel versdüossen. Der Trockenzylinder (ca. 22 cm

Höhe und 51h cm Durdimesscr) war in einen Rundkolben (vonca. 1 Liter Inhalt) mit weitem Hals eingesenkt und angeschmolzen.Das Halsstück war seinerseits mit einem Rückflufjkühler ver¬

bunden. Durdi die sich in dem Rundkolben befindende, siedende

Heizflüssigkeit (z. B. Wasser) wurde bei gewissen Versuchen der

Trockenzylinder erwärmt, z. B. bei der Bestimmung des Kristall¬

wassergehaltes von kristallisierter Morphin-Base. SämtlicheGlasschliffe wurden durch spezielles Exsikkatorenfett gedichtet.Durdi eine Vakuumpumpe nach dem Wasserstrahl-Prinzip wurdeder Druck im Innern des Trockenzylinders auf ca. 12 mm Hgheruntergebradif.

E) Bestimmung der Feuchtigkeit im Gas-Trocken-s di r a n k :

Bei dieser Methode, sowie bei der Feuditigkeifsbesfimmungim elektrischen Trockensdirank verfährt man am besten wie

folgt:Nach 2 stündigem Erhitzen auf 103 bis 105° C ist praktisch

das Resultat erreicht. Das gewogene Opium wird sodann noch1 Stunde auf die gleiche Temperatur erhifjt und die neue Ge-widitsabnahme festgestellt und im Sinne der Pharmakopoe be¬

rücksichtigt oder verworfen. Nötigenfalls wird die Probe nocheine weitere Stunde in den Trockenofen gebracht und nach Ab¬kühlen gewogen.

Die Pharmakopoe betrachtet die Trocknungsoperation als

beendet, sobald die einstündige Gewichtsabnahme kleiner ist als5 mg, d. h. als 0,50 % (des Ausgangsgewidites).

Wie bereits angedeutet wurde, ist die Bestimmung der Feuch¬

tigkeit im Gas-Trockenschrank mit der Schwierigkeit des Ein-haltens der vorgeschriebenen Temperaturgrenzen verbunden.Aus diesem Grunde fordert die Bestimmung nach diesem Prinzip

28

konstante Aufmerksamkeit. Bei der geringsten Uebersdireitung

des Temperaturmaximums werden Ueberwerte für die Feuchtig¬

keit erhalten. Der einzige Vorteil der Bestimmung der Feuchtig¬keit nach diesem Prinzip scheint der zu sein, da§ ein gewöhn¬licher Gastrockenschrank zum normalen Inventar der Apotheken

gehört.

F) Bestimmung der Feuchtigkeit im Glyzerin-Ofen-.

Viel sicherer als im Gas-Trockenschrank lägt sich die Feuch¬

tigkeit im Wasserbad-Trockenschrank bestimmen, da die Tempe¬

ratur automatisch in den vorgeschriebenen Grenzen gehaltenwird und somit wenig persönliche Aufmerksamkeit beansprudit.

Bei diesem Trocknungsverfahren wird das Opium ebenfalls

nach 1V2 bis 2 stündigem Trocknen gewogen. Dabei wird zu¬

meist das praktische Resultat festgestellt und im Sinne der

Pharmakopoe berücksiditigt oder verworfen, wie bei der Gas¬

ofen-Methode.

Wird nach dem eben beschriebenen 3 stündigen Trocknen

das Opium noch 10 Stunden lang bei 103° C weiter erhifst und

dann gewogen, so findet man eine Gewichtsabnahme von ca.

0,4 bis 0,8% pro 10 Stunden, welche aber nicht als „Feuditig-

keit eingerechnet wird.

Bei Verwendung von Wasser als Heizflüssigkeit wurde das

Opium bei 95-96° C in 1V2 Stunden getrocknet und nach wei¬

teren 8 Stunden war der Gewichtsverlust nur 0,4 bis 0,5 °/o.

Als Heizflüssigkeif für eine Temperatur von 103-104° C

wurde ein Glyzerin-Wassergemisdi von ca. 64% Glyzeringehalt

(spez. Gewicht bei 14° C = 1,1688) benutjt.

Der Heizmantel des Ofens besag ein Fassungsvermögen von

ungefähr 4 Liter, wurde aber aus praktischen Gründen nur mit

3500 ccm Glyzerin-Gemisch gefüllt. Man mufj hierbei vermeiden,

dag die Flüssigkeit beim Anwärmen in den aufgesehen Rück-

flugkühler kocht. Ferner wurde durch sorgfältige Einstellung

der Gaszufuhr darauf geachtet, da§ die Heizflüssigkeit während

der Trocknungsdauer nicht zum eigentlichen Kochen kam.

G) Bestimmung der Feuchtigkeit im Vakuum-Trocken

apparat:

1 g Opium-Pulver (genau gewogen) wurde in einem Wäge¬

glas von ungefähr 3V2 cm Durchmesser und 2V2 cm Höhe in

den Trockenzylinder gebracht und nach Verschlug des Trocken¬

zylinders mit dem aufgeschliffenen Deckel wurde der Apparat

evakuiert. Nach 44 Stunden wurde der Apparat geöffnet, das

29

Wägegläschen sofort mit dem Deckel verschlossen und raschgewogen.

Während dieser Trocknungsdauer erforderte der Prozeß keinebesondere Aufmerksamkeit, da bei gewöhnlicher Temperaturgearbeitet und der Trockenzylinder nach Evakuieren durch denHahn verschlossen wurde. Bei genauem Schliff und bei An¬wendung von gutem Fett bleibt der Apparat während demTrocknungsvorgang völlig dicht.

Das Wägen des getrockneten Materials mug rasch und ingeschlossenem Wägeglas vorgenommen werden, da das getrock¬nete Opium hygroskopisch ist. Diese Regel gilt natürlich auchfür die übrigen Bestimmungs-Methoden,

Bei oftmaligem Gebrauch des Vakuum - Trockenapparateamufj das verwendete KOH und das P2O5 durch frisches ersehtwerden.

Die Methode hat den Vorteil, da§ die ZerseÇung der Drogebei hoher Temperatr vermieden wird, außerdem erfordert sienur geringe Aufmerksamkeit und Arbeitszeit.

Die Möglichkeif einer Abkürzung der 44 Stunden-Periodewurde bisher noch nicht geprüft, allenfalls könnte die Trocknungbei 60° C unter Verwendung von Chloroform oder Aceton alsHeizflüssigkeit vorgenommen werden. Bei Versudien mit Opium-Pulver III und IV wurde der Feuchtigkeitsgehalt im Vakuum-Trockensdirank bei 100° C (Wasser als Heizflüssigkeit) be¬stimmt. Dabei wurde nach 14 Stunden ein Gewichtsverlust fest¬gestellt, welcher mit dem Feuchtigkeitsgehalt ungefähr überein¬stimmt. Bei weiterem Trocknen wurden aber Ueberwerfe ge¬funden.

Arbeitet man in gleicher Weise bei Zimmertemperatur, so

beobachtet man selbst nach 170 Stunden noch beinahe das gleicheTrockengewicht wie nach 60 bis 80 Stunden. Die während diesenlegten 100 Stunden beobachteten Schwankungen im Gewichtliegen innerhalb einer Zone von ca. 0,3% des Ausgangsgewich¬tes. Somit führt diese Arbeitsweise praktisch zur Gewichtskon¬stanz. Da das getrocknete Opium hygroskopisch ist, so findetman gelegentlich sogar wieder eine geringe Gewichtszunahme.Das jeweilen gefundene Feuchtigkeifsmaximum wird deshalb alsder richtige Feuchtigkeitsgehalt befrachtet, unabhängig vom Pharm a-

kopoe-Endpunkf.Ein weiterer Vorfeil dieser Methode besteht darin, da§ das

kalt getrocknete unzersetife Opium zu Exfrakfgehalts-Bestim-mungen und dergleichen ohne weiteres verwendbar ist. Beider Berechnung mu§ natürlidi die Feuchtigkeifsdifferenz berück¬sichtigt werden.

30

H) Resultate der Feuchtigkeits-Bestimmungen:

1. Feuditigkeit des Roh-Opiums I:

Bei den Vorversudien wurden 1 bis 1,5 g Muster von einzel¬

nen Bröfdien des Roh-Opiums I nach der Harrison & Self-Me-thode (nach Dr. Sohwyzer) bei 100 bis 105° C im Gas-Trocken-schrank getrocknet.

Gefunden wurde: H2O = 19,52°.'o, 18,62°/o, 18,37%, 19,10°'o,20,60%, 20,65%, 18,45%, 20,30% und 19,90%, im Mittel also-

19,50 °/„ H2O.

2. Dauer-Versuch mit Roh-Opium I:

Um festzustellen, nach welcher Zeitdauer beim Trocknen im

Gastrockenschrank bei 100—105° C Gewichtskonstanz erreichbar

wäre, wurde 1,5 g Roh-Opium I während 2 Wochen getrocknet.Die Gewichtsabnahme wurde durch tägliches Wägen kontrol¬

liert. Gefunden wurde nach 24 Stunden: 18,55% H2O, nach

1 Woche 21,18% H2O, nadi 2 Wochen 23,80%.Somit ist eine Gewiditskonstanz unter diesen Arbeitsbe¬

dingungen in absehbarer Zeit nicht erreichbar.

Da die zweite Wägung in diesem Falle eine Feuditigkeit von

18,62% ergab, also eine Feuchtigkeifsabnahme innerhalb der

Pharmakopöe-Endzone, so wurde dieses Resultat als der richtige„Feuditigkeitsgehalt" betrachtet.

3. Feuchtigkeits-Gehalt von Opium-Pulver I:

Das bei 60° C getrocknete Roh-Opium-Pulver I wurde fürdie Vorversuche ebenfalls im Gas-Trockenschrank bei 100 bis105° C getrocknet. Der Endpunkt des Trocknens wurde gemäeder von der Pharm.Helv. V beschriebenen Endzone (Gewichts-Verlust von max. 5 mg pro Stunde) abgeschält. Als Mittelwurde 6,46 °/0 H2O gefunden.

4. Schlußfolgerungen:

Nachstehend ist eine Uebersicht über die erhaltenen Resul¬

tate gegeben, welche, schematisch nebeneinander gestellt, die ver¬

schiedenen Trocknungs-Methoden illustriert.

a) Nach diesen Resultaten erscheint die Bestimmung im Gas-

Trockenschrank als unsicher. Andererseits werden sowohl im

Glyzerinofen, wie auch im Vakuum-Apparat zuverlässige Resul¬

tate erzielt.

31

b) Bei der Bestimmung im Glyzerin-Ofen, wie audi im Vakuum-

Apparat, erreidit man annähernd Gewichtskonsfanz und ver¬

meidet Ueberhitjung.

c) Nam wiederholten Beobachtungen sdieint die Droge ziemlidi

widerstandsfähig gegen ZerseÇung zu sein, solange nodi eine

kleine Menge Feuditigkeit vorhanden ist; bei völliger Trocken¬heit beginnt aber wahrscheinlich eine rasche Zerseûng, soda§von diesem Punkte an die Gewichtsabnahme in gleichen Zeit-infervallen relativ größer wird, z. B. in der, in der nadifolgen-den Tabelle unter B) gegebenen Trocknungsreihe des Opium-Pulvers II (Dampf-Trockensdirank). Bei diesem Beispiel ist dieGewichtsabnahme zwischen der dritten und zehnten Stunde =

0,4 °/o, dagegen zwischen der zehnten und siebzehnten Stunde= 1,89%.

d) Zu beaditen ist audi, daß bisweilen während der Trocknungs¬dauer infolge Hygroskopizität sogar kleine Gewichtszunahmenkonstatiert werden. (Vgl jermstad (863).

32

Feuchtigkeits-Bestimtnungen: Opium-Pulver II/IV: (in °/o)

A) Feuchtigkeits-Bestimmung im Gas-

Trockenschrank (103-105 °C)

B) Bestimmung im

hhO-Dampfschrank(bei 95-96°)

Opium-Pulver II Opium-Pulver III Opium-Pulver II

nach Std. A B ci 2* A B c gl

""iA B c

i

3

10

18

4,50

5,78

7,358,55

5,00

5,86

7,728,30

4,99

5,41

7,287,95

4,83

5,68

7 45

8,26

l

2

3

4

51/,10

15

1,503,805,055,455,856,506,80

2,763,303,70

3,925,52

7,227,37

3,453,654,455,705,55

2,573,58430

5,025,646,867,08

IV»37,10

13V,17

24

37

4,404,804 75

5,207.20

7,107,10

4,284,424,805,006,106,386,38

4,244,584,655,327,157,307,20

4,314.60

4,735,176 82

6,936,89

l1/, Reeultat:H20-- 4,83 2 Resultat :H2Û- 3,58 3V2 Resultat: H2O-- 4,60

C) Bestg. im

Glyzerinofen(bei 103-104° C):

D) Bestg. im

Vakuum-Appa¬rat (20° C)

E) Bestg. im

Vakuum-Appa¬rat (bei 100° C)

F) Gas-Trok-kenschrank

(b. 105-110° C

Std.OpII

Op.III

Op.IV

StdOp.11

Op.III

Op.IV

Std.Op.III

OpIV

Std. Op. II

IV»3

4

5

6

7

8

10

12

4,644,704,865,064,984,765,065,165,16

2,90

2,933,00310

3,063,263,263,363,66

3.45

3,673.60

3.843.90

4,003,824,004,20

44

64

71

79

89

95

111

126

170

3,49

4,15

4,29

3.16

3,32

3,50

3,553,503,503,45

2,75

3,07

3,30

3,25

3.40

3,203,15

14

20

34

48

55

69

77

84

95

3,555,285,806,026,226,286,356,35

6,52

3,545,305,555,796.00

6,026 14

6,106,26

1

2

372

4'/2

5'/2

12

17

19V2

38

5,726,497,22

7,777,777,898,61

9,4610,51

H20 4,64 2,90 3,45 H20 4,29 3,60 3,40 H20 3,55 3,54 H20 —

Uebersicht der Feuchtigkeits Gehalt-Resultate:

I) Roh-Opium I: (Gas-Trodcensdhrank)105 °C

H2O = 19,50 °/o

II) Opium-Pulver I (Gas-Trodcen-sdirank) 100-105° C H2O = 6,46 %

III) Opium-Pulver II»

a) Gas-Trockensdirank 104° Cb) H20-Dampf-Trodcenschrank 95 ° Cc) Glyzerin-Ofen 103° Cd) Vakuum: 20°C, P2O5+KOHe) Analyse des Lieferanten

(im Mittel)

H2O = 4,83 %

4,60 %

4.64 %

4,29 %

3.65 %

H2O = 4,40 %

IV) Opium-Pulver III:

aj Gas-Trockensdirank 104°Cb) Glyzerin-Ofen 103° Cc) Vakuum 20 °C etc.

dl Vakuum do. bei 100° Ce) Analyse des Lieferanten

| f 1 Analyse der Fa. Siegfried*) t

1 g) Analyse von Dr. Rusting (Holland)

H2O = 3,58 %

2,90 °/o

3,60 %

3,55 %

3,36 %

3,20 %

3,52 °/o

j (im Mittel)1

H2O « 3,41 %

V) Opium-Pulver IV:

&) Gas-Trockensdirank 104° Cbi Glyzerin-Ofen 103°Cc; Vakuum-Apparat 20°

d', Vakuum-Apparat 100° C

(im Mittel)

H2O = 3,59 %

3,45 %

3,40 °/o

3,54 %

H2O = 3,66 °/o

*) Siehe ferner Versudie über „Streuung der Resultate".

34

J) Hygroskopizität des getrockneten Opiums:

Das bei 60° C getrocknete Opium ist schwach hygroskopisch. Die folgenden Versuche erläutern diese Tatsache :

Exp. 1): Ungefähr 2 g Roh-Opium I (H2O = 6,46%) wurdenin einer Porzellanschale in dünner Schicht der Luft ausgesefct undnach Verlauf der folgenden Zeitperioden gewogen: (Nov. 1933)

Gewicht Muster I

g

Muster II

' g

H2O-Aufnähme °/0I II Mittel:

A ifangs-Gewidit :

nach 5 Stunden:

.24

»2 Tagen

.3

.8

.

2,1138

2,1238

2,1246

2,1288

2,1322

2,1322

2,0052

2,0130

2,0148

2,0186

2,0226

2,0226

0,47

0,51

0,71

0,87

0,87

0,39

0,48

0,67

0,87

0,87

0,43

0,50

0,69

0,87

0,87

E x p. 2) : In einer ähnlichen Versudisanordnung wurden zwei

1 g-Muster von Opium-Pulver II (H2O = 4,40 °/o) der Luft aus-

gesefcf und nach 2V2 MoHaten eine Feuchtigkeitsaufnahme von

2,09 °/o einerseits und 1,87 °/o andrerseits beobachtet (Febr. bis

April 1934) wie folgt:

GewichtMuster III

g

Muster IV

g

H20-Aufnahme °/o

III IV Mittel :

Anfangs-Gew.:nach 5 Tagen:

.17

„2V2 Monat:

.

1,1281

1,1295

1,1322

1,1517

1,3822

1,3830

1,3870

1,4080

0,124

0,363

2,09

0,057

0,347

1,87

0,09

0,36

1,98

35

Exp. 3): Weit hygroskopisdier ist jedodi vollständig ge-trodcnetes Opium und zwar sowohl Opium-Pulver wie audi

niditeingestelltes Roh-Opium-Pulver, wie aus den folgenden Ver-sudien zu ersehen ist:

Nadi Stunden Op.Pulv. II OpPulv. III OpPulv.IV

A) Feuditigkeits-Bestimmung im Glyzerinofen(103 0 C) (Gewidits-Abnahme)

nadil2 Stunden rkO=5,160,'o H20= 3,66% H20 = 4,20°/o

B) Feuditigkcits-Aufnahme an der Luft:

(Gewidiîs-Zunahme)

nadi 48 Std.

.72

.

.150

.

»216

.

H2O = 3,20°0= 3,72%= 4,10%= 5,05%

Ii20 = 2,95%= 3,62%= 3,96%= 4,72%

H20 = 2,900/o= 3,38%= 4,12%= 4,65%

Exp. 4):

Nadi Stunden Op. Pulv. II OpPulv. III OpPulv. IV

A) Feuditigkeits-Bestimmung im Vakuum-Apparat(200 C) (Gewidits-Abnahme)

nadi 170 Std.

(resp. 89 Std.)H20=4,29%

(89 Std.)H20=3,45%

(170 Std.)H20=3,15%

(170 Std.)

B) Feuchtig eitsk-Aufnahme an der Luft:

(Gewichfs-Zunahme)

nadi 2 Std.

»5

.

.10

„

. 15.

.20

.

. 22.

. 36.

. 60.

H2O=4,20%

H2O=4,30 %

H20= 2,29%= 2,95= 4,00= 4,13= 4,67

= 4,25= 4,26

H20= 2,14%= 2,70

= 3,68= 3,92= 4,46

= 4,15= 4,18

36

2. Bestimmung der Asche:

a) Methode:

Ungefähr 1 g des Opium-Musters wurde in einem Porzellan-

Tiegel genau abgewogen und unter sorgfältigem Erhitzen in einer

Abzugskapelle verbrannt. Dann wurde die Asdie bis zur Ge-

widitskonstanz geglüht und nadi Abkühlen im Exsikator gewogen.

b) Beobaditungen:Nadi allmählidiem Dunkelwerden der Substanz entweidien

wei§lidie Dämpfe. Das Opium verbrennt mit leudifender, stark

rufender Flamme und hinterläßt eine leidite hellgraue Asdie.

c) Resultate: Asdie: °/o

Opium-Pulver I: 6,95; 6,86; 6,76: im Mittel; 6,86

II: 3,96; 3,91 „ „ 3,94

III: 3,60; 3,70 „ . 3,65

IV: 3,68; 3,69 . „ 3,69°/0

3. Bestimmung des Extrakt-Gehaltes:

Zur Bestimmung des Extraktgehaltes (\%) der Opium-Muster wurde eine genau gewogene Menge (p Gramm) des fil¬

trierten Opium-Auszuges (meist 5 bis lOccm) in einer tarierten,

ßadien Glassdiale eingedampft und bei 103oC bis zur an¬

nähernden Gewidifskonstanz gefrodenet.Aus dem gefundenen Gewidit (m-Gramm) des Trodcenrüdc-

standes wurde der Extraktgehalt beredinet, d. h. der Gehalt des

Opiums an den, in den Auszug gehenden, wasserfreien Ex¬

traktstoffen.

Nadi der allgemeinen Formel von F. Reimers (878) beträgt

der Extraktgehalt x = — -— °/o, wobei:p - m

v = die Feuditigkeit des Opiums und

k = die Anzahl Teile Auszugsmittel (meist Wasser !) proi Teil Opium bedeutet.

Die Gesamtmenge an extrahierten Stoffen, einsdilieSlidt der

Feuditigkeit des Opiums, beträgt dann nadi R. Eder (879) total

x -+- y Prozent.

Die Reimers'sdie Formel ist so allgemein abgefafjt, dafj sidi

die Extraktformel von A. Jermstad (863), E. Eder (Märki), (882),ferner W. Studci (880) und der Internationalen Methode (881)davon als Spezialfälle ableiten lassen.

37

Bei Jermstad ist k = 8 und y = 0, bei R. Eder ist k =

9,5, bei Stucki = 19,5 und der Internationalen Methode ist k= 10 und p = 3 Gramm.

Man kann deshalb alle diese Formeln durch die Reimers'scheersehen ; des Vergleichs wegen sind jedoch die genannten For¬meln hier zusammengestellt:

m . 800,,

„x = ( lermstad)

p - mx==m(950+Y)(EderMärki)

p - m

x =m (1950+Y)

(Stucki)p - m

„ M (1000+F) ,T A, , ,E =—g _ m (Int-Meth-)

Unter Berücksichtigung der erreichbaren Genauigkeit in derBestimmung der Extraktgehalte, sowie der begrenzten Anzahlvon Versudien, wurde der Einfluß verschiedener Faktoren, welchesich bei der Extraktion geltend madien, untersucht.

Aus den mit Opium I bis IV ausgeführten Versuchen gehendie folgenden Resultate hervor:

38

Extrakt-Gehalt von Opium I/IV:

Exp.No. Opium

H2O

%Methode Bestim.

Mittlerer

Exfrakf-

gehalt (x)

GefundeneExtrem-

Werte Bemerlql

2

3

4

5

6

7

8

Rohopium I

do.

do.

Op.Pulver I

do.

do.

do.

do.

20

20

20

6,46

6,46

6,46

6,46

Ph.BelgicaHarr. & Self

(Sdiwyzer)do.

D.A.B. 6

Ph.Helvef.

Eder Benzol

do.

Ph.USA.-X

1

1

1

1

1

4

4

1

•/.

33,3

36,1

25,6

36,6

38,5

35,3

28,5

40,4

31,4-36,9

25,8-29,0

1

2

3

4

9

10

11

12

13

14

15

16

17

OpPulv. II

do.

do.

do.

do.

do.

do.

do.

do.

4,40

4,40

4,40

4,40

4,40

4,40

4,40

4,40

4,40

D.A.B. 6

Ph.Polonica

Ph. Ifaliana

Ph. BelgicaPh. Romana

Ph. Rossica

Ph.Helenicall

Ph.JaponicaInfern. Mefh.

5

4

2

2

1

1

1

1

1

50,0

49,8

47,5

51,8

52,4

53,7

50,7

49,4

42,8

46,1-52,1

47,0-52,8

45,1-49,8

48,9-54,7

42,8-42,8

-

18

19

20

21

22

23

24

OpPulv. Ill

do.

do.

do.

do.

do.

do.

3,41

3,41

3,41

3,41

3,41

3,41

3,41

D.A.B. 6

Ph.BelgicaPh.Ausfriaca

PhjugoslavPh.Brifannica

InternMeth.

Madiigudii

2

2

2

2

5

2

2

55,5

50,3

59,1*)47,8

49,6

46,8

49,7

56,2-55,0

49,5-51,1

59,0-59,1

46,7-48,9

45,9-51,1

45,7-47,9

48,2-51,1

z

") Ausfriaca-Exfrakt des völlig trockenen Opiums III (100° C)entspricht 57,l°,'o bei 3.41 °,o Feuchtigkeit

39

Exp.No. Opium

H2O

°/0Methode Bestim.

MittlererExtrakt-

gehalf(x)

Gefundene

Extrem-

Werte Bemerk.25

26

OpPulv. Ill

do.

3,11

3,41

3,66

3,66

3,66

3,66

3,66

3,66

3,66

3,66

3,66

Machado ySonol

W.Stucki(Hci)

1

7

%

54,9

63,7 63,3-64,6

—

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Op.Pulv.IVdo.

do.

do.

do.

do.

do.

do.

do.

D.AB 6

Ph.BeigicaPh.Auslriaca

Ph.HelveticaPh.Britr-mica

Ph.Nederland

C. Mannidi

Kljatsdikinado.

r>

2

2

2

4

2

2

4

3

51,4

54,7

54,7

47,7

49,2

52,5

48,6

54,2

49,2

50,0-52,8

54.6 - 54,7

53,6-55,8

46,2 - 49,1

46,9-52,3

52,0-53,0

48,4-48,7

50,8-58,3

48.7 -40,7

5

6

Mittelwerte obiger Pharm.-Methoden:

a

bOp.Pulv. II 4,40

4,40

Amm.-Mefh.

Kalk-Meth.50,8

46,1

7

8

a

d

e

Op.Pulv.III 3,41

3,41

3,41

Amm.-Meth.Kalk-Meth.

W.Sfucki (HCl)

53,2

48,2

63,7

9

10

f

g

OpPulv. IV 3,66

3,66

Amm.-Mefh.

Kalk-Meth.52,1

47,8

Be

(D:

(2):(4):

(5)(7)(8)(9)

Bestg. 2) nach Abzug der Asche desTrocken-

merkungen:Bestimmung 3)rückstandes.

Op.Pulv. I bei 60 ° C getrocknet, (3) do. bei 100° C getrocknet.Völlige Erschöpfung mit H2O und Fällung mit Ca(OH)2 nachEinengen.

(6): Kalk-Filtrate.Wässerige Auszuge;Mittel von Exp. 9/15 (lO)

. 16/17 (11)18/21 (15"

Mittel von Exp. 22/23

„ 27/29

„ 30/32

40

Schlußfolgerungen:Bei den in der Tabelle aufgeführten Daten scheinen folgend«

Punkte von Bedeutung ; eine eingehendere Prüfung ist gegebenen¬falls zu empfehlen.

1. Verschiedene Opium-Sorfen: Im allgemeinen rechnet

man bei den Pharmakopöe-Methoden mit einem durchschnitt¬

lichen Extrakt-Gehalt von ca. 50°/o. Die beschriebenen Opium-Muster II bis IV sind somit als normale Opium-Sorten zu be¬

trachten.

2. Einstellen des Opiums: Bei den eingestellten Musfern

von Opium ist naturgemäß der Extraktgehalt relativ höher, als

jener des Roh-Opiums I.

"'•• .._»%'/

3. Wirkung der Hitze: Wird das Opium zuerst bei 100°

völlig getrocknet und erst dann der Extraktgehalt bestimmt, so

werden tiefere Extrakfgehalte gefunden, als bei der Unter¬

suchung des nicht völlig getrockneten Opiums. (Vgl. Experiment6 mit 7). Dies geht daraus hervor, daß gewisse Extrakt-Stoffe

( «vie Eiweißkörper etc.) durdi die Hitje unlöslich gemacht werden-

4. Extraktgehalf, vs. Azidität der Op. Auszüge:

15. Kljatschkina & Stuber empfahlen bei ihrer modifizierten Am¬

moniak-Methode zwedes richtiger Dosierung des ersten Ammo¬

niak-Zusatzes 10 g Opium-Auszug mit (0,1 n) NaOH zu neutra¬

lisieren (Lackmus).Welchen Einflufj extrahierte Opium-Bestandteile auf die Azi-

dität_des Auszuges ausüben, kann aus dem Folgenden ercehen

werden ;

Bei 56,3 °/o Extraktgehalt (Op.Pulv.IV) waren im ersten Fall

4,5 cem (0,1 n) NaOH zur Neutralisierung von 10 g Opium-

Filtrat benötigt ; bei 52,3 °/o Extraktgehalt waren unter analogen

Verhältnissen 3,0 cem NaOH erforderlich.

Obwohl die Extraktions-Bestimmung keinen Anspruch auf

allzugrofje Genauigkeit erheben darf, tind ebenfalls die Titration

von Op.-Auszügen mit Lackmus keinen sdiarfen Endpunkt er¬

kennen lägt, so ist die Azidität des Opium-Auszuges trofjdem

teilweise von den Mazerationsbedingungen abhängig. Selbst

Stuber & Kljatschkina haben auf den Einfluß der Extraktions-

Bedingungen auf den Säuregrad der Opium-Auszüge hinge¬

wiesen. (Vgl. hiezu (883).

5. Extraktgehalt vs. Morphingehalt: Aus den bei einer

gegebenen Pharmakopöe-Mefhode oft festgestellten Differenzen

41

in den Resultaten der Exfrakt-Gehalfsbesfimmung lä§f sich keinSdilufj ziehen auf die gleichzeitig ermittelten Morphin-Resultate.Offenbar besteht keine direkte Beziehung zwischen dem Ex¬traktgehalf und der Morphin-Ausbeute.

Dies geht z. B. aus folgenden Versuchen hervor: (Opium 1IÏ)

Methode :

Extraktgehalf °/0Morphin .

°/o

Jugoslavica:48,9 46,7

8,87 8,87

Austriaca:

59,1 59,0

9,22 8,60

ferner :

Extraktgehalf °'o

Morphin „

°o

Pharm. Britannica: (Opium III)514 50,7 49,3 45,910,51 10,66 10,28 10,49

6. Zeitfakfor: Aas denVersudien No. 30 und 32 (Op.Ailv.IV)kann angenommen werden, da§ die Mazerationszeit u.U. auch aufden gefundenen Extraktgehalf einen Einfluß ausüben kann. Nachder Pharm.Helvetica ist die Mazeration nach einer halben Stundebeendet, nach der Ph. Nederlandica erst nach 3 Stunden. Mög¬licherweise gehen gewisse Opium-Bestandteile infolge von Ver¬seifung allmählich in Lösung.

Bei den Ammoniak-Methoden übt der Zeif-Fakfor nicht den¬selben Einflu§ aus, da beispielsweise die zweitägige Mazerationder Ph.Helenica II (Exp. 15) zu keinem höheren Extrakfions- undMorphin-Gehalt führt, als die einsfündige Mazeration nach derD.AB. 6-Mefhode.

7. Mazerations-Methode: Vergleicht man die nach derPh.Japonica oder U.S.A. gefundenen Exfrakfgehalte eines Opium-Musfers mit jenen, die nach anderen Methoden erhalfen wurden,so findet man, dag die gründliche Mazeration dieser beidenVer¬fahren wohl einen etwas höheren Extraktgehalf hervorruft. Diesererweist sich jedoch als kein Verteil für die Morphin-Bestimmung,da diese speziellen Mazerations-Verfahren eher zeitraubend undumständlich sind and keine höheren Morphin-Ausbeuten liefern.

8. Verschiedene Extraktions - Mit tel: Aus dem am

Schlug der Tabelle gegebenen Mittelwellen der nach den Phru-makopöe-Mefhoden gefundenen Exfrakfgehalte ersieht man, dageine größere Menge von Extraktsf offen in den wässerigen Opium-Auszug übergeht, als in den Kalk-Auszug. Noch mehr Exüakf-stoffe werden von einem schwach salzsauren Auszugsmittel auf¬genommen. (Vgl. Smcki-Mefhode, Exp. 26).

42

Da§ dabei neben Morphin audi eine größere Menge von

Nebenstoffen ausgezogen wird, weldie die weitere Bestimmungdes Morphins stören können, ist naheliegend.

Aehnlidi liegen die Verhältnisse bei Extraktionen, weldie be¬

zwecken, einen möglichst grofjen Anteil des Opiums in Lösungzu bringen, um gleichzeitig eine vollständige Extraktion des

Morphins zu erzielen.

Um zu erfahren, weldier Anteil des Opiums durdi verschie¬

dene Auszugsmittel gelöst wird, wurden in der folgenden Ver¬

suchsreihe 1 g Muster von (Roh)-Opium-Pulver I mit je 10 ccm

Extraktionsmittel tagsüber geschüttelt und während der Nacht

stehen gelassen,Nach 24 Stunden wurde die Mischung filtriert*) und das Fil¬

trat gewogen, eingedampft und bis zur Gewichtskonsfanz ge¬trocknet. Die Menge der trockenen, organischen Extraktstoffe war:

Extraktionsmittel.

(kalt)Destilliertes Wasser;

Aethylalkohol (96%)Aethylalkohol (96%) f)

Salzsäure (7,4% = ca. 2 n)NaOH (6,6%) = ca. 1,7 n)Ca(OH)2, gesättigte Lösg.Ameisen-Säure (90%)

f) Versuch mit völlig getrocknetem Opium-Pulver I (100° C).

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass das Opium durch Be¬

handlung mit kalter, conc. Ameisensäure größtenteils in Lösunggebracht wird, ferner daß doppelt-normale Natronlauge ungefährgleich viel Opium löst, als Salzsäure (2 n). Ueberrasdiend tief

sind die mit unverdünntem Aethylalkohol erhaltenen Resultate.

Die mit Wasser oder mit Kalziumhydroxyd-Lösur.g erholfenen

Resultate harmonieren mit den bei Opium-Pulver I nach der

D.A.B. 6 - Methode, resp. Ph. Helvetica V- Methode gefundenenExtraktgchalte.

9. Einfluß der Temperatur: Vergleicht man den nach der

Kljafschkina-Stuber in wässerigen Auszügen gefundenen Extrakt¬

gehalt (siehe Tabelle Exp. No. 34) mit dem nadi der D.A.B. 6-

Methode erhaltenen Resultat (Exp. 27), so sieht man, daß die

von Kljatsdikina empfohlene Digestion bei 55° C von keinem

*) Das unfiltrierbare Ameisensäure-Gemisch wurde während 1 Stunde in einer

Zentrifuge von F. Runne, Heidelberg (3600 K.P.M.) zentrifugiert und dann

die flüssige Schicht filtriert.

Probe 1 : Probe 2 Durchschnitt:

% % 0/'0

36,5 36,8 36,7

17,9 23,4 20,7

13,6 15,2 14,4

53,4 55,2 54,3

59,4 62,4 60,9

.37,4 39,1 38,3

78,0 93,7 85,9

43

Vorteil ist, da nach den beiden genannten Verfahren praktischder gleiche Anteil des geprüften Opiums in den Auszug übergeht.

III. Nachprüfung der Pharmakopoe.Methoden.

Die heutigen Pharmakopöe-Methoden zur Bestimmung degMorphins im Opium lassen sich ge nä§ ihrem Arbeifs-Prin-zipin 2 Gruppen einfeilen:

A) Ammon'ak-Methoden:

1) Deutsches Arzneibuch VI 11) Pharm.Jugoslavica (1933)2) TürkKodeksi (1930) 12) Pharm. Norvegica IV (1913)3) Polnisdi.Ph.Enfwurf (1932) 13) Pharm.Suecica X (1925)4) Pharm.Romana IV-a (1926) 14) Pharm.Serbica II (1926)5) Pharm.Finnica V (1914) 15) Pharm.Hungarica III (190©)6) PharmAustriaca VIII (1906) 16) Pharm.Hungarica IV (1934)7) A ustriaca-Ph.Eniwurf (1934) 17) Pharm.Helenica II (1924^*8) Pharm.Belgica IV (1930) 18) Pharm.Brasil (1926)9) Pharm.Ifaliana V (1929) 19) Pharm.Argentina II (l92fj

10) Pharm.Rossica VII (1925) 20) Pharm.Rossica VI (1910]

B) Kalk-Methoden:

21) Pharm.Helvetica V (1933) 27) Codex Medic.Gallicus (1908)22) Pharm.Danica VIII (1933) 28) Pharm.Hispanica VIII (1930)23) Pharm.BrifannicaVI (1932) 29) Harrison&Self (Sdiwyz.),(l932j24) Pharai.NederlandicaV(l926)30)

. » (Märki), (1930)25) Pharm.U.S.A. X (1926) 31) Pharm.Mexicana (1930)26) Pharmjaponica IV (1921) 32) Internationale Methode (1933),

Bei der gro§en Aehnlidikeit der zu einer Gruppe gehören¬den Methoden, bestehen wesentliche Unterschiede in Einzelheiten,weldae für die Bestimmung des Morphin« von Bedeutung sind.

Zum Vergleich der Methoden wurden Parallel -Versuche mitden bereits beschriebenen Opiummustern I/IV ausgeführt. Ein¬zelne Gebiete der Analysen Operation wurden eingehender nach¬geprüft und werden in einem späteren Teil „Spezial-Unter¬suchungen" beschrieben.

Sämtliche Morphin-Bestimmungen wurden vergleichshalbertitrimetrisch durchgeführt, selbst bei solchen Methoden, bei welchendie vorgesdiriebene, gravimefrische Bestimmung befolgt wurde.

Bemerkungen: Die in der nadistehenden Beschreibung derPharmakopöe-Methoden aufgeführten Resultate, welche bei der

44

Untersudmng des Roh-Opiums I (Feuditigkeit ca. 20%) und des

Opium-Pulvers I (Feuditigkeit 6,46%) gefunden wurden, sind

zwecks Einheitlichkeit auf absolut trockenes Opium umgerechnet.Abweidiungen von der Arbeitsvorsdirift der Pharmakopoen

sind besonders erwähnt und begründet worden. Die in Klammern

angeführten Resultate sind in der Beredinung der Mittelwerte

nicht berücksichtigt worden. Im Uebrigen mug beim Vergleidider Resultate einerseits die Arbeitstechnik, andererseits die Rein¬

heit des Analysen-Morphins in Betradit gezogen werden. Sämt¬

liche titr. Resultate sind in der Form : C17H19NO3 (Mol. Gew.:

285,2) ausgedrückt.

A) Ammoniak-Methoden.

1. Deutsches Arzneibuch, 6. Ausgabe (1926), S. 498.

Das Verfahren des D.A.B. 6 kann als typisch für die Gruppeder Ammoniakmethoden betraditet werden. Dieses beruht auf

folgendem Prinzip:

a) Mazeration des Opiums mit Wasser,

b) Partielle Entfernung der Nebenstoffe durch Ammoniak,

c) Fällung des Morphins durdi einen zweiten AmmoniakzusaÇ.

1 Im Besonderen zeichnen sich die Ammoniakmethoden durch

die Helligkeit des Morphins, durch Zeitersparnis und durch den

Mangel eines Korrekturfaktors für Mutterlaugenverluste aus.

Resultate:

Op.-Pulver I: Opium-Pulver II Op.Pulv.III Op.Pt*lv.IV

12,22% ;

12,12

9,65 % 8,52 %

9,21 9,25

9,25 9,46 3

9,43 9,52*

8,47 %

8,60

8,52

8,51

7,75 -

8,30 %

8,00

im Mittel:

12,17%9,41 % 8,57 % 8,15%

Bemerkungen: Das von der D.A.B.6-Methode vorgeschriebeneGemisch von .17 g Ammoniakflüssigkeit und 83 g Wasser" en*.-,

spricht der Stärke des Normalamaioniaks. Durch dieses wird

vorerst der pH der Opium-Flüssigkeit auf ca. 64 and durch den

zweiten Zusa§ von Ammoniak auf ungefähr © Ms 0,2 gebracht.Die Nachprüfung des pH der OpiumMssigkeitea mit dem Lauten-

45

schläger'schen lonometer (Chinhydron Methode) ergab: beimwässerigen Auszug (1:10) pH = 4,63, beim Narkotinfiltrat pH= 6,5 und in der Mutterlauge pH ca. 9,2.

Vorteile:

1) Kleines Opium-Muster (nur 3,5 g), welches für die Morphin-Bestimmung genügt,

2) Zeitersparnis: (l stündige Mazeration und 'Astündige Morphin-Abscheidung),

3) Morphin ziemlich rein und sauber,4) Methode ist einfach und praktisch,5) Die Art der Isolierung ermöglicht sowohl die gravimetrische,

wie audi die volumetrische Bestimmung.

Nachteile: Die D.A.ß. 6-Methode ist wie alle Ammoniak-mefhoden von denselben prinzipiellen Fehlern behaftet, welchedie absolute Bestimmung des Gesamtmorphins unmöglich madien.Vor allem sind diese Methoden zumeist auf Opium mit 10%Morphin eingestellt, sodag die einheitliche Dosierung des Am¬moniaks nur für Opium mit annähernd 10% Gehalt richtig ist,und auf die Azidität der Opium-Auszüge keine Rücksicht nimmt,Ferner werden die Morphinverluste im Mark und in den Mutter¬laugen durch keine Korrekturen kompensiert. Im übrigen istselbst die mechanische Arbeitsweise dieser Methoden nidit ein¬wandfrei, da die Genauigkeit der Bestimmung durch Schwierig¬keiten rein prakfisdier Art leidet. (Siehe Abschnitt über „Me¬dianische Operationen etc.").

Als besondere Nachteile des D.A.B. 6-Verfahren sind fernerfolgende zu erwähnen:

1) Die D.A.B. 6-Methode berechnet den Morphingehalt aufBasis eines mittleren Extrakt-Gehaltes von 60%, welcherjedoch durch die Einstellung des Opiums beeinflu§t werdenkann.

2) Die Anwendung von Essigäther als Aussdiüttelungsmitfelder Nebenalkaloide ist wegen der Verseifungsgcfahr niditvöllig einwandfrei, da nadi (888) selbst verdünntes Ammo¬niak verseifend einwirken kann. Da essigäther gesättigtesWasser als Waschmittel wegen seiner Unbeständigkeit nichtzu empfehlen ist, so schreibt die D.A.B. 6-Methode den Ge¬brauch von »Aether"gesättigtem Wasser zum Waschen vor.Somit kommen in einer Bestimmung zwei verschiedeneAethersorten zur Verwendung.

!3) die D.A.B. 6-Methode bietet bei Anwendtr^ von Papier-fllfern für die Morphin-Filtration und beim Dekantieren tierAetherschicht Gelegenheit zu Fehlern in der Bestimmungund Anla§ zu Zeitverlusten.

46

4) Das D.A.B. 6 schreibt die gleiche Methode für Roh-Opiumwie für Opium-Pulver vor, was den Eigenschaften der

Drogen nicht völlig Rechnung trägt.

2. Türk Kodeksi (Türkische Pharmakopoe) (1930), S. 332/35.

Die Methode der Türkischen Pharmakopoe ist gleich wie die

des D.A.B. 6, jedoch wird gewöhnlidier Aether anstelle von

Essigäther verwendet.

Um den Einflufj der beiden Aethersorten vergleichen zu

können, wurden Parallel-Versuche mit folgenden Resultaten aus¬

geführt :

Muster: Opium II Opium IV

nach D.A.B. mit Essigäther: 8,99°'o 8,01 °/o

„Türk.Kod. mit gew. Aether 9,27 % 7,96 °/o

Die in diesen Versuchen gefundenen Resultate nach der

D.A B. 6-Methode sind im Vergleich zu den Durchschnitts-Resul¬

taten der D.A.B. 6-Mefhode verhältnismäßig tief. Da sie aber

als Parallel-Resultafe gleichzeitig mit den Resultaten nach dem

Türk.Kodeksi erhalfen wurden, so sind sie zum Vergleidi der

beiden Methoden dennoch von Interesse.

Aus diesen Resultaten sowie aus jenen, welche A. Jermstadgefunden hat, geht hervor, dafj die Ausbeute an Morphin unge¬fähr gleich ist, wenn bei der Fällung des Morphins Essigätheroder Aether gebraudit wird.

Bei Anwendung von Essigäfher haftet das auskristallisierte

Morphin kaum an den Glaswänden des Fällungskölbchens und

läßt sich durch Spülen leicht auf das Filter bringen, während es

bei Gebrauch von gewöhnlichem Aether meist am Glas klebt.

Nach einigen Angaben soll das in Gegenwart von Essigätherabgeschiedene Morphin etwas heller sein. Andererseits ist der

Essigäther wegen der Verseifungsgefahr weniger zu empfehlen.

3. Polnischer Pharmakopöe-Entwurf (1932).

(Nach Angaben der Firma Hoffmann La Roche, Basel).

Die Morphin-Bestimmung wird wie bei der D.A.B. 6-Methode

vorgenommen, jedoch unter Anwendung von gewöhnlichemAether. Das Opium-Wassergemisch ist zu „rühren" und nicht

zu „schütteln", ferner ist die Abscheidungszeit des Morphins nach

10 Minuten andauerndem Schütteln auf 3 Stunden verlängert.

47

Resultate: Opium-Pulver II:

9,46%; 9,63%; (9,10%); 9,55%; 9,25 %s

im Mittel also: 9,47% (das dritte Resultat nicht eingeredinet).

S = Resultat der Firma Siegfried in Zofingen (siehe Abschnitt:„Streuung").

Diese Methode gibt somit im Durdischnitt das gleidie Re¬sultat wie die D.A.B. 6-Methode, braudit aber mehr Zeit undbesit5t im übrigen dieselben Vor- und Nachteile wie die D.A.B. 6-Methode.

4. Pharmacopoea Romana IVa (1926).

Diese Methode verfährt ähnlich wie die D.A.B. 6-Methode,verwendet aber das Doppelte an Opium (7 g), Reagenzien undLösungsmitteln, ferner essigäther-gesättigfes Wasser zumWasdienund alkoholische Jodeosinlösung (1:500) als Indikator. Die Mor¬phin-Bestimmung gesdiieht auf volumetrisdiem Wege, tatsächlichgelangt aber nur die Hälfte des isolierten Morphins zur Titrationund zwar in Gegenwart von Essigäther.

Resultate: Opium-Pulver II:

9,75% 9,52% im Mittel also: 9,64%

Vorteile:

1) Das Morphin ist ziemlidt hell in der Farbe und gut löslich.2) Die Methode sorgt für reichliche Mengen Opium-Filtrat, daetwa 5—10 cem mehr Filtrat erhalfen wird als für die Ver¬arbeitung erforderlich sind.

3) Die Resultate sind scheinbar etwas höher als die nach derD.A.B. 6-Mefhode gefundenen. Der Grund hierfür mageinerseits in der Löslidtkeit des Morphins, anderseits in derReinheit des Morphins liegen, Der Extrakfgehalt nach derPharm.Romana-Mazeration war 52,4 %. nach der D.A.B. 6-Methode im Mittel 50,0%.

Nachteile:

l)Die Menge Opium (7 g) ist doppelt so grofj wie bei derD.A.B. 6-Methode. Eine solche Menge ist für eine einzelneMorphin-Bestimmung unnötig grog, da das Analysenmorphinnicht weiter auf Reinheit geprüft wird.

48

2) Der Gebrauch von Essigäther bei der Titration ist wegen der

Verseifungs-Gefahr zu vermeiden. Die Titration wurde im

obigen Falle mit Methylrot durchgeführt. Ueber die Titra¬

tion in Gegenwart von Jodeosin und Essigäther siehe Ab¬

schnitt : „Indikator-Untersuchungen".

3) Wegen der Unbeständigkeit des essigäther-gesättigtenWassersmu§ dieses Waschmittel stets frisch vor Verwendung zube¬

reitet werden ; ferner ist es vor dem Trocknen völlig zu ent¬

fernen. Im Allgemeinen braucht diese Methode relativ viel

Essigäther.

5. Pharmacopoea Finnica (Fennica) V, (1914).

Diese Methode arbeitet wie die Pharm.Romana mit den zwei¬

fachen Auswägungen der D.A.B. 6-Methode. Zum Unterschied

vom D.A.B. verwendet die Finnica Jodeosin als Indikator und

im Gegensa(3 zur Romana äthergesättigtes Wasser, an Stelle von

essigäther-gesättigtem Wasser, als Waschmittel.

E.Jägerhorn (894) hat die Methode der Pharm.Finnica V mit

der Mikro-Methode von Dieterle (D.A.B. Prinzip) verglichen und

gefunden, dass die Resultate der Dieterle-Methode bei 23fach

geringerer Drogenmenge mit den Resultaten der Finnica V prak¬tisch übereinstimmten.

Resultate: Opium Pulver II:

9,35%; 9,18%; im Mittel also: 9,27%

Das bei dieser Methode isolierte Morphin ist sehr hell in der

Farbe.

6. Pharmacopoea Austriaca VIII (1906).

Diese Methode arbeitet mit völlig getrocknetem Opium (lOO°C),weshalb sie einen dementsprechend höheren Morphingehalt er¬

geben soll. Als Konsequenz davon wird die Menge der ali¬

quoten Teile demzufolge anders berechnet als bei der ähnlichen

Pharm.Belgica IV-Methode.

Der Austriaca VIII-Methode eigentümlich ist die viertelstün¬

dige Mazeration des Opiums, welche gemä§ den Resultaten das

Morphin ebenso vollständig auszieht, wie die einstündige Maze¬

ration des D.A.B. 6 oder gar die zweitägige Mazeration der

Ph.Hellenica II. Diese Zeitersparnis sowie jene, welche sich

durch die sofortige Filtration des Morphins ergibt, ist von grogemiVorteil

49

Bei der Austriaca-Methode, sowie bei der Ph.Belgica IV wirdfür die 4 g Opium entsprechende Menge Morphin 4 g Normal-Ammoniak gebraucht, bei der D.A.B.-Methode dagegen 5 ccm.

Gemä§ den Resultaten genügt die Menge von 4 g, resp. 4 ccm.

Nach Jermsfad (863) ist das bei 100°C bis zum konstantenGewicht getrocknete Morphin kristallisiertes Morphin'mit 1 H2OKristallwasser-Gehalt (Mol.Gewichf : 303). Beim Trocknen bei100 ° C geht das Kristallwasser nur langsam verloren. Praktischerwies sich jedoch, da§ es unmöglich ist, das Morphin bei 100° Cohne Kristallwasserverlust bis zur Gewichtskonstanz zu trocknen.

Ferner ist die Trocknung bei 100 °C keineswegs vorteilhaft,da sich das Opium bei dieser Temperatur leicht zersefjen kannund da Opium-Pulver, welches bei 60° C getrocknet wurde,selten mehr als 6-8 °/o (meist nur 3-4 °/o) Feuchtigkeit aufweist.Das bei 100°C getrocknete Opium ist, wie bereits beschriebenwurde, hygroskopisch. Die nachfolgenden Bestimmungen wurdendeshalb mit Opium-Pulver (60 ° C) ausgeführt und die Morphin-Gehalte in absolut trockenem Opium durch Rechnung ermittelt.

Resultate:

Opium-Pulver II: Opium-Pulver III: Opium-Pulver IV:

tifr.

9,33 °/o

9,32

9,46

grav.9,53%9,50

9,96

titr.

8,60%8,51

grav.

9,02 %

8,77

titr.

8,19 °/08,25

grav.

8,87 %

8,97

im Mittel:

9,37 % 9,66 8,56 8,89 8,22 8,92

Auf völlig wasserfreies Opium umgerechnet ergeben sichhieraus folgende Werte :

im Mittel :

9,79 0/0 10,11 8,85 9,19 8,53 9,25

Von Interesse beim Vergleich der Resultate mit den Resul¬taten der anderen Pharmakopöe-Mefhoden sind einzig die erst¬

genannten Mittelwerte.

Vor fei le: Neben dem Vorteil der Zeitersparnis ist bei dieserMethode namentlich die reichliche Menge an Opium- und Nar-kotin-Filtrat erwähnenswert.

50

7. Austriaca Pharmakopöe-Entwurf (1934):(Pharmazeutisdie Monatshefte (1934), S. 129/31).

Diese Methode ist im GegensaÇ zur Austriaca VIII eine vo-

lumetrische Methode, weldie der D.A.B. 6-Methode sehr ähnlich

ist. Das Schütteln bei der Morphin-Fällung wird jedoch an¬

dauernd 15-20 Minuten vorgenommen, ferner wird das Morphinerst nach 3A Stunden filtriert. Die Menge Ammoniak ist gleichjener des D.A.B. 6, wie auch die Opiummenge (3,5 g).

Die Methode bietet keine praktischen Schwierigkeiten, ihre

Genauigkeit vergleicht sich mit jener der D.A.B.-Methode.

Resultat: Opium III :

8,62%; 8,45%; im Mittel: 8,54%.

Vorteil:/

1) Gegenüber der Ph.Ausfriaca VIII verarbeitet die neue Me¬

thode Opium, das bei 60° C getrocknet worden ist.

2) Die Titration ermöglicht eine weitere Zeitersparnis und mehr

übereinstimmende Resultate, da der Feuchtigkeitsgrad des

Morphins ausgeschaltet ist.

S) Die Opiummenge ist etwa um die Hälfte reduziert worden.

4) Die verlängerte Mazerationsdauer (früher lU Stunde, jefjt1 Stunde) bietet für die Extraktion die bessere Garantie.

Nachteile:

1) Verwendung des Essigäthers ist wegen der Möglichkeit der

Verseifung fehlergefährlich.2) Bei dieser Methode sind ebenfalls die prinzipiellen Fehler

der Ammoniakmethoden noch nicht ausgeschaltet. Eine

Korrektur für die Mutterlaugen-Verluste ist nicht gegeben.Bei der Titration wird keine Rüdtsicht genommen auf all¬

fällig vorhandene Verunreinigungen, (z. B. Nebenalkaloide).

8. Pharmacopoea Belgica IV (1930):

Die Belgica-Methode ist der D.A.B. 6-Methode sehr ähnlich,verarbeitet jedodi 7 g Opium (60° C), wobei das Morphin (ent¬sprechend 4 g Opium) gravimetrisch bestimmt wird nach Trock¬

nen bei 100 °C.

51

Resultate:

OpiumPulv. I Opium Pulv. II Opium Pulv. III Op. Pulv. IV

titr.

13,22

13,30

grav.14,00

14,05

titr.

9,31

9,38

9,28

grav.

9,49

9,68

9,92

titr.

8,03

8,32

8,69

grav.8,16

8,82

8,93

tifr.

8,62

8,44

8,68

grav.8,97

8,76

9,02

imMittel

13,26 14,03 9,32 9,70 8,35 8,64 8,58 8,92

Bemerkung:'Die bei Opium I gefundenen Resultate sind wahrscheinlich

etwas zu hoch, da infolge der langsamen Filtration der Morphin-Fällungsflüssigkeit durch die Papierfilfer ein Teil des dekantier¬ten Aethers auf den Filtern verdunsten und Nebenalkaloidezurücklassen konnte.

Bei den übrigen Bestimmungen wurden Glasfilter von Schott& Co., Jena verwendet. Der Exfraktgehalt der Opium-Auszüge,nach der Reimers'sdien Formel berechnet, betrug 51,1%. (Op.II).

Vorteile:

ij Das Morphin ist gut löslich in Methylalkohol und somitziemlich sauber. Seine Farbe ist meist etwas dunkler alsjene des Austriaca-Morphins, somit ist anzunehmen, da§der bei der Belgica verwendete gewöhnliche Aether Opium-Farbstoff wenigstens ebenso leicht löst, als Essigäther, odereher besser.

2) Für Opium-Pulver mit 10% Morphingehalt verwendet die

Belgicamethode die richtige Menge Normal-Ammoniak zur

Fällung des Morphins bei normalen Opiumsorten,

Nachfeile:

1) Das bei dieser Methode zwischen den zwei TrocRnungs-Operationen (bei 100° C) vorgeschriebene Ueberführen des„kristallinen Morphin-Pulvers vom Filter in den Kolben zu¬

rück" kann zu mechanischen Verlusten führen, welche ver¬

mieden werden müssen.

2) Da das Morphin bei konstantem Gewicht gravimefrisch be¬stimmt wird, so werden allfällig anwesende Verunreini¬

gungen (z. B. Nebenalkaloide, Opium-Farbstoff, möglicher¬weise Mekonate] mitgewogen und als Morphin gerechnet.

52

9. Pharmacopoea Italiana V (1929):

Diese Methode stammt nach Jermstad von der D.A.B. 5-

Methode ab, hat aber gleichzeitig gewisse Aehnlichkeit mit der

Belgicamethode. Auffallend ist die Titration unter Verwendungvon Jodeosin als Indikator, weldier Indikator in neuerer Zeit

selten in Gebraudi ist; ferner ist der reichliche Gebrauch von

Essigäther, namentlich als Suspensionsbrecher, (20 ccm) gleichwie bei der Ph.Romana IV erwähnenswert.

Resultate: Opium II:

8,93%; 9,06%; 9,23°/o; im Mittel also: 9,07%.

Für die genannten Analysen wurde neutralisierter und ge¬

waschener Essigäther verwendet.

Vorteil:

Die Methode sorgt für eine reiddiche Menge an Opium-Flüssigkeiten und Filtraten.

Nachteile:

1) Neben den beftifs erwähnten Nachteilen der Titration mit

Jodeosin in Gegenwart von Essigäther und der sonstigen

Verwendung einer gro§en Menge Essigäthers besteht ein

weiterer Nachteil darin, dafj die Anwendung dieses Essig¬äthers infolge Löslichkeit des Morphins zu Morphinverlustenführt, welche durch keine Korrektur kompensiert werden.

2) Die Methode ist zeitraubend, da das Titrationsgemisch nach

jedem Zusat3 von (0,1 n) KOH geschüttelt werden mufj, bis

der Endpunkt erreidit ist.

3) Nach Bonhoure ist das Morphin unrein.

10. Pharmacopoea Rossica VII (1925):

Nach dieser Methode mazeriert man 7 g bei 100° C getrock¬netes Opium durch einstündiges Schütteln, fällt das Morphin in

Gegenwart von Essigäther durch dieselbe Ammoniakmenge wie

bei Belgica-Methode, durch viertelstündiges Schütteln und Stehen¬

lassen „bis zum nächsten Tag". Das Morphin wird sodann durch

einen Goochtiegel nitriert.

Resultate:

10,44%; 9,98%; also im Mittel: 10,23%.

53

Rechnet man diesen Morphingehalt auf völlig trockenes Opium(lOO°C) um, so ergibt sidi ein Morphingehalt von 10,60%.Vorteil: Bei Verarbeitung von 7 g Opium sind die Mengender verfügbaren Filtrate reichlich, meist 5-10 ccm größer alsfür die Verarbeitung erforderlich sind.

Na di teile:

l) Das einstündige Mazerieren durdi Schütteln benötigt einemaschinelle Vorrichtung.

2. Neben dem Verbrauch von viel Essigäther ist namentlich dergro§e Zeitverlust der ausgedehnten Morphin-Absdieidungvon Nachteil, da während der langen Fällungszeit sich eben¬falls Mekonafc ausscheiden und das Morphin verunreinigen.Aus diesem Grunde ist die hohe Ausbeute an Analysen-Morphin kein Kennzeichen für die Qualität des Opiums.

IK Pharmacopoea Jugoslavia (1933).Diese Methode ist ähnlich der Pharm.Rossica VII-Methode,

jedoch beträgt die Morphin-Abscheidungszeit nur 6 Stunden. AnStelle des Goochtiegels wird ein glattes, tariertes Filter verwendet.

Resultate: Opium III :

8,90%; 8,84%; im Mittel also: 8,87%

Die Methode verarbeitet im Gegensatj zur Ph. Rossica VIIOpium, welches bei 60° getrocknet worden war. Neben diesemVorfeil sind jedodi folgende Nachteile zu verzeichnen:

1) das für die Fällung des Morphins vorgeschriebene, an¬dauernde Schütteln während 15 Minuten ist ermüdend undmu§ bei Prüfung von vielen Opiumproben mit einer Sdiütiel-masdiine vorgenommen werden.

2) Die 6-stündige Abscheidungszeit erfordert, dafj die Analyseam frühen Morgen begonnen werde. Die Resultate derJugoslavica sind etwas höher als jene der D.A.B. oder Bel-gica-Methode, was jedoch wahrscheinlich einem Gehalt anMekonat zuzuschreiben ist. Solches scheidet sich nadi derFiltration des Morphins innert 12 Stunden als weiteramorpher Bodensatj ab und wird durch seine Reaktion mitsalzsaurer Ferrichloridlösung erkannt (Rotfärbung). DerNiederschlag erwies sich als in Wasser, Benzol, Essigätheroder Methylalkohol unlölidi.

54

12. Pharmacopoea Norvegica, IV (1913).

Diese Methode ist ähnlidi den Verfahren derPLBelgica und

Italiana. Jodeosin wird in Gegenwart von Aether als Indikator

verwendet. Das Opium wird mit Wasser nur angefeuchtet, je¬doch nicht verrieben, was bei den meisten Opiumsorten zu¬

lässig ist.

Das Morphin wird erst nach einstündiger Abscheidungszeitfiltriert, die Methode verwendet während der Fällung des Mor¬

phins jedoch Aether zur Titration.

Resultate:*

Opium II:

9,05%; 9,28%; im Mittel also: 9,17%.

Die Methode besi^t weder besondere Vor- noch Nachteileund zeigt die für Ammoniakmethoden typische Eigenschaften.Eine neue norwegische Pharmakopoe ist gegenwärtig in Bear¬

beitung und wird demnädist erscheinen.

13. Pharmacopoea Suecia (Svenska) X (1925).

Charakteristisch für diese Methode sind die halbstündigeMazeration, das Abgießen der Aetherschicht, ferner die Titration

unter Anwendung von Methylrot und Methylenblau als Indikator.


9,03%; 9,15%: 9,40%; im Mittel also 9,19%.

Die Methode ist einfach und praktisch und besifct die Durch¬

schnitts-Genauigkeit der Ammoniakmethoden.

Die Vorschrift ist etwas knapp bemessen, da aus 38 g Opium-Filtrat nach ZusaÇ von 2 g Normal-Ammoniak nur mühsam 36 gNarkotinfiltrat für die Weiterverarbeitung erhalten werden. Die

Anwendung des Methylenblaus als Nuancierungsmiftel bezweckt

die bessere Erkennung des Endpunktes der Titration. Da Me¬

thylenblau selbst seine Farbe nicht wechselt, so ergibt es mit

dem Methylrot in saurer Lösung eine blaurote Farbe, welche

beim Neutralpunkt blajj gelblich und beim alkalischen Endpunktgelblich-grün erscheint. Da die saure Lösung des Analysen¬morphins selbst gelblich ist, so ist der Endpunkt bei Titrationen

mit Methylrot allein nidit immer deutlich wahrzunehmen. Aus

diesem Grunde ist die genannte Farbstoff-Kombination bis¬

weilen von Vorteil.

55

14. Pharmacopoea Serbica II (1926).

Diese Methode ist identisch mit dem Verfahren der Ph.Nor-

vegica IV, bestimmt das Morphin jedoch gravimetrisch, unter-

sdieidet sich, jedoch von der Norvegica durch die einstündigeMorphin-Abscheidun^.- zeit der leÇfgenannten. Bei der Serbica II

wird das Morphin nadi 10 Minuten langem Schütteln und Um-

fdiwenken mit Essigäther zwecks Brediung der Emulsion sofort

filtriert. Weldier Menge Opium das fafsädilich bestimmte Mor¬

phin entspricht, gibt die Ph.Serbica II nicht an. Es ergibt sich

jedoch aus dem Vergleich, mit der Pharm.Norvegica IV, dafj als

Folge der Verarbeitung gleicher Mengen des Opiums und der

Opium-Filtrate etc. die Menge des, dem tafsächlich bestimmten

Morphin entspredienden Opiums ebenfalls 4 g beträgt.Nachstehend sind die bei den Ph.Norvegica IV gefundenen

Gewichte des Morphins als gravimetrisdie Resultate dargestellt:

Resultate: Opiumll:

9,51% 9,63% im Mitfei also: 9,58%

Die Methode ist einfach und praktisch, besifjt aber keine be¬sonderen Vorteile.

15. Pharmacopoea Hungarica III (1909).

Diese Methode ist dem Verfahren der Pharm. Austriaca VIII

(1906) sehr ähnlidi und begnügt sidi ebenfalls mit 1/4stündigenMazeration. Das Opium wird jedoch mit nur 8 Teilen Wasser

ausgezogen, wogegen die Austriaca 9 Teile Wasser verwendet

Demgemäß ist die Berechnung der aliquoten Teile verschieden,das schließlich bestimmte Morphin entspricht aber in beidenFällen 4 g Opium.


Titrimetrisch : 9,84 %Gravimetrisch: 9,90%

9,73%; im Mittel: 9,79%10,18%; . . 10,04%

Diese Methode wurde neuerdings durch die PharmacopoeaHungarica IV erseht.

16. Pharmacopoea Hungarica IV (1934).

Nach dieser Methode wird das Opium ebenfalls währendV* Stunde mit 8 Teilen Wasser mazeriert. An Stelle von 42 g

56

Opium-Auszug (Hung. Ill) verwendet die neue Pharmakopoenur 40 g. Bei beiden Methoden wird 36 g Narkotin -Filtrat (ent¬sprechend 4 g Opium) auf Morphin weiter verarbeitet. Hieraus

ergibt sich also eine Rechnungs-Differenz, welche irrtümlicher¬

weise zu Gunsten der alten Methode eine zu gro§e MengeOpium-Auszug verarbeiten lieg.


9,51 °/0: 9,75%: im Mittel: 9,63%.

Die Tatsache, daß diese neue Methode wiederum eine Am¬

moniakmethode ist, erscheint bemerkenswert, da die meisten

neuen Methoden sich vom Kalk-Verfahren ableiten.

Der Vorteil dieser Methode besteht in der viertelstündigerMazeration und in den relativ hohen Resultaten. (Im Vergleichzu anderen Methoden dieser Gruppe. Dagegen ist zweifellos

das Ueberführen des getrockneten Morphins vom Filter und vom

Kork in den Fällungskolben „mit Hilfe eines Pinsels" ein be¬

denklicher Nachfeil, der zu Morphinverlusten führen kann. Dies«

können vermieden werden, indem man das Morphin direkt aul

dem Filter löst (mit der vorgeschriebenen Menge 0,1 n HCl) und

hernach das Filter mit dest. Wasser quantitativ abspült.

17. Pharmacopoea Hellenica II (1924).

Bei dieser Ammoniak-Methode wird das Opium zwei Tagelang mit Wasser behandelt. Der hiebei erhaltene Auszug wies

einen Extraktgehalt von 50,7 % auf, also nicht mehr als der nach

der D.A.B. 6-Methode gefundene Extraktgehalt (50,0%), (sieheTabelle). Somit ist die zweitägige Mazeration mit kaltemWasser

nicht begründet. Dies wird ferner bestätigt durch die Morphin-gehalfe, welche nach dieser Methode gefunden wurden:

Resultat: Opium II:

9,48 °/„; 9,59%; im Mittel: 9,54%.

Bei der Titration wird nur die Hälfte des Morphins titriert

unter Anwendung von Jodeosin als Indikator in salzsaurei

Lösung in Abwesenheit von Aether.

18. Pharmacopoea Brasiliana (1926)

Charakteristisch für diese Methode ist'die F::1;ung des Mor¬

phins durch Nonnalammoniak + Borax. iNacn 10 Minuten

langem Schütteln lägt man 24 Stunden stehen.

57

Resultate: Opium Pulver III:

8,76%; 8,56%; im Mittel also: 8,66%

Bei den Versudien wurde der Borax in kochendem Wassergelöst, die Lösung rasch abgekühlt und der Opiumfiüssigkeit zu-

gese£t.Das Morphin enthält etwas Mekonat, ist aber hell ; die filtrierte,methylalkoholisdie Lösung des Morphins hinterläßt keinen Rück¬stand auf den Filter.

19. Pharmacopoea Argentina II (1921).

Bei dieser Methode wird das Morphin durch Ammoniak vom

spezifischen Gewicht 0,959 bei 15° C (= 10,2% NÜ3 Gehalt)gefällt.


fitrimetrisch: 6,90% 6,70%, im Mittel also: 6,80%gravimetrisch : 7,36 °/° 7,40%, . . . 7,38%

Machado y Sonol haben diese Methode einer eingehendenPrüfung unterzogen (909) und haben dabei Resultate erhaltenund Beobachtungen gemacht, welche durch eigene Versuche be¬

stätigt wurden.

a) Mazeration: Die viertelständige Mazeration ist eher etwas

zu kurz und sollte allenfalls durch eine halb- oder einstündigeMazeration erseht werden.

b) Aliquote: Die Mengen Narkotin-Filtraf und Opium-Aus¬zug sind etwas knapp bemessen und müssen de. Volumenver¬

mehrung Rechnung tragen.

c) Fallung des Morphins: Nach der Vorschrift der Pharma¬

copoea Argentina II wird das Morphin in Gegenwart von Aetherdurch Ammoniak gefällt. Hiebei wird das Gemisdi 10 Minuten

geschüttelt, sodann nach ZusaÇ von 10 ccm Aether sofort fil¬triert. Nach Machado sollte das Schütteln auf 14 Minuten und(die Abscheidungszeit auf 30 Minuten ausgedehnt werden.

'd) Ammoniak: Das verwendete Ammoniak-Reagens wurdedurch Mischen von 22 ccm conc. Ammoniak (spez. Gew. 0,910)mit 28 ccm desf. Wasser zubereitet und zeigte spez. Gew. 0,960.

Obige Resultate sind auijerordentlidi tief im Vergleich zu

den Resultaten der übrigen Ammoniakmethoden. Die Haupt-

58

Ursache dafür ist zweifellos die Anwendung von viel zu starkem

Ammoniak, welcher die richtige Dosierung erschwert und im

Ueberschuê wieder lösend wirkt. Gleichzeitig wird bereits ein

Teil des Morphins zusammen mit dem Narkotin ausgefällt.

e) Aether: Nach Machado (909) genügt es, gerade soviel Äther

zu verwenden, um die wässerige Flüssigkeit damit zu sättigen.

Dabei wird das gleidie Morphinresultat erhalten, als bei Ge¬

brauch eines Aetherüberschusses.

f) Morphin: Das aus dem Opium nach dieser Methode ge¬

wonnene Morphin ist kristallisiertes Morphin und zeigt je nach

den Fällungsbedingungen verschiedenes Aussehen. Meist beob¬

achtet man mikroskopisch, da§ die Kristalle größtenteils hell, ein

kleiner Teil jedoch bräunlich ist.

Bemerkung: Machado y Sonol fanden bei einem Opium¬muster im Mittel 8,21 % Morphin nach der D.A.B. 6-Methode,

jedoch nur 6,21% nach der Argentina.

20. Pharmacopoea Rossica VI (1910).

Diese Methode, welche bisweilen noch heute befolgt wird,

ist identisch mit der Vorschrift der Ph.Hungarica III (1909).

B. Kalk Methoden:

21. Pharmacopoea Helvetica V (1933).

Während die Ph.Helvetica IV das Morphin nach einer Am¬

moniakmethode bestimmen lie§ (Titration mit Jodeosin als Indi¬

kator), so ist die heutige Ph.HelveticaV eine Kalkmethode, welche

das Morphin durch halbstündige Mazeration auszieht, durch

Fällen während 12 Stunden isoliert (Schoft-Filfer 3 G 4) und

nach halbstündigem Trodcnen-

bei 103-105° C in filtrierter,

methylalkohoHscher Lösung nach Verdünnung mit Wasser titrieft.

(Methylrot). Als Korrektur für Mutterlaugenverluste wird-j-0,0285 g

in Rechnung gebracht.

59

Resulfate: (titrimefrisch)

Opium-Pulv.I Opium-Pulv. II Opium-Pulv. III Op..Pulv.IV

gef.

12,95

13,07

korr.

14,09

14,21

gef.10,42

10,27

10,42

10,66

korr.

11,55

11,40

11,55

11,80

gef.

9,42

9,66

korr.

10,56

10,80

gef.9,58

9,79

9,22

9,25

korr.

10,72

10,93

10,36

10,39

im Mittel:

13,01 1 14,15 10,44 11,58 9,54 10,68 9,46 10,60

Die Methode der Pharm. Helv. V ist ein typischer Vertreterder heutigen, offiziellen Kalkmethoden. Die Resultate stimmengut mit den Mittelwerfen der nachs.ehend beschriebenen Kalk¬methoden überein und sind deshalb als relativ genau zu be¬frachten, da das Morphin nach Entfernung des Kalks- und Me-konats titriert wird.

Die Helvetica-Titration, welche pro Muster Analysenmorphinca. 15 Minuten erfordert, liefert Resultate, welche von Kalk undMekonaf nicht beeinflußt sind, möglicherweise aber von derGegenwart von kleinen Mengen Nebenalkaloiden, welche man

vorzugsweise vorerst durch eine Benzolwäsdie entfernen sollte.Auf dem Schott-Filter bleibt meist etwa 0,1 bis 0,2 mg einermekonathalfigen bräunlichen Masse zurück; die Tifrationsflüssig-keit enthält ca. 0,25 g Morphin in ungefähr 160 ccm Lösung.Für die Titration sind pro Muster 40 ccm Methylalkohol und120 ccm destilliertes, frisch ausgekochtes und wieder erkaltetesWasser nötig, sodatj einerseits der Verbrauoh an Methylalkoholziemlich gro§ ist und dafj andererseits die Regeneralion desMorphins aus den Tifrationsflüssigkeifen durch den infolge derVerdünnung langsam abdampfenden Methylalkohol erschwertwird.

Die Opium-Kalk-Filfrafe, welche nach Vorschrift gemessen undnicht gewogen werden (26 ccm) besifjen ein mittleres spez. Ge¬wicht von 1,020. Lägt man das Opium-Kalk-Filfraf in Gegen¬wart von Aether und Alkohol jedodi ohne NH4C1 etwa 2 Stundenstehen, so scheidet sich eine gallertartige Masse aus, die bei Zu-satj von NH4CI wieder verschwindet.

Im allgemeinen bieten die Bestimmungen nach der Helv.-Methode keine praktischen Schwierigkeiten ; bisweilen beobachtetman eine Emulsionsbildung, welche jedodi bei Anwendung derSchott-Filter für die Filtration des Morphins weiter nidtf von

Bedeutung ist.

60

22. Pharmacopoea Danlca VIII (1933).

Bei dieser Kalkmethode wird das Opium während einer

halben Stunde mazeriert, das Morphin in der üblichen Weise

mit NH4CI gefällt. Zum Dekantieren der Aethersdiidit ver¬

wendet die Danica einen Heber. Das Morphin wird nadi Trock¬

nen bei 80° in methylalkoholischer Lösung titriert. Als Kor¬

rektur wird pro Bestimmung -)- 0,020 g addiert.

^Resultate: Opium II: (titr.)

gef. 10,10%, 10,28% im Mittel also 10,19%.korr. 11,10%, ll,28°/0 » . . 11,19%

Bemerkungen:

1) Die Opiummenge (3,0 g) ist klein, aber genügend.

2) Das halbstündige Sdiütteln am Ende der Mazeration ver¬

ursacht Schaumbildung und Verluste an Opium-Filtrat, soda§die 20,8 g Filtrat für die Weiterarbeit nur mühsam erhalten

werden,

3) Die lange Abscheidungszeit (über Nacht !) ist zeitraubend.

4) Das Dekantieren der Aetherschicht mit einem Heber beein¬

trächtigt die Genauigkeit der Bestimmung und ist nidit

empfehlungswert.

5) Die Trocknung bei 80 ° C schont das Morphin.

6) Ueber die Titration des Morphins ist dasselbe zu sagen,wie bei der Helvetica-Titration.

7) Die Korrektur ist etwas kleiner als jene der Helvetica.

23. Pharmacopoea Britannica VI (1932).

Nach dieser Methode wird 8 g Opium während einer halben

Stunde mit Kalk mazeriert, das Morphin aus 52 ccm Filtrat

durch NH4CI über Nacht gefällt und durch einen Trichter mit

Wattepfropfen filtriert, indem man zuerst die ätherische Schicht

auf das Filter bringt. Zur Titration wird das Morphin in

kochender 0,1 n H2SO4 gelöst unter Anwendung von Cochenille

oder Mefhylrot als Indikator und Anredmung einer Korrektur

von + 0,052 g pro Bestimmung

61

Resultate: (titr.)

OpiumPulv. I Opium Pulv. II Opium Pulv. III Op. Pulv. IV -.

gef.12,59

12,61

korr.

13,65

13,65

gef.10,39

10,33

korr.

11,43

11,37

gef.

9,46

9,37

9,49

9,62

9,47

korr.

10,50

10,41

10,53

10,66

10,51

10,59

10,45

gef.

9,62

9,24

9,53

9,68

9,55

korr.

10,66

10,28

10,57

10,72

10,59- (S)- (R)

imMittel

12,60 13,64 10,36 11,40 9,48 10,52 9,52 10,56

Hiebei bedeuten:

(S) = Bestimmung der Firma Siegfried in Zofingen,(R) = . » Rosenapotheke in Zürich,(siehe Abschnitt .Streuung").

Bemerkung:1) Die bei Opium I gefundenen Resultate sind möglicherweise

etwas zu tief ausgefallen, infolge Gebrauchs eines zu locke¬ren^) Wattefilters. Die übrigen Bestimmungen wurden des¬halb mit Schott-Filtern ausgeführt, welche zuverlässiger ar¬beiten.

2) Das Analysenmorphin ist kalkhaltig. Ferner sind Verün^reinigungen anwesend, die weder in Methylalkohol, nodi inSalzsäure, dagegen in kochender Schwefelsäure löslich sind.'Deshalb wurden bei der Titration nach Lösen in Schwefel¬säure etwas höhere Resultate gefunden als nadi der Hel¬vetica-Titration (siehe Abschnitt „Reinheitsprüfung").

3) Das Dekantieren der Aefhersdiidit auf Wattefilter machtweniger Schwierigkeiten als bei Gebraudi von Papierfiltern:

24. Pharmacopoea Nederlandica V (1926)Bei Anwendung einer minimalen Kalkmengë (0,5 g Ca(OH)2)

wird 3,3 g Opium-Pulver während 3 Stunden„ mazeriert, dasiMorphin sodann nach 15 Minuten langem Schütteln und 24 stün¬digem Stehen ausgefällt, gewaschen und titriert. Eine Korrekturfür Mutferlaugenverluste wird nicht angewandt.

62

Resultate: (Tifr.)

Opium-Pulver I Opium-Pulver II Op.-Pulver IV

14,00%13,73

10,77 °/°

10,68

9,16%9,05

im Mittel: 13,87% 10,73% ] 9,10%

Bemerkungen:1) Bei dieser Methode wird alles gewogen.2) Hollmann (896) empfiehlt an Stelle des Gemisches von frisdi

gelöschtem Kalk mit Wasser (l:20) ohne weiteres 0,5 gCa(OH)2 in Pulverform in das Kölbchen abzuwägen.

5) Nadi Zdenék Rektofik (897) genügt bei Opium 30 Minuten

langes Schütteln zur Extraktion des Morphins mit CaO.Zur Fällung mit NH4CI sind 8 Stunden ebenfalls genug.

Vorteile: Im allgemeinen arbeitet die Methode ökonomisch

unter Verarbeitung eines kleinen Musters Opium und Benufjungder minimalen Mengen der Reagenzien. Die Resultate sind1

etwas höher als bei den übrigen Kalkmethoden, jedoch nicht in

jedem Fall.

Nachteile:

a) Die 3 stündige Mazeration mit Kalk, bei welcher das Opium-gernisdi „häufig umzuschwenken" ist, bietet Gelegenheit zur

Oxydation und zur Aufnahme von Luftkohlensäure.

b) Als Folge dieser partiellen Zersefsung und wahrscheinlich

auch der langsamen Verseifung von Nebenstoffen treten bis-*

weilen bei der Fällung des Morphins hartnäckige Emulsionenauf, weldie die Filtration ersdiweren und ein dunkles Mor-

__

phin zurücklassen.

c) Beim Arbeiten mit kleinen Opiummengen beeinträchtigenrelativ geringfügige Fehler das Resultat bedeutend.

25. Pharmacopoea U.S.A. (1926) X.

8 g Opium werden nach dreistündigem Schütteln mit Wasser

yollständig erschöpft. Der dabei erhaltene verdünnte Auszug(ca. 265 cem) mug auf dem Wasserbad bis auf 40 cem einge¬

engt werden. Nach Verdünnen auf genau 50 cem durch Nach¬

spülen der Eindampfschale mit dest. Wasser wird der conc.

Auszug mit Kalziumhydroxyd behandelt, das Morphin mitNFkCl

gefällt und nach Filtrieren durdi cinea Triditer mit Wattebausch

in schwefelsaurer Lösung titriert.

63

Resultate: (fifr.)

Opium-Pulver I Opium-Pulver II

13,30%13,51

10,69%,

10,71

im Mittel: 13,41% 10,70%

Bei dieser völligen Extraktion allen „wasserlöslichen" Mor¬

phins durch dest. Wasser ohne Kontakt des Opium-Marks mit

dem Kalziumhydroxyd werden also nach obigen Resultaten die¬

selben Morphingehalte gefunden, wie bei den typischen Kalk¬

methoden, bei welchen das Opium mit dem Kalk verrieben wird.

Danach darf der Schlug gezogen werden, dag durch Wasser

schlieglich genau so viel Morphin aus dem Opium extrahiert

wird, als durch Kalziumhydroxyd, dag es sich also bei den stets

gefundenen Differenzen zwischen den Mittelwerten der Kalk-

und der Ammoniakmethoden kaum um „unlösliches" Morphinhandeln kann, dag aber offenbar die Adsorption des Morphinsan Bestandteile des Opiummarks beim pH der wässerigen Opium¬auszüge (meist zwischen pH 4 und 5) stärker ist, als in alkali¬

schen Kalkauszügen (pH 9,4 bis ll)*). Dag die Adsorption des

Morphins tatsächlich eine wichtige Rolle spielt, ist in der Lite¬

ratur mehrmals betont worden. Sie spielt namentlich eine wich¬

tige Rolle bei der Reinigung der Morphinlösungen durch Enf-

färbungskohle und ferner bei dem technischen Verfahren der

Firma Sandoz D.R.P. No. 357.272.

Vorteile:

1) Bei der beschriebenen Mazeration wird sehr wahrscheinlich

das Morphin vollständig ausgezogen. (Vgl. hiezu den spä¬teren Abschnitt über die „Extrahierbarkeit des Morphins")f).

2) Aus dem eben genannten Grund erhält man bei dieser

Methode meist hohe Resultate, die einige Zehntel % höher

liegen als diejenigen der übrigen Kalkmethoden. (AusnahmeNederlandica V).

Nachteile:

Neben den genannten Vorteilen kommen namentlich als Nadi-teile in Betracht, dag ein relativ großes Opiummuster zur Ver¬

arbeitung kommt, dag hieraus ein stark verdünnter Auszug ge¬wonnen wird, weldier wieder eingeengt werden mug, wobei vielZeit und möglicherweise sogar etwas Morphin verloren geht,

*J P. van der Wielen (910).t) Weiteres siehe : M. A. Mancini (921).

64

ferner, da§ nach dem Einengen die Menge Spülwasser knappbemessen ist und da§ die Filtration des concentrierten Kalk-

Opium-Filtrat-Gemisdies mühsam ist. Schließlich vermigt man

eine Korrektur für die Mutterlaugen-Verluste an Morphin.

26. Pharmacopoea Japonica IV (1921):

5 g Opium werden vorerst mit 3 g Ca (OH)2 und 100 ccm

Wasser während 2 Stunden häufig gesdiüttelt, sodann durch ein

Tuch-Filter kcliert und durdi Filter-Papier filtriert. Ein ali¬

quoter Teil des Filtrates wird zwecks Fällung von Nebenstoffen

mit Alkohol gesdiüttelt und nodimals filtriert. Erst dann wird

das Morphin gefällt (30 Minuten schütteln und 24 Stunden stehen

lassen). Nadi Waschen und Trocknen bei 60 ° C max. wird das

Morphin mit Aether gewaschen, nochmals getrocknet und dann

titriert (Haematoxylin). Korrektur wird keine angegeben, ferner

ist die Menge des Opiums, weldie dem tatsächlich bestimmten

Morphin entspricht, nicht verzeichnet.

Resultate: Opium II: (titr.)

8,77%; 8,76%: 8,92%;8,85%; 8,62%; im Mittel also 8,78%.

Diese Resultate sind im Vergleidi zu den Mittelwerfen, welche

bei Opium II gemäf der Ph.Helvetica erhalfen wurden (10,44%unkorrigiert) sehr tief. Aehnliche Differenzen hat Machiguchi(911) ebenfalls gefunden, so z. B. bei einem Opiummusfer nach

der Ph. U.S.A. 11,90%, nadi der Ph.Brifannica 11,38%, dage¬

gen nach der Japonica IV nur 9,34%. Allerdings ist aus dem

Referat nicht ersichtlich, ob die bei der Pharm.Britannica vor¬

geschriebene Mutterlaugen-Korrektur bereits inbegriffen ist oder

nicht.

Bemerkungen:1) Zwei Proben von je 5 g Opium ergaben zusammen genug

Opium-Kalk-Filfrat für 3 Morphin-Bestimmungen.2) Das Kolieren ist etwas umständlich und wegen der Gefahr

des Verdunstens und der Kohlensäure-Aufnahme nicht zu

empfehlen.3) Die Alkohol-Fällung zeigt das Aussehen eines cremefarbi¬

gen Bodensafses und besteht nach Hollmann hauptsächlichaus anorganischen Salzen (Kalziummekonat ?)

4) Bei obigen Experimenten wurde das Opium 2 Stunden

lang in der Schüffeimaschine dauernd gesdiüttelt und die

Fällungsflüssigkeit 1h Stunde.

65

5) Als Gründe für die tiefen Resultate kommen zweifellosfolgende in Betracht.

a) Fällung des Morphins aus zu stark verdünnten Opium-Filtraten,

b) Fällung des Morphins bei zu tiefem pH. (Die Fällungs¬flüssigkeit zeigte bei Prüfung mit dem Ionometer nur

pH = 8,2).

6) Ein Vergleidi der Mengenverhältnisse der Ph.Japonica III(1907) und Japonica IV (1921) zeigt, dag die Mengen derReagenzien und Lösungsmittel in der Phjaponica IV niditalle im gleichen Ma§e reduziert wurden, wie die Opium¬menge. Daraus entsteht ein Mißverhältnis bei der Japonica IVin Bezug auf d' Verdünnung des Opium-Filtrats und be-züglidi der Rechnungsweise:

Japonica III Japonica IV10 g Opium 5 g Opium4,5 g Ca(OH)2 3 g Ca(OH)2100 ccm Wasser 100 ccm Wasser

50 ccm Filtrat (l :20)keine Alkoh. Fällung. +5 ccm Alkohol

55 ccm Gemisch, hievon:44 ccm Filtrat, 44 ccm Alkohol-Filtrat,ergeben: ergeben:0,40 bis 0,44 g Morphin 0,20 bis 0,22 g Morphin(gravimetrisdi) (volumetrisdi).

Die neue Pharmacopoea Japonica V (1934) ist bisher nochnicht im englisdien Text zugänglich gewesen und somit kann an

dieser Stelle hierüber noch nidit beriditet werden.

26. Codex Medicamentarius Gallicus (1908) V.

Das Opium wird durch 2 stündige Mazeration mit Kalk undWasser unter rotierender Bewegung zwecks Vermeidung von

Schaum ausgezogen. Das Morphin wird in einem Becherglasmit aufgeschliffener Glasplatte gefällt, wobei die Ausscheidungdurch Reiben der Glaswände mit einem Glasstab einzuleitenist Nach 24 sfündiger Abscheidung wird das Morphin ge¬waschen, getrocknet und mit Benzol nodimals gewasdien.

66

Opium-Pulver I Opium-Pulver II

titr.

13,00%12,80

12,95

grav.

14,17%13,95

13,65

titr.

10,43%10,36

grav.

11,26%11,07

im Mittel :

12,92% 1 13,92% 10,40% 11,17%

Bemerkungen:1) Sämtliche Gefässe sind zur Vermeidung der CO2-Aufnahmeund der Verdunstung bedeckt zu halten. Das angeführteFällungsgefäg ist jedoch einem gewöhnMchen Erlenmeyer-kolben mit eingeschliffenem Stopfen nicht vorzuziehen. Vor¬

erst ist ein solches Gefäß wenig praktisch, nicht vorrätig,schlecht verschlie§bar, erschwert das Dekantieren und die

Filtration, und läßt das Verdunsten des Aethers während

der langen Abscheidungszeit zu.

2) Die Bemühung des Glasstabes ist zu vermeiden, da Morphinan demselben haften bleibt und verloren geht.

3) Die Nichtanwendung von Alkohol während der Fällung des

Morphins verursacht die Fällung von dunklem, verunreinigtemMorphin, schwere Filtrierbarkeit und stabile Emulsion.

4) Die Benzolwäsche löst wenig Farbstoff, jedoch sonstigeVer-tmreinigung indifferenter Art.

5) Der Aschengehalt des Codexmorphms wurde in einem Musterdes Analysenmorphins ermittelt und ergab 0,51 % Die AI»-

kalinität dieser Asche müßte für genaue Bestimmungen ab¬

gerechnet werden.

6) Als Korrektur für die Mutterlaugenverluste wurde von

Ledere + 32 mg, von Bonhoure + 50 mg vorgeschlagen.

28. Pharmacopoea Hispanica VIII (1930).

Diese Methode ist mit jener des Codex Gallicus nahe ver¬

wandt und bestimmt das Morphin gravimetrisch unter Verwen¬

dung von zwei gegenseitig-tarierten Papierfiltern. Das Morphinwird bei dieser Methode ebenfalls mit Benzol gewaschen. Der

Unterschied der beiden Methoden liegt vor allem in der Tem¬

peratur der legten Trocknung, weldie beim Codex 100° C, bei

der Hispanica 110° C beträgt. Im ersten Fall ist das Morphintheoretisch kristallwasserhaltig (B1 H2O), im zweiten wasserfrei.

Bei Trocknen des Morphins bei 110° C bis zum konstanten

67

Gewidif ist Bräunung und Zersetjung kaum zu vermeiden. Des¬halb wurde das Morphin bei 105 °C getrocknet und dann titriert.Durch Ermittlung des Kristallwassergehaltes (6,30%) wurde dasGewicht des völlig wasserfreien Morphins berechnet.


titrimetrisch: (105°C) 10,56%, 10,40%, imMittel: 10,48%, (a)gravimetrisch:(l05°C) 11,18%, 11,10%, » . ll,14%,(b)

aus dem Mittel (b) ergibt sich nach Abzug desKrisfallwassers : 10,43 %.

In diesem Fall war die Reinheit des Morphins gemäß Titrationpraktisch 100% berechnet als (B. 1 H2O).

29. Harrison & Self-Methode (Schwyzer) (1932).*)

Bei dieser Kalkmethode wird das Morphin in einem Scheide¬trichter gelallt, dann mittelst eines Glasstabes mit Gummifahnelosgelöst und auf das Filter gebracht und nach Waschen undTrocknen bei 103° C mit einem Federmesser vom Filter losge¬löst und in einem Wägeglas gewogen.

Die Berechnung der Resultate ist umständlich, obschon eine

Berechnungsformel gegeben ist, da 3 verschiedene Faktoren inder Rechnung berücksichtigt werden müssen, nämlich die Alka-Jinität der Asdie, der Korrekturfaktor für die Mutterlaugen-Verluste und ein Faktor für den Feuchtigkeitsgrad des Opiums.Die Methode ist deshalb nicht genauer, da rein mechanischeÔperationen, wie z. B. das vorgeschriebene „Abpressen" desfeuchten Morphins zwischen Papierfilfern zu Verlusten führenkann, welche keine der genannten" Korrekturen kompensiert. DieMutterlaugen-Korrektur ist -+- 0,104 g pro Bestimmung.

Das bei dieser Methode verarbeitete Opiummuster (14 g) ist

gegenwärtig die grögte Menge Opium, die für eine einzige Be¬

stimmung zur Verwendung gelangt, Sie wird einzig von derbei den Methoden von Stuber & Kljatschkina angewandten Opium¬menge (30 g) überboten, aus welcher Menge jedoch 3 Resultateerhalten werden.

Beim Verreiben von Roh-Opium ist Verspriên und Schaum¬bildung zu vermeiden.

;Der Aschengehalt des Analysenmorphins wurde zu 0,11%

gefunden. Nachstehend ist eine Illustration der umständlichen

Iêchnungsweise dieser Methode gegeben.-

*) Privafmifteilung von Dr. J. Schwyzer, Zürich.

68

Resutate:

Analyse von Roh-Opium I: 1.Versuch 2.Versuch

Roh-Opium I: Feuchtigkeit:Trocken-Gehalt :

Feuditigkeits-Faktor (nach Harr. & Self)

19,85%80,15%1,0114

19,52 o/080,48 o/01,0112

Gefunden in 10 g feucht. Opium: (Roh-Morphin)

Reinheit nach Abzug der Aschenalkalinität

Reines Morphin somit:

1,059 g97,6 %

1,030 g

1,049 g

95,8 %

1,005 g

Morphingewicht mal Feucfatigkeits-FakforTheoretischerVerlust in den Mutterlaugen

Totalgew. (korrig.) Morphin 10g feucht.Op^

1,04« g+ 0,104 g

1,016 g

+0,104 g

1,146 g 1,120 g

Korrig.Morph.-Geh.des feucht. Opiums t

»wasserfreien

,

11,46%14,22% •

11,20%13,95%

Im Mittel: 14,09%

Ferner ergibt sich aus obigen Daten:

Rein-Morphin in feuchtem Opium(ohne Korr.)

„ völlig trock.Öpium »

10,30%12,80%

10,05%12,50%

Im Mittel- 12,65%

Diese Methode ist deshalb aus verschiedenen Gründen nicht

zu empfehlen. Von Interesse in diesem Zusammenhang ist aber

die nachstehende Modifikation der Harrison & Sslf-Methode.

30. Harrison & Self-Methode (Märki). (1930).

Literatur: gemäfj H. Märki, Diss. E.T.H., Zürich (1930), S. 7.

Nach H. Märki wurde die folgende Methode von Harrison

& Self der A.-G. vorm. B. Siegfried in Zofingen mitgeteilt:14 g Opium werden mit KalziumhydroxYd verrieben. Nach

einer halbstündigen Mazeration und Filtration wird das Morphin

wie bei obiger Methode durch NH4CI gefällt, gewaschen und zu¬

erst bei 60° und schlieilich bei 110°C getrocknet. Als Korrektur

wird nach der Titration+0,114 g pro Bestimmung zugezählt.


gefunden: 10,54%; 10,63%, im Mittel also: 10,58%

korrigiert: 11,68%; 11,76%, „ „ „11,62%

69

Bemerkungen:1) Die Menge des Opium-Musters (14 g) ist unnötig hoch.Die Bestimmung kann ruhig mit der Hälfte des Opiumsund der vorgeschriebenen Mengen der Reagenzien undLösungsmittel vorgenommen werden.

2) Das Morphin kristallisiert rasch aus und ist relativ saubei-.3) Die Mutterlaugen-Korrektur ist etwas höher als jene, welche

in der Schwyzer-Modifikation der Harrison & Self-Methodevorgeschrieben ist.

Die authentische Methode der Harrison & Self ist nadi an¬

deren Angaben nie publiziert worden. (Vgl. Sdiwyzer, Fabrikationder Alkoloide, ebenfalls Ulimanns Enzyklopädie). Die obigenbeiden Modifikation sind demnach wohl kaum mit der, von

Harrison & Self heute gebrauchten, Methode identisch. Da jedochdie Harrison & Self-Methode zur Entscheidung von Schieds-Analysen im Opiumhandel sozusagen als Standarchiiethode an¬

erkannt ist, so kann sie gut in die Reihe der Pharmakopöe-methode eingegliedert werden. Weiteres über die Harrison &Self-Methode siehe Pharm. Acta Helvetica (1927) I, S. 27.

31. Pharmacopoea Mexicana (1930).Nach dieser Methode wird das Opium während 2-24 Stunden

mazeriert und das Morphin durch NH4CI während 24 Stundengefällt. Die Methode ist sowohl mit der Codex, wie auch mirder Hispanica-Methode vergleichbar, ersetzt jedoch die Benzol¬wäsche durch Waschen mit dest. Wasser und vermeidet dasTrodcnen. Das Morphin wird mitsamt dem Filter in das Fällungs-kölbdien gebracht und ohne weiteres titriert.


9,90%; 9,75%; im Mittel: 9,83%.

Bei der ersten Bestimmung wurde das Fällungs-Gemisch nachdem NHiCl-Zusafc 10 Minuten lang stark geschüttelt, bei derzweiten Bestimmung wurde nach Vorschrift nur so viel geschüttelt,bis das NHtCl gelöst war. Darauf wurde das Gemisch Û4 Stundender Ruhe überlassen. Im ersten Fall wurde sehr hell gefärbtes,kleinkristallines Morphin, im zweiten Fall hellbraunes, scheinbargröber-kristallines Morphin erhalten. Beide Resultate sind jedochvergleichbar und relativ tief gegenüber den Resultaten, der übrigenKalk-Methoden. Der Grund dafür liegt zweifellos m dem Um¬stand, dass bei der Ph.Mexicana zur Fällung des Morphins 10 com

70

Alkohol, ferner 50 ccm Aether verwendet werden, weldie die

Löslidikeit des Morphins beeinflussen. Der Codex braucht über¬

haupt keinen Alkohol, die Hispanica nur 2 ccm ; beide Pharma¬

kopoen verwenden ferner nur je 15 ccm Aether. Im übrigenbraucht die Mexicana zur Fällung von 52 ccm Opium-Filtrat2 g NH4CI, die beiden andern Pharmakopoen nur je 1 g. Der

Uebersdiu§ an NH4CI ist jedoch von geringerer Bedeutung. Die

Abscheidungszeit ist in allen Fällen gleich.

32. Internationale Methode (1933).

Diese Methode bestimmt das Morphin unter Berücksichtigungdes Feuditigkeits- und des Extrakt-Gehaltes. Zur Mazeration

wird das Opium-Kalk-Gemisch vorerst eine Viertelstunde um¬

gerührt und hernach mit Wasser verdünnt und V2 Stunde langgesdiüttelt.

Das Opium-Kalk-Gemisdi wird durdi ein Sdiott-Filter 3 G 3

filtriert und in 25 g Filtrat das Morphin bestimmt. Die Titra¬

tion ist gleidi wie bei der Ph. Helvetica. Als Korrektur für

Mutterlaugenverluste wird -j- 0,0285 g pro Bestimmung addiert.

Für die Berechnung des Extrakt- und Morphingehaltes gibt die

Methode Formeln.

Resultate :

Opium-Pulver II Opium-Pulver III

titr.

10,15%10,12o/o

-(-Korrektur

ll,35o/o11,33%

titr.

9,44o/o9,50o/o

-(-Korrektur

10,60%10,69°/0

im Mittel:

10,14% 11,34% 9,47 % 10,65 °/0

Bemerkungen:Hollmann (905) hat die Internationale Methode nadigeprüft

und ist der Meinung, da§ eine Internationale Methode neben

dem Morphin audi Codein und Thebain als Betäubungsmittelbestimmen sollte. Naoh Hollmann fühlen Adsorptionsverlustezu tiefen Resultaten. Dieser Forsdier ist ferner der Ansidit,

da§ das isolierte Morphin vor der Titration in methylalkoholi-sdier Lösung nodi vorerst mit Benzol gewasdien werden sollte.

Diese Methode unterscheidet sich von der Ph.Helvetica darin,

dag sie den Extrakt-Gehalt in die Morphin-Berechnung einzieht.

71

Der Einflug der Sdiwankungen im Extraktgehalt ist jedoch von

geringer Bedeutung,Weitere Einzelheiten über die Internationale Methode siehe

M. E. Leger (919) und M. Mateles & Lagrange (918).Die Mazeration „unter häufigem Umrühren" bietet Gelegen¬

heit zu Oxydation,Verdunstung und C02-Aufnahme, das Sdiüttelnzur Sohaumbildung. Die Filtration des Opiumauszuges ist lang¬sam, das Morphin dunkel.

In der Pharm.Ztg. (1934) S. 115 ist die Extrakt-Formel falsdi

t^.«

i ,

1? (1000+F)Mangegeben. —

"

1—i— ü—

Diese

(100+F) M

3 - M

soll lauten E =

3 - Mund nidit

Pharmakopöe-Methoden : Mittelwerte :

Morphin-Gehalte (Titrations-Resultate).A. Ammoniak-Methoden.

Methode Opium I Op.II Op.III Op.IV

l) D.A.B. 6 12,17 °/o 9,41 % 8,57% 8,15%2) Türk Kodeksi — (9,27) — (7,96)3) PolnPh.Entwurf _ 9,47 — —

4) Ph.Romana IV-a — 9,64 — —

5) Ph.Finnica V — 9,27 — —

6) Ph.Austriaca VIII — 9,37 8,56 8,227) Ph.Austr.Entw. (1934) — — 8,54 —

8) Ph.Belgica IV 13,26 9,32 8,35 8,589) Ph.Italiana V — 0 07 — -

10) Ph.Rossica VII;

— (10,23) — —

11 ) Phjugoslavica i — — 8,87 -

12) Ph.Norvegica IV ! — 9,17 — -

13) Ph.Suecica X — 9,19 — —

14) Ph.Serbica II — 9,58 — —

15) Ph.Hungarica III — (9,79) — —

16) Ph.Hungarica IV — 9,63 — —

17) Ph.Hellenica II — 9,54 — —

18) Ph.Brasiliana — — 8,66 —

19) Ph.Argentina — (6.80) — —

20) Ph.Rossica VI siehe F^.Hungarica III.

Im Mittel: (l2,71°/0) 9,31 % 8,59% 8,32 % j

72

B. Kalk-Methoden.

Methode Opititr.

uml

korr.Op. II

titr. korr.Op

titr.

III

korr.Op.IV

titr. korr.

21) PLHelvetica V

22) Ph.DanicaVIII

23) Ph.BritannicaVI

24) Ph.NederlandicaV

25) Ph.U.S.A. X

26) Ph.Japonica IV

27) Codex Gallicus

28) Ph.HispanicaVIII29) Harrison & Self

(Schwyzer)30) do. (Märki)31 ) Ph.Mexicana

32) Internat. Methode

%

13,01

12,60

13,87

13,41

12,92

12,65

o/o14,15

13,64

14,09

%10.44

10,19

10 36

10,73

10,70

(8,78)10,40

10,48

10,58

(9.83)

10,14

o/o

11,58

11,19

11,40

11,62

11,34

0/09,54

9,48

9,46

%10,68

10,52

10,65

o/o9,46

9,52

9,10

%10,60

10,56

Mittel der

Kalkmethoden

Mittel der

Ammoniakmethoden

13,08

(12,71)

13,96 10,45

9.31

11,43 9,50

8,59

10,62 9,36

8,32

10,58

Differenz :

Mittel Opium II/VL

(0.37)? — 1,14 — 0,91 — 1,04 —

1,03

C. Interpretation und Ergänzungen.

Vorerst mu§ berücksichtigt werden, daß sämtliche, in der

Tabelle gegebenen Resultate vom Reinheitsgrad des Analysen-morphins abhängig sind und daß gewisse Unterschiede aus dem

Wesen der einzelnen Methoden heraus von vorneherein sich

geltend machen. Bei der Ph.Helvetica, Danica und der Inter¬

nationalen Methode wird das Morphin kalk- und mekonatfrei

titriert, nach der Codexmethode frei von Nebenalkaloiden und

benzollöslichen Verunreinigungen. Sämtliche Ammoniakmetho¬

den rechnen ohne Mutterlaugen-Korrektur.

Opium I : Die mit Opium I erhaltenen Resultate sind weniger

zuverlässig als die übrigen Resultate, da einerseits die von den

Pharmakopoen vorgeschriebenen mechanischen Operationen nicht

völlig einwandfrei sind und die verbesserte Arbeitstechnik erst

73

bei der Prüfung der späteren Opiummusfer in Anwendung ge¬bracht wurde. So werden z. B. die Resultate bei Opium I folgen¬dermaßen beeinflußt:

Ph.Belgica: durch Neben-Alkaloide infolge von Sdiwierigkeifenbeim Dekantieren der Aefherschidit und der Anwen¬dung von Papierfiltern.

Ph.Brifannica: durdi allfällige Morphinverlusfe infolge Gebrauch'von lockeren Waffefilfern.

Ph.Nederlandica : durdi Sdimufc infolge von Emulsionen.

Harr. & Seif: Differenzen als Folge der dreifadien Korrektur(Sdiwyzer) und Morphinverlusfe durdi Fällung im Sdieide-

Tridifer und Ueberführen in den Kolben.

Am zuverlässigsten sind zweifellos die Resultate der Ph.Helvetica V, deren Vorschrift sich bereits die moderne Arbeifs-fechnik zu Nufje macht und die das Morphin kalk- und meko-natfrei bestimmt.

Opium II/IV: Da diese Arbeit den Zweck verfolgt, den Ein¬fluß der chemischen Faktoren durch genauen Vergleich unter

möglichst denselben Arbeifs-Bedingungen zu erforschen, so wurdebei den Analysen von Opium II/IV die verbesserte Arbeits-fechnik in Anwendung gebracht, welche die rein mechanisdienOperationen möglichst fehlerfrei gestalten soll. Die entsprechen¬den Abweichungen in der Arbeitsweise von den Pharmakopöe-vorschriffen waren deshalb begründet und waren für die Genauig¬keit der Bestimmung vorteilhaft. Als solche sind zu nennen:

Einheitlicher Gebrauch von Schott-Filtern zur Filtration des Mor¬phins, einheitliche Trocknung bei 103 ° C, sowie einheitliche Titra¬tion des Morphins in alkoholischer Lösung unter Verwendungvon Mefhylrot als Indikator. Sämtliche tifrimetrischen Resultatesind in der Form des wasserfreien Morphins C17H19O3N aus¬

gedrückt. Die gravimefrischen Resultate können als weniger zu¬

verlässig befrachtet werden, da sie von der Anwesenheit von

Verunreinigungen und dem Gehalf an Krisfallwasser abhängigsind.

Was nun die einzelnen Resultate anbetrifft, so sind die fol¬genden Punkte von Bedeutung.

a) Nederlandica vs. Britannica : Die bei Opium I auffallendeDifferenz in den Resultaten dieser beiden Methoden istôffenbar nicht stichhaltig, da weder bei Opium II, noch beiIV ähnliche Differenzen gefunden wurden.

74

b) Nederlandica vs. U.S.A.: Diese Resulfate stehen stets an

der Spifce der Kalk-Methoden-Resultate. Ob dies tatsächlich

einer höheren Ausbeute an Morphin zuzuschreiben ist, er¬

scheint fraglich.

c) Ph.Romana, Hungarica IV und Jugoslavica: ergeben die

.höchsten Resultate der Ammoniakmethoden. Das Mittel

dieser Resultate steht aber noch tief unter dem unkorri-

gierfen Mittel der entsprechenden Kalkmethoden-Resultafe.

Folgende Resultate sind von dem Gruppen-Durchschnitt aus¬

geschlossen worden:

a) Türk Kodeksi-Resulfafe : Text der Vorschrift nicht vollständigzur Verfügung, somit Methode nicht wortgetreu befolgt.

b) Ph.Rossica VII-Resultate : Zu hoch infolge von Verunreini¬

gung durdi Mekonat.

c) Ph.Hungarica III-Resultate : Beeinflufjt durch irrtümliche Be¬

rechnung der Aliquote ; durch Hungarica IV ersefjf.

d) Ph.Argentina II-Resultafe : Zu tief, wegen Gebrauch von zu

starkem Ammoniak.

e) Ph.Japonica IV-Resultafe -. Zu tief wegen Fällung des Mor¬

phins bei zu grofjerVerdünnung und sonstigen Gründen.

f) Ph.Mexicana-Resultate : EfwTas zu tief infolge Gebrauch von

zu viel Alkohol (Aether), welche Zugabe unbegründetersdieint, da sie nicht die Ausfällung der Nebenstoffe

bezweckt, wie bei der japonica.

Vergleich der beiden Gruppen:

Vergleicht man den Gruppendurdischnitf der Ammoniak-

methoden-Resulfate mit jenen der Kalkmethoden, so findet man,

dafj die Kalkmethoden stets höhere Werte liefern.

Abgesehen von der Mutterlaugen-Korrektur, welche bei den

Ammoniakmethoden fehlt, da die Verluste an Morphin hier

weniger konstant sind, ist das Gruppenmiftel der unkorrigiertenKalk-Resultate bei Opium II/IV um 1,03% höher als das

Gruppenmitfel der Ammoniak-Resultate. Solche und sogar noch

gröfjere Differenzen sind m der Literatur oftmals verzeichnet,

z. B. von Debourdeaux, Jermstad (863), Bonhoure (888), Machado

y Sonol usw. Offenbar handelt es sich hiebei um das soge¬

nannte »unlösliche" Morphin. Ob dieses aber wirklich Morphin

ist, oder gar Verunreinigungen sind (z. B. kalklösliches Oxydi-

morphin), oder ob sie einzig von der Art und Weise der

Mazeration (vgl. Ph.U.S.A.), oder von der Berechnung und Be¬

messung der Aliquote beeinflußt ist, ist nachzuprüfen. Weiteres

hierüber siehe Abschnitt: „Reinheitsprüfung"

75

Bei der Prüfung der Pharmakopöemethoden hinsichtlich derGenauigkeit wird die Wahl höchst wahrscheinlich zu Gunstender Methode der Pharmakopoe Helvetica V (1933) ausschlagen.Diese ist dadurch begründet, da§ durch die Kalkmazeration allesMorphin ausziehbar ist und daß das Analysenmorphin erst nachAusschaltung von Kalk und Mekonat titriert wird. Diese Me¬thode könnte jedoch noch darin verbessert werden, da§ allfälliganwesende Nebenalkaloide durch eine Benzolwäsche entferntwürden. Ferner ist dis Mutterlaugen-Korrektur noch etwas frag¬lich. Das Verfahren arbeitet aber bei festgese^ten pH-Bedingungenund unter Benufcung moderner Apparatur, sodafj für die Er¬leichterung der praktischen Durchführung und für die Genauig¬keit der Bestimmung die beste Gewähr geboten ist.

IV.Nachprüfung der unoffiziellenMethoden.

Die modernen, unoffiziellen Methoden zur Bestimmung desMorphins im Opium lassen sich weniger leicht in strenge Gruppeneinteilen und meist nicht direkt mit den Pharmakopöemethodenvergleichen. Sie bieten aber viel Interessantes, da sie auf ganzverschiedenartigen Arbeits-Prinzipien beruhen.

A) Wassermethoden: Zu den Methoden, welche Wasserals Auszugsmitfel verwenden und welche das Morphin mit Am¬moniak, Borax oder Soda fällen, gehören:

1) die Methode von A. Jermstad (1920),2) die Expregmethode von Frey (1911),3) die Ammoniakmethode von Stuber & Kljafschkina (1930),4) die Boraxmethode von Stuber & Kljatschkina (1Ö30),5) die Benzolmethode von R. Eder (Märki & Sack) (1926),

B) Kalkmethoden: Als Methoden, welche Kalziumhydroxyd(auch Bariumhydroxyd) als Extraktions- oder TVennungsmitfelverwenden, sind die folgenden zu erwähnen:

6) die Methode von Rakshit (l93l),7) die Methode von Machiguchi & Shirono (1926),8) die Methode von Machado y Sonol (1931/32),9) die Kalkmethode von Stuber & Kljatschkina (1930),

10) die Methode von C. Mannich (1935),il) die Methode von N. Rusting (1931/35)12) die Oxalatmethode von E. Knaffl-Lenz (1932).13) die Kalk-Aussdiüftelungsmethode von Eder&Wäckerlin (1934),

76

14) die Methode von Laurence & Labarre (1934),15) die Barium-Methode von G. B. Scholz (1927).

C) Kolorimetrische Verfahren:

16) Methode von Magendie (1927),17) Methode von David & Novak (1930),18) Methode von Lajos David (l93l(.

D) Sonstige Verfahren:

19) Methode von Ugarte (1921),20) Methode von W. Stucki (1932).21) Methode von H. E. Buchbinder (1918).

Experimentelle Vergleiche der unoffiziellen Methoden zur

Bestimmung des Morphins sind etwas seltener, als jene der

Pharmakopöemethoden. Neben der eingehenden Untersuchungvon A. Jermstad (1920) ist in neuerer Zeit namentlich der kolla-

borative Vergleich von 5 Opium-Gehalts-Bestimmungsmethodenvon Bliss, Davy, Rosin, Blome und Morrison zu erwähnen. (920).Diese Forscher haben die Methoden von: (l) Rosin, (2) Stucki.

(3) Rusting (1931-Modiflkation), (4) Ph.Britannioa (1932-Methode)und (5) die Ph. U.S.A. (X-Methode) verglichen und halten die

Methode (l) als die beste, (4) und (5) für gut, (2) zu langwierigund wegen zu geringer Einwaage fehlergefährlich und (3) als

weniger vorteilhaft.

A) Wasser-Methoden.

1. Methode von A. Jermstad (1920).

Lit.: A. Jermstad, Diss., Basel (1920), S. 150.

Diese Methode ist an die Ph. Helvetica IV (1907) angelehntund ist eine typische Ammoniakmethode, bei welcher 6 g Opium-Pulver mit 48 g Wasser während einer halben Stunde mazeriert

wird. Aus 40 g Opium-Filtrat (= 4,6783 g Opium) fällt man

durch Zusaft von 2 g Normal-Ammoniak vorerst das Narkotin

und sonstige Nebenstoffe. Hierauf wird das Morphin aus 36 gNarkotin-Filtrat (== 4 g Opium) in Gegenwart von 7 g Aether

das Morphin durch 4 g Normal-Ammoniak durch 10 Minuten

dauerndes Schütteln und halbstündige Absdïeidung nach einem

weiteren Aetherzusats gefällt und durch ein glattes Papierfilterfiltriert. Die Methode enthält keine Korrektur tur Mutterlaugen-verluste.

77


9,16%, im Mittel also: 9.26%

Die Methode ist eins typisdte Ammoniakmethode, weldie

gegenüber der Methode der Pharm.Helvetica IV7 (1907) gewisseVorteile aufweist. Jermstad verwendet gerade genug Opium und

Reagenzien für die Bestimmung, vermeidet gleichzeitige Wägungund Messung bei ein und derselben Operation und ersefjt denunstabilen Essigäther durdi gewöhnlichen Aether. Die Titrationmit Mefhylrot als Indikator ist jener mit Jodeosin und Aethervorzuziehen, da sie ein rasdieres und genaueres Arbeiten er¬

laubt und die Beeinflussung der Wasseralkalinitäf vermeidet,Ferner bot Jermstad die Möglichkeif, die Morphinbestimmungmit der Feststellung des Extraktgehaltes zu verbinden, wofür er

eine Redinungsformel gibt, die allerdings die Feuchtigkeit des

Opiums nidif berücksichtigt.

2, Express-Methode von Frey (1911).

Lit: Jermstad Diss. Basel (1920), S. 119; Original-Literatur:„Express-Analysen", herausgegeben von G. & R. FriçPefjold & Sü§, A.-G., Wien (1911), S. 18.

Diese Ammoniakmethode ist ein Abkömmling der Ph.Ausfriaca-

methode, bei welcher durch Eliminierung der Trocknung nachdem Fällen des Morphins besonders auf die Zeitersparnis Ge¬wicht gelegt wurde. Der feuchte Niederschlag wird in über-

sdiüssiger (0,1 n) HCl gelöst und der Säureüberschug zurück-

fifrierf. (Methylrot). Eine Doppelbestimmung ist in 3 Stunden

vollendet.Resultate: Opium III: (titr.)

8,84%, 9,15%, im Mittel also: 9,00%

Bemerkungen:Die vorgeschriebene Menge Opium (6 g) kann mit Vorteil auf

die Hälfte reduziert werden unter gleichzeitiger Reduktion derReagenzien und Lösungsmittel. Die Mazeration erfordert eineViertelsfunde, und die Morphinfällung 10 Minuten langes Sdiütfeln.

Vor feil: Diese Methode ist die kürzeste aller Methoden undgibt Resultate, welche zwischen den Resultaten der Ammoniak-und den unkorrigierten Resultaten der Kalkmethoden stehen.,

78

Sie ist mindestens ebenso genau, wie die Methode der Ph.

Hellenica II, welche 3 Tage in Anspruch nimmt.

Nachteil: Die Methode hat dieselben prinzipiellen Nachteile,wie die Ammoniak-Methoden im allgemeinen.

3. Ammoniak Methode von Stuber & Kljatschklna (1930).

Lit: Archiv d. Pharm. (1930), S. 217.

Prinzip: 30 g Opium werden auf einmal verarbeitet und 3

Resultate erhalten, von denen das Hödiste als richtig zu be¬

trachten ist.

Nach 3 stündiger Digestion bei 55° C wird ein Opium-Aus¬

zug (l+8) erhalten, die Azidität des Auszuges durch Titration

(Lackmus) zwecks Berechnung der Ammoniak-Dosierung genau

bestimmt und nach der Narkotinfällung das Morphin durch einen

zweiten AmmoniakzusaÇ in Gegenwart von Aether während

,6—18 Stunden gefällt, hernach mit Benzol gewaschen und schließ¬

lich titriert. Das Resultat ist unter Benufjung einer Berechnungs¬formel und Anwendung einer Korrektur +1,3 mg pro 1 ccm

zu errechnen. Die Verfasser sind der Ansicht, dafj die Extrak-

tionszeif, welche bei den Pharmakopöemethoden gegeben ist, zu

kurz bemessen ist.

Versuche: Zu den Versuchen wurden nach Vorschrift 30gOpium-musfer mit 240 g Wasser verrieben und bei 55

° C während

3 Stunden digeriert und über Nacht kalt stehen gelassen. Hier¬

bei wurde kein Gewichtsverlust festgestellt.

a) Extraktgehalt: Der Extraktgehalt des wässerigen Aus¬

zuges, (nach Vorschrift der Methode auf 100 g Opium umgerech¬net), war in einem Fall 6,55%, in einem andern Fall 6,28%,

nach der Reimers'schen Formel berechnet im Mittel 54,2%

(Opium-Pulver IV).

b) Säuregrad der Auszüge: Je 10 g Opium-Auszug (l+8)

wurde in den verschiedenenVersuchsreihen durch 4,55 ccm, resp.

3,60 ccm, resp. 3,14 ccm (0,1 n) NaOH neutralisiert (Lackmus!).Somit waren zur Neutralisation von 45 g der entsprechenden

Opiumauszüge 2,25 ccm, resp. 1,72 ccm, resp. 1,38 ccm Normal¬

ammoniak benötigt.

Die Lackmus-Titration wurde in der Weise ausgeführt, da§

Streifchen von blauem und von rotem Lademuspapier auf einen

Bogen weissen Filterpapiers ausgebreitet wurden und jeweils

79

nadi Zugabe der Natronlauge die Reaktion eines Tröpfchens destitrierten Opiumauszuges durdi Einsinken-lassen desselben in

das Ladanuspapier und Beobachten der Rüdeseite ermittelt wurde.Beim Amphoferpunkt erschien frisdi befeuchtetes, blaues Lack-

muspapier: Blau, — rotes: Bläulidi; nadi dem Trocknen war

das blaue Ladanuspapier etwas Rötlidi, das rote Papier etwas

Bläulidi. Gleidhzeitig wurde der Uebergang der Farbtöne derbeiden Papiere berücksichtigt. Der Neutralisationspunkt ist abernidit leidit mit Sicherheit festzustellen, da die Eigenfarbe der

Opiumauszüge und das ausgefällte Narkotin die Beobaditungersdiweren, weshalb die Papierstreifdien nadi Betasten mit demTröpfdien auf der Rüd<seite betraditet wurden.

Versuche, die Azidität des Opiumauszuges unter Anwendungvon Ladanus fitrimetrisdi zu bestimmen, sind deshalb nidit ganzbefriedigend. Als Reagenz-Papiere wurden die Lademuspapierevon Kahlbaum und von Helfenberger verwendet. Das pH-Um-sdilagsgebiet von Lademus ist nadi Korda^ki (922) zwischen5,0 und 8,0. Der gesuchte Amphoterpunkt ist deshalb in derNähe von pH 6,0. bis 7. Lackmus hat sich jedoch bei Vergleichmit anderen Indikatoren als ziemlich ebenbürtig erwiesen undbesitjt den Vorteil, da§ die Reaktion durch Beobachtung beiderPapiere gegenseitig kontrolliert werden kann.

Die Nachteile des Lackmus sind jedoch folgende: Vorerstgeht bei der Reaktionsprüfung infolge des Betastens der Papieresowohl Titrationsflüssigkeit, als auch Zeit verloren, sodann istder gesuchte Amphoterpunkt nicht deutlidi zu erkennen. DieEmpfindlidikeit der Papiere wurde in der Weise geprüft, dagein Tropfen eines Gemisches von 10 ccm Narriumchloridiösungmit 0,03 ccm (0,1 n) NaOH einerseits und HCl andererseits aa

Stelle des Opiumauszuges auf die Papierchen gebracht wurdeïHierbei wurde festgestellt, dafj rotes Lackmuspapier durch diealkalisdie NaCl-Lösung zwar noch Rot; blaues dagegen bereitsdeutlidi Rotviolett zeigte. Durch die reine Natriumchloridlösungallein blieben die Papiere unverändert.

,

Als ErsaÇmittel für Lackmus wurden die folgenden Indika¬toren einer Prüfung unterzogen, erwiesen sich jedoch nicht alsvorteilhaft:

Lackmoid-Lösung, Neutralrot, Rosolsäure, Bromkresolpurpur,Bromthymolblau, und B D H - Indikator (British Drug House Co,London). Bei Lackmoid, Neutralrot und Rosolsäure war der

Endpunkt nicht zu erkennen ; Bromkresolpurpur (Dibromkresol-sulfophtalein) zeigte einen etwas zu tiefen pH (Purpur-End¬punkt bei ungefähr 6 bis 6,8) und scheint mit den Opiumal-kaloiden zu reagieren und Fällungen zu bilden. Der BDH-In-dikator, welcher als pH-Indikator für manche Zwecke besonders

80

geeignet ist, zeigt in diesem Fall einen allmählichen Farbüber¬

gang von Bräunlich-Rot nach schmutsig Olive. In rein wässe¬

rigen Lösungen ist die Farbe dieses Indikators bei pH 6 bis 7

Grün bis Grünlich-Gelb.

c) Ammoniak-Dosierung: Die obige Untersuchung der

Indikatoren wurde deshalb für besonders wichtig erachtet, da

Stuber & Kljatschkina in ihrer Ammoniakmethode gerade in der

genauen Dosierung der Ammoniakmenge, welche für die Fällungder Nebenstoffe gebraucht wird, eineVerbesserung des Ammoniak-

Verfahrens einführten. Die genaue Dosierung des ersten Am-

moniak-Zusatjes tritt namentlich bei der von den gleichen Ver¬

fassern empfohlenen Boraxmethode in den Vordergrund, wie

später beschrieben wird.

d) Auszüge und Filtrate: Bei der Mazeration von 30 g

Opium wurden im Mittel 220 ccm (=* 226,6 g) Opium-Filtrafund bei der Narkotinfällung pro Einzelprobe (45 g Opium-Aus¬zug) im Mittel 44 g Narkotinfiltrat erhalten.

e) Morphin-Bestimmung: Im übrigen wurde die Morphin-

Bestimmung nadi der Vorschrift der Methode ausgeführt. Bei der

Morphin-Fällung ist darauf zu achten, da§ das Fällungsgemischnur 2 Minuten (max.!) geschüttelt wird, da sonst Emulsionen

auftreten und die Filtration erschweren. Nach 16 bis 18 Stunden

wurde das Morphin abfiltriert, 5mal mit je 3 ccm äther-gesätfig-fem Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Benzol nachge¬waschen. Der Gewichtsverlust in der Benzolwäsche betrugzwischen 0,0 und 4,3 mg pro Einzelbestimmung.

Resultate: Opium IV: (tifr.)

Exp.No.

Ex-

trakt-

Ge-

NFb*

l.Zu-

Morphin |

3 ccm

gefällt mit cc

4 ccm

:m Normalai

5 ccm

umoniak**

6 ocm

halt

7o

sa£.

ccmgef.%

korr.

°/ogef. korr.

%gef.%

korr.

%gef.%

korr.

%

I

II

III

6,55

6,55

6,28

2,25

1,72

1,38

7,95 9,32

8,00

8,19

8,48

9,37

9,58

9,86

8,24

7,97

8,32

9,66

9,39

9,74

7,87

7,93

8,26

9,31

9,37

9,68

Im Mittel:

6,45 1,78 7,95 9,32 8,22 9,60 8,18 9,60 8,0S 9,45

Bemerkungen:*) = „Normal"-Ammoniak, welcher pro 45 g Opium-Filfrat

zur Fällung vonNarkotin und Nebenstoffen verwendet wurde,

") Die für die Morphinfällung angegebene Menge Normal-

Ammoniak bezieht sich auf 36 g Narkotin-Filtraf.

81

Aus diesen Resultaten geht hervor, dag der Säuregrad derOpium-Auszüge stärkeren Schwankungen unterworfen ist, alsder Extraktgehalt. Der Extraktgehalt ist jedoch zur Berechnungdes Morphingehaltes nach der Formel von Stuber & Kljatschkinaunentbehrlich.

Aus Vergleich der Versuchsreihe I mit III geht hervor, daghöhere Morphinresultate gefunden werden, wenn bei der Fällungder Nebenstoffe eine kleinere Menge Ammoniak gebraucht wird.

Aus Versuchsreihe III kann man ferner ersehen, dag mitAbnahme des zur Morphinfällung verwendeten Normal-Am¬moniaks der Morphingehalt höher gefunden wird, sodag dasHöchst-Resultat aller Versuche bei Anwendung von nur

1,38 ccm Normal-Ammoniak zur Fällung der Nebenstoffe und4 ccm Normal-Ammoniak zur Fällung des Morphins gefundenwurde (8,48 % resp. 9,86% korr.).

Die Versuchsreihe II ergänzt gewissermaßen die Befunde derReihe I.

Nach Stuber & Kljatschkina wird das Höchst-Resultat als dasrichtige betrachtet

Das bereits genannte Höchstresultat (9,86 °/0 korr.) ist tro§Korrektur immer noch tiefer, als das Mittel der nach Ph. Helve¬tica V und Britannica VI gefundenen, korrigierten Resultate,(10,58%, siehe Tabelle »Kalk-Methoden" der Pharmakopoen.)Wollte man den Einfluf von Zufälligkeiten auf das Hödist-Re-sultat der Stuber-Kljatsdikina-Ammoniak-Methode (gemäg obigenVersuchen) ausschalten, so wäre es allenfalls zu empfehlen, dasMittel zwigcjien den Höchst-Resultaten der 3 Versuchsreihen zuziehen.

4. Borax-Methode von Stuber & Kljatschkina (1930).Lit: Archiv d. Pharm. (1930). 268, S. 221.

Bei dieser Methode werden 30 g Opium-Pulver mit 240 ccm

Wasser genau so extrahiert, wie bei der Ammoniak-Methodeder gleichen Verfasser. Nach Entfernung der Nebenstoffe durcheinen ersten, dosierten Zusatj von Normal-Ammoniak wird das

Morphin durch Borax gefällt. Nach der Vorschrift verseht man

etwa 40 g des Filtrates mit 20 ccm Aether und hierauf mit der

„halben bis gleichen Menge" gesättigter (etwa 8%iger) Borax-

Lösung. Am nächsten Tag wird das Morphin abfiltriert, bis

zum Verschwinden der Flammen-Reaktion auf Natrium gewaschen,dann getrocknet und titriert. Als Korrektur wird + 1,1 mg proccm wässerigen Filtrats in Rechnung gebracht.

82

Ve r s u di e :

Nach Zubereitung der Opium-Auszüge wie eben beschrieben

(30 g Opium) wurden je 45 g Opium-Auszug durch den ersten

ZusaÇ von Normal-Ammoniak von den Nebenstoffen befreit und

darauf je 40 g des Filtrats mit Borax gefällt:

Resultate: Opium IV: (titr.)

Exp.No.

Ex-

trakt-

Ge-

halt0'0

NH3

l.Zu-

safj.

ccm

ccm gesät

10 ccm

;igte Boraxlösung pro 40 g Filtrat

20 ccm 30 ccm 40 ccm

gef.tyo

korr.

%gef.%

korr.

o/ogef.%

korr.

%gef.%

korr.

%

I

II6,55

6,28

2,26

1,38

7,55

5,03

8,79

6,35

8,10

7,19

9,56

8,75

8,42

7,47

10,19

9,32

7,53

7,28

9,53

9,62

Im Mittel :

6,42 1,82 6,29 7,57 7,64 9,16 7,94 9,76 7,41 9,58

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, da§ das Höchstresultat

(korr.) der Versuchsreihe I mit 30 ccm Borax-Lösung und in

der Versuchsreihe II mit 40 ccm Borax-Lösung erhalfen wurde,

was mit Rücksicht auf die Mengen Normal-Ammoniak, welche

zur Fällung der Nebenstoffe bereits angewandt wurden, wenigerüberraschend ist.

Ferner ist aus den Resultaten erkennbar, dafj die beste Mengeder Boraxlösung zur Fällung von 40 g Narkotin-Filtrat 30 ccm

beträgt, also Dreiviertel der Menge des Narkotin-Filfrats, (nichtetwa des Aethers!). Das erhaltene Morphin ist gut filtrierbar

und bei Anwendung von genügend Borax sauber und gut löslich.

Bei geringen Mengen Borax erhält man sandiges, gelbbraunesund etwas klebriges Morphin, bei viel Borax fein kristallines

und hellbräunliches. Die Benzolwäsche entfernt nur wenig Ver¬

unreinigungen und könnte allenfalls ausgelassen werden.

Schlutjbefrachtung.

Sowohl bei der Ammoniak- wie auch bei der Borax-Methode

von Stuber & Kljatschkina haben diese Forscher versucht, das

Helfenberger Verfahren in Einzelheiten zu verbessern und die

Genauigkeit der Bestimmungen durch verlängerte Mazerations¬

zeit, genaue Dosierung des Ammoniaks und Entfernung von

Nebenalkaloiden durch Benzol zu erhöhen.

Die erhaltenen Resultate weisen jedoch darauf hin, dafj frofj

der verlängerten Extraktion und genauen ersten Ammoniak-

Zugabe die Bestimmung nicht einwandfrei ist, da einerseits die

Titration der Azidität nicht ganz sicher gurchgeführt werden

kann und anderseits die Menge Alkali, welche zur Fällung des

83

Morphins verwendet wird, nicht zum Voraus mit Sicherheit be¬kannt ist. Deshalb empfehlen die Forsdier, trofc der genauenNeutralisierung des Opium-Auszuges, 3 Parallel-Bestimmungendes Morphins nebeneinander durchzuführen und das Höchst-Resultat der Versuchsreihe als das richtige zu betrachten, welcheWahl noch eines Beweises bedürfte. Diese Methoden sind des¬halb von keinem besonderen Vorteil.

5. Benzol-Methode von R. Eder (H. Märki & A. Sack), (1926)Lit.: Festschrift A. Tsdürch (1926), S. 392/409,

Pharm.Acta Helvetica (2), S. 21, (3), S.41 etc.

Chem. Zentralbl. (1927), I, S. 3214,Schweiz. Apoth. Ztg. (1927) No. 2, S. 21,Bull. Soc. Chim. France (1928). 67, S. 129,Märki Diss. E.T.H. Zürich (1930), S. 9,A. Sack Diss. Zürich, S. 30 (1929).

Diese Methode beruht auf der Schwerlöslichkeit des Mor¬phins in Benzol, in welchem Lösungsmittel die Nebenalkaloidesich relativ leicht lösen. Aus 2,6 g Opium wird durch halbstün¬dige Mazeration mit Wasser ein Auszug gewonnen, welcher in20,0 g genau 2 g Opium enthält. Durch Ammoniak oder Natrium¬karbonat werden die Gesamtalkaloide gefällt (pH ca. 9,1), gleich¬zeitig werden die Nebenalkaloide durch Benzol aufgenommenund nach dem 10 Minuten dauernden Schütteln durch Dekan¬tieren des Benzols entfernt. Das mit Morphinwasser gewascheneMorphin wird getrocknet und titriert. Korr. + 0,30 %.

Resultate: Opium I: (titr.)

gefunden: 11,92%, 12,78%, im Mittel: 12,35%korrigiert; 12,22°/o, 13,08°/o, , » 12,65%

Bemerkungen:Entgegen früheren Angaben von Müller, Florio, Schmidt und

Prescott, fanden Eder & Anneler (913), da§ die Löslidikeit desMorphins in Benzol 1 :100000 betrage.

A. Sack (Diss. S. 36) fand bei Prüfung von persischem Opium,daß die nach obiger Benzolmethode enthaltenen Resultate ca.

1 % niedriger waren, als die Resultate der modifizierten Helfen-berger Methode.

Bei obigen Versuchen wurden folgende Beobachtungen ge¬macht:

Das 10 Minuten andauernde Sdiütteln, welches „nidit zu

kräftig" sein soll, verursacht Emulsionen, welche sich nur schwer

84

völlig trennen. Nadi den Angaben der Methode wurde das

überstehende Benzol nadi Filtration wie vorgeschrieben in einem

Meßzylinder aufgefangen. Die Menge dieses Benzols, welche

nadi den Angaben der Methode meist ca. 95 ccm betragen soll,wurde praktisdi nie erhalten, da sidi die Emulsion nicht ge¬

nügend trennt. Meist wurde nur ungefähr 80 ccm Benzol er¬

halten, das emulgierte Benzol mufjte durdi wiederholtes Nadi-

spülen mit neuem Benzol abgetrennt werden. Die Resultate

sind dementsprechend nidit immer einheitlich. Neben den ge¬nannten Resultaten wurden ferner etwas tiefere Resultate er¬

halten, welche als weniger genau betrachtet wurden:

Gefunden: 10,84 11,07 11,58%Korrigiert: 11,14 11,38 11,88 °/o

Bedenkt man somit, dafj die Genauigkeit der Bestimmungin solchem Ma§ von der Trennung der emulgierfen Sdiichten

abhängig ist, so wird man kaum geneigt sein, diese Methode

vorzuziehen

B.) Kalk-Methoden.

6. Methode von Rakshit (1931):

Lit.: The Analyst (1931), 56, S. 712, Chem. Zenfralbl. (1932), I,S. 848.

Diese Modifikation der Pharm.Britannica kann streng ge¬nommen nur als .Arbeits-Prinzip" bezeichnet werden, weldie

bezweckt, das Codein und andere Nebenstoffe vor der Morphin¬fällung zu entfernen. Zu diesem Zweck wird der Opiumauszug(aus 8 g Opium) nach der Kalk-Mazeration mit einem gleichenVolumen Benzol während 30 Minuten leidit geschwenkt und

nach Trennung der Schichten das gereinigte Filtrat nadi der

Pharmakopoe-Vorschrift auf Morphin verarbeitet.

Aus 8 g Opium wurden z. B. 60 ccm Opium-Filtrat nach

Ph. Brit. VI hergestellt, diese mit 60 ccm Benzol während 30

Minuten geschwenkt und hieraus 50 ccm gereinigtes Filtrat (ent¬sprechend 4,8 g Opium) erhalten. Dabei wurden folgende Re¬

sultate gezeitigt:

Resultate: Opium III: (Titr.)

gefunden: 9,71 9,57 im Mittel: 9,64o/okorrigiert :') 10,81 10,68 . . 10,74%

*) Brit. Korrektur.

85

Bemerkungen: Das hiebei erhaltene Morphin war sehr sauberund von ebenso heller Farbe, wie das D.A.B. Morphin, somitheller, als die üblichen Kalkmethoden-Morphine.

Das Kalk-Filtrat darf mit dem Benzol nidit heftig geschütteltwerden, da sonst Emulsionen auftreten.

7. Methode von Machiguchi & Shirono (1926).Lit: Pharm.Ztg. (1926), S. 135: Chem.Zentralbl. (1926) I, S. 1244,

Original-Publikation: J.Pharm. Soc.Japan. (1925) No. 524,1/2.

Nach 1 stündiger Mazeration (Schütteln!) wird das Opium-Kalk-Gemisch filtriert und das Morphin durch 10 Minuten langesUmschwenken mit NH4CI in Gegenwart von (Aether+Benzolj(8 :2) während 20 Stunden gefällt. Das Morphin wird sodannmit Wasser gewaschen, bei 60° getrocknet, hierauf mit (Aether-jrBenzol), (1:1 ) gewaschen und nochmals getrocknet, sdiliefjlich titriert.Die Methode gibt keine Korrektur.

Resultate: Opium III: (titr.)

9,17%, 8,78%, 8,33%, 9,10% 8^72%. 8,60%, 8,34%, 8,98%, im Mittel also: 8,75%

Bemerkung: Da die Methode nur in Form der oben ge¬nannten Referate zur Verfügung stand, so fehlen scheinbar ver¬

schiedene Einzelheiten, z. B. ist nicht klar angedeutet, ob unter

dem Verhältnis (8:2) des Aether-Benzol-Gemisches Volumen¬oder Gewichtsteile zu verstehen sind. Bei obigen Versudienwurden nach Volumenteilen gerechnet.

Gemä§ den Referaten sdiüttelt man das Opium-Pulver mitdem Ca(OH)2 und Wasser während einer Stunde und filtriert.Somit ist nicht gesagt, ob das Opium mit dem Wasser zu „ver¬

reiben" sei oder nicht, auch nicht ob das Schütteln „während1 Stunde" häufig oder andauernd vorgenommen werden müsse.'

Bei Versuch No. IV wurde das Opium-Kalk-Gemisch innigverrieben und hernach 1 Stunde geschüttelt (Resultat: 9,10%,'bei VersuchV wurde das Verreiben ausgelassen, Resultat: 8,72%);*

Wurde das Fällungsgemisch stark geschüttelt, so trat Emul¬

sionsbildung auf, (Resultate: 9,16% und 8,78%, im Mittel 8,98%);in einem zweifelhaften Extremfalle wurde sogar 9,67% gefun¬den. Die durch mildes Sdiwenken unter Vermeidung der Emul¬

sionsbildung erhaltenen Resultate zeigten einen Durchschnitt von

,8,72%. und ein Maximum von 9,10%. Somit erhält man imallgemeinen höhere Resultate, wenn das Fällungsgemisch tüchtiggeschüttelt wird, welche Arbeitsweise jedoch durch Emulsions¬bildung zu Schwierigkeiten in der Filtration führt.

86

Das hiebei erhaltene Morphin ist sandig, schmutjig und dunkel¬

braun, enthält braune, methylalkohol-unlösliche Verunreinigungenund Mekonate. Die Morphinlösung ist. dunkel gefärbt und" er¬

gibt einen etwas unsicheren Endpunkt.Die Methode zeigt also neben obigen Nachteilen keine Vor¬

teile, gibt verhältnismäßig tiefe Resultate, erfordert ungefähr24 Stunden Zeit und bietet Gelegenheit zur Oxydation des

Morphins während der Analyse. Das Resultat ist abhängig von

der Art des Schütteins.

8. Methode von Machado y Sonol (1931/32).

Lit.: Revista Farmaceutica (1931), S. 154 und (1932), S. 5, ferner:Evaluacion de la morphina en el Opio, (Buenos Aires),(1931), S. 34.

Die Verfasser haben nach eingehender Prüfung der offiziellenAmmoniak- und Kalkmethoden ein abgekürztes Kalk-Verfahren

vorgesdilagen, welches zur Bestimmung des Morphins im Opiumnur 3 Stunden erfordert. Diese Methode ist demnach eine derkürzesten Kalkmethoden. Bei der Analyse werden alle Mengenauger der Opium-Probe gemessen und nicht gewogen. Korrektur:keine.

Zur Mazeration wird das Gemisch von 3 g Opium mit 0,5 gCa(OH)2 und 15 ccm Kalkwasser etc. in einem Meßzylinderwährend einer halben Stunde unter Vermeidung von Schaum¬bildung geschwenkt.

30 ccm Filtrat (entspr. 2 g Opium) werden mit eben genugAether bis zur Sättigung geschüttelt und hernach das Morphindurch viertelstündiges Schütteln mit NH4C1 und halbstündigeAbsdieidung gefällt.Resultate: (titr.)

Opium-Pulver III Opium-Pulver IV

9,68 °/o 9,81%im Mittel: 9,75%

9,47 % 9,52 %im Mittel: 9,49%

Bemerkung:Die Mazeration wird in einem graduierten Meßzylinder von

50 ccm Inhalt mit Glasstopfen vorgenommen. An Stelle von

Wasser wird Kalkmilch für die Mazeration verwendet, welche

ebenfalls zum Verreiben des Opiums (Porzellanmörser von 8 cm

Durchmesser) verwendet wird, ferner zum Einstellen des Opium-Kalkgemisches auf 45 ccm, wobei etwas Aether zum Brechen

eines allfällig anwesenden, geringen Schaumes benutzt wird.

87

Nadi der Filtration wurden 34 ccm Opium-Filtrat erhalten,wogegen nur 30 ccm für die Verarbeitung benötigt sind. DerGebrauch von nur 3 ccm Aether zur Sättigung des Morphin-Fällungsgemisches beeinflußt das Resultat nicht, dagegen mugman 15 Minuten stark schütteln. Das Morphin wurde mit 20 ccm

äther-gesättigtem Wasser gewasdien und die Waschflüssigkeit mit

Silbernitrat auf Chlorid-Gehalt geprüft. Die genannte MengeWaschflüssigkeit genügt.

Das erhaltene Morphin ist von braungrauer Farbe, enthältnur Spuren von Mekonaf; Methoxylgehalt (OCH3) nach demZeissl Mikroverfahren bestimmt, betrug 0,85 °/o. (Weiteres hier¬über siehe „Reinheitsprüfung").Vorteile: Die Bestimmung erfordert nur eine Wägung (Opium)und verursacht keine Schwierigkeiten in der Extraktion oder beiden Filtrationen. Sie ist in 3 Stunden beendet.Nachteile: Die Resultate können unter Umständen durch dieArt des Schütteins während der Mazeration und bei der Mor¬

phinfällung beeinflußt werden, ferner durch die Anwesenheit von

Nebenstoffen, für welche die begrenzte Menge Aether nicht aus¬

reichen würde, schließlich durch Löslidikeits-Verluste an Morphininfolge des Chlorid- und Alkali-frei Waschens, da die MengeWasdiflüssigkeit bei der Methode nicht begrenzt ist. Die beidenlegten Möglichkeiten sind jedoch von geringerer Bedeutung. Imübrigen gilt auch für diese Methode vieles, was über die prinzi¬piellen Fehler der Kalkmethoden bereits erwähnt worden ist.Die Methode ist für die rasche, annähernde Bestimmung desMorphins von Vorteil.

9. Kalk-Methode von Stuber & Kljatscliktaa (1930).

Lit.; Archiv d. Pharm. (1930) S. 225.

Bei dieser Kalkmethode werden 30 g Opiumpulver mit 240 gWasser vorerst 4 Stunden bei 55° C digeriert und dann er¬

kalten gelassen. Hierauf wird der Aefjkalk zugesetzt und dieMischung weitere 3 Stunden digeriert. Das Morphin wird durchNH4CI gefällt. Am nächsten Morgen bestimmt man das Mor¬phin gravimefrisch oder volumefrisch unter Anwendung einerKorrektur von + 1,7 mg/ccm Mutterlauge (bei gravimetrischerBestimmung) oder von + 1,8 mg/ccm Mutterlauge (bei volu¬mefrischer Bestimmung).Ve r s u ch e : Aus 30 g Opium IV wurden nach obiger Vorschrift142 ccm Opium-Kalkfilfrat erhalfen und hievon Proben von je30 g (entsprechend 3,5 g Opium) auf Morphin verarbeitet. Da

85

die gegebene Vorschrift die Bestimmung des Morphins aus 45 gKalk-Filfrat besdireibt, so wurden bei den Versudien mit 30 gKalk-Filtraf zwei Drittel der vorgeschriebenen Mengen Aether,Alkohol und Ammondüorid (d. h. 13,3 ccm Aether, 1,33 ccm

Alkohol und 1,48 g NfhCl) gebraucht.Der Extrakt-Gehalt des Kalkauszuges, auf 100 g Auszug be¬

rechnet, war 5,77%; nach der Reimers'schen Formel berechnet,im Mittel 49,2%.

Zur Fällung des Morphins können pro 45 g Kalk-Filtrat so¬

wohl 2 g als auch 2,5 g NH4CI mit gleichem Resultat verwendet

werden.

Resulfate: Opium IV: (titr.)

gefunden: 9,06, 9,15, 9,16, 8,88% im Mittel: 9,06%korrigiert: 10,60, 10,71, 10,72, 10,43% „ . 10,62%

Bei dieser Kalkmethode wurde etwas weniger Morphin ge¬funden, als nach den Pharmakopöe-Kalkmethoden. Die vorge¬schriebene Korrektur bringt jedoch das Resultat etwas höher

als die Korrektur der Pharmakopöe-Resultate. Dies kommt da¬

her, dag die Korrektur dieser Methode, auf Prozente des Ge¬

samtmorphins umgerechnet, ca. 18% beträgt, die Korrektur der

Pharmakopöe-Kalkmethoden nur 10 bis 11,4%. Ueber die

Richtigkeit dieser Korrektur und über die Bestimmung des bei

den Kljatschkina-Mutterlaugen verbleibenden Morphins siehe den

späteren Abschnitt „Spezial-Untersuchungen".Da die Säure-Titration des Analysenmorphins eine durch¬

schnittliche Reinheit von ca. 96% angibt, so werden die ent¬

sprechenden, gravimetrischen Resultate um ungefähr 4% höher

ausfallen. (Gesamtmorphin als 100% gerechnet).Die Kalkmethode von Stuber & Kljatschkina ist gemäfj obigen

Versuchen eine etwas lange, aber sonst praktische Methode,welche Resultate zeitigt, die sich mit den Pharmakopöe-Resul-taten nach dem Kalk-Verfahren vergleidien lassen.

10. Methode von C. Mannich (1935).Lit.: Archiv der Pharm. (1935), 273, S. 112 etc., ferner Heft 3

der gleichen Publikation.

Bei dieser Methode wird das Morphin durch eine Kalkmaze¬

ration in dreiviertel Stunden ausgezogen, der Kalk durch alkali¬

sches Natriumoxalat bei 50° C entfernt und das Morphin her¬

nach bei einer Methylalkohol-Konzentration von 50% mit Di-

nitrochlorbenzol (2,4,1) als Dinitrophenyläther über Nadit zur

89

Abscheidung gebracht, dann gewogen oder titriert. Die Methodebeschreibt eine spezielle Titration des Morphin-Aethers, ferner2 verschiedene Wasch-Verfahren, berücksichtigt den Extraktge¬halt, gibt aber keine Korrektur für Mutterlaugenverluste bei derauf Seite 109 1. c. beschriebenen gravimetrisdien Methode, da¬gegen eine Korrektur von 0,11 ccm pro Bestimmung, („Korrek¬tur für den in Lösung bleibenden Teil") bei der volumetrischenBestimmung, siehe Seite 113 1. c. Die eben genannten 2 Modi¬fikationen verarbeiteten 4 g Opium, resp. 4,5 g Opium. In beidenFällen wird ein Auszug (1:10) gewonnen, welcher nach demgleichen Verfahren auf Morphin verarbeitet wird. Bei der gravi-metrischen Bestimmung wird jedoch 25 g, bei der volumefrisdien26 g Opium-Filtrat verwendet, dies leijfere unter Vernadüässi-gung des Feuchtigkeitsgehalt des Opiums.

Resultate: Opium IV:

Bestimmung: Resultate : im Mittel:

gravimetrisdi :

titrimetrisdi:

titr. (korr.):

11,12

10,95

11,10

11,11

11,11

11,29

11,25

10,70

10,86

11,10

10,95

11,10

11,14%10,93%11,09%

Bemerkungen:a) 2,4-Dinitrochlorbenzol-(l) : Als Reagens wurde ein Produktverwendet, dessen Schmelzpunkt bei 48 ° C gefunden wurde. Dain der Literatur ein Schmelzpunkt von 37 bis 39° C verzeichnetist, so wurde eine neue Schmelzpunktbestimmung (Mikro-Be-stimmung) ausgeführt, weiche den korrigierten Schmelzpunkt von50 bis 51° C ergab. Ferner wurde die Reinheit des Reagensesdurch Mikro-Analyse bestimmt: Gef. C 35,85% H 1,30%

Ber. C 35,60% H 1,48%Somit besag das Reagenz genügende Reinheit.

b) Bei der Ausführung der Morphinbestimmung wurden keineSchwierigkeiten gefunden. Man mug sich aber genau an dievorgeschriebenen Konzentrationen halten, namentlich an dieKonzentration des Methylalkohols in der Fällungsflüssigkeit.Bei starken Abweichungen können unter Umständen Gummioder Harzstoffe ausfallen.

c) Mutterlaugen: Bei der Morphinfällung wurde ein Mittelvon 80 ccm (= 72,57 g) klarer, gelbbrauner Mutterlauge erhalten.

d) Morphindinitrophenyläther: Durch Säure-Titrationwurde die Reinheit des Dinitrophenylmorphinäters im Mittel zu

101,6% gefunden (Titr.: 99,6%, 103,5%, 101,8%).

90

Gemäß Mikroanalyse war der Stickstoffgehalt dieses Aethers

13,18%. Theoretisch beredinet sich der Stickstoffgehalt zu 9,32 °/o.

e) Morphinausbeute: Um die Ausbeute der neuen Me¬

thode mit bekannten Mengen Morphin nadizuprüfen, wurden

500 mg Morphinhydrochlorid mit 1,5 g Kalziumhydroxyd und

Wasser in der bei Opium üblidien volumetrisdien Bestimmungs¬weise behandelt; 26 g des Filtrats wurden mit Natriumoxalat

gefällt, hernadi 56,0 g Oxalat-Filtrat mit 2,4-Dinitrodilorbenzol

(l) gefällt und der erhaltene Morphinphenyläther gewogen.

Experiment: I II

Morphinäther: auf dem Filter: 0,2690g' 0,2724gim Fällg. Korben: 0,0101 g 0,0082 g

total: 0,2791g 0,2806 g

mal 0,632*) = g Morphin: 0,1763g 0,1773gTheoret. Menge Morphin:**) t

0,1690g 0,1690g

*) Umrechnungsfaktor 0,632, dient zur Umrechnung von

Morphinäther in Morphin, gemä§ den entsprechenden Moleku¬

largewichten (Morphinäther = 451,19, Morphin wasserfrei =

285,2). (Vgl. C. Mannich, S. 110, 1. c.)

**) Theoretisdie Menge Morphin: 500 mg M.HC1. 3H2O

(Mol.Gew. = 375,6), entspricht 380 mg Morphin, (Mol.Gew.

285,2).Bei der volumetrisdien Methode von C. Mannich wird 4,5 g

Opium in Arbeit genommen und das Morphin (als Aether) aus

2 g Opium isoliert. Wendet man dieses Gewichtsverhältnis

(4,5 g : 2 g) auf obiges Morphin an, so sind aus 380 mg Morphinwelche in Arbeit genommen wurden, 169 mg (als Aether) iso¬

liertes Morphin zu erwarten. Da aber an Stelle dieser Mengeim Mittel 176,8 mg Morphin (als Aether) erhalten wurden, so

ist das Verhältnis des tatsächlich isolierten Morphins (176,8 mö)

zum erwarteten Gewicht (169 mg) = 26:25. Somit genügen

in diesem Fall 25 g des filtrierten Kalk-Auszuges an Stelle

von 26 g.

Schlugfolgerung: Durch das Mannich'sche Reagenz wird

Morphin quantitativ als Aether in sehr reiner Form abgeschie¬

den. Dieses Reagens bietet somit die Möglichkeit, durch Be¬

stimmung des Morphins in den Mutterlaugen anderer Bestim¬

mungsmethoden durch direkte Fällung den Gesamtbetrag an

Morphin zu ermitteln.

Die Methode ist einfach und praktisch, erfordert allerdings

Abscheidung über Nadit, wodurch die Bestimmungen verlängert

91

werden. Die Gefahr von Verunreinigungen des abgeschiedene»Dinitrophenyläthers durch Nebenstoffe des Opiums oder durchübersdiüssiges Fällungs-Reagens darf nicht außer Acht gelassenwerden.

Die Rechnungsweise wird 1. c. näher beschrieben, sieheSeite 94. Gemäß Angaben von C. Mannich beruht die Berech¬nung auf der Annahme, dag rund 40 °/o des Opiums in Lösunggehen.

11. Methode von N. Rusting (1931/35):

Lit: 1931-Modifikation, Pharm.Weekblad (l93l) 68, S. 767,Vgl. ferner: Seka „Die Alkaloide" S. 629 bis 630,

1932-Modifikation, Pharm.Weekblad (1932), 69, S. 433,ferner Chem.Zentralbl. (1932), II, S. 2998,

1934-Modifikation. Pharm.Weekblad (1934), S. 334,

1935-Modifikation, Privatmitfeilung in Briefform (Jan.1935).*)

Prinzip: Im Prinzip sind die oben genannten 4Modifikationender Rustingmethode wenig verschieden, dagegen bestehen Unter¬schiede in Einzelheiten der Arbeitsweise und in verschiedenenanderen Punkten, welche nachstehend hervorgehoben werden.

1931-Modifikation:

Durch völlige Erschöpfung von 2 g Opium mit Kalziumhy-droxyd und Wasser in Gegenwart von Manganchlorid (MnCb)wird ein Auszug (1:10) hergestellt. Nach Zusafj von NH4CI undAether wird das Morphin durch viertelstündiges Schütteln undStehenlassen über Nacht zur Abscheidung gebracht, dann mit

Morphinwasser gewasdien und nach Lösen in übersdiüssigervolumefrischer Säure durch Rücktifration mit n/10 NaOH (Me-thylrot) ermittelt. Zwecks Abzugs des Mekonats wird nach Zu-safj von Aether die Titration mit Phenolphfalein fortgesetzt.

1932-Modifikafon:

Bei diesem vereinfachten abgekürzten Verfahren arbeitet manprinzipiell gleich wie bei der 1931-Modifikation, filtriert dasMorphin aber sofort nach dem Schütteln und vermeidet dieMekonat-Titration mit Phenolphtalein.

N. Rusting fand, dafj schon nach einer Viertelstunde Kalzium-mekonat auszufallen beginne, das als Morphin miftirrlerf wird.

') Mit Erlaubnis des Urhebers publiziert.

92

1934-Modifikation: Die weiter vereinfadite Arbeitsweise ver-

gleidit sidi mit der 1932-Modifikation namentlidi darin, dafj das

Morphin sofort nach dem Schütteln filtriert wird. Zur Be¬

schleunigung der Abscheidung werden Glassplitfer empfohlen,welche das bei der Codexmethode vorgeschriebene Reiben des

Glasgefässes mit einem Glasstab erseht.

1935-Modifikation: Diese Modifikation ist prinzipiell darin

neu, da§ sie an Stelle der eben genannten Glassplitter morphin¬geimpftes Ammoniumchlorid zur Fällung des Morphins verwen¬

det, ferner peroxydfreien Aether. Die Arbeitsweise ist in vielen

Einzelheiten ausführlidi beschrieben. Ferner sind Kontroll-

reaktiouen zur Nadiprüfung des Wasdiens gegeben.

Resultate: Opium III (titr.)

Modifikation

1931 8,42, 8,74 ~ im Mittel: 8,58%1932 8,80, 8,65 — 8,72%1934 9,56, 9,36 9,54 9,49%1935 9,33. 9,45 — 9,39%1935*) (9,54), (9,58) -

. (9,56%)

') Resultate von Dr. N. Rusting (Vgl. Absdinitt über „Streuung".)

Bei den Bestimmungen nadi der 1934 und 1935-Modifikation

werden übereinstimmende Resultate erhalten, weldie nur wenigsdiwanken. Die Resultate nadi den früheren Modifikationen

Bind überrasdiend tief, der Grund hiefür müjjte nodi näher

untersudit werden. Da aber diese Methoden durch die neuen

Modifikationen erseht sind, so sind diese Resultate wenigerwiditig.

Korrekturen: Bei der Rusting-Methode wird keine Korrek¬

tur angewandt, da es vorzuziehen ist, eher keine Korrektur an¬

zuwenden, als eine unrichtige. Die Morphinverluste in den

Mutterlaugen sind nadi N. Rusting nicht konstant. Die Korrek¬

tur müßte wahrscheinlich in der Nähe von+0,3% sein (N. Rusting-Privatmitteilung). Weitere Untersudiungen diesbezüglidi sind

im Gange. Da diese Menge aber nur sehr gering ist und man

ohnehin nioht so genau titrieren kann, so kann man diese Kor¬

rektur vernachlässigen. Bei nahezu allen Titrationen, z. B. nadi

der Nederlandica, lägt man einen Spielraum von 1% zu.

a) Filtration: Bei der Extraktion des Opiums auf dem Schott¬

filter mufj man milden Unterdruck anwenden, damit klare Fil¬

trate erhalten werden. Allfällige Trübungen können von einer

93

Ausscheidung von Nebenalkaloiden herstammen, die durch Zu-

saÇ von Aether leidit geklärt werden können.

h) Die Anwendung von Mangandilorid dient zur Verhinde¬

rung der Oxydation des Morphins in der erdalkalisdien Lösung.Nach H. Remy (917) bildet sida aus Mangan-(2)-Salzen in erd¬alkalischen Lösungen bei der Oxydation Mangandioxyd-Hydraf.Wird die Bestimmung in gleidier Weise ohne Mangan-Chloridvorgenommem, so erhält man Emulsionen und schmutziges Mor¬

phin. Die Anwendung von Mangan-Chlorid begünstigt dieKristallisation des Morphins und die Verhinderung von Emul¬sionen.

c) Der pH von Mangan-Chlorid-Lösungen wurde gemäfjBDH-Indikatorprüfung zwischen 5 und 6 gefunden, der pH der Mutter¬

laugen elektrometrisch (Wasserstoff-Elektrode) zwisdien 9,2 und

9,5 gefunden.

d) Die Mekonat-Titration ist delikat und nicht ganz ein¬

wandfrei. Die Titrationsdifferenzen mit Phenolphtalein sind sehrklein (ca. 0,4% auf das titrierte Morphin beredinet), sodaß nor¬

male Titrationsfehler (Titerstellung und Ablesung, sowie End¬punkt) die Differenzen übermäßig stark beeinflussen.

e) Morphin: Das Morphin, weldies nach der 1931-Modifikationdurch übernäditlidie Abscheidung erhalten wurde, ist dunklergefärbt, als jenes, welches durch viertelstündige Kristallisationisoliert wurde; es ist jedoch heller, als das aus anderen Kalk¬methoden erhaltene Morphin. Das viertelstündige Morphin ist

praktisch ebenso hell, wie D.À.B. 6-Morphin. Das Analysen¬morphin von Rusting hinterließ beim Verbrennen 0,16% Asdie.

Schlußfolgerungen:Die 1934- und 1935-Modifikationen der Rustingmethode sind

kurz und einfadi und liefern braudibare Werfe. Nadi beidenModifikationen wird prakfidi derselbe Morphingehalt gefunden.

12. Oxalat-Methode von Knaffi Lenz, Wien (1932):

Lit.: Privatmitfeilung in Briefform.

Prinzip: 2 g Opium-Pulver werden wie bei der Rustingmethodemit Kalziumhydroxyd und Wasser verrieben und sodann aufeinem Sdiottfilter 3 G 2 mit weiteren Mengen Wasser völligersdiöpft. Darauf wird der Kalk aus dem Opiumauszug durdiFällung mit Natrium-Oxalat (!,2 Stunde, heiß) und Filtration

94

(Sdiottfilter 3 G 4) entfernt. Das kalkfreie Filtrat wird nun mit

NH4CI und Aether verseht und das Morphin durch viertelstün¬

diges Schütteln und Stehenlassen über Nacht zur Abscheidunggebracht. Das isolierte Morphin wird abfiltriert (Filter 3 G 2),

gewaschen, getrocknet und titriert. Aïs Korrektur sind 5 mg

Morphin pro 10 ccm Mutterlauge zu addieren.


ccm Mutterlauge: 35 44 46 37 48 38

im Mittel:

41,3 ccm

Morphin gefunden: %

Morphin °/o korrig.:

8,80

9,68

8,28

9,39

8,43

9,58

8,55

9,47

8,23

9,43

8,75

9,80

8,50%

9,56%

Bemerkungen:

a) Die Extraktion des Opiums erfordert etwa V2 Stunde.

Beim Mischen des Opium-Kalk-Rückstandes mit dem neuen

Wasser auf dem Filter erhält man leicht trübe Filtrate. Es er¬

scheint deshalb von Vorteil, das gewöhnliche Wasser durch Kalk¬

wasser zu ersehen und den Rückstand auf dem Filter mit einem

Pinsel stets glatt zu streichen, wie dies bei der Rustingmethodegeschieht.b) Bei der Kalk-Fällung mit Natrium-Oxalat mug man das

Gemisch sorgfältig erhitzen, um Verluste durchUebersdiäumen

der Flüssigkeit oder durch Umkippen des Kölbchens (Stogender Flüssigkeit) zu vermeiden.

c) Erschöpfung: Prüft man die Opiumrückstände und die

Öxalaf-Niedersdiläge unter Anwendung von Marquis- oder

Froehde-Reagens auf völlige Erschöpfung, so findet man bis¬

weilen noch Spuren von Morphin, welches im ersten Fall erst

nadi dem siebten Extrahieren mit Wasser völlig verschwindet

und im zweiten Fall etwa 2 bis 4 ccm mehr heiles Wasser er¬

fordert, als vorgeschrieben ist. Da aber durch die genannten

Farb-Reagenzien selbst noch unwägbare Mengen von Morphin

nachgewiesen werden, so können diese bei der Bestimmung ver-

nadilässigt werden, da das Endresultat dadurch nicht beeinflußt

wird.

d) Mutterlauge: Die Menge der Mutterlauge beeinflufjt die

Korrektur und ist somit möglichst klein zu halten. Sie ist wegen

der Löslichkeit des Aethers nicht gleich grog wie das Volumen

des verarbeiteten Oxalat-Filtrates.

e) Korrektur: Die vorgeschriebene Korrektur von (+ 5 mg

Morphin pro 10 ccm Mutterlauge) entspricht bei einem 10%igen

Opium (2 g Einwaage) bei 38 ccm Mutterlauge: 19 mg Morphin= 10,53% des Gesamtmorphins des Opiums, also etwas weniger

95

als die bei den offiziellen Kalkmethoden übliche Korrektur.

Schlußfolgerung: Die obige Methode von E. Knaffl-Lenzist einfadi und kurz. 6 Bestimmungen können in 1 lh Tagen er¬

ledigt werden. Der Verfasser dieser Methode zieht die Kalk¬

fällung der Titration des Morphins in methylalkoholischer Lösungvor. Dies hat seine Vor- und Nachteile. Die Resultate sind,besonders unter Berücksiditigung der kleinen Einwaage, ziemlich

einheitlich.

13. Kalk-Ausschfittelungs-Methode von R. Eder und Wäckerlin

(1934).Angaben: Vortrag Prof. Dr. R. Eder, Schweiz. Naturforschende

Gesellschaft, 8. Sept. 1934, Zürich.

Prinzip: 1 g Opium wird mit 0,4 g Ca(OH)2 auf einem Schott-Filter völlig erschöpft, wobei ein Auszug (1:50) innerhalb 20 Mi¬nuten erhalten wird. Nach Zusafc von Ammonchlorid zum Fil¬trat werden die Gesamtalkaloide mit einem Extraktionsmittel¬

gemisch, bestehend aus 3 VoLCHCls-j-l Vol. Isopropylalkoholausgeschüttelt, das Morphin hierauf in Natronlauge aufgenommenund schließlich nach Zusafc von Ammonsulfat mit dem gleichenExtraktionsmittel-Gemisch ausgezogen und als Rückstand in

Methylalkohol gelöst und titriert. Korrektur: keine.

Versuche:

Um dieses Arbeits-Prinzip nachzuprüfen, wurden die Ver¬suche genau nach den gegebenen Daten ausgeführt und Ergän¬zung der fehlenden Angaben (betr. Mengen der Ammonsalze,Natronlauge und des Morphin-Ausschüttelungsmittels) nach eige¬nem Urteil.

Nach Zubereitung des vorgeschriebenen Opium-Auszugeswurden 50 ccm desselben mit .lg" NhUCl verseht und vor-

schriftsgemäfj ausgeschüttelt.Dann wurden die filtrierten, vereinigten Auszüge „3 mal mit

je 20 ccm" (0,1 n) Natronlauge ausgeschüttelt.Nach Zusafc von .lg" Ammonsulfat zu dem alkalischen Aus¬

zug wurde von Neuem mit ,60-jr40-{-20-}-20 ccm" Extraktions¬mittel-Gemisch ausgeschüttelt und die Auszüge in einen mit

Glasperlen versehenen tarierten Erlenmeyerkolben filtriert. Nach

Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand vorschrifts-

gemäfj gelöst und titriert.

Erschöpfung und Reaktion der Lösungen:Zur Prüfung der Erschöpfung wurde der ausgezogene Drogen¬

rückstand auf dem Filter (3 G 3) mit weiteren 5 ccm Wasser

gemischt und die Flüssigkeit abgesogen. Nach Ansäuern des

96

Filtrats ergab ZusaÇ von FeCb & K3Fe(CN)6 erst eine grüne,

innerhalb einer Minute aber bläulich-werdende Färbung: somit

war Morphin nodi in Spuren vorhanden(?).Die Ersdiöpfung der wässerigen Sdiicht (NH4CI) wurde in

gleicher Weise nadigeprüft, indem 5 ccm des legten organischen

Auszuges mit 5 ccm verd. HCl geschüttelt wurde und die HC1-

Schicht mit FeCb & K3Fe(CN)6 verseht wurde; Resultat: Grün¬

färbung, (nicht blauwerdend!) somit war Morphin abwesend.

Die am Schluß verbleibende wässerige Flüssigkeit zeigte nach

Ansäuern mit HCl und Prüfung mit FeCb & K3Fe(CN)6 : Grün»

färbung ; mit Phenolphtalein : Rosa, mit B D H-Indikator •. Grün¬

blau. Somit war Morphin abwesend und der pH der Flüssig¬

keit ungefähr 9.

Resultate: Opium IV: (titr.)

10,44%; 10,60°/o; im Mittel also: 10,50%

Bemerkungen:Bei der Extraktion des Opiums empfiehlt es sich, zwecks

guter Mischung, den zweiten KubikzentimeterWasser dem Opium

vor dem Zusatj des Ca(OH)2 beizumischen.

Alle Ausschüttellungen wurden 2 Minuten andauernd ausge¬

führt und zeigten glatte Trennung der Schichten ohne Emul¬

sionsbildung und mit nur geringer Zwischenschicht.

Das Morphin wurde in Form einer graubraunen, körnigen,

teilweise kristallisierten Schicht erhalten.

14. Jodometrische Kalk-Methode von Laurence &Labarre (1934).

Lit.: Journal de Pharm, et Chimie (1934) S. 357.

Chem.Zentralbl. (1930), II, S. 1414.

Prinzip: 0,5 g Opium werden mit Kalziumhydroxyd undWasser

völlig extrahiert und ein Auszug (1:100) zubereitet.

10 ccm dieses Auszuges (entsprechend 1 Dezigramm Opium)

werden mit 3 bis 5 Tropfen Eisessig neutralisiert. Dann wird

das Morphin durch Zusa£ von Kaliumjodid und 0,1 n Jodlösung

als „Trijodid" gefällt. Hiebei ist genaues Einhalten der Zeit

wichtig (3 Minuten).Nach sofortiger Filtration (Glasfilter) wäscht man das Filter

»mit einigen Kubikzentimeter" destillierten Wassers. Im Filtrat

wird derjodüberschufj mit n/25 Natriumthiosulfat-Lösung (Stärke)

ermittelt. Korrektur wird keine angebracht.Jeder ccm n/25 Jodlösung, welcher bei der Reaktion ver¬

braucht worden ist, entspricht nach der Vorsdirift 0,0038 g wasser¬

freiem Morphin.

97

Versu die: Bei der Bestimmung des Morphins im Opium nadider Laurence & Labarre-Methode wurde 0,5 g Opium-Pulver IVgenau nach der Vorsdirift verarbeitet. Da die Methode die Mengedes Wasdiwassers nidit genau angibt, so wurde jeweils der Jod-morphin-Niedersdilag mit kleinen Mengen destilliertem Wassergewasdten (total 15 ccm). Dabei wurde beobaditet, dag dieWasdiflüssigkeit nidit farblos abläuft bis etwa 15 bis 25 ccm

zu diesem Zweck verwendet wurden. Da man das übersdiüssigeJod im Filtrat titrieren will, so mug man sidier sein, dag man

die Gesamtmenge des Jodes in das Filtrat bringt und ist des¬halb genötigt, eine demeritsprediende Menge Wasdiwasser anzu¬

wenden. Man könnte natürlidi audi die Fällungsflüssigkeit aufein bekanntes Volumen verdünnen und einen aliquoten Teil desFiltrates titrieren, wie dies bei der Methode von Gordin & Prescottder Fall war. Dies ist jedoch bei der Methode von Laurence& Labarre nidit vorgesehen.

Daß aber der hvdrolvtisdie Einfluß des Wassers von grogerBedeutung ist, geht aus den folgenden Ergebnissen hervor:Man findet, dag beim Befolgen der obigen Vorsdirift undunter Anwendung von 15 ccm Wasdiwasser nidit die vonL. &L. genannte Verbindung, nämlidi das „Trijodid, C17H19NO3J3"(= 57,1 % theoref. Jodgehalt) erhalten wird, sondern eine Ver¬bindung, die weniger Jod enthält. Deshalb ist auch der in derVorschrift angegebene Redinungsfaktor unter den genanntenArbeitsbedingungen nidit riditig.

In der nadistehenden Tabelle sind die Resultate der Morphin¬bestimmung im Opium sowohl unter Anwendung des vorge¬schriebenen Redinungsfaktors, als audi eines selbst ermitteltenFaktors übersidits- und vergleidishalber zusammengestellt. DieBestimmung des eigenen Faktors wird nadifolgend näher be-sdirieben :

Resultate: Opium IV (jodometrisdi)

Exp.No.

ccm N/25 mg Morph. mg Morph. Morphinge lalt(Opium)Na2S20s: gemäg gemäg gemäg L.L. gem.O.F.G.

L.L.Faktor O.F.G.Fkt. Rechnung Redinung1 2,02 ccm 7,67 mg 11,78 mg 7,67 % 11,78%2 1,82 » 6,91 . 10,60 » 6,91 » 10,60 .

3 1,87 . 7,05 . 10,90 , 7,05 „ 10,90 .

4 1,92 » 7,30 „ 11,20. 7,30 . 11,20 .

5 2,12 , 8,00 . 11,75 . 8,00 » 11,75 .

6 1,72 . 6,54 . 10,03 „ 6,54 . 10,03 ,

7 1,97 » 7,48 » 11,50 . 7,48 . 11,50 .

ina Mittel. 7,30% 11,18%

98

Zweitellos sind die nach der Laurence & Labarre gerechnetenResultate unrichtig. Dies geht einerseits aus dem Vergleidi mit

den Resultaten anderer Bestimmungsmethoden hervor und an¬

dererseits aus der Tatsache, da§ unter den genannten Arbeits¬

bedingungen eine Jodverbindung erhalten wird, welche sowohl

gemäß Titration des Jodüberschusses in der angegebenen Weise,als auch gemäß Mikro-Analyse ein Jodgehalt von ca. 46% auf¬

weist.

Ermittlung des bei der Berechnung anzuwendenden

Faktors:

Die folgenden Versuche wurden ausgeführt, um festzustellen,welcher Faktor bei der Berechnung der Resultate nach der Lau¬

rence & Labarre-Methode anzuwenden sei. Gleichzeitig war auch

die Konstitution der gefällten Verbindung von Interesse.

Bei diesen Versuchen wurden ca. 50 mg (genau gewogen)kristallisierte Morphinbase (C17H19NO3.IH2O) nach der Laurence

& Labarre-Methode mit 2 g Ca(OH)2 und der üblichen MengeWasser behandelt und ein Auszug von genau 50 ccm zubereitet.

Zu 10 ccm dieses Auszuges (entsprechend Vs der Einwaage)wurden 2 Tropfen Eisessig, sodann 2,5 g festes Kaliumjodid und

genau 10,00 ccm(n/10)Jodlösung zugefügt, das Gemisch 3 Minuten

gesdiüftelt und sofort filtriert und der Niederschlag mit total

15 ccm H2O gewaschen. Durch Rücktitration des Jodüber¬schusses im Filtrat mit n/25 Natriumthiosulfatlösung (f = 1,002)wurde der Jodverbrauch des Morphins festgestellt.

In der nachfolgenden Tabelle, wie auch in der vorausge¬

gangenen sind die Resultate auf wasserfreies Morphin (C17H19NO3)umgeredinet.Ferner sind neben den Abkürzungen : wf. = wasser¬

frei, kr. = kristallisiert, entspr. = entspricht, die folgenden Aus¬

drücke gebraucht: (n/25) Na2S203* = (n/25) Na2S2Û3 (f = 1,002)und Na2S2Û3 (n/25) = genau (n/25)Stärke.

Versuche : Exp.I Exp.II Exp.III

Einwaage mg kristallisiertes Morphin 50,0 47,5 52,0

entspr. mg wasserfreiem Morphinmg wf. Morphin in 10 ccm Auszug

47,1

9,42

44,7

8,94

49,0

9,80

Jodzusafc entspr. (ccm n/25 Na2S203*)Rüde-Titration

„

25,12

23,61

25,12

23,62

25,12

23,29

Differenz (ccm n/25 Na2S2C>3*) 1,51 1,50 1,83

Jodverbrauch (ccm n/25 Na2S203) 1.515 1.503 1,840

99

Versuche : Exp. I Exp. II Exp. Ill

1 ccm (n/25) Na2S2Ü3 entspr. wf. Morph. 6,22 5,95 5,35*•.'«.-' (mg)

1 ccm (n/25) Na2S203. mg Jod 5,077 5,077 5,077

Gewicht der Verbindung (mg) -11,297 11,027 10,427Jodgehalt . . (%) 45,0% 46,0% 48,6%

Im Mittel entspricht also 1 ccm (genau n/25) Natriumthio¬sulfatlösung: 5,84 mg wasserfreiem Morphin. Der Jodgehalt derausgefällten Verbindung beträgt im Durchschnitt 46,53%.

Die Mikro-Jodbestimmung des Niederschlages ergab nachReinigung mit Aether und Alkohol einen Jodgehalt von 46,6%,resp. 44,1 %, im Mittel also 45,35 %. Der Niederschlag stehtalso in seinem Jodgehalt zwischen dem Morphintrijodid (B.j3 =57,1 %J) und dem Morphin-Sesquijodid (2B.3J = 40,5% Jod)und scheint aus dem Trijodid durch partielle Hydrolyse ent¬standen zu sein.

Als Faktor zur Berechnung des Morphingehaltes nach derLaurence & Labarre-Methode unter den genannten Arbeits-Be¬dingungen ist demnach das gefundene Verhältnis: 1 ccm (n/25)Na2S2Û3 = 5,84 mg wasserfreies Morphin, also 0,00584 g wasserf.Morphin zu berücksichtigen.

Konstitution des Niederschlages:

Berücksichtigt man, da§ nach obigen Experimenten 1 ccm

genau n/25 Natriumthiosulfatlösung der Menge Jod entsprechen,welche durch 5,84 mg wasserfreies Morphin gebunden werden,so kann man annähernd die Konstitution des Morphin-Nieder¬schlages wie folgt berechnen:

5,84 mg Morphin (C17H19NO3) entsprechen demnach 1 ccm (n/25)Thiosulfat- resp.Jod-Lösung, also 5,077 mg Jod, somit:

285,2 mg Morphin (wasserfrei): 245,8 mg Jod.MoLGewichti 285,2 : 126,92

Folglich verbindet sich ein Molekül Morphin mit ca. 1,95 AtomenJod, möglicherweise mit 2 J.

Falls deshalb der ausgefällte Niederschlag eine reine Ver¬bindung und nicht etwa ein Gemisch von verschiedenen Jod-\erbindungen darstellt, so wäre die Konstitution dieser Verbin¬dung wahrscheinlich C17H19NO3.2 J.

Die theoretische Zusammensetzung dieser Verbindung ist leichtzu errechnen. Der Jodgehalt würde sich aus folgender Ueber-legung ergeben: 285,2+2x126,92 => 539,04 (MoLGew.), wobei

100

2x126,92 = 253,84 = 47 °/o Jodgehalf errechnen. Dieser theo-

retisdie Jodgehalt stimmt mit dem durch Titration und Mikro-

Analyse ermittelten Jodgehalt des Morphinniederschlages überein.

Das von Raith & Wischo (924) besdiriebene .Trijod-Morphin

C17H19NO3.HJ.J3 enthält gemäß der Analyse dieser Forscher

überreinstimmend mit der theoretischen Zusammensetjung63,95%

Jod, 25,7 °/o Kohlenstoff und ca. 2,5 °/o Wasserstoff, ist also

zweifellos verschieden von der Konstitution des oben beschrie¬

benen Niederschlages. Die Trijodverbindung wurde von diesen

Forschern durch Fällung von Morphin unter ähnlichen Umstän¬

den erhalten, jedoch durch Vermeidung des Waschens.

Schlußfolgerung:Die Methode von Laurence & Labarre ist nach dem oben

Beschriebenen nid\t völlig einwandfrei. Zweifellos muß das

Waschen des Niederschlages vermieden werden und zwar am

besten dadurch, daß ein aliquoter Teil der auf ein bestimmtes

Volumen gebrachten Flüssigkeit nach Filtration titriert wird.

Andernfalls müßte genau unter den beschriebenen Arbeitsbe¬

dingungen die Fällung vorgenommen und mit 15 ccm Wasser

gewaschen werden, unter Anwendung des neuen Faktors.

Die Methode ist jedoch auch sonst nicht ganz einwandfrei,

da sich Jod mit Papaverin, Narkotin, Codein, Cotarnin, ferner

mit Mekonsäure, Traganth- und Arabischem Gummi verbinden

kann, dagegen nicht mit Rohrzucker und Stärke (Raith & Wischo),

(924). Die Anwesenheit dieser Produkte müßte auf jeden Fall

gänzlich ausgeschaltet werden. Durch die Kalkmazeration sind

die meisten dieser Stoffe eliminiert. Möglichenfalls ist aber

Codein in kleiner Menge im Auszug vorhanden.

15. Barium-Methode von G. B. Scholtz (1927):

Lit.: Berichte der Ungar.Pharm.Ges. (1927) III, S. 435.

Chem.Zentralbl. (1928), I, S. 1560.

Prinzip: Aus 6g Opium wird durch Mazeration mit Barium-

Hydroxyd und Wasser ein Auszug (1:15) hergestellt. Der fil¬

trierte Auszug wird in Gegenwart von Alkohol und Aether mit

(NHo^SCm gefällt, der Niederschlag hernach mit Chloroform+

Isobutyl-Alkohol (l:l) Mischung ausgeschüttelt. NachAbdampfen

des Extraktionsmittels wird das Morphin mit Benzol gewaschen,in n/10 HCl gelöst und mit n/10 NaOH durch Rücktitration be¬

bestimmt (Methylrot).

101

Reagenzien:

a) Barytlauge: Als Reagens wurde eine Lösung von 30 gBa(OH)î in 500 ccm Wasser (durch Erwärmen hergestellt) ver¬

wendet, weldie gemä§ Prüfung mit BD H Indikator einen pHvon 10,5 zeigte.

b) Gesättigte Ammonsulfat-Lösung: Zubereitet durdiLösen von 10 g Ammonsulfat in 13,8 ccm Wasser. Hiervon

entspridit 3,80 ccm (=4,75 g) 2 g festem Ammonsulfat. Der pHder gesättigten Ammonsulfat-Lösung gemäß Prüfung mit BDH-Indikator ist ungefähr 4.


7,28%, 7,75°/o, 7,60°/o, 7,25%, im Mittel also: 7,47%

Rechnungsweise: Da die Methode nicht angibt, wie vielOpium dem isolierten Morphin entspridit, so wurden die obigenResultate auf Grund folgender Ueberlegung errechnet:

Aus 6 g Opium-Pulver (ca. 50% Extraktgehalt) wird 90 gOpium-Baryt-Gemisch gewonnen. Bei der Filtration verbleibenca. 3 g Opium-Mark auf dem Filter. Somit entspridit total 87 gOpium-Auszug 6 g Opium-Pulver und in gleidier Weise 60 gverarbeitetes Filtrat 4,13 g Opium-Pulver. Nadi der Fällung mitAmmonsulfat wird das gesamte vorhandene Morphin in 60 gExtraktionsmittelgemisch aufgenommen. Folglidi entsprechen 60 gder organischen Lösung wiederum 4,13 g Opium-Pulver und in

gleidier Weise 45 g des organischen Filtrats 3,10 g Opium.Bei obigen Versuchen wurde das Morphin aus 30 g organi¬

schen Filtrats (entsprechend 2,07 g Opium-Pulver III) gewonnenund die folgenden Mengen wasserfreien Morphins durch Titra¬tion festgestellt.

0,1505 g; 0,1606 g; 0,1572 g; 0,1503 g: C17H19NO3.

B emerkungen:a) Bei dieser Methode wird das Morphin als Base gleichzeitigmit dem Bariumsulfat ausgefällt und durch das Extrakfions-mittelgemisch aus dem getrockneten Niederschlag ausgezogen.

b) Die Methode ist umständlich, nicht klar definiert und nichtin allen Einzelheiten der Arbeitsweise genau niedergeschrieben.Die Ausführung erfordert 2 Tage Arbeitszeit für eine Doppel¬bestimmung und führt schon infolge der Langwierigkeit der Aus-

102

führung zu einer Menge von praktisdien Schwierigkeiten neben

den theoretisdien Fehlern. Sie ist deshalb für die Praxis kaum

geeignet. Dies geht aus folgenden Punkten hervor:

1) Die Bestimmung erfordert häufiges Sdiütteln, so z.B. 10Mi¬

nuten Sdiütteln während der Extraktion des Opiums mit Baryt,10 Minuten Sdiütteln bei der Fällung des Bariumsulfats und

nodimals 10 Minuten bei der Auslaugung des Rückstandes.

2) Die Konzentrationen sind nidit klar niedergelegt, z. B. die

Konzentrationen der Baryt-Lösung; betreffend der Menge Am-

monsulfat kann man im Zweifel sein, ob 2 g festes Ammonsul-

fat in Form seiner wässerigen Lösung zu gebraudien sei oder

aber 2 g der Lösung selbst; das Extraktionsmittel-Gemisdi

(CHCb+Isobufanol, l:l) besteht aus gleidien Teilen der Lösungs¬mittel. Da aber nidit gesagt ist, ob hiebei Raum- oderVolumen¬

teile gemeint sind, so wurde bei Opiumversudien eine Misdiunggleidier Raumteile zubereitet, weldie braudibar war.

3) Die Arbeitsweise ermangelt in vielen Einzelheiten eine

eingehendere Besdireibung, so z. B. das Dekantieren der äfheri-

sdien Sdiidit von dem Bariumsulfat-Niedersdilag, wobei die

Emulsionsbildung Sdiwierigkeiten verursadit; ferner die Art des

Verdampfens des Extraktionsmiftelgemisdies (auf dem Wasser¬

bad?, unter Vakuum? etc.). Beim Eindampfen auf demWasser¬

bad bleibt ein Teil des Isobutanols (Siedepunkt 102° C) im Ab¬

dampfkolben zurüde, beim Eindunsten unter Vakuum riskiert

man Verluste durdi Versprifcen. Ferner ist das Auslaugen des

Barium-Niedersdilages keineswegs einfadi, da Morphin in grobemRüdestand okkludiert zurückbleiben kann und da andererseits

das Zerkleinern des trodeenen Bariumsulfatmorphin Bodenbelagszu medianisdien Verlusten führen kann.

4) Weiteren Sdiwierigkeiten begegnet man bei der Auslau¬

gurig des Morphins aus dem Rüdestand, da hiebei ein Teil des

Extraktionsmiftelgemisdies leidit verdunstet und somit die Kon¬

zentration des organisdien Filtrats beeinflufjt. Man kann sidi

deshalb fragen, weshalb nur 45 g des organischen Filtrats weiter

verarbeitet wird und nicht die Gesamtmenge des Filtrats-f-Spül-flüssigkeit.

5) Vor der Benzolwäsche mufj das Extraktionsmiftelgemisdibis auf die legten Spuren entfernt werden, da sonst das Ben¬

zol leidit einen Teil des Morphins mitreißt.

6) Die für die Filtrationen benötigten Filter sind in der

Methode nicht näher beschrieben. Für die Filtration des Barium¬

sulfat-Fällungsgemisches eignen sich Schott-Filter nicht, da diese

103

leicht verstopft werden und deshalb nach kurzer Zeit unbrauchbarwerden.

7) Durch Blank-Versuche wurde festgestellt, da£ bei Anwen¬

dung von 2 g festem (NH^îSCU alles Barium ausgefällt wirdund gleichzeitig der pH des Auszuges von etwa 10 bis 10,5 auf

ca. 9,5 gebracht wird, (gemäß kolorimetrischer Bestimmung mit

BDH-Indikator).Scholz ist der Ansicht, dass die morphinlösendeWirkung des

Ca(OH)2 durch Zusafj von NH4CI uidif ganz aufgehoben werdeund da§ es deshalb vorfeilhalft sei, das Morphin mit Ba(OH)2zu extrahieren und das Barium als Oxalat oder Sulfat auszu¬

fällen.

Der ErsaÇ des Aefjkalks durch Bariumhydroxyd hat jedochneben Vorfeilen namentlich Nachfeile. Bei obigen Versuchenwurde beobachtet, da§ die Baryt-Auszüge scheinbar viel empfind¬licher waren gegen Luftkohlensäure, als die Kalk-Auszüge.

Prof. Knaffl-Lenz in Wien empfahl vor einiger Zeit eine

Barium-Methode, welche jedoch seither zurückgezogen wurde.Dieser Forscher fand, da§ Bariumhydroxyd infolge der höherenAlkaleszenz das Morphin vollständiger aus dem Opium heraus¬löse, aber ebenfalls die Löslichkeif des Morphins in den Mutter¬

laugen vergröiere. Bei der Trennung des Bariumsulfates vom

Morphin auf dem Filter beobachtete dieser Forscher, daß beimanchen Opiumsorfen die Filtration durch gleichzeitig ausge¬fallene harzige Substanzen ersdiwert würde. Somit ist die An¬

wendung von Bariumhydroxyd an Stelle von Aefjkalk trofj derbesseren Löslidikeit kaum empfehlenswert.

Prinzipielle Aehnlichkeif mit der Scholtj'schen Extraktion desMorphins aus einer Fällung ist die Rapp'sche Extraktion aus

einem Gipsbrei. Hierbei wird als Exfrakfionsmitfel Amylalkoholverwendet, welcher jedoch infolge seines geringen Lösungsver¬mögens für Morphin und seines hohen Siedepunktes nicht vor¬

teilhaft ist. Die Methode von Rapp wurde deshalb nicht weifer

tiadigeprüff.

C.) Kolorimetrische Verfahren.

16. Methode von L. Magendie (1927):Lit.: Bull, de la Soc. de Pharmacie de Bordeaux (1927),

65, S. 15 7. Chem. Zentralbl. (l 928), I, S. 1444.

Prinzip: Aus l g Opium wird durch viertelstündige Kalk-Mazeration ein Auszug (i-.-m) nergesient, dieser mu nv_,i neu¬

tralisiert und mit Wasser auf eine Stärke von ungefähr 0,5 gper 1000 ccm verdünnt.

104

Das Morphin wird sodann kolorimetrisdi nadi der DenigesOliver-Reaktion bestimmt. Hiezu wird das Opium-Filtrat nadi

Zusafc von Ammoniak mit Wasserstoffsuperoxyd verseht, welches

in Gegenwart einer Spur salzsaurer Kupfersulfatlösung inner¬

halb 4 Minuten eine Rotfärbung ergibt, deren Stärke im Wale-

poleblock mit Farbstärken bekannter Morphinlösungen verglidienwird. Korrektur: keine.

V e r s u di e :

Als Reagenzien wurden 10°/oigeAmmoniaklösung,Wasser-stoffsuperoxyd (von 10 Vol.%), ferner eine Katalysator-Mischung,bestehend aus : 50 ccm 3 °/oige CuSO-J-Lösung. -f- 60 ccm reiner

conc. HCl, verwendet. Zum Farbvergleich wurde eine Morphin

Standardlösung gebraucht, welche pro 100 ccm 1,23 g Morphin-

hydrochlorid, entspr. 1 g Morphinbase, enthielt.

Zur Bestimmung des Morphins wurde 1 g Opium IV

gemäß Vorschrift mit Ca(OH)2 extrahiert und der Extrakt mit

4 Tropfen HCl neutralisiert (Lackmus). Die kolorimetrische Be¬

stimmung des Morphins wurde genau nach Vorschrift, jedochunter Anwendung von Reagenzgläsern (in Ermangelung des

Walepoleblocks) ausgeführt.

Die Färbung A-j-B war von gleicher Farbtiefe, wie die Fär¬

bung C -f- D ; (Standardfärbung). Somit enthält das Opium-Pulver 10% Morphin (gemäß Angaben in Bull. 1. c. Seite 163).

Schlußfolgerung: Die Methode ist einfach und gibt an¬

nähernd richtige Werte.

Die Farbbildung ist von 3 Faktoren abhängig, a) von dem

Morphingehalt, b) von der Menge der zugesetzten Katalysatoren,

c) von den Opiumbestandteilen. Daraus ergibt sich, dag die

Geschwindigkeit der Farbbildung bei Opiumlösung verschieden

ist von jener, welche bei Morphinlösungen beobachtet wird. Nach

ca. 5 Minuten scheint in beiden Rohren die gleiche Farbstärke

erreicht zu sein, die allmählich wieder abflaut. Die Gasentwick¬

lung hört jedoch erst nach 10 Minuten völlig auf. Daraus ergibt

sich, da§ die Genauigkeit der Bestimmung nicht vollkommen ist

und dafj man mit einem Schäftungsfetiler von 5 bis 10% rechnen

mu§. ''--

Die Magendie-Methode mag deshalb zur rasdien Orientierung

über den approximativen Morphingehalt zu Nufte gezogen werden,

kann jedoch die genauen Methoden nicht ersehen. Eine Be¬

stimmung gemäfj Magendie ist innerhalb einer Stunde ausge¬

führt. Zur Untersuchung genügen kleine Mengen Opium. Der

Katalysator ist haltbar und besitjt eine gelbgrüne Farbe.

105

17. Methode von David & Novak (1930):Lit.: Pharm.Zeitung (1930), 75, S.1435 und (l93l), 76, S. 289.

Prinzip: 0,4 g Opium-Pulver (100° C) wird mit Kalziumhy-droxyd in Gegenwart von Bleiazetat während 2 Stunden ex¬

trahiert und das Filtrat mit Ammoniumkarbonat gefällt undzwecks Entfernung von Ammoniak zur Trockene verdampft.Der Rückstand wird in abs. Alkohol aufgenommen, die Lösungsiedend mit Knochenkohle entfärbt und schließlich titriert.(Lackmoid),

Zur Filtration des Opiumauszuges werden Glasfilter ge¬braucht. Nach der 1931-Modifikation wird an Stelle von abso¬lut. Aethylalkohol kalter Methylalkohol verwendet. Im übrigensind beide Modifikationen gleichlautend.

Versuche: (Opium-Pulver III)Laboratoriumsversuche nach dieser Methode wurden sowohl

mit der vorgeschriebenen Opium-Einwaage, als auch mit der5fachen Menge Opium ausgeführt. Da die von den Verfassernempfohlenen Filter nicht zugänglich waren, so wurden Schoft-Filter an ihrer Stelle verwendet. Die Filtration der Opium-Auszüge durch Filter 3 G 3 lieferte aber trübe Filtrate, durch3 G 4-Filter klare Filtrate aber langsame Filtration.

Das Eindampfen des Ammoniumkarbonat-Gemisches auf demWasserbad wurde durch ständige Hautbildung erschwert.; Sowohl die 1930-Methöde, als auch ihre 1931-Modifikationverlangen zur Entfärbung des alkoholischen Auszuges des Trodcen-rückstandes „4 g" Knochenkohle. Die Qualität dieser Kohlewird nicht weiter beschrieben.

Dabei wurde ein absolut farbloses Filtrat erhalten, weldiesjedoch kein Morphin enthielt. Theorefisdi wären bei der ein¬fachen Einwaage gemäfj Vorschrift bei einem 10%igen Opiumca. 40 mg Morphin zu erwarten.

Weitere Untersuchungen: Um deshalb ausfindig zumachen,aus weldiem Grunde kein Morphin gefunden wurde, sind nach¬stehende Versuche ausgeführt worden:

a) Da es sich bei der vorgeschriebenen Bestimmung (0,4 g Opium-Pulver) nur um geringe Mengen der Droge handelt, welche, wieeben gesagt wurde, nur etwa 40 mg Morphin enthalten, so er¬

schien es von vorneherein zweckwidrig, den alkoholischen Aus¬zug mit vier Gramm Knochenkohle zu entfärben, also mit der100 fachen Menge des anwesenden Morphins. Ueber die MengeKnochenkohle, welche nach der Vorschrift gebraucht werden soll,kann kein Zweifel bestehen, da sowohl in der ursprünglichenPublikation (1930), als auch in der 1931-Modifikation dieselbe

106

Menge vorgeschrieben ist. Nach Rakshit (923) absorbiert be¬

kanntlich Kohle bedeutende Mengen von Morphin. Somit kommt

als erster Grund für den Verlust des Morphins zweifellos die

Anwendung dieser großen Menge Kohle in Betracht.

In der Tat findet man, daß Morphin nachgewiesen werden

kann (Berlinerblau-Reaktion), wenn die alkoholische Lösung ohne

Kohlebehandlung mit (0,1 n) HCl und Wasser verseht wird und

mit FeCb & K3Fe(CN)6 geprüft wird. Wird gleichzeitig eine Probe

des Alkohol-Extraktes zur Trodtene verdampft, der Rückstand in

verdünnter HCl aufgenommen und mit (Chloroform+Isopropyl-alkohol), (3:1) ausgeschüttelt und verdampft, so ergibt der er¬

haltene neue Rückstand mit conc. Schwefelsäure: Rot-Orange¬

färbung ; mit Marquis-Reagenz : Rotviolette Farbe ; und mit Fröhde-

Reagens: Braunrote Farbe. Daraus läßt sich schließen, daß die

Trennung der Alkaloide während dem Analysen-Vorgang keine

vollkommene ist und daß neben dem Morphin auch Nebenalka-

loide mitgeführt werden, daß aber sämtliche Alkaloide durch die

Kohle adsorbiert werden.

Um deshalb das Morphin aus der Kohle zu eluiren, wurde

versucht, an Stelle von absolutem Alkohol Methylalkohol zu ver¬

wenden, jedoch mit keinem besseren Resultat. Da die von den

Forschern vorgeschriebene Knochenkohle nicht näher spezifiziert

wird, so wurde die Adsorptions-Kapazität der bei den Versuchen

angewandten Kohle nicht bestimmt.

b) Um auch sonstige Verlustursachen zu prüfen, wurden

weitereVersuche angestellt, welche hier nicht in allen Einzelheiten

beschrieben werden können, welche aber darauf hinwiesen, dag

der Einfluß dieser Faktoren verschwindend klein ist, gegenüber

der Wirkung der Kohle.

Vor dem Zusafc des Ammoniumkarbonafs ist der pH (B D H-

Indikator: Violett) ca. 10; ferner ist Blei durdi Salzsäure fällbar.

Nach Zusafc des Ammoniumkarbonaf s ist der pH (B D H - Indi¬

kator : Blau) ca. 9,5 ; Blei und ebenfalls Kalzium sind abwesend.

Daraus ergibt sich, daß vor dem Ammoniumkarbonat-Zusafj ge¬

nügend Ca(OH)2 vorhanden ist, um das Morphin zu extrahieren

und daß der Ammoniumkarbonat-Zusafc sämtlidies Blei und Kal¬

zium entfernt und den pH zu einem Punkt bringt, bei welchem

das Morphin auszufallen beginnt und möglicherweise mit der

Blei-Kalzium-Fällung mitgerissen wird.

18. Methode von Lajos David (1931).

Lit.: Pharm.Zeitung (1931) S. 706; Chem.Zentralbi. (1931),

II, S. 3366; (1932), I, S.1276: (1933), I, S. 3604.

107

Prinzip: 0,02 g Opium werden auf dem Wasserbad mit Salz¬säure ausgezogen. Der Auszug (1:150) wird durdi basischesBleiazetat gereinigt. Das Filtrat wird für die Morphinbestim¬mung auf genau 50 ccm verdünnt. Zur kolorimetrisdien Be¬

stimmung des Morphins in 0,5 ccm des eben beschriebenenFiltrats wird die Farben-Reaktion von Stefan Székâcs verwen¬

det. Diese beruht auf der Bildung eines chloroformlöslichenAzofarbstoffes, weldter durch Einwirkung von diazotiertemAnaesthesin (Paraaminobenzoesäureäthylester, NH2.C0H4.COO.C2H5) auf Morphin durch alkalische Kupplung erhalten wird.

(Orange-Rot). Der Farbstoff wird in Chloroform aufgenommenund die Farbstärke mit Farbstärken bekannter Morphinlösungenverglichen. Die Empfindlichkeit soll nach dem Forscher 2/100 mgMorphin min. betragen.

Versuche:

Laboratoriums-Versuche mit Opium III wurden sowohl mitder vorgeschriebenen Menge (0,02 g Opium), als auch mit der100fachen Einwaage ausgeführt.

Die Reagenzien (HCl genau 10°/oig), salzsaure Anaesthe-sinlösung, Natriumnitritlösung (10 g in 100 ccm) und Morphin-hydrochlorid-Standard-Lösung (lO g M. HCl per Liter) wurdengemäß Vorschrift zubereitet und eingestellt.

Bestimmung: Die Bestimmung des Morphins wurde genaunach Vorschrift ausgeführt und die erhaltenen, gefärbten Chloro¬form-Extrakte kolorimetrisch ausgewertet.

a) Mikro-Test: Bei dem nach Vorschrift ausgeführten Mikro¬Test wurde der aus 20 mg Opium-Pulver III erhaltene Auszugauf 50 ccm verdünnt und hievon 0,5 ccm (entsprechend 0,2 mgOpium, resp. 0,02 mg Morphin) für die kolorimetrische Bestim¬mung des Morphins verwendet. Die Methode geht darauf aus,jene Grenze festzustellen, bei welcher die Reaktion gerade nochsichtbar ist. Nach dem Forscher sind 0,02 mg Morphin nochdeutlich wahrnehmbar und somit soll die Farbenreaktion posifivausfallen, wenn das Opium 10% Morphin enthält. In Wirklich-keit wurde aber unter den Arbeitsbedingungen der Methodemit obiger Opiummenge (Einwaage von 20 mg Opium-Pulver III)kein Morphin gefunden. Die beobachtete Färbung war sowohlbei Untersuchung von Opium-Filtrat, wie auch bei Ersafc desOpium-Filtrats durch destilliertes Wasser zitronengelb.

Die gleiche Färbung wurde ebenfalls erhalten, wenn dieFarbenreaktion mit 0,02 mg bis 0,10 mg Morphinhydrodiloridpro ccm Lösung ausgeführt wurde. Dagegen wurde eine deut-

108

lieh orange Färbung der Chloroform-Schicht bemerkt, wenn die

Reaktion mit 1 mg Morphinhydrodilorid pro cem wässerigerLösung ausgeführt wurde. Nach diesen Versuchen ist also dieReaktion nidit so empfindlich, wie der Forscher angibt. Einweiterer Versuch zur Feststellung der Empfindlichkeit ergab bei

0,33 mg (M.HCl)/ccm Lösg.: Gelbfärbung mit einem Stich ins

Rötliche und bei 0,65 mg (M.HCl)/ccm Lösg.: Schwache Orange-Färbung. Gemäß diesen Ergebnissen ist die kleinste, nachweis¬bare Menge Morphin bei dieser Reaktion : 0,33 mg Morphin-hydrochlorid pro cem wässerige Lösung.

b) Makro-Test: Bei diesen Versuchen, welche bezwecken, dieDavid'sche Methode für die gewöhnliche Bestimmung des Mor¬

phins in Opium in Anwendung zu bringen, wurden 2 g Opium(also die lOOfache Einwaage) in ähnlicher Weise verarbeitet. Der

Opiumauszug wurde ebenfalls auf 50 cem verdünnt und 0,5 cemdieser Lösung (entsprediend 2 mg Morphin) der kolorimetrischen

Bestimmung unterworfen. Hiebei wurde jedoch die Filtrationdes Opiumauszuges sehr erschwert und die Farbenreaktion in¬

folge Fällung von Opiumbestandteilen bei Zugabe der vorge¬schriebenen 2 Tropfen NaOH-Lösung verunmöglicht.

Bemerkungen: Die David'sche Methode zur Bestimmung des

Morphins in Opium ist sehr delikat und erfordert rasches und

genaues Arbeiten (Stoppuhr). Das diazotierte Anaesthesin mußinnerhalb weniger als 5 Sekunden in die alkalische Morphin-Lösung gegossen werden, was quantitativ nicht durchführbar ist.Bei der Diazotierung des Anaesthesins beobachtet man milchigeTrübungen der Lösung und kurz darauf hellgelbe Ausschei¬

dungen. Der Azofarbstoff wird infolge der hohen Salzkonzen-fration sofort ausgesalzen, ist aber im GegensaÇ zu anderen

gefärbten Begleitprodukten in Chloroform löslich. Die wässerigeSchicht über dem Chloroform färbt sich nach einiger Zeit dunkel¬

braun; die Chloroformlösung des gewünschten Farbstoffs ist

über 12 Stunden beständig.Gemäfj obigen Versuchen arbeitet man kolorimetrisch am

besten bei einer Konzentration von 0,33 mg (und höher) Mor-

phinhvdrochlorid pro cem wässeriger Lösung, da kleinere Mengenvon Morphin nicht nachweisbar sind.

D.) Sonstige Verfahren.

19. Alkoholmethode von Dr. Trifon Ugarte (1921).

Lit.: 1. de Pharm, et Chim. (1921 ), VII, S. 129.

Prinzip: 1 g Opium wird 4mal mit 67°/oigen Alkohol auf dem

Wasserbad ausgezogen, der Alkohol zwecks Entfernung der Harze

abgedampft und der Rückstand noch eine Vierfeistunde auf 100 ° C

erhitzt, sodann in Wasser aufgenommen. Nach Filtration wird

zum Filtrat Normal-Ammoniak (welcher mit Morphin gesättigtist) und Aether zugefügt, die Misdiüng durdi starkes Umrühren

und Verdunsten des Aethers auf 2-3° C gebracht und das Mor¬

phin bei dieser Temperatur während 30 Minuten abgeschieden.Das mit äthergesättigtem Wasser gewaschene Morphin wird bei

100 bis 105 °C getrodcnet und dann gewogen. Die Methode

gibt keine Reinheitsprüfung des Morphins und keine Korrektur-

Paktoren. Das isolierte Morphin entspricht 1 g Opium. Weiteresüber diese Methode siehe Chem. Zentralbl. (l92'i), II, S. 914.

V e r s u ch e :

Versuche gemäfj dieser Methode wurden mif je 1 g Opium-Pulver III (60° C), (auch 100° C) ausgeführt.

Das Extrahieren mit 60 %igem Alkohol erfordert 20 Minuten,das Eindampfen auf dem Wasserbade 90 Minuten pro Bestim¬

mung. Ammoniak-Beigabe: Zwecks besserer Mischung empfiehltes sich, bei der Fällung des Morphins zuerst den Aether, erst

dann den Normal-Ammoniak zuzusehen, da sonst ein zusammen¬

geballter Niederschlag erhalten wird, welcher nur schwer in Sus¬

pension gebracht werden kann.

Da bei einer Zimmertemperatur von 22 ° C die Temperaturdes Fällungsgemisches durch die vorgeschriebene Verdunstungdes Aethers nur bis auf + 9 ° C zu bringen war, so mufjte das

Gemisch durch Eintauchen in eine Kühlmischung (Eis -f- Kochsalz)weiter abgekühlt werden. Sobald die vorgeschriebene Tempe¬ratur von-j-2 bis 3 ° C erreicht war, wurde die vorgeschriebeneMenge Aether zugesefjt und nach Umrühren das Gemisch derRuhe überlassen (30 Min.)

Das isolierte Morphin wurde mit äther-gesättigtem Wasser

gewaschen, dann bei 103° C getrocknet und als braune, größten¬teils in Essigsäure lösliche Krisfallmasse erhalfen.

Die Titration ergab im Mittel eine Reinheit von nur 81,6%,was auf die Anwesenheit einer Menge von Verunreinigungschliefjen lägt.

Die Mutterlaugen zeigten mit Phenolphfalein eine rote, mit

B D H-Indikafor eine grüngelbe Färbung (entsprechend einem

pH von ungefähr 9,5).

Resultate: Opium III (tifr.)

8,78°/oi 8,80%; 8,94%: im Mittel also: 8,84%

110

Bemerkung: Bei Prüfung von Opium-Pulver III, welches bei

100 bis 105 ° C völlig getrocknet worden war, wurden tiefereWerte gefunden, nämlich 6,08%, resp. 6,79%, im Mittel: 6,43%Möglicherweise macht das längere Erhifsen bei der erhöhten

Temperatur das Morphin teilweise unlöslich in Alkohol (Bildungvon Oxydimorphin?).

Schlußfolgerung: Die Methode von Ugarte verwendet nui

eine kleine Drogenmenge und bietet im allgemeinen keine prakti¬schen Schwierigkeiten, liefert aber leider kein reines Morphinund berücksichtigt nicht die Mutterlaugen-Verluste.

20. Ausschüttelungs-Methode von W. Stuck! (1932):

Lit.: W. Stucki-Dissertation, E.T.H. Zürich (1932), S. 40.

Prinzip: Unter Berücksichtigung des Extrakt-Gehaltes wird

aus 1,3 g Opium mit normaler Salzsäure ein Auszug (l:20)während einer halben Stunde bei Zimmertemperatur hergestellt.Nach Zusafj von (10 n) NaOH werden die Nebenalkaloide durchdas von Baggesgaard & Schou empfohlene Extraktionsmittel-Ge¬misch ausgeschüttelt. Dieses Gemisch besteht aus 3Vol.Chloro-

form+l Vol. Isopropylalkohol (= Dimethylcarbinol).Nach ZusaÇ von Ammonsulfat zu der wässerigen Schicht

wird ebenfalls das Morphin durch das gleiche Exfraktionsmittel

ausgeschüttelt und nach Abdampfen des Extraktionsmitfels alsRückstand in Alkohol gelöst und fifrimetrisch bestimmt. Korrek¬

tur: keine. Neben der eigentlichen Morphin-Bestimmung be-

sdireibt die Methode ebenfalls die Bestimmung der Feuchtigkeitdes Opiums und der in den Auszug gehenden wasserfreien Ex¬

traktstoffe und gibt eine Formel zur Beredinung der le^teren, so¬

wie zur Einstellung des für die Morphinbestimmung gedachtenAuszuges.Extraktgehalt: (Opium-Pulver III). Gemäß der Vorschrift

wurden die in den Auszug gehenden wasserfreien Exfraktstoffe

bestimmt und nach der gegebenen Rechnungsformel wie folgtbefunden :

63,5%; 64,4%: 63,4%; 64,6%; 63,3% 63,7%; 64,0%im Mittel also: 63,4%.

Morphin-Bestimmung: Gemäß der Vorschrift wurden Pro¬

ben von je 1,300 g Opium-Pulver III mit n-Salzsäure verrieben

und durch weiteren Zusafj von n-Salzsäure auf das Totalgewichtvon 26,4 g (gemäß der Einstellungsformel berechnet) eingestellt.20,00 g des Filtrates entsprachen bei dieser Verdünnung also ge-

111

nau 1,0 g Opium. Die Morphinbestimmung wurde sodann ge¬nau nach Vorschrift durchgeführt und die folgenden Resultate er¬

halten.

10,35%; 10,78%: 10,77%; 10,64%;im Mittel also; 10,63% Morphin

Ferner wurden folgende gravimetrischen Resultate für den

approximativen Gehalt an Nebenalkaloiden erhalten:

9,61%; 9,63%; 9,74%; 9,58%; 9,96%;im Mittel: 9,74% Nebenalkaloide (roh)

Die Ausführung der Bestimmung verursacht im allgemeinenkeine praktischen Schwierigkeiten. Beim Ausschütteln trennen

sich die Schichten meist sofort ohne Emulsionsbildung und mit

nur geringer Zwischenschicht, welche am besten imScheidetrichter

zurückgehalten wird, da schließlich die wässerige Schicht ver¬

worfen wird.

Bemerkung: Nach Baggesgaard & Schou (914) beträgt die

Löslichkeit des Morphins in dem Gemisch (Chloroform+Isopro-pylalkohol) (3:l), bei 18°: 7,855 g per Liter.

Die Kontrolle der Erschöpfung mit Marquis-Reagens war

meist nach der dritten Ausschüttelung des Morphins befriedigend.Das erhaltene Morphin war je nach dem Trocknen von hell-

bis dunkelbrauner Farbe und zeigte deutliche Anzeichen zur

Kristallisation, (radiäre Kristallbüschel). Diese Methode beschreitet

prinzipiell denselben Weg wie die Methode der Pharm. Helv.V

(1933) zur Bestimmung des Morphins in Extractum Opii und

in Opialum.

21. Methode von H. E. Buchbinder (1918).

Lit.: Information Sheets (März 1918), U.S. Dept. of Agri¬culture, Food & Drug Administration, Washington D.C.

Methode: 2g Opium werden vorerst mit Wasser bei 90 bei

100° C digeriert; noch heifj, wird 10%ige Natronlauge, da¬

rauf Natriumchlorid und später Bariumchlorid zwecks Entfer¬

nung von Nebenstoffen zugefügt. Die Mischung wird unter An¬

wendung von Alkohol als Schaumbrecher mit alkalischer Koch¬

salzlösung auf 200 ccm verdünnt und durch Papierzylinder fil¬

triert.

100 ccm Filtrat (= 1 g Opium) werden in einem Scheide¬trichter mit conc. HCl angesäuert (Lackmus), mit Alkohol ver-

112

setjf, sodann mit cone. NHs alkalisch gemacht und mit Chioro»form 6mal ausgesdiütfelt, worauf die wässerige Sdiidif ver¬

worfen wird. Die filtrierten (Baumwollefllfer) und vereinigtenChloroform-Auszüge werden hierauf mit alkalischer Salz¬

lösung völlig ausgezogen und die Chloroform-Schicht verworfen.

Nach Ansäuern der alkalischen Salzlösung mit conc. HCl.und Zusat5 von Alkohol wird mit conc.NH3 alkalisch gemachtund 6mal mit CHCb (enthaltend 5 bis 7% Alkohol) aus¬

geschüttelt und die Chloroform-Auszüge durch ein Baumwolle-Filter in ein Becherglas filtriert.

Nach Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstandmit warmem Alhohol aufgenommen, die Lösung mit (l/50 n)H2SO4 schwach angesäuert (Methylrot) und nach völliger Lösungder Säure-Ueberschufj mit n/50 oder n/100 kohlensäurefreierNaOfi oder KOH zurücktifriert. Korrektur: keine.

Resultate: Opium III (tifr.)

9,30%, 9,04% 9,18%, im Mittel also 9,17%

Bemerkungen: Diese Resultate stehen zwischen den unkorri-

gierfen Resultaten der Pharmakopoe-Ammoniak- und Pharma¬

kopoe-Kalk-Methoden. (Siehe Mittelwerte). Die Methode be¬

ruht auf folgenden wichtigen Punkten:

a) Morphin ist mit alkohol-haltigem Chloroform aus wässerigerLösung aussdiütfelbar, ist aber als Phenol in Gegenwarf von

NH4OH oder NH4-Salzen schwer aussdiütfelbar aus wässerigenLösungen. Die beiden legten Reagenzien heben sich aber in

ihrer störenden Wirkung gegenseitig auf.

b) Die indirekte Ausscnüttemng uer iNebenalkaloide ist quanti¬tativ und dient zur Reduktion des Volumens.

c) Wenn NÜ4-Salze in Gegenwart von Morphin erhifjf werden,so neigen sie dazu, dieses zu neutralisieren. Der Prozentgehalt des

Alkohols in dem ausziehenden Lösungsmittel (CHCb-)-Alkohol)muß deshalb begrenzt werden und die organischen Extrakte

müssen sorgfältig titriert werden.

d) Da Morphin in alkalischer Lösung leicht oxydierbar ist, so

müssen die Analysen-Operationen nicht unnötig ausgedehnt wer¬

den. Die Zeit für eine Bestimmung beträgt 4 Stunden

Beobachtungen: Diese Methode verwendet für ein OpiumMuster gleichzeitig 3 Scheidefrichter und erfordert pro Bestim¬

mung ca. 18 bis 20 Ausschütfelungen. Da die Erschöpfung der

Abfallflüssigkeiten mit Marquis-Reagens nachgeprüft wird, so wer-

d %.n selbst noch unwägbare Spuren erkannt. Die Ausschüttelungen

113

gehen somit zweifellos zu weit und könnten ohne merkbare Be¬

einflussung der Resultate wahrscheinlich teilweise reduziert werden.Für die Filtration des Opium-Auszuges wurden Soxhlet-

(Papier)-Hülsen verwendet, welche ein klanes, goldgelbes Filtratergaben. Die conc. HCl und NH3 wurden aus Mikro-Büretfen

abgemessen.Das spez. Gewicht der oben genannten Chloroform-Alkohol-

Mischung war 1,408 bei 15° C. Diese Mischung wurde aus

316 ccm (== 470 g) CHCb und 38 ccm (= 30 g) Alkohol zu¬

bereitet.

Beim Ansäuern der Opium-Flüssigkeiten konnte der Neutral-Punkt durch Beobachtung der Farbänderung, z. B. von Gold nach

Hellgelb vorausgesehen werden. Die angesäuerte Lösung wurdejedoch nach viertelstündigem Stehen in Gegenwart des HC1-Ueberschusses rötlich. Anderseits schlug die Farbe beim Alkalisch¬machen mit Ammoniak von Orangerot wieder in Gelbbraun umund wurde durch einen Ammoniak-Ueberschufj nicht weiter ver¬

ändert. Als Indikator wurde Lackmus verwendet.Bei der Extraktion mit Alkohol-Chloroform traten keine

Emulsionen auf. Jede Ausschüttelung wurde während 60 Sekun¬den vorgenommen. Die wiederholten Extraktionen und Filtra¬tionen erforderten insgesamt mehr als eine Stunde.

Bei der Extraktion der alkoholischen Chloroformlösung im

Scheidetrichter No. 2 mit alkalischer Salzlösung wird das Volumender Flüssigkeit von ungefähr 115 ccm auf 20 ccm gebracht.

Das Ansäuern der Salzlösung-Extrakte erforderte zur Neu¬tralisation 1,3 ccm conc. HCl. Darauf wurde der vorgeschrie¬bene Säure-Ueberschufj zugegeben.

Beim Alkalischmachen der Opium-Flüssigkeit vor dem legtenExtrahieren mit alkoholisdiem Chloroform wurden 1,15 ccm

conc. NH4OH gebraucht, hierauf 5 Tropfen Ueberschug zuge¬geben. In diesem Fall wurde kein Farbwechsel beobachtet.

Die Resultate sind verhältnismäfjig tief für die völlige Er¬

schöpfung des Opiums und der Opium-Flüssigkeiten. KleineVer¬luste an Opium-Flüssigkeiten waren die Folge der Reaktions-Prüfungen auf Lackmus-Papier.

114

Unoffizielle Methoden:

Mittelwerte der Resultate (Titrations-Ergebnis):

Methode Opium I" Op. II Op. III Op.IVgef. korr. gef. korr. gef. korr. gef. |korr.

1. Jermsfad _ «_ 9,26 _-— — — —

2. Frey — — — — 9,00 — — —

3. Stuber Klja. (NHs) - - — -— —

8,22 9,604.

. (Borax) — —— —

— —

7,94 9,765. Eder (Benzol M.) 12,35 12,65 — -

— — — —

6. Rakshit — — — - 9,64 10,74 — —

7. Madiigudii & Sh. - — - — 8,75— — —

8. Madiado y Sonol — — — — 9,75— 9,49 —

9. St. & Klja. (Kalk) — — - —— —

9,06 10,62

10. C. Mannidi — — — ——

—

10,93 11,09

11. N. Rusting (1935) 9,39 —

12. Knaffl-Lenz(Oxal) — — — — 8,50 9,56 — —

13. Eder-Wäckerlin 10,50 —

14. Laurence & Lab. 7,30 —

(L.L.Rechnung)14.

. (O.F.G.Rechng.) 11,18 —

15. G.B. Scholz - — - - 7,47— —

—

16. Magendie ~ — — —— — 10°/o —

17. David-Novak — — — — 0 — ——

18. Lajos David — — - — 0 — ——

19. Ugarte — - - - 8,84— —

—

20. W. Stucki — — — — 10,63 — —

—

21. H.E.Buchbinder — — — — 9,17— —

—

*) Op. wasserfrei.

E.) Rückblick über die Unoffiziellen Methoden.

Wirft man einen letjten Blick auf die Resultate der Unoffi¬

ziellen Methoden, so findet man, daß sich die Methoden von

Jermstad, Frey und Stuber-Kljatsdikina (NHsMethode) mit den

Offiziellen Ammoniak-Methoden vergleichen lassen ; dasselbe giltanderseits für die Methoden von Madiigudii, Madiado y Sonol

und Stuber & Kljatsdikina (Kalk-Verfahren), welche große Aehn-lidikeit mit den offiziellen Kalk-Methoden aufweisen.

Die übrigen Methoden untersdieiden sich aber sowohl unter

sich, als auch von den Pharmakopöe-Methoden in der Weise,

115

daß weder ihre Resultate, noch ihre Arbeitsweisen vergleidibarsind. Aus diesem Grunde ist audi am Schluß der Tabelle keinDurdisdmitt gezogen worden, da ein solcher keine Bedeutungbesage.

Von wirklidiem Interesse sind nur die Methoden von C. Man¬nich, W. Stucki, Eder-Wäckerlin, ferner N. Rusting, Machado ySonol und Frey, die beiden legten der Kürze halber.

Als Präzisions-Methode kann einzig das Verfahren von C.Mannich betrachtet werden, welches das Gesamtmorphin quan¬titativ fällt.

Die Eder-Wäckerlin-Methode ist noch wenig bekannt, kannaber wie die W. Stucki-Methode deshalb von Vorteil sein, weilder Analysengang durch Kontrolle der Erschöpfung ständig nach¬

geprüft werden kann.

Die Methode von N. Rusting ist einfach und praktisch und

gibt in kurzer Zeit brauchbare Werte.Die kolorimetrischen Verfahren geben im allgemeinen nur

Sdiätjungswerte, welche annähernd richtig sind, das einfadisfeVerfahren ist dasjenige von Magcndie.

V. Spezial-Untersuchungen.Im Laufe dieser Arbeit stellten sich eine Anzahl von Fragen

in den Vordergrund, welche zu Spezial-Untersuchungen Anlafjgaben. Diese sollen hier kurz besprodien werden.

A) Extraktion des Morphins aus dem Opium:1) Extraktions-Prinzipien,2) Schütteln während der Mazeration,3, Azidität der Opium-Auszüge,4) Opium: Knollen,5) Extrahierbarkeit und Ersdiöpfungs-Test.

B) Entfernung der Nebenstoffe und Trennung derAlkaloide:

i) Fällungs-Reakfionen,2) Erster Ammoniak-Zusaf?,3) Entfernung durch Aether, Essigäther und Benzol.

C) Isolierung des Morphins:

1) Ammoniak-Menge,2) Menge des Ammoniumchlorids.3) pH Messung,4) Morphin: Abscheidungszeit.

116

D) Eigentliche Bestimmung des Morphins:

1) Trocknen des Morphins,2) Titrations-Methoden,3) Indikator-Untersuchung,4) Kolorimetrische Verfahren,

5J Reinheitsprüfung des Analysen-Morphins.

E) Verstreutes Morphin:

1) Morphin: im Opium-Mark,2) „

: in den Mutterlaugen,3) „

: Regeneration aus Titrations-Abfällen.

F) Resultate:

1) Streuung,2) Rechnungsweise.

A) Extraktion des Morphins:

1) Extraktions-Prinzipien :

Neben den bereits im Abschnitt .Extrakt-Gehalt" beschrie¬

benen Prinzipien der Extraktion des Morphins aus dem Opium(Mazeration, Remazeration, Digestion etc.) erschienen nameutlidi

2 weitere Prinzipien von Interesse:

a) Die völlige Auflösung des Opiums,

b) die Adsorption der Opium-Alkaloide.

Beide Prinzipien sind wohl technisch, nicht aber analytischverwertet worden. Als Beispiele dieser Prinzipien mögen die

folgenden kurz beschrieben sein:

a) Völlige Auf lösung des Opiums: Extraktion derOpium-Alkaloide durch Behandlung des Opiums mit conc. Ameisen¬

säure nach dem Verfahren des D.R.P. 308.150, Kl. 30 h (1915),Ges. f. ehem. Industrie, Basel.

Das Patent dedet die Gewinnung der Opium-Alkaloide durch

Extraktion mit kalter conc. Ameisensäure, wobei die Bildungvon Formvl-Morphin vermieden wird.

Nach den Angaben dieses Patentes gehen bei Anwendungvon verdünnten Säuren die Opium-Alkaloide nur langsam in

117

den Extrakt über, da die Zerlegung der natürlichen Alkaloid-

Verbindungen in der Pflanze nur allmählich vor sidt geht. Airbesten löst man deshalb das Opium in conc. Ameisensäure, da

Essigsäure die sdiwadien Basen nur teilweise extrahiert. Dabeiwerden die natürlidien Verbindungen unter Abspaltung von

Mekonsäure zerlegt.Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, um Harze und

Nebenstoffe zu fällen-, das Filtrat enthält die Alkaloidformiafe.Beispielsweise wird 1 Teil Opium mit 2 Teilen kalter conc.

Ameisensäure verrieben, wobei sich alles löst, mit Ausnahmevon Faserstoffen. Die rotbraune Lösung wird sodann in Wassereingerührt, wobei die Nebenstoffe und Harze als feine Flockenausfallen und durch Filtration entfernt werden.

Die Ausbeute ist infolge der vollständigen Aufschlieêung undAuflösung ausgezeichnet. Bei gewöhnlicher Temperatur tritt keine

Formylierung ein, dagegen beim Kochen.

Versuche: Versuche mit 1 und 5 g Opium-Mustern ergabenbeim Verarbeiten nach diesem Verfahren folgende Resultate :

1) Die Extraktionsweise ist einfach, kurz und praktisch und

analytisch verwertbar. Sie erlaubt die Herstellung von analyti¬schen Opium-Auszügen in jeder Verdünnung und beliebig kleinerMenge innerhalb 5 bis 10 Minuten. Eine Anwendung dieses

Extraktions-Prinzips wird später in dieser Arbeit in dem Ab¬schnitt »Kolorimetrische Verfahren" beschrieben.

2) Das patentierte Verfahren ist als Trennungsweg für quanti¬tativ analytische Zwecke zu langwierig, um ohne Vereinfachungbrauchbar zu sein. Praktische Schwierigkeiten beim Eindampfender Lösungen unter vermindertem Druck (Schäumen) wurdendurch Zugabe einiger Tropfen Nonyl-Alkohol (Siegfried) über¬wunden.

Das Verfahren liefert "Jedoch Gemische von Alkaloiden undnicht reines Morphin und ist somit für die Bestimmung des

Morphins nicht ohne weiteres nufcbar.

b) Adsorption der Opium-Alkaloide: Die Adsorptionder Opium-Alkaloide spielt in der Technik eine gewisse Rolle,da sie die Gewinnung empfindlicher Alkaloide in unzersefjterForm auf billigem Wege ermöglicht.

Im Zusammenhang lait den Opium-Alkaloiden ist vor allemdas D.R.P. 357,272 der Firma Sandoz, Basel (1918) von Interesse.Dieses Verfahren beruht auf der Adsorption der Opium-Alka¬loide und ihrer Trennung gemä§ der verschiedenen Basizität undLöslichkeit.

118

Zu diesem Zweck wird ein geeignetes Adsorptionsmiffel (z.B.vorexfrahiertes Brennesselmehl) vorerst mit sauren Salzen (z. B.Aluminiumsulfat) angesäuert, hernadi das trockene Opium zu¬

gemischt. Diese Masse wird sodann mit Benzol durdigefeuchtetund in ein Perkolationsgefäfj gebracht. Durch Behandlung mit

10% Alkohol enthaltendem Benzol werden nun zuerst fettarfigeStoffe entfernt. Das angesäuerte Blattmehl hält Morphin und

verwandteAlkaloide zurück, während Narkotin und andere schwachbasisdie Begleitstoffe in das Perkolat übergehen. Diese können

gesondert verarbeitet werden.

Nach Suspension des morphinhaltigen Blatt-Pulvers in Benzolleitet man NH3-Gas in die bewegte Suspension bis zur alkali¬

schen Reaktion ein, filtriert und wäscht mit Benzol nach.

Das im Benzol nahezu unlösliche Morphin bleibt im Blatt-Pulver zurück und wird durch erneute Extraktion mit viel (10%Alkohol enthaltendem) Benzol bei 50 bis 60 ° C unter Einleiten

von noch etwas Nhb-Gas in Lösung gebracht. Nach erschöpfen¬dem Nachwaschen des Rückstandes wird das Filtrat eingeengtund das Morphin durch Kristallisation rein abgeschieden. Der

zur Trockene eingedampfte Resfanteil des Morphins wird als

hellbräunlich gefärbtes Produkt erhalten, welches nur Spuren von

Begleifstoffen enthält. Durch Aufnehmen der Base mit verdünn¬

ter Mineralsäure und Filtration zwecks Entfernung brauner wachs¬

artiger Flocken wird das Alkaloid als Salz gewonnen.

Ve r s u ch e : Versuche gemäfj dem obigen Verfahren wurden mit

Mustern von 1 bis 2 g Opium-Pulver IV ausgeführt.Zum Ansäuern des von der Firma Sandoz zur Verfügung ge¬

stellten „extrahierten Brennessel-Mehls" w;urden 60 g dieses Pro¬

duktes vorerst mit alkohol-haltigem Benzol gründlich, wiederholt

ausgelaugt zwecks Entfernung von Blatt-Farbstoff. Dabei wurde

das Mehl blafjgrün, jedoch nicht farblos erhalten. Beim Nach¬

spülen dieses Mehls mit anderen Lösungsmitteln, wie Petroläfher,Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Benzin, gewöhnlichem Alkohol oder

Gemisch von Chloroform+Isopropylalkohol (3Vol.-j-lVol.) wurde

die Spülrlüssigkeit nicht mehr grün gefärbt. Das auf diese Weise

ausgezogene Blatt-Mehl zeigte mit kaltem, alkoholhaltigem Ben¬

zol jedoch immer noch ein schwach grünliches Perkolat, nament¬

lich bei einer Temperatur von 50—60° C.

Das auf diese Weise vorbereitete Blattmehl wurde in Por¬

tionen von je 13 g mit je 3 g trockenem Aluminium-, Eisen-, oder

Kupfer-Sulfat und mit je 1,5 ccm dest. Wasser in der Weise an¬

gesäuert, dag vorerst das entsprechende Salz mit dem Wasser

verrieben wurde und dann das ausgewogene Blattmehl in kleinen

Mengen allmählich der Verreibung zugemischt wurde. Hierbei

119

wurde ein sçhwach-feuchtes, lockeres, nicht-stäubendes Mehl er¬

halten, welches in einer Pulverflasche durch Schütteln weiterge¬mischt wurde.

Zur Isolierung des Morphins wurde je 1 g Opium-Pul¬ver IV mit 5 g des eben beschriebenen, vorextrahierten und an¬

gesäuerten Blatfmehls in einem Porzellanmörser gemischt, mit4 ccm Benzol befeuchtet und verrieben und dieses Gemisch aufein Schoftfilter 3 G 3 gebracht, welches auf einer Saugflascheaufmontiert war. Dann wurde der Blattkuchen mit 7 Portionenvon je 10 ccm (10% enthaltendem) Benzol durch Perkolation aus¬

gewaschen, wobei die ersten 4 Portionen nach Abtropfen zum

zweiten Mal durch das Material perkoliert wurden. Somit wur¬den im ganzen 70 ccm des Extraktionmittel-Gemisches verwendet.Die legten Anteile des Perkolafs zeigten nach Ausschütteln mitverdünnter Salzsäure mit Mayers Reagens nur noch eine ganzschwache Alkaloid-Reaktion, anderseits mit FeCb-)-K3Fe(CN)6grüne Färbung, (somit kein Morphin!) Dieses Perkolat wurdeverworfen.

Das Blattmaterial wurde hierauf in 20 ccm Benzol suspen¬diert und unter sorgfältigem Einleiten von Nffo-Gas aus einem,in eine Kapillare gezogenen Glasrohr bis zur alkalischen Reak¬tion behandelt (Lackmus). Nun wurde das Blattmaterial auf dasFilter zurückgebracht und mit 10 ccm, dann 5mal mit je 3 ccm

.Benzol gewaschen. Das le^te Benzol zeigte nach Ausschüttelnmit verdünnter Salzsäure nur noch schwache Trübung mit MayersReagenz und kein Morphin.

Nach Verwerfen der Benzol-Waschflüssigkeit wurde das Blatf-material mit 33 ccm alkoholhaltigem Benzol suspendiert, auf demWasserbade auf eine Temperatur von 50-60° C gebracht undnochmals mit einer kleinen Menge NrLGas behandelt. Dannwurde unter Anwendung von 3 Portionen (je 10 ccm) heifjem,alkoholhaltigem Benzol das ganze Blattmerial auf das Filter ge¬bracht und darauf 10mal mit je 5 ccm des gleichen Extraktions¬mittels erschöpft. Erschöpfungsprobe: Mayer's Reagenz (alka-loidfrei) und FeCl3-j-K3Fe(CN)6: keine Blaufärbung.

Nach Verdampfen des Extraktionsmittels wurde in jedem Falleine grüne, wachsartige, sandige Masse erhalten, welche in Me¬thylalkohol größtenteils löslich war, jedoch grüne, unlösliche.Blattsubstanz enthielt. Die methylalkoholische Lösung kann nachVerdünnen direkt mit HCl titriert werden oder erst durch Rück-Titrafion nach Zusa$ eines Ueberschusses von volumetrischerSalzsäure. Der Endpunkt ist jedoch nicht ganz deutlich.

120

Hierbei wurden folgende Resultate erhalten:

Ansäuerungsmittel AI Sulfat Fe Sulfat Cu Sulfat

g Rohmorph. aus 1 g Op.P. IV:

g reines Morph.gem.Titration:Morphin-Gehalt :

Reinheitsgrad gem. Titration :

0,1170

0,0866

8,66%74%

0,1150

0,0850

8,50%74%

0,1136

0,0803

8,03%70,8 °/o

Wie aus den Resultaten ersichtlich ist, ist es prinzipiell mög¬

lich, den Morphingehalt des Opiums nach dem Adsorpiions-Verfahren zu bestimmen. Natürlich mufj die Methode in allen

Einzelheiten genau ausgearbeitet werden, um für quantitative

Bestimmungen verwertbar zu sein.

Das isolierte Morphin ergibt mit conc. Schwefelsäure eine

beinahe farblose Reaktion und mit Marquis-Reagens eine Bor-

deauxfarbe. Daraus läßt sich schließen, dag Nebenalkaloide

kaum in größerer Menge vorhanden sein können, daß aber das

Morphin tro^dem durch eine Menge von Nebenstoffen, z. B.

Chlorophyll verunreinigt ist. Das Morphin wurde bei 70° C

im Dampfofen getrodcnet. Der Endpunkt der direkten Titration

in mefhylalkoholischer Lösung war dumpf braunrot.

Weitere Versuche ergaben, daß unter gleichen Arbeitsbe¬

dingungen mit Blattmehl, welches mit Aluminiumsulfat ange¬

säuert worden war, im Blankversuch ohne Opium 3,8, resp.

9,1 mg Extraktionsrückstand an Stelle von Morphin erhalten

wurde, welche bei der Titration keine Säure bindet. Dieses

Gewicht müßte bei einer gravimetrischen Bestimmung vom Ge-

widit des Roh-Morphins abgezogen werden. In einem verein¬

zelten Versudi, welcher durch keine späteren Experimente nach¬

geprüft werden konnte, wurde die Ausbeute an Morphin, aus¬

gehend von einem bekannten Gewicht von Morphinhydrochloridbestimmt. Zu diesem Zweck wurden 100 mg Morphinhydro-dilorid (B.HC1.3 H2O), entsprechend 76 mg Q7H19NO3 mit 3,5 g

des mit Aluminiumsulfat angesäuerten Blaftmehles verrieben und

nach der beschriebenen Methode verarbeitet. Der Versuch ergab68,4 mg Extraktions-Rückstand, welcher bei der direkten Titra¬

tion in methylalkoholischer Lösung 1,44 cem (0,1 n) HCl ver¬

brauchte. Daraus ergibt sich eine Ausbeute von 41,0 mg wasser¬

freie Morphinbase, entsprechend einem Reinheitsgrad von 61,0%

(berechnet auf das Gewicht des Extraktions-Rückstandes) oder

54,1 %, (berechnet auf das, dem verarbeiteten Morphinhydro-dilorid entsprechenden wasserfreien Morphin.)

121

Die obigen Angaben, betreffend die Bestimmung des Mor¬phins im Opium nach dem Prinzip der Adsorption, sind mit derAbsicht gemacht worden, ein interessantes Arbeifs-Prinzip zur

Beaditung zu bringen, welches sich allenfalls vorteilhaft anwen¬den ließe und welches bisher für die quantitative Bestimmungdes Morphins wahrscheinlidi noch nicht ausgenütjf wurde. Beson¬dere Aufmerksamkeit müßte auf die Beschaffung eines absoluteinwandfreien Adsorptionsmiftels und auf die richtige Dosierungdes Ammoniaks gelenkt werden. An Stelle von Blaftmehl könn¬ten möglicherweise Materialien wie Zucker, Kohle, Fullererde,allenfalls auch Metallhydroxyde, Bleisulfid und ähnliche Nieder¬schläge verwendet werden. (Vgl. auch Jonsson, Alkaloid-Fällungs-reaktionen in Gelen, (925).

Da aber die Aufgabe dieser Arbeit „die Nachprüfung" derMorphin-Besfimmungsrnethoden ist und nicht die „Ausarbeitung"neuer Methoden, so mufjfen natürlicherweise die diesbezüglidienVersuche begrenzt werden.

2) Schütteln während der Mazeration:Die meisten offiziellen Ammoniakmefhoden verordnen, dag

das Mazerationsgemisdi „unter häufigem Umschütteln", z.B. eineStunde stehen solle. Was nun unter dem Ausdruck „häufigesSchütteln" gemeint sei, ist nidit genauer beschrieben. Auch istnicht bekannt, inwiefern das häufige Schütteln von Hand oderanderseits das andauernde mechanische Schütteln die Morphiti-ausbeute beeinflusse.

Aus diesem Grunde wurden Parallelversuche mit Opium-Pulver II nach der D.A.B. 6-Methode ausgeführt, bei welcheneinerseits die beiden genannten Arten des Schütteins einandergegenübergestellt wurden und gleichzeitig die vorgeschriebeneMenge Normal-Ammoniak mit der optimalen verglichen wurde.

Das Schütteln wurde im ersten Fall mechanisch eine Stundeandauernd durdigeführt, im Vergleichsfall von bloßer Hand eben¬falls während einer Stunde, jedodi nur alle 10 Minuten jeweilseine Minute lang.

Gleichzeitig wurde mit dem Lautensdiläger-Ionometer der pHder Mutterlaugen annähernd bestimmt (Chinhydronelektrode).

Die Ergebnisse waren:

NHs(n/i)ccm

Mechanisch

geschütteltVon Hand 1

. ,,.„ ,

geschüttelt jim Mittel:

2,59,43% Morphin(pH = 9,10)

9,52% Morphin 1„.

(pH = 9,25) ! 9'48°/o

1,59,54% Morphin

(pH = 8,70)9,56% Morphin(pH = 8,80) 9,55 °/o

122

Aus diesen Resultaten kann man schliegen, dag beide Artendes Schütteins zu den gleichen Morphin-Ausbeuten führen, dadie Differenz bei Anwendung von 2,5 ccm Ammoniak innerhalbder Fehlergrenze liegt. In gleicher Weise ist auch die Differenzzwischen dem oberen und unteren Mittelwert relativ gering.Die Ionometer-Ablesungen sind bei Anwendung der Chinhydron-elektrode nur annähernd richtig, zeigen aber, dag die Fällungenin der Gegend des isoelektrischen Punktes des Morphins aus¬

geführt wurden.

3) Azidität der Opium-Auszüge.

Dag die Azidität der wässerigen Opium-Auszüge die richtigeDosierung des ersten Ammoniak-Zusatjes bei den Ammoniak-Methoden beeinflußt, ist im Zusammenhang mit der Besprechungder NH3-Methode von Stuber & Kljatsdikina eingehend erörtert

worden, ebenfalls wurde die Titration der Azidität unter Zuhilfe¬nahme von Lackmus und anderen Indikatoren daselbst beschrieben.

4) Opium. Knollen.

Wie im Abschnitt „I. Allgemeines" gesagt wurde, enthielt das

Opium-Pulver II kleine bis mittelgroge Klumpen von ähnlichemAtissehen wie die Hauptmasse (gelblich-braunes Pulver). Um fest¬

zustellen, ob diese Knollen denselben Morphingehalt besagen wie

das Pulver, wurden Parallel-Bestimmungen nach D.A.B. 6 so¬

wohl mit den ausgesuchten Knollen, als auch mit dem gesiebtenPulver ausgeführt. Die Knollen zeigten dabei einen Morphin-Gehalt von 9,11%, das Pulver 9,34%. Somit ist anzunehmen,dag die Knollen aus der gleichen Opium-Masse zusammengesetjtsind, wie das Pulver.

5) Erschöpfungs-Test nach Baumgartner (926).

Baumgartner (926) befagte sich mit der Extrahierbarkeit des

Morphins aus Opium, gemäg dem Prinzip der Kalk-Mazeration.Dieser Forscher stellte fest, dag das Morphin aus Opium

(5 g) mit Kalziumhydroxyd völlig extrahierbar sei, wenn zur

Extraktion genügendWasser angewandt wurde (ca. 200 bis 250 ccm)bis das Filtrat nahezu farblos erschien.

Versuche wurden deshalb ausgeführt, um die FeststellungBaumgartners hinsiditlich der Kalk-Mazeration zu prüfen und

die gleiche Erschöpfungsprobe auf die Wasser-Mazeration zu

übertragen.

123

Aus diesem Gedankengang heraus ergab sich eine Versuchs¬reihe von 3 Experimenten:

a) Extrahierbarkeit des Morphins nach dem Kalk-Verfahren,b)

» »durch wässerige Extraktion,

c) Blank-Versuch der wässerigen Extraktion unter Anwendungvon 6 mg Morphinhydrochlorid.

a) Kalk-Extraktion: 5 g Opium wurden mit 3 g Kalzium¬hydroxyd und 50 ccm Wasser verrieben und das Gemisch aufein Sdiott-Filter 3 G 2 gebracht. Nach der Vorschrift von Baurn-gartner wurde die Opium-Masse auf dem Filter mit weiteren

Mengen dest. Wassers behandelt, bis ein Gesamt-Filtrat von un¬

gefähr 500 ccm erhalten worden war und das Filtrat praktischfarblos ablief.

Der Rückstand wurde nun mit 45 ccm doppelt-normalerSchwefelsäure Übergossen und nach 15 Stunden das Gemischfiltriert (Filter 3 G 2). Das Filtrat wurde sodann mit 40 ccm

(2n) NaOH alkalisch gemacht und die Nebenalkaloide dreimalmit je 20 ccm Aether ausgeschüttelt. Die alkalische Lösung wurdehierauf mit 30 ccm (2n) H2SO4 angesäuert, dann mit 2 ccm

cone. NH4OH verseht. Zum nachfolgenden Ausschütteln wurdezur Vermeidung der Emulsionen anstatt Chloroform die Mischungvon Chloroform -f- Isopropylalkohol (3 Vol. +1 Vol.) angewandt.Nach Filtration der Auszüge durch doppeltes Filfrierpapier wurdedas Extraktionsmittel verdampft und eine braune, sirupähnlicheMasse erhalten. Diese wurde bei 103° C während einer Stundegetrocknet, war nur teilweise löslich in Salzsäure oder in Methyl¬alkohol, wobei eine wachsarfige Masse zurückblieb. Die salz¬saure Lösung zeigte mit Ferrichlorid -f- Kaliumferricyanid Grün¬färbung, mit Jodsäure-(-Chloroform eine farblose Chloroform¬schicht uud mit Mayer's Reagens nur eine ganz geringe Trü¬bung. Somit wurde durch keines dieser Reagenzien Morphingefunden. Dieser Versuch bestätigt also die Befunde von Baum-gartner.

b) Wässerige Extraktion: Um die Extrahierbarkeit des Mor¬phins durdi wässerige Extraktion zu untersuchen, wurden 10 gtrockenes Opium-Mark (von den Stuber & Kljatschkina-Experi-menten mit Opium IV herstammend) mit viel Wasser ausge¬waschen, bis das Filtrat farblos ablief. Der Opium-Rückstandwurde sodann mit Schwefelsäure in der gleichen Weise, wie dereben beschriebene Kalk-Rückstand weiter behandelt, das saure

Filtrat mit Ammoniak alkaiisdi gemacht und mit Chloroform-Isopropylalkohol-Gemisch ausgeschüttelt, schließlich nach Ver¬dunsten des Ausschüftelungsmittels ebenfalls eine braune sirup-

124

artige Masse erhalten, wie bei dem Kalk-Experiment. Die Prü¬

fung auf Morphin wurde in gleicher Weise, wie beschrieben, vor¬

genommen und zeigte keinen Gehalt, oder höohstens Spuren von

Morphin.

c) Blank-Versudi mit 6 mg Morphinhydrodilorid: Um

die Riditigkeit der bei der wässerigen Extraktion eben beschrie¬

benen Resultate nachzuprüfen, wurden 10 g des gleiohen,trockenen Opium-Marks mit 6 mg Morphinlvydrochlorid verseht

und ebenso behandelt, wie das vorher beschriebene Opiummark,(wässerige Extraktion). Nach Verdunsten des Chloroform-Iso-

propylalkohol-Auszuges wurde eine mit weißer kristallinisdier

Substanz durchsetjte, braune Masse erhalten, deren Gehalt an

Morphin am besten durdi die Berlinerblau-Reaktion, audi durah

die Jodsäure-Chloroform-Reaktion nadigewiesen wurde. Der

Nadiweis des Morphins mit sdiwefelsäurehaltigen Farb-Reagen-zien ist bei der Prüfung von Rüdeständen dieser Art nioht mit

Sicherheit durchführbar, da sonstige Opium-Bestandteile die

Farben-Reaktion stören.

Bei der Aussdiüttelung der Neben-Alkaloide mit Äther traten

keine Emulsionen auf, dagegen bei der Aussdiüttelung der am-

moniakalisdien Lösung mit Chloroform-Isopropyl-Alkohol. Soldie

Emulsionen sind am besten durch Verdünnen mit Wasser oder

durdi Wahl passender Volumen-Verhältnisse der beiden Sdiiditen

zu umgehen. Audi ist die Art des Sdiüttelns von großem Ein¬

fluß.

Schlußfolgerung: Aus diesen Versuchen geht hervor, daßsowohl bei der gründlichen Kalk-Extraktion, sowie bei der Er¬

schöpfung des Opiums mit viel Wasser das Morphin vollständigausziehbar ist. Dies bestätigt auch die Tatsache, daß durch die

erschöpfende Mazeration des Opiums bei der Bestimmung des

Morphins nach der Pharmacopoea U.S.A. X ebenso viel Mor¬

phin gefunden wird, als nach den übrigen Kalk-Methoden.

B) Entfernung der Nebenstoffe und Trennungder Alkaloide.

1) Fällungs-Reaktionen:Die folgenden Versuche wurden ausgeführt um die Spezifität

der Fällungs-Reagenzien festzustellen. Die Fällungs-Reagenzienfinden ihre Anwendung zur Trennung, Isolierung, Identifizierungund quantitativen Bestimmung, ferner in einigen Fällen sogar

zur Reinigung der Alkaloide. Die meisten Fällungs-Reagenzien

125

sind jedodi keineswegs spezifisdi, da sie gleidizeitig nidit nur

Alkaloide, sondern audi sonstige Körper (Eiweigkörper usw.)ausfällen. Die Wahl der für einen bestimmten Zweck brauch¬baren Fällungs-Reagenzien ist deshalb stark begrenzt. Hieraus er¬

gibt sich, dag z. B. die Bestimmung des Morphins auf gravime-frischem Wege nicht eine größere Anzahl von Fällungs-Reagen¬zien berücksichtigen konnte.

In der Literatur sind die Angaben beireffend der Fällungendes Morphins und der Hauptalkaloide des Opiums sowie derMekonsäure weit verstreut und meist unvollständig. Aus diesemGrunde v/urden ca. 80 Fällungs-Reagenzien genauer unfersuditund Parallel-Experimente mit den genannten Opium-Alkaloiden,auch mit der Mekonsäure ausgeführt. Die ersten Versuche wur¬

den mit einer Lösung von Opialum in der Weise vorgenommen,dag jeweils 0,5 ccm der Opialum-Lösung (2 g Opialum Ph. Hel¬vetica V in 50 ccm destilliertem Wasser, entsprediend ca. 0,01 gMorphinbase in 0,05 ccm dieser Lösung) in einem Reagenzglasmit 0,5 ccm der Lösung des Reagenzes gemischt und die Re¬aktion beobachtet wurde. Die Reagenzien, welche mit Opia¬lum weder eine Trübung, noch eine Fällung ergaben, wurdenohne weiteres beiseite gestellt. Die fällenden Reagenzien wur¬den hierauf näher untersucht, auch wurde die Reaktion mitMekonsäure geprüft.Mekonsäure: wurde von den meisten Reagenzien nicht ge¬fällt, dagegen von : Zinkammoniumchlorid ; Cadmiumsulfat sowieKupfer-, Zink- und Eisensulfaf ; Bleiacetat ; Titantrichlorid ; Barium¬chlorid, ferner durdi Kobaltnitrat und Silbernitrat. Die ersten4 Fällungen sind weig. das Eisenmekonat rotbraun, das Blei-mekonat gelblich-weig, das Titanmekonat indigoblau, (löslich inverdünnter HCl) ; das Kobaltmekonat ist fleischrot und das Sil-bermekonat gelb und löslich in verdünnter Salpetersäure.

Fällung der einzelnen Opium-Alkaloide: Von denReagenzien, welche Opialum fällen, wurden die folgenden alsnicht spezifisch befunden, da sie die 6 Hauptalkaloide desOpiums alle gleichzeitig fällen: Natrium-Pikrat und-Pikrolonat;Dinitro- und Tetranitro-Phenolphtalein ; Dinitrophenol ; Hexani-trodiphenylamin; Anthrachinonund-monosulfosäure; Goldchlorid;Kaliumcadmium- und Kaliumwismut-Jodid ; Kalium Platin-Sulfo-cyanid; Phosphormolybdän- und Phosphorwolframsäure, fernerKieselwolframsäure.

Titantrichlorid (l5°/oige Lösung) fällte keines der 6 Opium-Hauptalkaloide, dagegen die Mekonsäure.

Als spezifisdie Fällungs-Reagenzien können die fol¬genden bezeichnet werden:

126

a) Reagenzien, welche gleidizeifig Narkotin, Papaverin undThebain fällen, nidit aber Morphin oder Codein:

Trinifrothyinol; Fiaviansäure ; Dinifrobenzoesäure (l,3,5); Salizyl¬säure, Ammonmolybdaf, ferner Phosphorantimonsäure.

b) Reagenzien, welche nur Narkotin und Papaverin fällen:

Phfalsäure; Maleinsäure; ferner Nafriumacefaf.

c) Reagenzien, weldie nur Narkotin fällen: Wein-, Mekon-und Oxal-Säure.

d) Reagens, welches nur Papaverin fällt: Zinkammonium¬chlorid.

Als Alkaloid-Lösungen wurden zu diesem Zwecke ca. l°/oigeLösungen angewandt.

Die Reagenslösungen waren ebenfalls im allgemeinen l°/ogeLösungen; Phosphorwolframsäure, Cadmiumborowolframat, Kie¬

selwolframsäure, Caliumcadmiumjodid und Ammonmolybdatwurden als 10°/oige Lösungen verwendet.

Die Zubereitung der Alkaloid-Lösungen, wie auch der Lö¬

sungen der Reagenzien wurde in der Weise vorgenommen, dagim ersten Fall zehntel-normale Salzsäure durch überschüssigeAlkaloidbase gesättigt, im zweiten Fall saure Reagenzien, z. B.Dinitrobenzoesäure (1,3,5) mit nur 95°/o der theoretisch zur

Neutralisation benötigten Menge NaOH verseht wurden.

Somit enthielten die angewandten Lösungen ungefähr 1 %des Reagenzes + dem, der Löslichkeif entsprechenden, T Über¬schuß an Alkaloidbase, resp. Fällungs-Reagens.

Schlußfolgerung:Die oben beschriebene Untersuchung von Fällungs-Reagen¬

zien deutet auf gewisse Trennungsmöglichkeiten der Opium-Hauptalkaloide von den Nebensfoffen und unter sich, zeigt aber,daß aus der großen Anzahl von Reagenzien, welche geprüft wur¬

den, keines zur Isolierung des Morphins allein, brauchbar ist.

Die genannten Reagenzien fällen Morphin nur in Gesellschaft

mit den übrigen Haupfalkaloiden oder fällen Morphin gar nicht.

2) Erster Ammoniak-Zusatz:

Die Dosierung des ersten Ammoniakzusafses bei den Ammo¬

niak-Methoden, welche zum Zweck der Entfernung des Narko-

fins und der Harze dient, wird von den Pharmakopöe-Methodennicht durch individuelle Titration der Azidität des einzelnen

Opium-Auszuges bemessen. Einzig bei der Ammoniak-Methode

127

von Sfuber & Kljatschkina wird diese Titration durchgeführt.(Siehe diese Methode).

Die Menge des Niederschlages ist nicht von großer Bedeutung.In einem Falle wurden 66,2 mg absolut trockener Niederschlagaus 20,2 g Opium-Filtrat (Ph.Belgica) erhalten.

3) Entfernung der Nebenstoffe durch Aether, Essigäther und

Benzol:

a) Ueber eine vergleichende Untersuchung hinsichtlich des Ge¬brauchs von Aefher und Essigäther bei der Morphin-Be¬stimmung hat A. Jermstad (Diss. S. 125) eingehend berichtet.Nach A. Jermstad ist die Ausbeute an Morphin unerheblich nie¬

driger, wenn bei der Fällung des Morphins Essigäther, an Stelledes Aethers verwendet wird.

Bei der Untersuchung von Opium-Pulver nach der D.A.B. 6-

Methode wurden beiläufig folgende vergleichbare Werte er¬

halten, weldie das eben Gesagte bestätigen:

Morphingeha lt: Gwöhnl. Aether: Essigäther:Opium IV: 7,96 %

8,00 %

8,13%

8,01 %

8,30 %

8,35 %

im Mittel: 8,03% im Mittel: 8,22%

Opium II 9,27 %

8,65 %

8,99 %

Im Durchschnitt: 8,60 %Aus diesen wenigen Zahlen kann wohl kein GeseÇ abge¬

leitet werden ; immerhin scheinen die bei Anwendung dieser bei¬den Aether gefundenen Differenzen kleiner als die allgemeinzugelassene Sdrwankung in den Resultaten.

b) Vergleicht man in ähnlicher Weise Narkoseäther mit dem ge¬wöhnlichen Aether, so findet man ähnliche Differenzen :

Morphingehalt: Gewöhnl. Aether; Narkoseäther:

Opium IV: (Nederl.) 8,64 % 9,05 %

(Belg.) 8,62 % 7,89 %„ 8,68 % 8,44 %

im Mittel: 8,65% im Mittel: 8,79%.

Dieser Vergleich läfjt ebenfalls darauf schließen, dafj bei diesenbeiden Aethern im Durchschnitt keine grofjen Differenzen in denMorphin-Ausbeuten zu verzeichnen sind.

Vergleich von Benzol mit Essig-Aether: In Berück¬sichtigung der Tatsache, dafj Morphin in Benzol weniger lösli-h

128

ist, als in Essigäther, wurde ein Versuch nach der D.A.B. 6-

Methode ausgeführt, bei welchem der Essigäther durch Benzol

erseht wurde. Dabei wurde bei Opium IV ein Morphingehaltvon 8,00% gefunden, welcher sich mit dem Mittelwert der

D.A.B. 6-Resultate mit Essigäther (8,15%) vergleichen lägt.Dabei wurde starke Tendenz zu Emulsionsbildung beobachtet.

Das Morphin wurde auf ein Sdiott-Filter abfilfriert, dann mit

10 ccm, hernach mit 5 ccm Benzol und schließlich mit dreimal

5 ccm Morphinwasser gewaschen und als gelbbraune Kristall¬

masse erhalten.

C) Isolierung des Morphins.

1) Ammoniak-Menge.

Die zur Fällung des Morphins bei den Ammoniakmethoden

angewandte Menge Normal-Ammoniak beeinflufjt das Resultatwie folgt:

Opium-Pulver II: D.A.B. 6-Methode: (tifr.)

(n/1) NHs

ccm0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 6,2

% Morphin: a)(wasserfrei) b)

7,51

7,72

9,44

9,33

9,69

9,43

9,51

9,32

9,46

9,25

9,32

9,06

8,92

8,00

Im Mittel: 7,62 9,39 9,56 9,42 9,36 9,19 8,46

Aehnliche Resultate sind von Heiduschka & Faul (927) und von

Hollman (928) gefunden worden.

Bei Opium III wurden nach der D.A.B. 6-Methode die folgen¬den Resultate erhalten:

(n/l) NH40Hccm

1,0 1,5 2,0 2,5

% Morphin:pH(elektr.'):Phenolphtalein :

8,60%8,80farblos

9,00%8,95

blass-rosa

8,84%9,15

schwach-rosa

8,75 %

9,39

rosa

*) pH elektrometrisch mit Chinhydron-Methode bestimmt.

pH des Opium-Auszuges war 4,70.

129

2) Ammoniumchlorid-Menge:

Nach der Internationalen Methode wurde ferner bei Opium-Pulver III der Einflujj der NhhCl-Menge untersucht und wie

folgt befunden:

Opium III: Internat.Methode : (fitr.)

g NH4C1 0,33 0,66 1,00 1,33 2,00%Morphingefunden" a)

do. b)9,57

9,50

9,71

9,64

9,50

9,44

9,31

9,20

8,60%

Im Mittel: 9,54 9,68 9,47 9,26 8,60%pH(elektrom)**Phenolphf.

9,50

rot

8,85

rosa

8,70

schw.-rosa8.54

blass-rosa

—

*) Die Resultate, welche in dieser Tabelle gegeben sind, sindum ca. 1,14% tiefer, als die entsprechenden Resultate ein¬schließlich der theoretischen Korrektur.

**) pH.: elektrometrisch mit Chinhydron-Methode bestimmt.

3) pH-Messung:

In dieser Arbeit sind eine Anzahl von pH-Angaben gemachtworden, welche teilweise auf kolorimetrischem, teilweise aufelekfrometrisdiem Wege ermittelt wurden. Die kolometrischeBestimmung läfjf sidi nur bei farblosen Alkaloid-Lösungen mit

Leichtigkeit vornehmen, dagegen nicht mit den meist stark braunenOpium-Flüssigkeiten.

Die elekfromefrischen pH-Bestimmungen wurden mit einem

Lautenschläger-Ionometer (F. M. Lautensdiläger, G. m. b. H., Mün¬chen) mit Tauchmeßkette nach Wulff-Kordafjki zur pH-Messungnach der Chinhydron-Mefhode durchgeführt, wobei eine Kalomel(Bezugs)Tauch-Elektrode -f- Stift-Elektrode verwendet wurde. DieAblesungen wurden zumeist auf die Normal-Temperatur 18° Cumgerechnet. Zur Kontrolle der Eichung wurde vorerst eine

Bestimmung des pH einer Vergleichs-Sfandardlösung, bestehendaus gleichen Raumfeilen (n/10) NaOH -f- (n/10) CH3COOH vor¬

genommen, welche einen pH von 4,55 bei 17,5° C ergab, (Theorie:

4,55 bei 18° C).Die pH-Ablesungen nach der Chinhydronelektrode können

bis zu einem pH von ungefähr 8,5 als genau befraditet werden,sind jedoch über diesen Punkt nur annähernd richtig.

Uebersichts halber seien hier einige der beobachteten pH-Ab¬lesungen zusammengestellt. Weiteres hierüber wird im Absdinift

„Indikator-Untersuchungen" gegeben.

130

Nachstehend folgen die pH-Werte der Opium - Auszüge,Opium-Filtrate und Mutterlaugen; in dem genannten späterenAbschnitt werden die pH-Werte reiner Morphirhydrochlorid-Lösungen und der Titrations-Flüssigkeiten beschrieben.

No. Lösung: PHbeil8°C

l Op.-Pulv. I: D.A.B. 6-Auszug (1:8) (Rohop.) 5,28 (?)2

.IL

. 4,653

.HI:

,

- 4,694

»IV:

. . 4,685 I: 30 Tage bei 108° C getrocknet 4,266 II: 37 Stund.

.98° C 4,65

7 II: 18„

„108°C 4,398

„IV: 21

. „100° C 4,749

„IV: 31

.„108° C 4,77

10 I : Lösg.No.5 nach2V2fach.Verdünn. 4,0211 II: Getrodm. Op.-Extrakt + H2O

(wasserlösl. Bestandteile)4,70

12.

Ill: Narkotin-Filtrat (D.A.B. 6) 7,6513 III: Mutterlauge 9,2014 III:

„ (Intern.Methode) 9,15

Bemerkungen:

Aus den obigen pH-Ablesungen scheint gemäfj den bei

Opium I gefundenen Werten sowohl die Trocknung des Opiums,wie auch die Verdünnung der Opium-Auszüge den pH zu ver¬

tiefen. Aehnlich verhält es sich bei Opium II bei der Trocknungbei 108° C. Diese Differenzen werden jedoch bei den bei

Opium IV gefundenen pH-Werten nach der Trocknung nidit be¬

stätigt. Nach Stuber & Kljatschkina (929) zeigen über 100 °C

getrocknete Opiumsorten oft „alkalische" Reaktion. Nach obigenVersuchen No. 5, 7 und 8 sowie 9 ist dies nicht der Fall. Der

pH der Opium-Kalk-Auszüge kann nach der Chinhydron-Me-thode nicht mit Sicherheit bestimmt werden. Er müßte wahr¬

scheinlich zwischen 10,5 und 11 liegen.

4) Morphin-Abscheidungszeit:

Welchen Einfluß die Abscheidungszeit auf die Morphin-Aus¬beute und auf die Reinheit des abgeschiedenen Morphins aus¬

übt, ist aus folgenden Daten ersichtlich.

131

Opium-Pulver IV: D.A.B. 6 (titr.)

Gewöhn.Aether: Essig-Aether:

Std. A B C% Morph. % Morph. % Morph.

V4 7,96 8,10 8,011 8,00 — 8,303 8,13 8,30 8,356 8,19 - 8,36

15 8,17 8,40 8,5624 — 8,55 8,61

Bemerkungen: Die Versuchsreihen A und C wurden gleich¬zeitig ausgeführt und sind direkt miteinander vergleichbar. So¬wohl bei Anwendung von Essigäther, wie auch von gewöhn¬lichem Aether ist eine Zunahme des Resultates mit zunehmender

Abscheidungszeif bemerkbar. Sämtliche Titrationen wurden nachder Ph. Helvetica V - Titrationsmethode in methylalkoholischerLösung ausgeführt und stellen somit Resultate dar, welche von

CH3OH unlöslichen Verunreinigungen nicht beeinflußt sind. Das

Morphin, das nach dieser Methode erhalten wurde, war jedochvöllig löslich in Methylalkohol und hinterließ keine Spur von

Mekonat auf dem Filter. Die Zeitperioden sind nach den An¬

gaben der Pharmakopoen gewählt:D.A.B. 6 (V4 Stunde) ; Suecica & Norvegica (l Stunde) ; Polonica(3 Stunden) ; Jugoslavica (6 Stunden). Die längere Abscheidungs-zeit vergleicht sich mit der Morphinfällung nach den Kalkmethoden.

Bei einem ähnlichen Versuch nach D.A.B. 6 und unter An¬

wendung der gewöhnlidien azidimetrisdien Titration wurde bei

Opium-Pulver II nach 2 V2 stündiger Absdieidungszeit 9,34% undnach 20 Stunden 9,87% Morphin gefunden.

Das Morphin, welches durch 20 stündige Abscheidung erhaltenworden war, zeigte eine helle Farbe, enthielt jedoch viel methyl-alkohol-unlösliche Verunreinigungen und Spuren von Mekonat.

Bei den Kalk-Methoden findet man ähnliche Verhältnisse.

Opium-Pulver IV: Pharm.Helv.V: (titr.), unkorrigiert :

Std.% wasserfreies! Vlorphin*) % CHsOH UnlöslichesA B im Mittel: A* B' im Mittel:

V» 9,09 (9,21) (9,15) 0,00 4,74 2,372 9,11 9,08 9,10 3,57 4,95 4,264V2 9,24 9,21 9,23 3,10 5,16 4,13

I4V2 9,22 9,25 9,24 3,88 5,56 4,7220 9,22 9,19 9,21 4,56 5,60 5,0825 9,22 9,29 9,26 3,32 3,51 3,42

,

132

Bemerkungen:*) Das Morphin wurde in diesem Fall gemä§der Ph. Helvetica V- Titrationsmethode in filtrierter, metlvylalko-holischer Lösung titriert, also frei von Mekonat und unlöslichen

Verunreinigungen. Das CHsOH-Unlösliche wurde nach Trocknen

der Filter gewogen und betrug meist nur wenige mg, soda§ die

unter A* und B' gezeigten Prozente starken Wägefehlern unter¬

worfen sein können. Immerhin ist aus der Tabelle ersichtlich,

da§ mit zunehmender Abscheidungszeit schon nach 4lh Stunden

gleich viel Morphin erhalten wird, als nach 25 Stunden und dafj

selbst nach V2 Stunde beinahe ebensoviel isoliert wird. Gleich¬

zeitig geht eine Abscheidung von Kalziummekonat vor sich, welche

unter Umständen schon in der ersten halben Stunde einsehen

kann. Diese ist sowohl von den Arbeitsbedingungen, als auch

von der Abscheidungszeit abhängig.

D) Eigentliche Bestimmung des Morphins.

1) Trocknung des Morphins:

Trocknet man reines Morphin und zwar kristallisierte Mor¬

phinbase Q7H19NO3.I H2O bei 100 bis 105° C, so geht in eini¬

gen Stunden das gesamte Kristallwasser verloren (z. B. 6 Stun¬

den). Hernach bleibt das Gewicht beim weiteren Erhifjen auf

dieselbe Temperatur konstant. Selbst das reinste Morphin wird

bei dieser Behandlung braun in der Farbe. Theoretisch gehthiebei die kristallisierte Base (Mol. Gew. 303,18) unter Verlust

von 6,34% Kristallwasser in die wasserfreie Base über (Mol.Gew. 285,12).

Anderseits läfjt sich kristallisierte Morphinbase durch Stehen

über conc. Schwefelsäure imExsikkator nicht entwässern. 0,5000 g

krist. Morphin verloren selbst nach 110 Stunden hierbei kein

Gewicht.

Will man aber den Kristallwassergehalt des Morphins be¬

stimmen, so kann man das Morphinmuster sowohl wie oben

beschrieben, im Gastrockenschrank längere Zeit auf 105° er¬

hüben oder aber die Trocknung im Vakuum vornehmen. Am

besten arbeitet man im Vakuum-Trockenapparaf, welcher bereits

bei der Bestimmung der Feuchtigkeit des Opiums beschrieben

wurde. Bei 100° C wird während ca. 14 Stunden (z.B. über

Nacht) bei einem Druck von 10-12 mm Hg das Morphin ohne

Zersetzung vollständig entwässert. Auf diese Weise wurde z. B.

in einem Muster von krist. Morphinbase (Siegfried) bei Ge¬

wichtskonstanz ein Kristallwassergehalt von 5,84%, bei einem

Muster von La Roche : 6,03% gefunden. Diese Morphinmuster

133

wurden für weitere quantitative Zwecke verwendet, z. B. zum

Einstellen der volumefrischen Säuren. Die Trocknung findetferner eine wichtige Anwendung in der Reinheifs-Besfimmungdes Analysenmorphins. (Siehe Abschnitt 5, Reinheifsprüfung desAnalysenmorphins).

Der Krisfallwassergehalt des Morphins kann natürlich audiim Glyzerin-Ofen bei genau 100° C bestimmt werden, wird je¬doch auch bei dieser Trocknungsarf etwas bräunlich.

2) Titrations Methoden:

Die bei der Morphinbesfimmung meist üblichen Tifrafions-Methoden sind die gewöhnliche direkte oder indirekte Titration,(z. B. gemätj Vorschrift der Ph. Britannica), sodann die Titrationin methylalkoholischer Lösung (Ph. HelveficaV). Auf eine doppelteTitration zwecks Abzugs des Mekonafs wurde bei der 1931-Modifikation der Rusfing-Methode aufmerksam gemadif.

Beider gewöhnlichen Titration wird das Morphin meistin überschüssiger (n/10) HCl oder H2SO4 gelöst, Indikator zu-

gesef5f und der Säureüberschufj durch (n/10) Alkalilösung zurück-fifrierf. Ein Beispiel dieser Art ist die Titration nach Ph.Bri¬tannica VI, bei welcher das Morphin (n/10) H2SO4 unter Er¬wärmen gelöst wird. Diese Methode ist einfach und kurz, dasMorphin, selbst das Kalk-Analysenmorphin, löst sich ohne Sdiwierig-keit in der warmen Säure auf. Der Gebrauch von Mefhylrofverursacht keine Schwierigkeifen, da von Orangerot nadi Gelbtitriert wird und die Morphinlösungen meist von Vornehereineine gelbliche Färbung zeigen. Der Endpunkt sollte jedoch ge¬nau festgelegt werden, da die Pharmakopöe-Mefhoden feilweisenach schwach Rot, teilweise nach Hellgelb titrieren. Der ge¬naue Endpunkt der Titration wurde deshalb durch elekfrome-frische Bestimmung des pH reiner Morphinlösungen ermittelt(siehe „Indikator-Untersuchungen"). Je nach dem Endpunkt wirdmeist ein Tropfen (n/10) Alkalilösung mehr oder weniger ge¬braucht, wodurch die Bestimmung dementsprechend beeinflu§fwird. Diese Tifrafionsmethode besif5t den Vorteil, dag sie Kalk-Analysen-Morphin glatt in Lösung bringt, welches Morphin meistdurch Methylalkohol nur langsam gelöst wird. Dagegen gehenneben dem Morphin auch Verunreinigungen in Lösung, welchedie Titration stören und den Endpunkt unsicher madien können.Aus diesem Grunde ist die Tifrafionsmethode derPh.HelveticaVvorzuziehen.

Nach Ph. Helvetica V wird das Morphin in conc. Methyl¬alkohol gelöst, wobei Kalziummekonat und weitere Verunreini¬gungen durch Filtration (Schott-Filter) entfernt werden. Das Filtrat

134

wird nun mit Indikator verseht, größtenteils mit volumetrisdierSäure neutralisiert (bis der Indikator schwach Orange-Farbezeigt). Hernadi wird die Titration nadi Verdünnen mit der vor-

gesdiriebenen Menge Wasser bis zur beginnenden Rotfärbungfortgesetjt. Diese Methode bestimmt deshalb außer dem Mor¬

phin höchstens kleine Mengen von begleitenden Nebenalkaloiden,nidit aber Kalziumkarbonat oder Mekonat.

Beispiele: Zum Vergleich der Britannica- mit der Helv-Titra¬tion mögen folgende Resultate erwähnt sein:

Aus Opium-Pulver III wurde Analysen-Morphin isoliert,welches nach 2 stündiger Trocknung bei 100° C gemäß der Hel¬

vetica-Titration eine Reinheit von 90,6% aufwies, nach der Bri-

tannica-Titration aber 94,3%. Die Differenz der beiden Titra¬tionen ist mit Rücksicht auf den Kalkgehalt des Analysenmor¬phins erklärlich.

Mit Rücksicht auf die Temperatur, welche bei der Trocknungdes zu titrierenden Morphins zulässig ist, sind die Ansichten derForscher verschieden. Nach Stuber & Kljatschkina (930) soll das

für die Titration bestimmte Morphin bei 60° C getrocknet wer¬

den. Nadi Reimers (931) verträgt das Morphin, welches titriert

werden soll, keine höhere Temperatur als 100° C.Zur Nachprüfung dieser Angaben wurden 2 Muster (je 500mg)

kristallisierte Morphinbase (Siegfried) im Glyzerinofen bei 100 °C

getrodmet und ergaben nach 6V2 stündigem Trocknen einen mitt¬

leren Krisfallwasserverlust von 5,98 %. Hierauf wurden die ge¬trockneten Muster in je 25 cem CH3OH kalt gelöst, mit je 5

Tropfen Methylrot verseht und mit (n/10) HCl titriert. Die

weiterhin nach dem Prinzip der Helvetica-Titration durchge¬führten Bestimmungen ergaben im Mittel einen Morphingehaltvon 94,05 % wasserfreien Morphins, welcher sich mit dem Trocken-

Gehalt (94,02 %) ohne weiteres vergleicht. Somit kann Morphin,welches bei 100° C getrocknet worden ist, ohne Schwierigkeitentitriert werden. Das Morphin wird bei dieser Temperatur inner¬

halb 3 bis 5 Stunden in wasserfreie Base umgewandelt, bleibt

aber vollkommen löslich in kaltem Methylalkohol und wie eben

beschrieben, titrierbar.

Selbst bei Temperaturen von 103 bis 105° während 1 bis

2 Stunden ist die Titration des getrockneten Morphins mühe¬

los durchführbar. Die Trocknung bei höherer Temperatur ist

jedoch wegen der Zersefcungsgefahr nicht zu empfehlen.

3) Indikator-Untersuchung :

Die Pharmakopöe-Methoden, namentlich die älteren Ausgaben,schreiben den Gebrauch einer größeren Zahl von Indikatoren

135

vor, welche meist heute durch Methylrot erseht sind. So wirdz. B. von der Ph. U.S.A. X Methylrot oder Cochenille, von deiSuecica und Hungarica (1934) die Kombination von Methylrolund Methylenblau, von der Britannica (1914) Methylorange, von

der Helenica (1924) Jodeosin -f~ Aether, von der Ph. Italiana (1929)sowie von der Ph. Romana und Ph. Finnica Jodeosin -f- Essig¬äther und von der Ph. Japonica (1921) Haematoxylin als Indi¬kator vorgeschrieben. Ferner wird in der Methode von David& Novak (1931/30) Lackmoid zur Titration verwendet. Dagegenist Evers (1932) der Ansicht, dag Bromphenolblau für die Mor¬

phin-Titration der richtigere Indikator sei als Methylrot. (932),Um deshalb diese Indikatoren auf einer einheitlichen Basis zu

vergleichen, wurden die folgenden Versuche ausgeführt:

Versuch: 2,528 g Morphinum purum crystallisatum (Siegfried)wurden mit genau 150 ccm (n/10) HCl verseht und nach Lösungmit destilliertem Wasser auf genau 250 ccm verdünnt.

10 ccm dieser Morphin - Standardlösung entsprachen also0,1011 g C17H19NO3.I H2O, ferner 6,00 ccm der zugesefjten(n/10) HCl und gleichfalls einem theoretischen Säureverbrauchvon 3,34 ccm (n/10) HCl.

Zum Vergleich der Indikatoren wurden nun genau 10,00 ccmder eben beschriebenen Morphin-Standardlösung in ein Becher¬glas (bei Jodeosin in ein Erlenmeyer-Kölbchen mit Glasstopfen)ausgemessen. Hierauf wurden 10 ccm dest.Wasser und der In¬dikator zugesefjt und der wirkliche Säureverbrauch durch Rück¬Titration mit (n/10) NaOH ermittelt.

Die verbrauchte Säure entsprach somit dem neutralisiertenMorphin. Die auf diese Weise gefundene Menge Morphin wurdesodann mit der theoretisch vorhandenen Menge verglichen undin Prozenten der lefcteren ausgedrückt. Aus diesen Prozent¬zahlen ersieht man, ob die Titration den erwarteten Morphin-Betrag wiedergibt, oder ob sie Ueber- oder Unterwerfe liefert.

In der nachstehenden Tabelle sind der Uebersicht halber nurdie Prozenfziffern gegeben, ferner die in den Titrationsflüssig-keifen elektrometrisch gefundenen pH-Werte, sowie der Farben¬umschlag der Indikatoren. Auch sind in der Tabelle einige Re¬sultate eingeführt, welche durch gewöhnliche Titration von aus¬

gewogenem Morphin erhalten wurden.

136

Exp.No.

Indikator FarbenumschlagTitr.

I

%

Titr.

II

%

Im

Mitt.

%

pHbei

18° C

l*

2

3*

4

5

6*

7

8

9

10*

11

12

13

14

15

16*

MethylrotMethylrotMethylrotMethylrotMethylorangeCodienille

Codienille

HaematoxylinBromphenolblauBromphenolblauMethylrot+Methylenblau

Jodeosin-j-Aether

do.+Essig- »

Azolithmin

Lackmoid

Lackmoid

Gelb-Rosa

Rot-Gelb

Rot-Gelb

Rot-Rosa

Rot-Gelb

Orange-Rotviol.do. do.

Gelb-Violett

gr.Gelb-Viol.Viol.-gr.Gelb

Viol.-GelbgrünFarbl.-Rosa

do. do.

Zwiebelr.-Viol.

do. do.

VioL-Zwiebelr.

99,0

97,8

98,3

100,5

100,4

98,8

100,5

100,4

101,0

100,0

99,3

101,3

97,7

98,5

99,4

100,2

99,5

98,5

98,5

98,5

101,0

96,8

100,5

98,5

101,3

99,2

99,2

97,7

98,5

100,3

100,0

99,3

98,1

98,4

99,5

100,7

97,8

100,5

99,5

101,2

100,0

99,3

100,2

97,7

98,5

99,9

100,1

4,52

5,68

5,68

6,08 (?;5,77

5,64

5,86

6,08

5,66

4,25

5,96

5,96

5,72

6,06

6,27

4,08

Bemerkungen:Die Endpunkte sind jeweils die redits angeführten Farben.

Die mit *) bezeichneten Experimente sind nach den ge¬wöhnlichen Titrationsmethoden entweder direkt in methylâlkoholischer Lösung, oder indirekt nadi Lösen des Mor¬

phins in Säure-Ueberschufj ausgeführt worden.

Ex. No. 1, 10 und 16: Titration in methylalkohol. Lösung,„

3 und 6: Titration nadi Lösen des Morphins in

übersdiüssiger Schwefelsäure.

Indikatoren: In der obigen Tabelle sieht man, dafj die

meisten Indikatoren praktisch zum gleichen Endresultat führen.

Bedenkt man, daß 1 Tropfen (=0,03 ccm) (n/10) volumefrischer

Lösung einen Unterschied von ± 1 °,'o im Resultat ausmachen, so

kann man die kleinen Unterschiede von vorneherein als unbe¬

deutend betrachten. Wichtig ist aber, die genaue Einstellungder volumetrischen Lösungen und die Wahl des Endpunkfes.

Bei Anwendung von Methylrot in methylalkoholischerLösung sollte die Titration bis zum Umschlag der Indikator-

Farbe von Rötlich nach Blaurot geführt werden. Hierzu ist ein

Tropfen (n/10) HCl mehr erforderlich. Dadurch wird das Tifra-

tions-Resultat auf 100% der Theorie gebracht.

137

Bromphenolblau zeigt auf der sauren Seite einen Farbenum¬schlag bei etwas tiefem pH (pH 4,25), kann aber für die Titra¬tion verwendet werden.

Die älteren Indikatoren bieten keine Vorteile. Die Titrationmit Jodeosin ist zeitraubend und wegen Glas-Empfindlidikeitund Verseifungsgefahr bei Anwendung von Essigäther zu ver¬

meiden.

pH und Indikator-Wahl.

Der pH der obigen Titrationsflüssigkeiten liegt innerhalb einesGebietes zwisdien 4,08 und 6,08 bei 18 °C. Nachfolgend sindeinige Bestimmungen beschrieben, welche bezwecken, den pHreiner Morphinlösungen festzustellen, um dadurch klarzulegen,bis zu welchem pH, (resp. Endpunkt) die Titration des Morphinsgeführt werden muß.

Der pH von dest. Wasser (18°C) wurde bei 5,57 gefunden,jener von mehrfadi destilliertem und gelüftetem Wasser bei 6,30(Chinhydron-Methode). Durch geringe Zusähe freier Säurenoder Alkalien wurde der pH bereits stark verschoben ; so wurdez. B. beim Zusehen eines Tropfens (n/10) HCl in Gegenwarteines Tropfens Methylrot-Lösung zu 25 ccm destillierten Wassersein pH von 3,92 gefunden und bei ZusaÇ eines Tropfens (n/10)NaOH an Stelle der Salzsäure ein pH von 5,92. DieselbeMenge Wasser zeigte mit Methylrot allein pH 4,89. Somit ent¬

spricht in diesem Fall ± 1 Tropfen (n/10) volumefrisdier Lösungungefähr einer Einheit des pH..

Bei Lösungen von reinem Morphinhydrochlorid (Handels¬ware) wurden folgende pH-Werte gefunden:

Morphinhydrochlorid: Lösung:Tempe¬ratur:

Exp. I

pHExp. II

pHIm

Mittel :

Muster S

Muster R5 °/oigdo.

18° C

do.4,43

4,40

4,65

4,53

4,54

4,47

Im Durchschnitt: 4,50

Muster SMuster R

0,5%-do. >

18° C

do.5,21

5,29

5,57

5,21

5,39

5,25

Im Durchschnitt: 5,32

Zum Vergleich mögen hier die von Kolthoff gefundenenWerte des pH reiner Morphinhydrochlorid-Lösungen an¬

geführt sein. (Vgl. Seka, „Die Alkaloide"):

Morph.Hydrochlor. (0,1 n) Lösg. (= ca. 3,8°/oig):(0,01 n) „ (= ca.O,38°/oig)

pH 4,55

pH 5,05

138

Da die Titrationen von Morphin meist in der Konzentration

einer ungefähr (0,01 n) Morphinhydrochlorid-Lösung durchgeführtwerden, so mug demnadi die Titration bis zum Endpunkt pH= 5,0 bis 5,3 geführt werden.

Nach KordaÇki (933) zeigt Methylrot bei pH 4,4 rote, bei

pH 5,1 orange und bei pH 6,2 gelbe Farbe. Somit ist bei der

genannten Konzentration der orange Endpunkt theoretisch der

richtige. Praktisch kann man bei der Titration diesen Punkt

wohl kaum erreichen, da die geringsten Mengen überschüssigerSäure oder Alkali den pH stark verschieben.

4) Kolorimetrische Verfahren:

Neben den bereits beschriebenen kolorimetrischen Verfahren

von Magendie, David & Novak und Lajos David boten folgendekolorimetrische Prinzipien Anlag zur Nachprüfung:

A) Kolorimefrische Morphin-Bestimmung auf Basis der Marquis-Reaktion und ähnlicher Schwefelsäure-Reaktionen.

B) Kolorimefrische Morphin-Bestimmung auf Grund der Berliner¬

blau-Reaktion.

C) Kolorimetrisches Jodsäure-Verfahren zur Bestimmung von

Morphin.Die günstigsten Resultate wurden mit der Berlinerblau-Reak¬

tion erhalten ; die übrigen Prinzipien boten wenig Vorteile. Die

kolorimetrischen Verfahren bedürfen meist der Entfärbung der

Opium-Flüssigkeiten und liefern nur Schät3ungswerte, welche an¬

nähernd richtig sind. Sie können jedoch für den Zweck der

raschen Orientierung zeitweise verwendet werden.

A) Kolorimetrische Morphinbestimmung auf Basis

der Marquis-Reaktion und ähnlicher Schwefel¬

säure-Reaktionen.

Zur Bestimmung des Morphins in Morphin-Lösungen haben

Heiduschka & Faul (934), (1917) eine Methode ausgearbeitet, bei

welcher das Marquis-Reagens (Formaldehyd-Schwefelsäure) als

Farb-Reagens verwendet wird. Eine weitere Anwendung dieser

Farben-Reaktion (rotviolette Farbe) stammt von H. Gauss, welcherdie Reaktion auf die Untersuchung von Körperflüssigkeitenübertrug.

Da das Marquis-Reagens konzentrierte Schwefelsäure enthält

und auf die trockene Probe-Substanz einwirken muß, so findet

es beschränkte Anwendung frofj seiner großen Empfindlichkeif.Nach H. Gaug sind selbst noch Mengen bis zu 0,003 mg Mor¬

phin kolorimefrisch bestimmbar.

139

Zur Bestimmung des Morphins in Opium-Auszügen ist die

Marquis-Reaktion nidit geeignet, dagegen zum Nachweis von

Morphinresten in den Rüdeständen von Aussdiüttelungs-Flüssig-keiten, (Ersdiöpfungs-Proben). Ebenso verhalten sich die übrigenFarb-Reagenzien, weldie mit Hilfe von conc. Sdiwefelsäure zu¬

bereitet sind.

B) Kolorimefrisdie Morphin-Bestimmung auf Grund

tder Berlinerblau-Reaktion.

Morphin gibt in wässeriger Lösung mit Kaliumferricyanidund Ferridilorid eine intensive Blaufärbung oder eine blaue

Fällung, weldie auf der Reduktion des Kaliumferricyanids zu

Ferrocyanid und Bildung von Berlinerblau beruht. A. Jermstad(936) besdireibt in seiner Dissertation die ersten praktischenAnwendungen dieser Reaktionen auf die Bestimmung des Mor¬

phins. Danach beobachtete Kieffer*), da§ Morphin auf Ferri-

cyankalium reduzierend einwirke, welche Reaktion er zur Mor¬

phinbestimmung auf jodometrisdiem Wege ausnütjte. Nach Kieffer

zerlegt ein Aequivalent Morphin genau ein Aequivalent Ferri-

cyankalium. Polstorff, Broockmann und Vongerichten erkannten,da§ Morphin bei der Kieffer'sdien Reaktion zu Oxydimorphinoxydiert werde.

Mohr und später Schacht**) prüften die Kieffer'sdien Methode

nadi und fanden, dag die Reaktion nicht molekular verlaufe.

Im Jahre 1890 publizierte Hinsdale eine Methode, bei welcher

die durch Kaliumferricyanid und Eisendilorid erhaltene Blau¬

färbung kolorimetrisdi verwendet wurde. Die entstandenen Fär¬

bungen wurden mit bekannten Standardfärbungen innerhalb

5 Minuten verglichen, da nach dieser Zeit die Einwirkung derLuft und des Lidites die Farbentöne verändert.

Nachstehend wird eine Methode zur raschen Bestimmung des

Morphins im Opium angedeutet, welche vom Verfasser geprüft,aber als unzuverlässig befunden wurde. Die Methode beruht

einerseits auf dem bereits beschriebenen Extraktions-Verfahrennach D.R.P. 308.150 (Ges. für ehem. Industrie,Basel), nach dem das

Opium mit conc. Ameisensäure behandelt wird, andererseits aufder eben beschriebenen Berlinerblau-Reaktion, weldie kolori¬

metrisdi ausgewertet wird.

Methode: Vorerst wird 1,00 g Opium-Pulver in einem Por¬zellanmörser von 6 cm innerem Durchmesser während 2 Minutenmit 1 cem kalter conc. Ameisensäure (ca. 90°/oig) völlig verrie¬

ben. Nun werden 5 cem dest. Wasser sorgfältig zugefügt und

') Im Jahre 1857

") (1865)

140

die Mischung nach gründlichem Durchrühren bedeckt 2-3 Minu¬

ten stehen gelassen.Andererseits wird ein 1000 ccm Magkolben mit 100 ccm dest.

Wasser bereit gehalten. Dann wird das Ameisensäure-Opium¬

gemisch vorsichtig in den Mafjkolben gegossen, der Kolben um¬

geschwenkt und hierauf der Mörser quantitativ mit weiteren

Mengen dest. Wasser nachgespült. Nun fügt man ungefähr 800

ccm Wasser zu dem Gemisch und schwenkt oder schüttelt die

Mischung durch. Zum Schlug bringt man das Volumen der

Flüssigkeit allenfalls unter Anwendung einiger Tropfen Aether

zwecks Brechung vom Schaum auf 1000 ccm durch Zusatj der

nötigen Menge dest. Wasser.

Dieser Auszug (1:1000) wird nun zur Abscheidung von Flocken

(Nebenstoffe) ein paar Minuten stehen gelassen, dann werden

ca. 100 ccm der Lösung nitriert.

Zu 10 ccm dieses Opium-Filtrats se^t man nun einenTropfen

(ca. 0,03 ccm) 5 %ige Kaliumferricyanid-Losung, mischt und fügtsodann 2 Tropfen 10 °/oige Ferrichloridlösung hinzu. Nadi sorg¬

fältigem Mischen mit einem Glasstab wird das Gemisch eine

Minute stehen gelassen, dann vergleicht man die Blaufärbung

mit Färbungen bekannter Morphinlösungen.

Die scheinbaren Vorteile dieses Verfahrens sind folgende:Die Bestimmung erfordert nur eine Wägung, keine ungebräuch¬lichen Apparate oder seltene Chemikalien und höchstens 1 Stunde

Zeit. Das Opium-Muster (max. 1 g) kann bei entsprechender

Verminderung des Volumens des Auszuges (auf 100 ccm) auf

100 mg reduziert werden.

Die Ausführung der Bestimmung ist unabhängig vom Muster

vom Feuchtigkeits- und Morphingehalt, sowie von den Ballast¬

stoffen. Praktische Schwierigkeiten sind vermieden, z. B. bei der

Filtration, beim Trocknen und bei der Titration. Oxydation,CaC03 und Kalziummekonat werden vermieden. Das Opiumwird völlig ausgezogen, aliquote Teile umgangen, Morphin-Ver¬luste in Mark und Mutterlaugen ausgeschaltet.

Dem gegenüber sind folgende Nachteile zu beachten: Bei

der Extraktion gehen beinahe sämtliche Nebensfoffe des Opiumsin den Auszug und können allenfalls die Bestimmung stören.

Die Methode sieht keine Trennung von den Nebenalkaloiden

vor. Diese ergeben allmählich auch Blaufärbung. Die Blaufär¬

bung geht nach anfänglichem Anwachsen bei geeigneter Konzen¬

tration in eine Blaufällung über. Die Eigenfarbe der Opium-Auszüge ist nicht völlig ausgeschaltet ; ebenso stört die Anwesen¬

heit anderer Nebenstoffe die genaue Einschätzung der Farbtiefen.

Die Resultate der Bestimmung sind selbst bei ein und demsel-

141

ben Auszug nidit immer einheitlich. Aus diesem Grunde werdenResultate erhalten, weldie stark sdiwanken.

Bemerkungen: DerVergleidi der Färbtiefen wird am bestenin einem Leifc-Kolorimeter vorgenommen und durdi Beobaditungder Schicht-Dicken bei gleicher Farbintensität nadi dem Beer'sdienGesefc der Morphingehalt ermittelt. Hiezu benuÇt man Mor-

phinhydrodilorid-Lösungen bekannter Stärke, vorzugsweise eine

Lösung, weldie per 100 ccm: 0,132 g Morphinhydrodilorid(B.HC13 H20 = 375,68 Mol.Gew.)+0,10ccm HCOOH (90%ige)enthält, entsprechend 10 mg Morphinbase wasserfrei pro 10 ccm.

Weitere Versudie wurden mit einem nach der Vorsdirift der

Magendiemethode hergestellten Kalkauszug (l : 20) aus 1 g Opium-Pulver IV nach dem Berlinerblau-Verfahren ausgeführt, ergabenjedodi auch keine vertrauenswürdigen Resultate.

Die Berlinerblau-Reaktion wird deshalb mit Rüdesicht aufdie Luft- und Lichfempfindlichkeit als unzuverlässig betrachtet.Das oben beschriebene Arbeits-Prinzip besäße jedoch gewisseVorteile, wenn an Stelle der Berlinerblau-Reaktion eine andereFarben-Reaktion angewandt würde, welche sich in wässerigenLösungen durchführen liege und für Morphin spezifisch wäre.Da eine solche Reaktion aber bis jetjt noch nicht bekannt ist,so kann dieses Arbeits-Prinzip vorderhand nidit ausgenütjfwerden.

C) Kolorimetrisches Jodsäure-Verfahren zur Bestim¬mung von Morphin:

Morphin wirkt nicht nur auf Kaliumferricyanid reduzierendein, sondern auch auf andere Verbindungen, wie z. B. Jodsäureoder Silbersalze. Eine Anwendung der Reduktion von Silber¬lösungen zur Bestimmung des Morphins im Opium findet sichin der Methode von C. Reichard. Diese Methode ist jedoch von

Sdiidrowi§ und Merck als unbrauchbar bezeichnet worden, dadie Reduktionswirkung des Morphins auf Silberverbindungennicht quantitativ verläuft. Die genauen Einzelheiten diesbezüglichsind von Jermstad, Diss. S. 54/55 beschrieben worden.

Im Gegensafj hiezu hat die Jodsäure-Reaktion, welche sichkolorimetrisch verwerten lägt, größere Vorteile. Diese Reaktionist von M. Faul näher untersucht worden (937) und dieser For¬scher zusammen mit Prof. Heiduschka haben eine quantitativeMethode zur Morphinbestimmung in Morphinlösungen veröffent¬licht, welche diese Reaktion zu Nufce zieht. (938)

Bei der Einwirkung des Morphins auf Jodsäure in wässerigerLösung wird durch die Reduktionswirkung Jod in Freiheit ge-sefjt, wodurdi die Lösung eine gelbe Farbe annimmt. Das freie

142

Jod kann sodann durch Chloroform ausgeschüttelt werden. So¬wohl die genannte Gelbfärbung, als auch die rotviolette Färbungder Chloroformschicht sind kolorimefrisdi verwertbar.

Hierbei mufj jedodi berücksichtigt werden, dag namentlich beider Untersuchung von Opium-Flüssigkeiten durch die Jodierunggefärbte Nebensfoffe entstehen und dag gewisse Verbindungen,wie Mekonsäure, Jod absorbieren. Hierdurch wird die Bestim¬

mung gestört und das Resultat wertlos.

Versuchshalber wurden Experimente ausgeführt, bei welchenAmeisensäure- oder Kalk-Auszüge von Opium IV nach Ver¬

dünnung auf (1:1000 bis 10 000) mit Jodsäure versefjt wurdenund die Gelb-Färbung der Gemische mit den aus bekannten

Morphin-Lösungen zubereiteten Färbungen verglichen wurden.Es würde zu weit führen, hier auf Einzelheiten der Versuche

einzugehen. Die Resultate waren nicht befriedigend, da sie viel

zu hoch waren, Beispielsweise wurden bei 10%igem Opium Re¬

sultate in der Nähe von 19% gefunden. Die Färbungen können

ohnehin nidit ohne Abzug der Eigenfarbe der Opiumflüssig-keifen ausgewertet werden, ferner scheinen die Opium-Musterlangsamer die volle Farbsfärke zu erreidien, als die Morphin¬lösungen. Die Farbtöne waren hernach ziemlich beständig. Zur

Untersuchung von Morphinlösungen unbekannter Konzentration

ist die Jodsäure-Reaktion bei Konzentrationen von ungefähr0,1 bis 1,0 g Morphin pro Liter anwendbar; der Vergleich der

Chloroform-Schichten kann in diesem Fall zur Kontrolle dienen.

Weitere Angaben über die Jodsäure-Reaktion und ihre An¬

wendung zur Morphinbesfimmung finden sich bei Heinz (939)und bei Rakshit (940). Nadi Heinz ist die Jodsäure-Reaktionnicht spezifisch für Morphin.

5) Reinheitsprüfung des Analysen-Morphins:

Bei den meisten Morphin-Bestimmungsmethoden wird nicht

genug Rüdesicht auf die Reinheit des Änalysenmorphins ge¬nommen. Dafj aber Verunreinigungen desselben sowohl die

gravimetrisdie, als auch die volumetrische Bestimmung beein¬

flussen, ist ohne weiteres ersichtlich. Aus diesem Grunde mu§bei der Beurteilung der Qualität von Opiummustern, sowie der

Leistungsfähigkeit der Bestimmungsmethoden der Reinheitsgraddes Änalysenmorphins beachtet werden.

A) Qualitativer Nachweis von Verunreinigungen:

Schon das bräunliche Aussehen des Analysenmorphins weist

darauf hin, dafj es durch Opium-Farbstoff und andere Neben-

143

sfoffe des Opiums verunreinigt ist. Reines Morphin ist farblosoder weiss. Mit conc. Schwefelsäure gibt reines Morphin in derKälte höchstens eine ganz blasse, rötliche Färbung, welche in derWärme etwas tiefer wird. Sind Nebenalkaloide in größerenMengen vorhanden, so treten entsprechende Farbreaktionen auf,welche jedoch kaum sichtbar sind, wenn deren Menge unter 1

bis 6% bleibt.

Die Behandlung verschiedener Ammoniakmethoden- sowie

Kalkmethoden-Morphine mit kalter conc. Schwefelsäure ergabeine Braunfärbung, somit ein Anzeichen von Verunreinigungen.Mit Rohzucker-Schwefelsäure oder mit Schwefel-Salpeter-Säurekonnte Oxydimorphin nicht nachgewiesen werden. Theoretisch

zeigt Oxydimorphin im ersten Fall Grün- im zweiten Fall Vio-

lett-Färbung.Bei einem künstlichen Gemisch von 0,1 g Codein-J-0,1 gNar-

kotin mit 3,2 g Morphinbase (entsprechend einem Gesamtgehaltan Nebenalkaloiden von ca. 5,9%) ergab Sohwefelsäure-Behand-

lung in der Kälte eine bla§rosa Farbe. Somit ist die Schwefel¬

säure-Reaktion selbst bei Anwesenheit von ziemlich großenMengen Nebenalkaloiden in der Kälte kein zuverlässiger Nach¬

weis. Man arbeitet deshalb besser warm.

Als weiterer Nachweis von Nebenalkaloiden kann die Metho-

xyl-Bestimmung nach Zeissl angewandt werden, da Morphinselbst keine Methoxylgruppe besifct, diese aber bei den Neben¬

alkaloiden vorhanden ist.

Ferner ergeben sich Nachweis-Möglichkeiten durch die ver¬

schiedene Löslidikeit der Opium-Alkaloide in Lösungsmitteln,wie Benzol, Natronlauge usw.

Die Anwesenheit von Mekonaten wird am besten durch die

Rotfärbung nachgewiesen, welche durdi Zugabe von einem oder

zwei Tropfen Reagens-Lösung (enthaltend gleiche Raumteile

10°/oiger Ferrichlorid-Lösung und doppeltnormaler Salzsäure)zur trockenen Probesubstanz nach Entfernung des Morphinsdurch Methylalkohol hervorgerufen wird.

Kalksalze wTerden durch Prüfung des Aschen-Rückstandes

des Analysen-Morphins erkannt.

Kristallwasser wird durch Trocknen bei 105° im Gasfrocken-

Schrank oder bei 100° im Vakuum-Apparat nachgewiesen.

B) Quantitative Bestimmung des reinen Morphinsund der Nebenstoffe im Analysen-Morphin:

Im Analysenmorphin sind neben dem reinen Morphin nament¬

lich Krisfallwasser (in wechselnder Menge), Kalk, Mekonafe, Neben¬

alkaloide und unlöslidie Verunreinigungen vorhanden. Um des-

144

halb den Reinheitsgrad des Analysenmorphins zu ermitteln, wird

entweder das reine Morphin selbst isoliert, oder aber die Neben¬

stoffe als solche bestimmt und in Abzug gebracht. Hierzu dienen

folgende Arbeits-Prinzipien:

1) Bestimmung des Kristallwassergehalts und der Asche,2) Titration des Morphins vor und nach der Entfernung der

Nebenstoffe,3) Methoxylgehalts-Ermittlung nach Zeissl,4) Trennungs-Verfahren.

Morphin-Gruppen:Die nachstehendenVersuche betreffend „Reinheits-Bestimmung

des Analysenmorphins" sind mit folgenden Hauptgruppen der

Analysenmorphine ausgeführt worden:

a) Typenmuster: Als Vertreter der Pharmakopöe-Methodenwurden Analysenmorphine nach Ph. Austriaca, Belgica, Helvetica,Britannica und Nederlandica, verwendet. i

Ferner wurden Mischungen gleicher Gewichtsteile der zwei

ersten Analysenmorphine als „Gemisch A" (Ammoniakmethoden)und der 3 legten Analysenmorphine als „Gemisch K" (Kalkme¬thoden) bezeichnet.

b) Probemorphine: Als Vertreter der unoffiziellen Methodenkommen jene in Betracht, welche nach folgenden Methoden er¬

halten wurden: Rakshit, Stucki, Knaffl-Lenz, Kljatschkina (-NH3,Kalk- und Borax-Methode), Rusting 1935, Machiguchi, Machado ;

und Morphinbase Siegfried,

c) Gemisch Mo-Na-Co : Zur Nachprüfung der Brauchbarkeitder Opialum-Methode zur Bestimmung der Reinheit des Ana¬

lysen-Morphins wurde ein künstliches Gemisch, genannt Mo-Na-Co,hergestellt, bestehend aus:

3,1980 g krist. Morphinbase (entspr. 3,000 g C17H19NO3),+0,1110 g Narkotinbase, wasserfr. (entspr. 0,111 g C22H23NO7),+0,1070 g krist. Codein-Base, (entspr. 0,101 g C18H21NO3) Total:

3,4160 g Gemisch Mo-Na-Co, entspr. 3,212 g wasserfr. Alkaloide.

Die theoretische Zusammensetjung dieses Gemisdies war so¬

mit: 6,0% Kristallwasser, 94% trockene Alkaloide, entsprechend87,9% Morphin, 3,25% Narkotin und 2,96% Codein.

1) Bestimmung des Kristallwasser-Gehalts und der Asche:

Untersuchungen.Die Bestimmung des Kristallwassers von Morphin wurde

im AbschnittD: „Eigentliche Bestimmung des Morphins" (l.Trock-

145

nung des Morphins) eingehend besdirieben. Am besten trocknetman das Morphin bei 100° C im Vakuum-Apparat.

Resulfate:

Typenmusfer: Austriaca 0,90°,'o; Belgica 2,18%; Helvetica 0,28%;Britannica 5,83%; Nederl. 1,75%.

Sonstige Bestimmungen: krisf. Morphinbase, Siegfried: 5,84%(l.Liefg.) ditto: 6,15% (2. Lieferg.) ; ditto Roche: 6,03%,

ferner: Kljatschkina (Ammoniakmethode) 6,43%.

Bemerkungen: Das im Vakuum getrocknete Morphin istnicht hygroskopisdi.

2. Aschen-Bestimmung: und Aschen-Titration:

Zur Aschen-Bestimmung wurden zwischen 100 und 200 mgAnalysenmorphin in der üblichen Weise verascht. Dabei wurdebei den Ammoniakmethoden-Morphinmustern keine Asdie ge¬funden, bei den Kalkmethoden-Morphin eine weiße Asche. NachLösen der Asdie in überschüssiger (n/100) HCl und Rückfifrationmit (n/100) NaOH wurde der Säure-Verbrauch der Asche be¬stimmt. Dieser entspricht einer berechneten Menge Morphinund somit dem bei der üblidien Titration inbegriffenem Ueberwert.

Berechnet man den Säure-Verbrauch in Aequivalenten von

CaC03, so findet man, dag die Asche praktisch vollständig aus

CaCCb zusammen gesefct ist.

Resultate:

Typenmuster: %Asche:Aschen-Titration :

(Säure-Verbrauch)(n/100) HCl

Säure-Verbrauch

entspricht% Morphin:*)

Austriaca 0 0 0

Belgica 0 0 0

Helvetica 1,06% 1,77 ccm 5,33%Britannica 1,44 % 8,69 ccm 9,54%Nederlandica 1,96 % 8,67 ccm 11,5 %

Bemerkungen:Obiger Säure-Verbrauch*) wurde auf das Ausgangs-Gewicht

des Analysenmorphins bezogen. Da das ursprünglich-verar¬beitete Opium ungefähr 10% Morphin enthielt (Opium-Pulver IV),fi Kerp<^net sich der bei der üblichen Titration angewandteMehr-Verbrauch an volumetrischer Säure bei der Britannica-

146

und Nederlandica-Bestimmung auf ungefähr Vio der mit *) be¬

zeichneten Prozentzahlen, also auf ca. 0,95% resp. 1,15%, be¬

zogen auf Opium.Der oben genannte Säureverbrauch der drei legten Opium-

Muster beträgt insgesamt 19,13 ccm (n/100) HCl, welche stoechio-metrisdi 9,6 mg CaC03 entsprechen. Das Gesamtgewicht dertitrierten Aschen war in diesem Fall = 8,9 mg. Somit ist dieAsche größtenteils aus Calziumkarbonat zusammengesegf.

Schlußfolgerung:1) Ammoniakmethoden-Morphin hinterläßt keine Asche.2) Kalkmethoden-Morphin hinterläßt ca. 1 bis 2 % Asche, welche

wahrscheinlich völlig aus CaC03 besteht.3) Der Kalkgehalt des Analysen-Morphins beeinflußt das Resultat

der üblichen Titration in bedeutendem Maß. Bei der Helvetica-Titration wird der Einfluß des Kalkgehaltes des Analysen-Morphins vermieden. Das Analysenmorphin wird in diesemFall in Methylalkohol gelöst und die Lösung filtriert, wobeiKalkverbindungen ungelöst auf dem Filter zurückbleiben.

Sonstige Asdien-Bestimmungen: Weitere Muster von

Analysen-Morphin ergaben folgende Asche:

D.A.B. 6: 0%, Eder-Benzolmethode: 0%, Ph. Rossica VII : 0%,Helvetica: 0,41%, auch 0,60%, Britannica: 0,50%, auch 0,70%,Nederlandica : ca. 1 %. Codex Gallicus : 0,51 %, auch 0,28 %.

Diese Resultate zeigen, daß Analysenmorphin, welches nacheiner und derselben Methode erhalten wurde, nicht immer gleichviel Kalk enthält. Von Interesse ist namentlich das Muster nachPh. Rossica VII, nach welcher Methode das Morphin durch über¬nächtliche Abscheidung gewonnen wurde, wobei Gelegenheit zur

Mekonat-Abscheidung geboten ist.Von weiterem Interesse sind auch die Aschenbestimmungen

von Analysenmorphin aus folgenden Analysen: Methode vonRakshit 0,87%, Knaffl-Lenz 0,28%, Rusting 1935-Modifikation:D,16%.

3) Methoxyl-Gehalt:

Da Morphin keine Methoxyl-Gruppen enthält, so kann der

Methoxyl-Gehalt des Analysenmorphins als Maß der Reinheitbetrachtet werden. Dieser Gehalt wurde mikrochemisch mit einer

Einwaage von je 20 mg Analysenmorphin nach der Methode

von Zeissl bestimmt. Hierbei wurden folgende Resultate gefunden:

Typenmuster: Austriaca 0,47%, Belgica 0,59 %, Helvetica0,46%,Britannica 0,88%, Nederlandica 0,62%.

147

Weitere Methoxyl-Bestimmungen wurden bei einer Anzahlvon Analysen-Morphinmusfern ausgeführt und ergaben folgendeResultate :

D.A.B. 6 Morphin: 0,62%, Belgica: 1,03%, RossicaVII: 0,50%,Eder-Benzol-Methode: 0,84%, Helvetica: 0,19, auch 0,89%, Co-rdex Gallicus : 1,06%, Harrison & Self (Schwyzer): 0,03%, Rakshif:0,43, auch 0,80%, ferner Machado y Sonol: 0,85%.

Bei reiner krist. Morphinbase (Siegfried), welche als Urtifer-Subsfanz zur Einstellung der volumetrischen Säuren angewandtwurde, wurde der Methoxylgehalt zu weniger als 0,09% ge¬funden.

Bemerkungen:Da es sich bei den Verunreinigungen des Analysenmorphins

meist um Narkotin (oder Codein) handelt, so lägt sich schäûngs-weise der Gehalt an Nebenalkaloiden nach folgender Ueber-legung berechnen:

Alkaloid: °/oimFormel: MoLGew. O-CHs entspricht3

Opium: wasserfrei Gruppeng Alkaloid

Narkotin : ca. 5 % C22H23O7N 413,2 3 4,44Codein: ca.0,3% C18H21O3N 299,2 1 9.60

Nimmt man schäfsungsweise an, dag Narkotin und Codeinungefähr zu gleichen Mengen im Analysenmorphin vorhandensind, so entspricht l%O.CH3 ca. 7,02% Nebenalkaloidgehalt.

Die auf den Seiten 151 und 152 gegebenen mittleren Mol.-Gewichte der Nebenalkaloide (492 und 402) ergeben einen Durch¬schnittswert von 447, welcher dem Mol.Gewicht des Narkotins(413,2) nahesteht.

Auf dieser Basis entspricht 1 % OCH3 4,44% Nebenalkaloid¬gehalt. Darnach ergeben sich bei den Typenmustern folgendeNebenalkaloid-Gehalte : Austr. 2,09%, Beig. 2,62%, Helv. 2,04,Brit. 3,90, Nederl. 2,76.

4) Titration:

Wie schon früher erwähnt wurde, gibt weder die gravime-rrische, noch die volumetrische Bestimmung den wahren Gehalf

von Morphin an. Bei der gravimetrischen Bestimmung werden

Nebenstoffe mitgewogen, bei der gewöhnlichen Titration teilweise

mitritriert. Wird das Analysenmorphin z. B. nach der Britannica

£itrationsmethode in überschüssiger (n/10) H2SO4 gelöst und die

Flüssigkeit mit (n/10) NaOH zurücktitrierf, so geht neben Mor¬

phin noch etwas Kalk in Lösung, wobei ein entsprechenderMehrverbrauch volumetrischer Säure als Morphin in Rechnungkommt.

148

Verfährt man dagegen nadi der Arbeitsweise der Ph. Helve¬

tica V, indem man das Morphin in warmem Methylalkohol löst

und die Lösung filtriert, wobei Kalk und Mekonate auf dem

Filter zurückbleiben, so erhält man etwas tiefere Morphinresul¬tate, welche jedoch auger Morphin nur noch allfällig vorhandene

kleine Mengen von Nebenalkaloiden einschließen. Nach Trocknen

des MethYlalkohol-unlöslichen Rückstandes auf dem Filter kann

das Gewicht der Verunreinigungen durch Wägung ermittelt wer¬

den, ein allfälliger Mekonatgehalt durch die bereits beschriebene

Ferrichloridreaktion.

Resultate: Typenmuster:

a) Britannica-Tifrationsmethode :

Austriaca 98,1%, Belgica 96,7%, Helvetica 97,1%,Britannica 92,9% und Nederlandica 96,5%.

b) Helvetica-Titrationsmethode :

Austriaca 97,1%, Belgica 95,6%, Helvetica 96,4%,Britannica 88,6% und Nederlandica 92,5%.

c) Methylalkohol-Unlösliches :

Austriaca 0,02 %, Belgica: unwägbare Spur, Helvetica 1,55 %,Britannica 5,05% und Nederlandica 5,3%. Die drei legtenRückstände enthielten Mekonate.

Im allgemeinen findet man bei der gewöhnlichen acidimetri-

schen Titration von Analysenmorphin je nach den Trocknungs¬bedingungen und dem Grad der Reinheit meist einen Gehalt an

wasserfreiem Morphin zwischen 92 und 98%.

Bei der 1931-Modifikation der Rustingmethode wurde eine

Doppeltitration zwecks Abzugs von Mekonat empfohlen. Nach

diesem Prinzip wird das Analysenmorphin in überschüssiger(n/10) HCl gelöst, dann der Säureüberschuß durch Rücktitration

mit (n/10) NaOH (Methylrot) ermittelt. Darauf wird die Titra¬

tionsflüssigkeit mit Aether geschüttelt und nach ZusaÇ von Phe-

nolphtalein mit (n/10) NaOH zu Ende titriert.

Beispielsweise wurden nach diesem Prinzip 75,5 mg Analysen¬

morphin (Rusting-1931-Methode) in 14,90 ccm (n/10) HCl gelöstund mit 12,31 ccm (n/10) NaOH zurücktitriert. Somit betrugder Säureverbrauch 2,59 ccm (n/10) HCl, entsprechend 73,9 mg

wasserfreiem Morphin oder einer Reinheit von 97,9%".

Darauffolgende Titration mit Phenolphtalein und Aether er¬

forderte total 12,3*4 ccm (n/10) NaOH. Somit ist der entsprechendeSäureverbrauch in diesem Fall nur 2,56 ccm (n/10) HCl, ent¬

sprechend 73,0 mg wasserfreiem Morphin oder einer Reinheit

von 96,8%.Die Tifrations-Differenz 2,59- 2,56 = 0,03 ccm (n/10) NaOH

entspricht ca. 10 mg Mekonsäure (zweibasisch, Mol.Gew. = 152,04)

149

C7H4O7 in 75,5 mg Analysenmorphin, folglich ca. 0,31 % Mekon-säuregehalt.

5) Trennungsmethoden:

Zur Trennung des reinen Morphins von den im Analysen-morphin allfällig anwesenden Nebenalkaloiden wurden 3 Metho¬den befolgt:a) Opialummethode nach PL Helvetica V,b) Methode von Smith,c) Kombinationsmethode von Thoms.

Zur Nachprüfung der Genauigkeit dieser Methoden wurdenVersuche mit reiner kristallisierter Morphinbase und mit dembereits beschriebenen Gemisch Mo-Na-Co durchgeführt.

a) Opialum-Methode nach Ph.Helvefica V:

Zur Bestimmung des Morphins und der Neben-Alkaloide im

Analysenmorphin wurden 400 mg des Analysenmorphins nachder Opialummethode (Ph. Helvetica V, 1933, S. 689/691) verar¬

beitet.

Das Morphin wurde in einem kleinen Becherglas mitl4ccm

(n/lO) HG1 übergössen und unter leichtem Erwärmen gelöst. So¬dann wurde die Lösung in den vorgeschriebenen Scheidetrichter

gegossen und das Becherglas mit kleinen Portionen dest.Wassers(total 6 ccm H2O) quantitativ nadigespült.

Die nach der Vorschrift erhaltenen, filtrierten Auszüge wurdenauf dem Wasserbade eingedampft und der Morphinrückstand so¬

wie der Nebenalkaloid-Rückstand nach Trocknen bei 105° ge¬wogen, sodann in überschüssiger HCl und Methylalkohol gelöstund titriert (Methylrot).

Diese Methode wurde unter Verarbeitung von reiner krist.

Morphinbase, sowie von Gemisch Mo-Na-Co auf Genauigkeitgeprüft. Hernach wurde sie auf die Untersuchung von Gemisch„A" (Ammoniakmethoden - Morphin) und von Gemisch „K"(Kalkmethoden-Morphin) angewandt. Der Einfachheit halberseien hier sämtliche Resultate gleichzeitig angegeben.

Bei dieser Methode wurde der Morphin- und der Neben-alkaloidgehalt ermittelt, das approximative Mol.Gew. der Neben¬alkaloide durch Titration bestimmt und der Säureverbrauch derisolierten Nebenalkaloide auf Morphinbase umgerechnet, da dieNebenalkaloide bei der gewöhnlichen Titration als Morphin in

Rechnung kommen. Die gefundenen approximativen Mol.Ge-wichte der Nebenalkaloide sind jedoch nicht als genau zu be¬trachten, da dieNebenalkaloid-Fraktion außer den Nebenalkaloidennoch mehr oder weniger Nebenstoffe enthält.

150

Resultate:

98,5 99,2' 1,40 1,75 1,57

87,9 87,6 7,42 7,00 7,21

93,7 93,9 4,85 4,33 4,59

88,3 89,1 4,50 3,94 4,22

„ , . Morphin-Gehalt % Nebenalkaloid-Gehalt %Produkte

Expj Exp n Mitt. Expj Exp n Miftd;

Morph, pur. crist. 99,9Gemisch Mo-Na-Co 87,4

Gemisch „A" 94,0

Gemisch ,K" 89^8

*) Bei Morphinum purum cristallisatum wurde der Morphin-Gehalt in der Form B.1H2O (Mol.Gew. 303,2) berechnet; die

übrigen Morphinresultate sind als wasserfreies Morphin gegeben.Gemisch Mo-Na-Co enthält theoretisch 87,9% wasserfreies

Morphin, 3,25% Narkotin und 2,96 °/o Codein, somit insgesamt6,21 % wasserfreie Nebenalkaloide.

Bei der Titration der Nebenalkaloide aus Gemisch „A" und„K" wurde aus dem Säureverbrauch und dem Rohgewicht dasannähernde Mol.Gewicht berechnet. Beispielsweise erforderten11,3 mg Nebenalkaloid-Rückstand bei der indirekten Titration(Lösen in HCl und Rücktitration mitNaOH) 0,27 ccm n/10 HCl.Demnach werden durch 1 Liter (n/l) HCl 419 g dieses Neben-nlkaloid-Rückstandes neutralisiert. Das approximative Mol.Ge¬wicht wäre demnach 419. (Nebenalkaloide aus Gemisch „K",Exp. I). In gleicher Weise wurden für die übrigen Nebenalka-loid-Rückstände approximative Mol.Gewichte wie folgt gefunden:Gemisch „K", Exp. II: 530, Gemisch „A", Exp. I: 450, Exp. IL497. Im Mittel aller Bestimmungen also 492.

Berücksichtigt man, daß das Mol.Gewicht von Narkotin-Base413,19 und von Codein-Base nur 299,19 ist, so kann man an¬

nehmen, daß die aus dem Analysenmorphin isolierten Neben-alkaloid-Rückstände hauptsächlich aus Narkotin bestehen, welchesim Opium in bedeutend größerer Menge vorhanden ist, als Codein.

Bei Prüfung der trockenen Nebenalkaloid-Titrafions-Rück-stände mit den üblichen Alkaloid-Farb-Reagenzien, z. D. mit conc.

H2SO4 und HNO3 sowie mit Marquis-, Froehde-, Erdmann- oder

Mandolin-Reagens sowohl in der Kälte, als auch in der Wärme,so läßt sich weder Codein, noch Narkotin eindeutig in denNebenalkaloid-Rückständen nachweisen.

Da bei der gewöhnlichen Morphin-Titration die zur Neu¬tralisation der Nebenalkaloide verbrauchte Säuremenge mit der

Gesamtmenge des Säure-Verbrauchs des Morphins mit einbe¬

rechnet wird, so müßte bei einer genauen Morphinbestimmungdie erstgenannte Säuremenge in Abzug gebracht werden.

Der Säureverbrauch der Nebenalkaloid-Rückstände aus Ge¬

misch „A" entspricht 2,56, resp. 2,78% wasserfr. Morphin, jeneraus Gemisch „K" 1,92, resp. 2,52% (als Morphin gerechnet).

151

b) Methode von Smith:

Eine andere Arbeitsweise zur Bestimmung der Nebenalka¬loide, welche im Analysenmorphin vorhanden sind, ist die Smith¬methode (943). Nach diesem Prinzip wurden die Nebenalkaloideaus den Morphin-Titrationsflüssigkeiten durch Ausschütteln isoliert.

Nach der Helvetica-Titration, bei welcher Kalk und Mekonatedurch Methylalkohol entfernt werden, wurden die Titrations¬flüssigkeiten bei 70° C auf 25 ccm eingedampft. Dann wurdeudie Konzentrate in einen Scheidetrichter (Kapazität 125 ccm)übergeführt und das Eindampfgefäfj mit kleinen Mengen Wassers(Total 5 ccm H2O) quantitativ in den Scheidetrichter nachgespült.

Nach Zusatj von 1 ccm doppeltnormaler Natronlauge wurdedie wässerige Lösung dreimal mit je 25 ccm Chloroform-lso-propyl-Gemisch (3:1) ausgeschüttelt, die organischen Auszüge fil¬triert und vereint eingedampft. Hierauf wurde der Rückstandbei 103° C getrocknet und gewogen, dann in Methylalkohol ge¬löst und titriert.

Resultate: Typenmuster:Nebenalkaloid-Gehalt (gravimetrisch) :

Austriaca: (11,15%?), Belgica: 8,73%, Helvetica: 6,71%,Britannica: 7,78% und Nederlandica: 4,73%.

Die durch Titration dieser Nebenalkaloide gefundenen Mol.Gewichte waren:

Austriaca 396, Belgica 448, Helvetica 394, 1T A. ,

Britannica 370 und Nederlandica (231?). |lm Mlttel 402'

Der Säureverbrauch der genannten Nebenalkaloide entsprachden folgenden Mengen wasserfreien Morphins: Belgica 5,52%,Austriaca 7,62%, Helvetica 4,87%, Britannica 5,90% und Neder¬landica 5,71%.

Die nach der Ph. Helvetica V-Titration ermittelten Morphin¬gehalte waren: Austriaca 97,1 %; Belgica 95,6%; Helvetica 96,4%;Britannica 88,6% und Nederlandica 92,5%.

Bringt man deshalb beispielsweise im Fall der Brifannica-und Nederlandica-Resultate den als Morphin beredineten Säure¬verbrauch der Nebenalkaloide vom Gesamtsäureverbrauch desAnalysenmorphins (gemäg Helv.Titration) in Abzug, so findetman, die Menge des kalk-, mekonat- und nebenalkaloid-freienMorphins, wie folgt:Britannica: 88,6-5,90 = 82,7% reines Morphin undNederlandica: 92,5-5,71 = 86,79%

»

In der Tat wurde aus den wässerigen Abfall-Flüssigkeitender Britannica- und Nederlandica-Experimente nach dem Aus¬schütteln der Nebenalkaloide eine entsprechende Menge reinenMorphins in folgender Weise gewonnen :

152

Diese Abfallflüssigkeiten wurden vorerst mit HCl angesäuert,sodann der pH durch Zusafc von Ammoniak auf ca. 9 gebracht(Phenolphtalein: schwach rosa). Das Morphin wurde darauf

durch das gleiche Ausschüttelungsgemisch, bestehend aus 3 Vol.

Chloroform -f-1 Vol. Isopropyl-Alkohol, ausgezogen, getrocknet,gewogen und titriert.

Aus 0,294 g Britannica-Analysenmorphin wurden auf diese

Weise 0,2624 g Reinmorphin = 89% (grav.) und 0,2260 g Rein¬

morphin = 86,3 °/o (titr.) gefunden.In gleicher Weise wurde aus 0,2295 g Nederlandica-Analysen¬

morphin 0,2127 g Reinmorphin = 92,5 °/o (grav.) und 0,1885 g

Reinmorphin = 88,9% (titr.) gefunden. Die Differenz bei bei¬

den Fällen zwischen dem gravimetrischen und dem titrimetri-

6chen Resultat ist wahrscheinlich auf Kristallwassergehalt oder

auf Fehler der Bestimmung zurückzuführen.

c) Kombinations-Methode von Thoms:

Das Thoms'sche Prüfungs-Prinzip zur Ermittlung der Rein¬

heit des Analysenmorphins ist bereits von A. Jermstad (944) an¬

gewandt worden.

Nach diesem Prinzip wurde 0,1 bis 0,2 g Analysenmorphin(genau gewogen) auf einem Schottfilter 3 G 3 dreimal mit je5 ccm Benzol gewaschen zwecks Entfernung von Nebenalka-

loiden und anderen löslichen Verunreinigungen. Sodann wurde

nach Trocknen bei 70° C der Gewichtsverlust ermittelt.

Das gereinigte Morphin wurde nun im Methylalkohol gelöstund die filtrierte Lösung gemäß der Helvetica-Titrationsmethode

(kalk- und mekonatfrei) titriert.

Das Benzol-Unlösliche wurde nach Trocknen gewogen und

auf Mekonat geprüft (FeCb-Reagens).Da Morphin nach R. Eder außerordentlich wenig löslich ist

(1:100000), so bietet diese Prüfungsmethode keine Gelegenheitzu Morphinverlusten durch Löslichkeif. Gemäß dieser Löslich¬

keit lösen 15 ccm Benzol höchstens 0,15 mg Morphin, d. h.

max. 1 % der Einwaage des Analysenniorphins. Beispiele :

Analysen : Helvetica-Morphin : D.A.B.-Morphin :

Reinheit des Morph, gemäßgewöhnl. Titration: 97,05 97,75%

Reines Morphin nach Benzol¬

wäsche (Helv. Titration) 91,25 96,50 °/o

Benzol-Lösliches: 4,50 1,70%Methvlalkohol-Unlösl. 0,90 0,30%

153

Diese ersten Versudie sind mehr des Prinzips wegen als der

Genauigkeit halber von Interesse. Benzol-Löslidies derPh. Helv.(4,50 %) sdieint augergewöhnlidi hoch.

AnalyseGemisch

A A K K MoNaCo MoNaCo

Kristallwasser% 1,54 1,54 2,62 2,62 6,00 6,00

Reinheit gemä§gewöhnl. Säure-

Titration % 97,4 97,4 95,5 95,5 92,1 92,1

Reinmorphinnach Benzol-

wäsdie (Helv.Titration) % 94,75 94,75 89,9 90,20 86,05 87,50

Benzol-Lösl. °/o 0,25 0,50 1,20 1,06 6,75 6,50

Methylalkohol-Unlösliches °/o 0 0 3,56 2,55 0,35? 0

Bemerkung: Das Gemisdi Monaco enthält fheoretisdi 87,9°/0 Morphinwasserfrei und 6,21 °/o wasserfreie Nebenalkaloide.

Von allgemeinem Interesse ist folgende Tabelle :

AnalyseKrist.

Morph.Base

Krisf.

Morph.Base

Stub

NH3

Methode

er & KljafBorax-

Methode

idikina

Kalk-

Methode

Rakshif-

Methode

Reinheit: gew.Säure-Titration 93,85 93,85 95,40 94,95 95,8 96,5 %

Reinmorph. wie

oben (Helv.Titr.) 93,7 93,5 94,1 94,5 95,6 91,0%

Benzol-Lösl. 0,1 0,1 Spur 0,1 0,4 Spur%

Methylalkohol-Unlösliches 0 0 0 1,15 0,74 2,3%

Mekonat (FeCb) 0 0 0 Spur + +

In dieser Tabelle bedeutet (bei Mekonat) : 0 = Abwesend ;

+ = Anwesend.

154

AnalyseMachiguchi-Methode

MachadoySonol

MethodeRusting 1935Methode

Knaffl-Lenz

Methode

Stucki-

Meth.

Reinheit : ge-wöhnl. Säure- 92,3 93,3 93,0 96,8 86,5

Tifration

Reinmorphin wie

oben (Helv.Tifr.) 87,2 90,3 84,6? 94,0 84,3

Benzol-Lösliches 1,38 0,4 0 0,2 1,57

Methylalkohol-Unlösliches 6,1 0,9 1,1 0,3 2,3

Mekonaf (FeCh) + 0 Spur 0 0

Schlußfolgerung:

Gemäß den mit reiner krist. Morphinbase sowie mit dem

künstlidien Gemisch Mo-Na-Co erhaltenen Resultaten ist die

Methode von Thoms zuverlässig.

Die angegebenen Resultate weisen darauf hin, daß der Ge¬

halt des Analysenmorphins an „Reinmorphin" nicht mit der bei

der gewöhnlichen Säure-Titration gefundenen Reinheit identisch

ist, sondern meist einige Prozente tiefer liegt.

Morphin enthält, wie oben gezeigt ist, meist Benzol-lösliche

Verunreinigungen, welche feilweise aus Nebenalkaloiden be¬

stehen. Kalkmethodenmorphin enthält ferner nodi ziemliche

Mengen von methylalkohol-unlöslichen Bestandteilen, z. B. Me-

konate und Kalk.

155

Reinheits-Prüfungs-Tabelle.

Analyse :

Ausfr.

TypeBelg.

n-Mus

Helv.

ter

Brif. Ned.

Gemische

„A" „K"

Kristallwasser%

Trockengehaltb%0,90

99,10

2,18

97,83

0,28

99,72

5,83

94,17

1,75

98,46

1,54b98,46

2,62b97,38

Asche %Brit.Titration °/oHelv. do. °/oCHsOH Un-

lösl.H) %Säureverbrauchder Asche*)

SäureverbrauchderNebenalk.s)

O.CH3 %

0

98,1

97,2

0,02

0

7,62

0,47

0

96,7

95,6

0

0

5,52

0,59

1,06

97,1

96,4

1,55

5,33

4,87

0,47

1,44

92,9

88,4

5,05

9,54

5,90

0,88

1,96

96,5

91,7

5,3

11,5

5,71

0,62

0

97,4

96,4b)

Ot)

2,66t)0,53b)

1,49b)95,5

92,2b)

3,06t)

2,32t)0,65b)

°/o Nebenalka

gemäß :

OCHs Bestg.N)Opialum-Meth.Smith-Meth. grav.

Thoms-Meth.„

loid

2,09

(ll,l)(Ber

-Geh

2,62

8,73

izol-L

alt:

2,04

6,71

SsL):

3,90

7,78

2,76

4,73

2,36

4,59

0,38

2,90

4,22

1,10

% Reinmorp]Opialum-Meth.Smith-MethodeThorns- do.

lin, \gemäfj_

82,7 86,8

93,9

94,75

89,1

90,0

Abkürzungen:b) - berechnet, t) - Thoms-Methode,H ) ' Helv. Titration, N) - gerechnet als Narkofin,*) - als °/o wf. Morph, gerechnet,f) - gemäß d. Opialum-Methode als Morphin (wasserfrei) gerechnet.s) - do. d. Smith

„

E) Verstreutes Morphin.l) Morphin in Opium-Mark.

Die Bestimmung des Morphins in Opium-Mark kann zweiZwecke verfolgen,

a) sie kann zur Ergänzung der üblidien Morphinbestimmungdienen, bei welcher, wie z. B. bei den offiziellen Ammoniak¬methoden meist das im Mark sowie in den Mutterlaugen vor¬

handene Morphin nicht berücksichtigt wird,

156

b) sie kann zur Kontrolle der Extrahierbarkeit des Morphinsdurch völlige Erschöpfung der Droge mit einem Extraktions¬mittel dienen.

Daraus ergeben sidi prinzipiell 2 Wege, nach welchen das

Morphin in Opiummark bestimmt wird.

a) Wird das Morphin im Mark zwecks Ergänzung der Mor¬

phin-Gehaltsbestimmung ermittelt, so wird das nasse

Mark nach der Mazeration und Filtration mitsamt dem zurück¬

bleibenden Auszug gewogen, die Flüssigkeitsmenge, welche im

Mark enthalten ist, durch Trocknen bestimmt und das trockene

Mark hernach mit einem anderen Extraktionsmittel ausgezogen.Bei der Beredmung muß das Morphin in Abzug gebracht wer¬

den, welches beim Eintrocknen der im Mark zurückgebliebenenAuszugsflüssigkeit verblieben ist. Als Beispiel dieser Bestimmungs¬art diene die Arbeitsweise von Debourdeaux (941). Dieser For¬

scher bestimmte sowohl die Gesamtmenge des im Opiummarknach der wässerigen Extraktion verbliebenen Morphins, als auch

des darin vorhandenen unlöslichen Morphins durch Nachbehand¬

lung mit Kalziumhydroxyd.

b) Die Prüfung der Extrahierbarkeit des Morphins aus

dem Opium dient dazu, festzustellen, ob das Morphin aus dem

Opium mit Hilfe eines Extraktionsmittels völlig ausziehbar sei

oder nicht. Es handelt sich hierbei vor allem um den qualita¬tiven Nachweis im Mark verbliebener Restanteile des Morphins.

Die Methode von Baumgartner, welche bereits eingehend be-

sdirieben wurde (siehe Abschnitt „Extraktion") ist ein Beispieldieses Prinzips, welches darauf beruht, die Droge vorerst mit

genügend Extraktionsmittel völlig zu erschöpfen und hernach

mit einem anderen Ausziehmittel allenfalls zurückgebliebeneMengen Morphin zu isolieren. Die diesbezüglichen Versudie

sind 1. c. bereits mitgeteilt.

2) Morphin in den Mutterlaugen:

Stuber & Kljatschkina (942) haben eine Methode entworfen,weldie es ermöglicht, das Morphin in den Mutterlaugen ihrer

Ammoniakmethode quantitativ zu isolieren. Gemäß dieser Me¬

thode wurden bei einer Versuchsreihe die Mutterlaugen der ge¬nannten Ammoniakmethode vom Aether befreit, mit HCl ange¬säuert und nach der Methode weiter verarbeitet.

Nach 2stündigem Schütteln mit Kalk und Reinigung des Kalk¬

auszuges mit Benzol wurde mit Salzsäure angesäuert und mit

Phenolchloroform (l:4) erschöpfend ausgeschüttelt. Die Phenol¬

chloroformauszüge wurden sodann mit Wasser ausgezogen und

157

die wässerigen Auszüge nach Reinigung mit Aether und Ein¬

engen mit Ammoniak und Ammoniumchlorid gefällt. Hierbei

wurden im Mittel 31,4 mg wasserfreies Morphin gefunden an

Stelle der nach der vorgeschriebenen Korrektur berechneten

57,2 mg.Diese Methode beruht auf der Löslidikeit des Morphinhydro-

chlorids in Phenolchloroform. Auger dem Morphin gehen auch

einige Nebenstoffe, wie Harze und Farbstoffe in den Phenolaus¬

zug, werden jedoch von diesem beim Ausschütteln des Morphin-hydrochlorids mit Wasser zurückgehalten. Aus diesen Versuchen

lassen sich folgende Schlüsse ziehen:

a) Das genannte Resultat ist tiefer als erwartet. Die Differenz

wird wahrscheinlich durdi folgenden Umstand erklärt:

Nach den Angaben der Publikation 1. c. S. 217 lautet die

Methode: „Die morphinhaltige Lösung wird mit HCl stark an¬

gesäuert (5 ccm HCl, 1,19 auf 100 ccm Lösung)", dagegen ver¬

fuhren die Forscher (siehe S. 218) in der Weise, daß sie die am-

moniakalischen Mutterlaugen vom Aether befreiten und mit HCl

.neutralisierten" und sodann auf 100g verdünnten etc.

Da bei den Versuchen irrtümlicherweise die große Mengevon 5 ccm HCl den Mutterlaugenmustern beigefügt worden war,

so entstanden beim Einengen des angesäuerten KalkAuszugespraktische Schwierigkeiten. Der Mehrgebrauch der im ersten

Fall zugesehen Salzsäure brachte eine größere Menge Kalk in

Lösung, wodurch eine dementsprediend größere Menge Kalzium¬chlorid im Konzentrat zurückblieb und auszukrisfallisieren be¬

gann. Zur Lösung dieser Ausscheidung waren ca. 30 ccm be¬

nötigt, sodaß an Stelle von 10 ccm gefordertem Konzentrat ca.

40 ccm erhalten wurden. Das größere Volumen des Konzen¬

trats kann möglidierweise die Ursache von Morphinverlusten sein.

b) Die Methode liefert ein Morphin, welches nach Waschen mit

Aether und Morphinwasser hellbraune Farbe zeigt und frei vonMekonaten und von Phenol ist.

c) Die Methode ist etwas umständlich, da eine große Anzahl

Ausschüttelungen benötigt sind. Ferner ist die Tendenz der

Phenolausscheidung bei Gebrauch des Chloroform-Phenolge¬misches als Exfraktionsmittel unangenehm. Die Schichten trennen

sich ohne Schwierigkeiten.

3) Morphin-Regeneration aus Titrations-Abfällen.

Zur Regeneration des Morphins aus den angesäuerten Titra¬

tionsflüssigkeiten wurde vorerst der Methylalkohol auf demWasserbad verdampft und die zurückbleibende Flüssigkeit auf

158

ungefähr 1h ihres Volumens eingeengt. Nun wurde zu der nodi

heiien Lösvmg per Liter 2 g Enffärbungskohle zugefügt und die

Lösung während einer halben Stunde erkalten gelassen. NadiFiltration wurde die klare, gelbliche, konôsaure Flüssigkeif mit

etwas Aether versefit und dann mit conc. Ammoniak (25 %ig)unter Umrühren neutralisiert, bis auf Lademuspapier eben eine

schwach bläuliche Reaktion beobaditef wurde. Nach fortgesefctemRühren sdiied sidi das Morphin als voluminöse Masse (als Hy-drodilorid) aus. Hernadi wurde dieses in desf. Wasser gelöstund durdi Natriumkarbonat als Base gefällt, gewasdien, getrock¬net und aus Alkohol umkristallisiarf.

Nebenbei wird ungefähr 65 bis 75°/oiger Methylalkohol alsNeben-Produkf erhalfen. Dieser kann durch Behandlung mit

gebranntem Kalk und wiederholter Destillation konzentriertwerden.

F) Resultate.

l) Streuung;Bei analytischen Bestimmungen, welche in der Praxis sowohl

von Fabrikanten, als auch von Apothekern oft ausgeführt wer¬

den, wie z. B. die Morphin-Bestimmung im Opium, erscheint es

von Interesse, die Resultate verschiedener Analytiker zu ver¬

gleichen und die Streuung derselben kennen zu lernen.Die folgenden Versuche wurden deshalb zum Zweck der

Ermittlung der Streuungsdifferenzen ausgeführt und zeigen, daßbei den Ammoniakmefhoden die Resultate verschiedener Analy¬tiker größere Differenzen aufweisen, als bei den Kalkmefhoden.Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Resultate sind

Mittelwerte von je 1 bis 6 Bestimmungen.

AnalytikerOpium-Pulv. II

PolonicaOp.-Pulv. III

BritannicaOp.-Pulv. IVRusting (1935)

H207o Morph.% H20% Morph.% H20% Morph.%

O.F.G. Resultate 4,40

gef.9,55 3,41

korr.

10,32 3,36

gef.9,39

Fa. Siegfried - 9,25 4,20 10,59 - -

RosenapothekeZürich ~~ 9,64 4,44 10,45 _, _

N. Rusting, Den

Haag/Holland — , — „, 3,52 9,56

159

2) Rechnungsweise:Bei der Angabe der Resultate mug natürlich die Rechnungs¬

basis bekannt sein. In erster Linie mug es klar sein, ob sich

das Resultat auf das Material vor oder nach der Einstellungbeziehe, ferner ob das Resultat auf Grund der feuchten oder

der wasserfreien Droge errechnet sei, schlieglich ist die Formdes wasserfreien oder des kristallisierten Morphins bei der Be¬

rechnung von Bedeutung.

G) Probleme der Zukunft.

Das Problem der Bestimmung des Morphins im Opium ist

bis heute noch nicht völlig gelöst. Obwohl in Hinsicht auf viele

Einzelphasen bereits sdiöne Fortschritte erzielt wurden, so bleibennoch immer gewisse Fragen unbeantwortet. Diese mögen hier

kurz erwähnt und dem Interesse des zukünftigen Forschers an¬

empfohlen sein.

a) Extraktion: Während es nach den Befunden dieserArbeit erscheint, dag das Morphin Lei genügender Mazera¬tion vollständig aus dem Opium extrahierbar sei, so steht

noch die Frage offen, ob das sogenannte »Unlösliche" Mor¬

phin ein tatsächlich vorhandener, selbständiger Körper sei (mög¬licherweise Oxydimorphin) oder ob die konstatierten Differenzenin den Morphin-Ausbeuten zwischen den Kalk- und den Am¬moniakmethoden nicht vielmehr auf der Adsorption des Mor¬

phins durch Bestandteile des Opiummarks beruhen.

Im übrigen wären neue Extrakfionswege von Interesse, welche

es ermöglichen würden, unter Berücksichtigung der Löslichkeits-Verhältnisse und des optimalen pH die Hauptalkaloide des

Opiums quantitativ zu extrahieren, oder andererseits das Mor¬

phin allein auszuziehen.

b) Trennung der Alkaloide: Als neues Prinzip der Iso¬

lierung des Morphins wurde in dieser Arbeit auf die selektive

Adsorption der Opium-Alkaloide (z. B. durch Blattpulver) hin¬

gewiesen. Zweifellos liege sich das Adsorptionsprinzip nochvollkommener ausnütjen.

c) Bestimmung des Morphins: Die Bestimmung des

Morphins liege sich bedeutend einfacher gestalten, wenn eine

spezifische Farben-Reaktion gefunden würde, welche sich in

wässeriger Lösung kolorimetrisch auswerten liege.

160

d) Reinheitsbestimmung des Analysenmorphins: Die

Morphinbestimmung wird in der Zukunft kaum von der Be¬

stimmung der Reinheit des Analysenmorphins zu trennen sein.

Aus diesem Grunde sollte die Reinheitsprüfung größere Be-

adifung finden.

Eine nodi eingehendere Untersuchung der aus Analysen¬morphin isolierten Nebenalkaloide würde es ermöglidien, von

der Methoxyl-Bestimmung noch größeren Nufcen zu ziehen, da

die Umrechnungsbasis auf der Genauigkeit des mittleren Mol.-

Gewichts und der Anzahl der O.CH>Gruppen in den isoliertenNebenalkaloiden beruht.

Ferner wären weitere Trennungs- und Nachweis-Reaktionenfür die Bestimmung der Nebenalkaloide erwünscht.

VI. Zusammenfassung der Ergebnisse.1. An Hand von Versuchen mit Roh-Opium und mit Opium-Pulver unter genauer Kontrolle der angewandten Reagenzienund unter Zuhilfenahme einer verbesserten Arbeitstechnik zwecks

Erhöhung der Genauigkeit wurden sowohl die heutigen Phar-

makopöe-Methoden, als auch die wichtigsten unoffiziellen Me¬

thoden zur Bestimmung des Morphins im Opium einer eingehen¬den Nachprüfung unterzogen.

2. Bei der Vorprüfung der Opiummuster wurden praktischeSchwierigkeiten in der Bestimmung des Feuchtigkeitsgrades durch

Trocknen in einem Glyzerinofen bei 103° C oder im Vakuum

bei gewöhnlicher Temperatur unter Vermeidung der Zersefcungder Droge umgangen.

3. An Hand der Extraktgehalts-Besfimmungen wurde der Ein¬

fluß verschiedener Faktoren auf die Extraktion des Opiumsuntersucht. Der bei den Pharmakopöe-Methoden meist voraus¬

gesetzte Extraktgehalt von ca. 50% bei wässeriger Extraktion

wurde auch bei den geprüften Opiummustern als richtig befun¬

den. Bei der Kalkmazeration wurde ein tieferer, bei der sauren

Extraktion ein höherer Extraktgehalt gefunden.

4. Unter den Pharmakopöe-Methoden ist heute zweifellos die

Methode der Pharmakopoe Helvetica V (1933) als die genauestezu betrachten, da sie das Morphin mekonat- und kalkfrei be¬

stimmt. Ueber die Vor- und Nachteile dieser Methode wirdauf Seite 59 und 76 hingewiesen.

161

5. Von den heutigen unoffiziellen Methoden ist entschieden die

Methode von C. Mannidi (1935) die beste. Nadi dieser Methode

wird das Morphin quantitativ in Form eines reinen Dinitro-

phenyläthers abgeschieden. Diese Methode ist auf den Seiten

89-92 genau beschrieben.

6. Durah Versudie wurde festgestellt, dag bei der jodometrisdienMethode von Laurence & Labarre beim Waschen des Jod-Mor¬phin-Niederschlages mit 15 ccm Waschwasser nicht das TrijodidC17H19NO3J3 (= 57,1 °/o theoretischer Jodgehalt) erhalten wird,sondern ein Niederschlag, welcher ca. 46% Jodgehalt aufweist.

Ob diese Substanz eine bestimmte Jodverbindung ist, oder ein

Gemisch von Jodverbindungen, wurde nicht näher untersucht.

7. Die kolorimetrisdien Verfahren wurden im allgemeinen als

wenig zuverlässig gefunden. Eine selbst entworfene Methode,beruhend auf der Extraktion des Opiums durch Ameisensäure

und der kolorimetrisdien Bestimmung des Morphins nach der

Berlinerblaureaktion wurde aus diesem Grunde verworfen.

8. In einer Reihe von Spezial-Untersudiuugen wurden einzelne

Phasen der Analysen-Operation einem näheren Studium unter¬

zogen. Vorerst wurde die Extraktion des Opiums mit Hilfe

conc. Ameisensäure naoh D.R.P. No. 308.150 (Ciba) eingehenderuntersucht, sodann das Adsorptionsverfahren nach D.R.P. No.

357.272 (Sandoz). Das erste eignet sich zur Extraktion des

Morphins, das zweite zur Trennung der Hauptalkaloid-Gruppendes Opiums auf Grund ihrer versdiiedenen Basizität.

9. Der Ersdiöpfungs-Test nadi Baumgartner wurde vom kalk¬

extrahierten Opium auf wasser-extrahiertes Opium übertragen.(Siehe S. 123). Hierbei wurde festgestellt, da§ beim völligenAusziehen der Droge mit genügend Wasser das Morphin voll¬

ständig ausziehbar ist.

10. Zur Auffindung neuer Fällungs-Reagenzien wurden ca. 80

Chemikalien einer eingehenderen Untersuchung unterzogen, wo¬

bei festgestellt wurde, dafj keines dieser Reagenzien zur Iso¬

lierung nur des Morphins braudibar war.

11. Im übrigen wurde festgestellt, da§ die Morphin-Abscheidungs-zeit bei den Ammoniakmethoden möglidierweise etwas zu kurz,bei den Kalkmethoden dagegen im allgemeinen zu lang be¬

messen ist. (Vgl. Experimente auf Seite 132 etc.)

12. Zur Bestimmung des Kristallwasser-Gehaltes von Morphinwurde die Trocknung im Vakuum-Apparat bei 100° C unter

Vermeidung der Zersetzung des Produktes ausgeführt.

162

13. Da die heutigen Pharmakopoe-Methoden eine grofje Anzahl

von Indikatoren vorschlagen, so wurden diese Indikatoren einer

vergleichenden Untersuchung unterzogen. Nach dieser Unter¬

suchung und ferner unter Berücksichtigung des pH neutraler

Morphin-Hydrochlorid-Lösungen von der bei den Titrationen

üblichen Konzentration (ca. n/100) wurde Methylrot als der rich¬

tige Indikator befunden. (Siehe S. 137/138.)

14. Besondere Aufmerksamkeit wurde auf die Reinheitsprüfungdes Analysen-Morphins gelegt, da diese meist bei den älteren

Verfahren wenig Beachtung fand. An Hand von reinem Mor¬

phin und von künstlichen Alkaloid-Gemischen wurden 3 Tren¬

nungsmethoden zur Bestimmung des Reinheitsgrades des Ana-

lysenmorphins auf ihre Genauigkeit nachgeprüft und diese Me¬

thoden zur Prüfung von Analysenmorphin angewandt.

15. Eine Anzahl von Mikro-Methoxyl-Bestimmungen nach Zeissl

wurden zwecks Beurteilung der Reinheit des Analysenmorphins(vom Mikro-Laboratorium der E.T.H.) ausgeführt. Diese gebeneinen Einblick in den allgemeinen Reinheitsgrad des Analysen¬

morphins.

16. Weitere Versuche befassen sidi mit der Ermittlung des „ver¬

streuten" Morphins, z, B. des Morphins in den Mutterlaugen der

Kljatschkina-Ammoniakmefhode.

17. Unter bereitwilliger Mitwirkung von 3 auswärtigen Labora¬

torien wurden Versuche ausgeführt, um die Streuung der Resul¬

tate der Polonica-Ammoniakmethode, sowie der Britannica- und

Rusting 1935-Kalkmeihode kennen zu lernen.

18. In einem Abschnitt G) „Probleme der Zukunft", Seite 160

wurde auf neue prinzipielle Möglidikeiten in der Bestimmung

des Morphins im Opium hingewiesen.

163

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Definition der Alkaloide

Alkaloidbegnff

Alkaloidbegnff

Funktion der Alkaloide im

Pflanzenleben

do

do

do

Gegenwarf von Alkaloiden

wahrend der Keimung

Entstehung der Alkaloide und

Gegenwart von Blausaure

Biosynthese der Alkaloide

do

do

Analyse u KonstifutionsermittlungBiosynthese von Morphin und

Meconsaure

Aetherische Oele vs Alkaloide

Bildung v Alkaloiden aus Eiweiß

Alkaloidbegnff, biolog Bedeu¬

tung und EntstehungOpium Kultur u WeltprodukhonOp Gewinnung (KabayVerfahren)Mechanisierte Opiumgew Innung

Ungewöhnliche Opiumproben

Arch d Pharm (1925), 214 Opium-Verfälschungen

1) Diese Bibliographie umschließt Publikationen in Buchern und in Zeitschriften

Das genannte Thema entspricht nicht in allen Fallen den Titeln der Publi¬

kation Die mit'

bezeichneten Publikationen sind in der Diss berücksich¬

tigt worden167


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Pharm Zentrh (1921) S 119

Schw Apoth Ztg (1920)

Ammoniakgehalf des Opiums

K2COi Vor-Behandlung d Opzwecks Entfernung d Ammoniaks

Kalziumgehalf des Opiums und

AschenanalyseAnalysen von Mohnsaft, Frucht¬

kapseln, Op Wachs, Samen, Mohn¬

öl, Keimpflanzen, Bluten u Kraut

Opium-Analysen

Analysen von indischem Opium

Pflanzensauren, an welche die

Alkaloide gebunden sind

Franzosisches Opium

Opium Geschichte, Kultur, Ana¬

lyse, Verfälschung, WirkungBulgarisches Opium

Erkennung gefälschten Opiumsmittelst Röntgenstrahlen Ueber

Formosa und indisches OpiumOpium-Soiten, FälschungenKultur der Mohnpflanze u Opmm-Gewmnung, Botanik, Chemie,Rauchopium, Literatur-RegisterRauschmitfel und Opium, Phar-

makognostische Daten

Entstehung und Funktion d

Alkaloide Verneinung der Rygh-Hypothese des Naicotins als

Provitamin

Narcotm & Vitamin C

do

Moiphingehalt ArgemoneMexicana L

do

do

Morphin abwesend m Hopfen,(Homunculus)Wirkung der Opium-Alkaloide u

des Opiums u der Opiate, Opium¬problem u Opiumersdfj, Kombinatv Op Alkaloiden mit and Stoffen

Rduchopium und Opium-RauchenRauchopium und Verfalschungs-mitfel

170


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H Wood

F Hildebrandt

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S 364

S 395

S 984

S 1726

S 1759

S 1S35

S 1852

Verwendung d Alkaloide in der

Heilkunde u UnverträglichkeitenWirkung von Morphin

Narkose und SuchtwirkungMorph , Papav , Narcofin, Codein

Prüfung d Analgetica (Temp Reiz)Haltbare Morphmlosungen fur In¬

jektionszwecke E P 387850 (1932)Anwendung von kombinierten In-

jektionsmiffeln (Synergismus)Wirkung von Opium u Morphin,VergiftungenWirkung von Morphin, Narkotin

und Codein

Wirkung der Opiumalkaloideund ihrer Derivate

Wirkung des Morphins

Wirkung der Opium-Alkaloidedo und Derivate

Struktur und Wirkung des Mor¬

phins und seiner Derivate

Kombination von Morphin und

ScopolammCodem-WirkungMorphin-Wirkung

Entgiftung des Morphins durch

Umwandlung m Morphinafher-schw efelsaure

Wirkung der Opium-Alkaloideund chemische Struktur

Wirkung der Opium-Alkaloideund ihrer Derivate

Wirksamkeif und Giftigkeit der

6 Haupfalkaloide des Opiums

Morph bewirkt GlukosurieMorph -Glvkuronsaure Derivat

„w n kt nicht garungshemmend

Morphose-Condensafions-Prodvon Foimaldeh^d CoHl20,

Trennung optischer Antipodendurch Morphin

Chemotaxis Verhinderung der

Umwandlung von Starke in

Glukose durch Spuren v MorphMorph Glykogenanhaufung der

Lebei und Muskeln

Emflufj von Opium, Morphin u.

Codem auf die Ferment-Tatigk

171

Verfasser Literafursfelle Thema

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Aufenneth Auffindung der Gifte

S 209

S 608

S 425

S 184, 216, 376, 380,

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850

854

„874

.931

933

. 969, 982 992,

„ 1016, 1031,

„1037

Ephedrin antagonist vs MorphinOxydimorphm benzolsulfonicum

wenig gifhg.nureuphorisdi wirkend

KAInOi bei Morphin-Vergiftungenweder intravenös, nodi subkutan

erfolgreidi,Insuhnbehandlg b MorphinismusLuminal+Scopolaminb Morphin¬entziehung

Wirkung des Morphins und

AussdieidungTheorie der Narkose (v Meyer-

Overton)Ptomaine Fallung durdi Alka-

loid-ReagenzienWirkung Codein, Narkotm, Nar-

cein,

Diomn, Herom, Papavenn und

MorphmkombinationenOp Wirkg auf die Uferusmuskel-

fasern

Emfuhrg von Alkoholradikalen

im MorphinWirkungsweise der Alkaloide

Steiihsafion hpoidloshdierAlkaloide

SduAsal dei Alkaloide im Or¬

ganismus

Wnkung von Opium, Morphin,Ow dimorphm, Eucodal.Narcotm,Papav und Meconsaure

Wnkung der Opium-Alkaloide

Papaverm-Produkte GifhgkeitvsspasmolytisdieWirkung a d Darm

Morphin Wirkung auf Eiweifjkorpu Enzyme, auf fermentât Prozesse,Morphin Wirkung auf Bakterien,Pflanzen und Tiere,Morphin Resorption und Aus¬

sdieidung,Morphin Wirkung bei Mensdien

toxisdie u fodhdie Dosen

Sudif, Gewohnung, Ab¬

stinenz, Chromsdie

Vergiftung,Wnkg v Codem, Thebam, PapavNarcotin, Narcem

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- - Pharm Zentrh (1923), 350, \ergiftung mit Morphin und

Pharm Monh 3 88, (1922) Veronal

G Trier Alkaloide (1931), S 916 W irkung, Dosierung u VergiftungHeffter Pharmakologie, II (1924) Auffindung des Opiums im

Seife 1059 Erbrochenen und im Kot

173

Verfasser Liferatursfelle Thema

Sdvmidf-Grafe

M Cloeffa

W. Rubsamen

J Levy

M Meyer

E. Merdc

M Grufer

H. Zurmg

H Emde

G Trier*

Karrer P

HagerDammer

Evers

Barrowchff &

Carr

Waser

J von Braun

F Czapek

Lunge Berl

174

Die Alkaloide (1920)Seife 454

Ardi. f Expenm Pathologie& PharmakologieSeife 453/480 (1903')

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(1934), 5, S 631

Therapeutische Bendife

(1928) S 152,

(1929) S 395,

(1929) S 437

Pharm Ztg (1934) S 73

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E Merck-Jahresber (1924)Seife 286

32

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(1907) 26 JanPharm Zentrh (1907),48,962

(1908),49, 495Helv Chim Acfa(l930),1035

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Ol g Medic Chemicals

(1921)Org Arzneimittel (1928)Seite 183

Lehrb d org Chemie (1925)Seite ^55

Biochemie d Pflanzen (1921)Seife 336 etc

Chem fedin Untersuchgs -

Methoden (1924) III, 1059

Konsfatierung einer Morphin¬vergiftungVerhalfen des Morphins im

Organismus und Ursachen der

Angewohnung

do

Experimentelle Gewohnung z B

Morphin, MikrobesnmmungNovalgin bei MorphinenfziehungLuminal bet Heroin

Alkaloid-Sudifen

Seltene Rausohgiff-SuchtenMorphin-Enfwohnung mit Eume-

con (2°/o Morph Gehalf)Sfrontiumbromid als Ersatj fur

MorphinEmetm als EnfwohnungsmiffelMorphin Angewohnung u chem

Abbau

Anfiopium-Pflanzen

do Mitragyna speciosa

do Combrefum Sundaicum

Anfiopium-Pflanzendo do

do do

Morphin Configuration u

Strukturformel

Schopf-Pfeiffer Tetraeder - Modell

des MorphinsSfammkorper der Alkaloide

Konstitufionsbilder d Opium-alkaloide

do do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do

do


Ullmann' Enzyklopädie (1931)8,199 Sfammkorper der Alkaloide

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do

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(1929) I Teil, S 34

Morph Modell v Schopf etc

- - International Critical

Tables (1929) VI, S 301

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Rakshif Chem C (1931) I, S 898 Mutarofation d Hydrochloridev Morph ,

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--* Ph Zentrh (1923) S 434 Umarbeitung v Morph acetic m

Morph HydrodilondAlbert Quarterly Journ of Phar¬ Morph Benzoate & Morph -

macy & Pharmacology, PhenylacetafLondon (l«34) No 2,

Seite 239/40

175

Verfasser Liferafurstelle Thema

Fulton do S 240 Pseudo-MorphmA K Balls Chem C (1927) I, 1594

J Biolog Chem 71, 537

do

Speyer&Walther* Jahresber d Pharm Oxydimorphin-Darstellung(1930) S 224

Dieferle&Didcens Ardi d Pharm (1926) Oxydation d CodemsmifMercun-

Seife 257 Acetat (Konstitufions-Forsdiung)Taylor' Allen s Org Anal^ sis Narcem

(1929) S 709

D B Dort* Chem C (1918) I, 835 Los»lichkeit der Op -Alkaloide

Rojahn & Straff¬ Ph Zentrh (1929), 422 do von Morphinmann

Schmitt & Gräfe* Abderhalden Biolog Arb do Morphin, Codem & Morph -

Methoden (1920), S 3 Derivate

Jermstad* Jermsfad-Diss Basel do Morphin & Narcotin m

(1920) S 128, 290 Aether u Essigather, Benzol

A Heffter* Pharmakologie II, 824 do Morphin u seine Salze

Prescotf J Amer Chem Soc (1907)29, 405

do Morphin (amoi phes & knst )

F O Taylor* Allen, Org Analvsis VII do Moiphm in verschiedenen

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Seite 123

do do

Dansk Tidsk f Farm 5, do doS 145

F O Tavlor* Allen, Oi g Analysis,S 677

K H Bauer Analst Chem

do Morph Salze in Wasser

Gori* do Morph ,Cod ,Papav ,Narcotin,der Alkaloide, S 68 Narcein, in Tetrachlorkohlenstoff

Heffter* Pharmakologie II, 824/25 Loshdikeifv Morph Hvdrodilond

Sulfat und Meconaf

Henry* Plant Alcaloids (1924)Seite 260

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Taylor* Allen Org Analysis, S 662 do doEvers* Chem of Drugs (1926), 72 do do

Lunge Berl* Chem tedin Unfersudigs do do und

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Rakshit* The Analyst (1921) 46,S 481/88

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Lebeau & Traite de Pharm Chimique do do

Courtois (1929) II, S 950

Muspratt s Chemie, Ergzg Bd III,S 85 (1922)

do do

G Trier Die Alkaloide S 488(1931) do doAfherfon Seidell* Solubilities, S 204, befr do Morph (p 257), Codem (p 123)

Muller, Apoth Ztg (1903), Narcein (p 208), Papav (p 222)18, 257 Morph -Salze (p 204/5)

176

Verfasser Literatursfelle Thema

Muspratt s'

Jermsfad'Abderhalden*

Ulimann

Herzog

B Oddo

De Haan

Tay lor

Mannich

G Ti 1er

Muspratt s

Hesse & Zimmer¬

mann

Slofta & Haber¬

land

E Kallsfrom

Plotke

R Hazard

J Schmid

P Keim

H Fluck

AG Homburg

AG Homburg

W Kohler

Schwyzer

Theor prakf u analyfChemie III, (1922), S 85

Jermsfad-Diss S 98

Biochem Handlexikon,Bd V (1911), S 266

Chem C (1934) I, 573

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do Bd I, S 615/28

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(1903), Heft 5 u 6

Pharm Zentrh (1925) 432

Chimica Farmaceutica

(1930)Diss Amsterdam(l920), S 32

Aliens Ol g Chem S 718

Ph Zentrh (1930), 222


Chemie Ergzg Bd III, 1 Teil

Seite 85/87

Chem C (1934) I, S 2012

Chem C (1934) I, S 865

Chem C (1932)1, S 1277

Chem C (1931) I, S 480

Chem C (1931) I, S 648

Jahrb d Org Chemie

(1923/24)Munch med Wochenschr 70

S 466 (1923)J de Pharm et Chim

(1932) Seife 402

Pharm Acta Helv (1933)8, S 38

Chem C (1933) II, 1553

Chem C (1933) I, 637

Phai m Zenfrh (1924) S 22

Technische Methoden der

Alkaloid-Fabnkation,(1927) Seife 29/54

do Morph Salze & Codeinderi-vate in Wasser u in Alkohol

do Morph m Chloroformdo Morph m verschiedenen

Losungsmittelndo Oxydimorphm in verschied

LösungsmittelnArzneimittel Pantopon, Pavon

do Klassifizierungdo Pantopon u Pleistopon

do Morphinderivate

do Morphmkombmation mit

Atropin oder ScopolaminArzneimittel z B Pantopon-Typus

do do (Analyse)do Opon u Opiopon, auch

Pantoponanalysedo Veredlung d Alkaloide des

Opiumsdo Dicodid (Hustenmittel)Apomorphin (Atem anregend)

do Morphin-Codem- u Apo-morph Derivate

do Darmlahmende Mittel, z B.

Papa\ ermdo Synthetische Spasmolyticavom Papa\ermtyp

do Dilaudid (Analyse)do Noktal (Morph Ersatj)do Ersatmittel fur Morphin und

Codeindo Eukodal (Dihydro-Oxyko-demon-Chlorhydrat)

do do

do Betäubungsmittel

do NaCl oder Milchzudcer als

Tableftierungsmittel fur

Morphm-Hydrochloriddo Injektionslosungen nach

DKP 580090

do ohge Losg f Injektion(Morphin)

do Färbung von Cocain mit

Wasserblau 2R

Fabrikation von Opium-Alka-loiden etc


R. Seka

J. Sdiwyzer

Trier*

Ullmann

Conférence pour

la Limitation de

la Fabrication

des StupéfiantsF. Chemnitius

Dammer

Herzog

Barrowchff &

Carr

P. Lebeau &

C Courtois*

Hefffer*

Rasuwajew*Merdc"

D H Webstei'

N Rakshit*

J Kabay*J Kabay*

Burgi

Seka

Hager

E Waser

Rust

C Mannich &

O Walther'

Picfet & Gams*

Kindler &

Pesdike

A. Hamilton

178

Die Alkaloide, Seife 611

Fabrikation pharmazeufi-sdier u diem. fechn Pro¬

dukte (1931) Seite 393


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Journ de Pharm et Chemie

(1932) Seife 401/418

Chem C. (1927) II, S 303

Dammer (1932) 5 Bd S 464

Chem Technologie der org

Verbindungen (1912)Organic Medicinal Chemi¬

cals (1921) Seite 52

Traité de Pharm chimiqueBd II, (1929) S 944/977

Pharmakologie II Seite 821

Jahresbendït(l929) S 234/36

Blücher AuskunftsbudiVI,Seife 811/812 (1908)Handbuch derNafurwissen-

schaften (1931) I Bd S 189

Darstellung plvyfochemisch.Ubungspraparat, J SpringerBerlin (l<m) S 111/112

Chem C (1923) IV, S 759

Chem C (1930) II, S.1573Chem C (1934) II, S 1162

Burgi Diss ET H Zuiich

Seite 29

Die Alkaloide S 621

Handbuch d Pharmazie

II, S 349 etc

S\ nfhese der Arzneimittel

(1928) S 180/191

Kunstliche Herstellung von

Naturstoffen (1913) S 94

Arch d Pharm (1927)

Berichte 42, (1909) S 2943

Ardi d Pharm u Ber dei

deufsch-pharm Ges Febr

(1934) Heft Nr 2 Seite 60

Industr Poisons m the

USA (1929) S 448

Tedin. Trennung von Opium-Alkaloiden

Neues Trennungs-Verfahren der

Opium-Alkaloide

Gewinnung der Opium-AlkaloideOp Alkaloide Technologie

do do

Fabrikation von Betäubungs¬mitteln

Trennung der w ichfigsten Opmm-Alkaloide

Herstellung der Op Alkaloide

Dai Stellung der Op Alkaloide

do

do

do

do

Ursprunglidie Darstellung von

Moiphm Robiquef, Duflos &

Pelletier

Synthefisdies MorphinMerck's Veifahien der Morphm-Hei StellungMoi phin-Darstellung

| Hei Stellung des Morphins aus

Opium

Darstellung \on MorphinErzeugung \on MorphinGewinnung von Opium-Alka¬losen

Morphium Hvdiochloncum

Narkotm aus Op Ru&standen

Na' korm-Dai Stellung

Melhy Iierung \on Morphin

Codein Svnthese

Papj\eim Svnthese

do.

do

Alkaloid Extiaktion mit Tefra-

chlorathan


Pharm Ztg (1934) S 156 Deutsche Opiate, Herstellerund S 131 GmbH Verkaufskontor

Gaffermann Praxis d organ Chemie

(1933) S 392/393

Darstellung von Alkaloiden

Friedlander* Fortsdintfe d Teerfarben-

fabnkafion

Patente

P Friedlander* Teerfarbenfabnkafionetc (1877-1887)

do

Wmfher* Patente der org Chemie

(1877/1905)do

J Houben' Fortsdintfe der Heilsfoff-

Chemie, I Bd (1877-1900)do

Barrow cliff & Org Medicinal Chemicals Herstellung von Codein-(Pafenfe)Carr* S 55

De Haan De Haan-Diss (1920) S 21 Herstellung der Gesamf-Alka-loide des Opiums

B Siegfried* Chem C (1932) II, S 2685 Schweiz Patent 153 326

P Rabmow itsdi Chem C (1934) II, S 3147 Russ Patent No 33 536

Patsukow* Chem C (1932) II, S 248/49 US SR Patent 127 u Paf

(Chem C (1928) I, 1070) No 18747

Akt Ges Gos Chem C (1931) II, S 2 Russ Pa 17221 u 17222

med forg prom*Roessler & Chem C (1934), I 1840 A P 1 932 833

Hassladier*

Seka Die Alkaloide (S 481) Qualitativer Nachweis der

P Herzig

Stas Otto

D B Dott

Kaudei

N E\ ers*

Kanewskaja

Plugge

do

do

Chemmnus

Dragendorff

Van Ifalhe-en

M Kerbosch

S Busse &

W Busse

W Evans*

Pharm Zenfrh (1023) S 151

J^rch d Pharm (1921)259,249

Sekd S 481

Allen s Organic Analysis4 Ed VI S 372

Arch d Pharmazie(l890) 228

Seife 419

Chemis'ry of Dmgs (1926)London S 71

Journ f praktische Chemie,108, S 247 (1925)Chem C (1925) I, 265

Arch d Pharmacie, 224,

993, (l°06)Arch d Pharmacie, (1886)5 993, do (1887) S 343

De Haan Diss (l92o) S 35

Pharm Zenfialbl (1927)307-310

Ermittlung von Giften

(1888) S 237/262

Van Bemmelen Gedenk-

boek (1830-1910) S 324

Chem C (1934) I, S 3366

ChemC Bd II(l934)S 1957

Alkaloide

Quantifatrve Bestimmung der

Alkaloide

Trennung der Opium-Alkaloidedo do

Hesse Trennungsmethode

Trennung der Op Alkaloide

Hesse Methode

Op Trennungs-Verfahren

Qualitative Trennung der

Op Alkaloide

Methode zur Trennung der

Op Base

Trennung dei Op Alkaloide

Methode zur Trennung der

Op Alkaloide

Trennung der Op Alkaloide

Tiennung von Op Alkaloiden

Trennung der Neben-Alkaloide

des OpiumsTheorie der Ausschuffelung

179

Verfasser Literaturstelle The

Kippenberger*

Anneler

do.

K. Josephson*

Beilstein

Van Itallie*

A. D. Thorburg*

Alkov & Babich*

A. Cardoso

Pereira*

Gordm &Kaplan*Heffter*

Gadamer & Neu¬

hoff

Baggesgard-Ras-mussen &Reimers

Levy & Gaudm

Van Ifalhe &

Harmsma*

M. C. Glycarf

H. W. Bersch*

Baggesgard-Ras-mussen & Schou*

Seka*

F. Giraulf

R. Lilhg

Trier*

Rosenthaler

Authenriet

Georges &

Gascard

180

Zeitschr. f. analyf Chemie

(1900) 39, S. 290

Ardid Pharm. 258, 130,

(1920)Ardi.d.Pharm. (1912) S. 186

Svensk farmac Tidskr. 35,

237/253 und 273/278

ChemC. (1931) II. S 1162

Beilstein, Org. Chemie

(1897) III Bd. S 895

Ardi.d.Pharm (1927) S 703

J. Ind Eng Chem.(l913) 3,

754, Allen's Org. Analysis

S. 744

J. de Pharm de Belgique(1934) Seite 594

Chem Absfracs(l934) S 574

Chem. C. (1930) I, S. 2457

Chem. C (1915) II, S 925

Pharmakologie II, S 840

Toxikologie (1934)

Chem C (1933) IX, S 822

Chem C. (1930) II, S 1725

Pharm.Weekblad (1923)1046

Chem.C. (1924) II, S.2414

Arch.d Pharmazie(l954)ll4Chem.C. (1928) II, S 1917

Die Alkaloide, S.492u. 620

Chem.C. (1934) II, 1171

Quarterly Journ. of Pharm.

London (1934) VII No. 1,S 108


do. S. 967/971

Quaht Pharm.Analyse(1922) S 101

Auffindung der Gifte, S.205

J.d. Pharm. etChim. (1906)23, 513

Ardi d.Pharm. (1927) S 701

Ausschuffelung

Bestimmung von Narkotin,Papaverm etc.

Pantopon AnalyseDie wichtigsten Op Alkaloide,

Isolierung, Trennung, Struktur

Derivate

Trennung der Op.Alkaloide

Phenol ist gutes Lösungsmittelfui MorphinBestg des Morphins m Pulvern

u. Tabletten (Phenyl-Aethyl-Alkohol)Alkaloidbestimmung (Aussdiutfe-iungs-Methode

Forensischer Nachweis m Morphin

Bestg des Morph, m Lloyds Reagz.Absdieidung des Morphins aus

CHClj-Losung durdi Zusafj vonPetrolather

Analyse von Narkophm

Analyse von Tetrapon

Bestimmung von Narkotin m

Op Pulver u Alkaloidgemisdien:Biologische Methode

Nadiweis von Apo-Morphm

Unlersudiung von Morphin,Codem und Heroin

Trennung der Alkaloide

Bestimmung v. Morph u. Speziali¬täten Aussdiutteln mit CHCb &

Chlorofoim Isopropyl-AlkoholFarbreagenzienFallungs- u Farbreakfionen

auf Alkaloide

Alkaloid-Reaktion mit Sdiwefel-

Morphin Farbreaktion

Alkaloid-FarbreagenzienOpium Jodsaure-Reaktion auf

MorphinJodsaure-Reaktion

do.


Pharm.Zenfrh. (1923) S. 196 Trennung von Morphindilond u.

Kaliumjodafum(Unverfraglidikeit)L. F. Small' Chemistry of the Opium Färb- und Fallungsreaktionen

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Oedisner Z, anal. Ch. 38, 53 do.Ph.HelveticaV Seite 596 Morphmgehalt von Narkofin-

HydrodilondF. Bamford* Chem. C (1930) II, S. 1893 Der „porphyroxme" Nadiweis

fur mdisdies OpiumR. Lilhg Chem C. (1934) II, S. 1500 HNO3 als Alkaloid-ReagenzCarlinfanfi & Chem C. (1919) II, S. 395 Kolorimetnsdie Alkaloidbesfg.M. Scelba mit Erdmann-ReagenzLudwig David Chem. C. (1925)11, S. 1550 Farbenreaktion der Alkaloide

mit Magnol Mg(OH)OClRaymond Hamef Chem C. (1926) II, S. 1557 Alkaloidnadiweis mit Wasidcy-

ReagenzFulfon Journ. Lab.chn. Med. 13,

S. 750, (1928)Farbenreaktionen

Marquis, Magiera do. 12, S. 773 (1927) do

Levme

Aufenneth Auffindung der Gifte, S. 218 Frohde-Reagenz und Sdiaers-und 221 Reagenz

Van Itallie & Arch d.Pharm. (1927) 696 Vanillin und Piperonal als

Sfeenhauer Alkaloid-ReagenzienLaszlo Ekkerf Chem.C. (1930) II, 1896 Farbenreaktionen d. Op.Alkaloide

DimethylamidobenzaldehydL. Ekkerf Chem.C. (1926) II, 1557 Farbenreakfionen mit Benzidm

und H2S OL. Ekkert Ber. derUng Pharm Ges.

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Sdiulek &Szegho Chem.C. (1932) II, 1048 Morphinbestimmung in Gemisdienmit Azetyl-Salizylsaure

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Seife 688

do. audi Jonssen-Reaktion

Trier Die Alkaloide, S. 491 Pellagn-Reaktion mit Codein

Muspraff Theor. prakt. u. anal.Chem.

III, 1 S. 86 (1922)Codem-Farbenreaktionen

Evers Chemistry of Drugs(1926) S. 76

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181


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Hager do. S. 250 Narkofin-Farbenreaktionen

Sdimid Gräfe Die Alkaloide, S. 362 do.

Hager Handb. d. Pharm. II, S.348 Narcein-Farbenreakfionen

Authenriet Auffindung der Gifte S. 217 do.

L. Ekkerf Ber.der Ung.Pharm.Ges.(1934) X, 5, S. 464

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L. Ekkerf Chem.C. (1934) II, 3151

Ph.Zenfrh. 75. 545

do.

O. Turmann* Chem.G. (1917) I, 131 Nadiweis des Opiums mit Hilfe

der Mikroanalyse

Hager Handb. der Pharm. II S.331 Mekonsäure : Farbenreakfion

Hager do. II, S. 341 Apomorphin : do.

- - Ergänzungsbudi z. Morphinsulfaf : Prüfg. auf Apo-D.A.B. V, S. 301 morph.

Authenriet Auffindung der Gifte

Seife 204

Apomorphin-Reakfion

W. Kraut Ph.Zenfrh. (1922) S. 256

Apoth,Ztg. 36. 124 (1921)

do.

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Tannine

Seka Die Alkaloide, S. 622 u. Verhalten der Alkaloide gegen

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K. Bauer Analyt. Chemie d. Alka¬

loide, S. 29

do.

182


Wolfensfein

Emidi

Seka

Rosenfhaler &

Görner

Giraulf

Gadamer &

BjörkmanA. Heffter*

P. Herzig

O. Rammsfedt

A. Heffter

Walton&O.Brien

B. Jonsson

Rosenfhaler

do.

Seka

Sonnensdiein

KljatsdikinaRektorik

A. K. Balls

Aufhenriet

Melka&Melkova

Polonowski

Cignoli

Sfüber Kljatsdi¬kina

Giraulf

Wolf-Diss.

Die Pflanzenalkaloide, S. 9

Mikro-AnalyseDie Alkaloide S.492

Zeitsdlr. f. analyt.Chemie(1910) 49, S. 340

Journ. Pharm, et Chim.

(1934) S. 536/540

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Pharmakologie II, S.841

Ghem.G. (1922) IV, S. 866

Diss.Jena (1907) S. 56 etc.

Pharmakologie II, S. 840

Ghem.C. (1932) I, S.847

Chem.G. (1931) I, 2789

Ph.Zentrh. (1921) S. 27

Apoth.Ztg.(l930) S.638

Ph.Zenfrh. (1930) S. 561

Die Alkaloide, S. 493

Annalen d. Chemie (1857)104, S.45

Chem.G. (1932)1, 1376

Ghem.G. (1930) II, S.475

Ghem.G. (1927) I, 1595

Auffindung der Gifte, S.221

Ghem.G. (1932) I, 1694

Chem.C. (1932)1, 261

Chem.C.(l935)II, 418

Bull. Soc.Chim. Bioig. Paris

(1934) S.1114

Ardi. d.Pharm. (1928) S. 33

J. de Pharm, et Chim. (1934)Seite 536

Diss. E.T.H. Züridi

Alkaloid-Fällungs-ReagenzienMikrodiem.Alkaloid-ReaktionenFällung des Morphins u. Godeinsdurdi PikrolonsäureAromafisdie Nitro Derivate als

Alkaloid-FällungsmittelPikrin- u. Pikrolonsäure als

Alkaloid-FällungsmittelQuantif. Morph.Bestg. mit Pikro¬lonsäure

MorphinpikrolonafQuanfif. Bestg. d. Alkaloide mit

Pikrolonsäure

Besfg. d. Alkaloide mit Pikrolon¬säure

Allgemeiner Nadrweis von

Alkaloiden

Besfg. v. Alkaloiden m. Brom

Alkaloid-Fällungsreakfionenin Gelen

Untersdieidung v. Alkaloidhydro-bromiden u. HypodiloridenAlizarinsulfosaures Natrium als

Alkaloid-ReagenzGhinizarinsulfosäure(Ruflansäure)als AlkaloidfällungsmittclFällung des Morphins als

Silicowolframaf

Phosphormolybdansäure als

Alkaloid-ReagenzAlkaloid-Silicowolframate

Bestg. von Codein u. Morphin mit

Silicowolframsäure

Besfg. v. Morphin als Silico¬

wolframaf

Morphin-SilicowolframafUntersdieidung der Alkaloide

mit PhosphorwolframsäureKieselwolframate von Gen-

Alkaloiden

KomplexeWolfram- u. Molybdän-Verbindungen, z. Nadiweis und

Bestimmung reduz. org. Ver¬

bindungenMonomolybdänphosphorwolf-ram-Säure :

Mo02(W03)l7P205(H20)24Quantität. Bestg. des Sfrydininsals Silicowolframaf

Fällungs-Reagenzien, z. B.

Silicowolframsäure

Alkaloidbestg. mit Silico- und mit

Phosphor-Wolframsäure

183

Verfasser Literafurstelle Thema

Giraulf

Francois & Blank

J Travell

Ardonio Martini

Caille & E Viel

Zwikker

Authennet

Everett Shepperd& Johnson

Jermstad

A Heffter

Authennet

Kippenberger

W G Tophs

Van Giffen

Mingoia

W Zimmermann

A Heffter

Seka

P Rom

W Parry

A Heffter

(O Tunmann)Snessarew

Seka

Gnnbert &

Leclere

Schmid Gräfe

184

J de Pharm et Chim (1934)Seife 500

Ph Zentrh (1923) 335

Jouin of Amer Phai m Ass

(1934) S 689

Chem C I, S 949

Chem C (1924) I S 1422

Chem C (1934) I, S 1360

Auffindung der Gifte,S 166

Chem C (1934) I, 2951

Diss Basel (1920) S 48/56


Auffindung der Gifte, 189

Nachweis von Giftstoffen

S 147/153

ChemC (1923)11,1199

Chem C (1932) II, 2695

ChemC (1931)11, 2467

Chem C (1930) I, 3436


do S 836

Nachtrag (1927) S 460

ChemC (1934) II, 3287

ChemC (1923) IV, S 565


ApothZtg (1916) 31, 499

Chem C (1931) II, S 1036

Die Alkaloide S 622

ChemC (1915) I, 919


Alkaloid-Fallungsmittel

Alkaloid-QueoksilberjodideKahumqued<silberjodide als

AlkaloidreagenzienMikrodiem Reaktion des

Kokains mit KPbj3Jodsfibmate der Alkaloide

Einwirkung von Kalomel auf

Alkaloide

Reaktion von Atropm mit

HgCl2Fällung von stidcstofthaltigenSubstanzen durdi alkalisdie

Quedcsilber-ReagenzienFallung des Morph mit Kalium-

quecksilbeiJodid (Empfindlidi-keitsgi enze)Bestg v Morph m MayersReagenzFallung von Narkotm durah

komplexe JodideQuantitative Bestg der Alka¬

loide mit komplexen JodidenKdhumcitraf als Alkaloid-

FallungsmiftelKdliumferncyanid-Reaktiondes

MorphinsAurosulfite der Alkaloide aus

Auronafnumsulfit NasAu(S03)4 5H2ORufiansaure als FallungsmiftelSpezielle Alkaloid-Fallungsmittel,z B Chloizmkjod, Caesiumcad-

mmmjodid und Thorium X-Bro-

mid, Bismut-submtricum

Neue Morphinderivate Jodstibi-nate, Silicowolframafe und Jod-qued<silberverbmdungen

Nachweis von CodemphosphafNatnumkobaltinitrit als Fallungs¬reagenz fur Alkaloide

Na2Co(N02)6Authennet sdie Mekonsaureprobe

Besfg von Narkofin und anderen

Lakfonen mit alkohol KOH

Fallung des Narkotins durch

Natriumazetat, Salicylat, Tartraf,Benzoaf und Bikarbonat

Nadiweis von Oxymorphin in

Gegenwarf von Morphindo

Verfasser Liferarursfelle Thema

Picard

I R Lupu

G TrierA Grutfennk

O TunmannH Molhsdi

F Goppelsroeder

Rosenfhaler

G Issoglio

L Rosenfhaler

Wirth & Dorjahn

Glycarf

G D Lander

Fromageof &

Mouhn

Dieferle

P Fleischmann

Yufaka Teruuchi

& Sotaro KaiL Kotier

O Tunmann

Rosenfhaler

Rosenfhaler

Heiduschka &

Meisner

Seka

F Emidi

Offerhaus&Baert

Gadamer

Picard-Diss S 88

Chem C (1934) I, S 2011

Die Alkaloide (1931) 971

Zeifschr f anal^ f Chemie

(1912) 51, S 175

Pflanzenmikrochemie (1913)Mikrochemie der Pflanzen

(1921)Kapillar Analyse, Dresden

(1910) S 51

Chem C (1934) II, 1960

ChemC (1923) IV, 483

ChemC (1923) IV, 310

Chem C (1921) II, 915

ChemC (1930)I, 416

Chem C (1930) II, 3061

Chem C (1930) II, 3061

Chem C (1933) II, 57

ChemC (1923) IV, 555

Arch d Pharm 62, 77

ChemC (1929) II, S 1332

Chem C (1928) I, S 1789

Chem C (1934) I, S 737

„ . (1933) II, S 1402

ApofhZfg (1916) No 26

Schweiz Apofh Zfg (1923)61, S 117

Ph Zenfrh (1923) S 308

PhZenfrh (1924) S 175

Die Alkaloide S 616

Mikrochemie (1911) S 192

Pharm Weekblad (1934)29, S 817

Toxikologie (1924) S 550

Verwendung von Nafnumsalicylatin der Opium-AnalyseEiweig-Fallungsmitfel, Al(OH)3als Adsorbens

MikroanalyfischeMethoden

Mikrochemie der AlkaloideMikrochemie der Pflanzendo

Kapillar-analytische Versuche mit

Alkaloid-SalzlosungMikrochemische Reaktionen und

Reagenzien, z B Silicofluondeund Remekafe

Mikrochem Alkaloid-Reaktionenmittelst (Diamminotetranifufo-Kobalti)-Kahum, Kupfer-Blei-nitnf, auch N afnumchlorat

Mikrochemische Analyse von

OpiumexfrakfenMikrochem Nachweis des OpiumsPhyfomikrochem Identitatsprobenfur DrogenMikrochem (quahfaf) Alkaloid-

besfimmungMikronachweis von Alkaloiden

(Qualitativ)Mikrobestimmung v Milchzucker

Bestimmung von Morphin in

Opium (Mikromefhode)Mikrobestimmung des Moiphinsim Blut

Mikromorphmbestimmung fur

Morph im TierkorperMikrochemie der Opium-Alkaloide

Mikrochem Unterscheidung von

Morphin und Codein

Mikrochemische Alkaloid-Reaktionen

Mikrochemie der Alkaloide

Mikrochem Untersuchung des

Opiums nach Behrens & KleyMorphinanalyseAnasthetika Qualif Identifi¬

zierung und Krisfallformen

Biolog Nachweis des Morphins(Mauseschwanzphanomen)

185

Verfasser Literaturstelle Thema

Kippenberger Nachweis v Giftstoffen Isolierung, Reinigung und

Nachweis von Giften

G Trier Die Alkaloide (1931) S 962 Sfas-Offo-Verfahren

A Heffter* Pharmakologie II, S 845 Cloefta-Mefhode zur Isolierungdes Morphins aus Organen

Wachfei Seka, Nachfrag (1927) Bestimmung des Morphins in

S 460 tierischen Ausscheidungen und

Organen

Ellinger & Seeger ChemC (1934) I, S 3892 Quantitative Morph Bestg in

Exkreten, Sekreten u Geweben

Eisner (Plucker)' Die Praxis des Chemikers Toxikologischer Nachweis von

(1924) S 557 Morphin, Opium od Mekonsaure

do S 570/575 Gerichtlicher Nachweis der

Opium-AlkaloideR Bneger G Kleins Handbuch der Gesamfanalyse des Pflanzen-

Pflanzen-Analyse mafenals

Hanslieb do Besfimmung genereller Gruppen-und Radikal-Eigenschaften

Houben Methoden der org Chemie Chemische Arbeifs-Methoden,

III Bd (1930), 161 z B Methyherung des

MorphinsLassar Cohn Org Arbeitsmethoden

(1907) S 951

Morphinoxydation

H Meyer Analyse & Konsfifufions-

ermifflung org Verbmdg(1909) S 478 Methyherung des Morphinsdo S 833 Nachweis der Methylinudgruppedo (1916) S 839 Quantitative Bestimmung der

MefhylimidgruppenH Meyer Analyse der org Verbg

(1922) S 631 Alkyherung von MorphinS 998 Morphmspalfung nach Skraup-

WigmannBauer &H Wie¬ Reduktion u Hydrierung Paal-Skita Reduktion von Al-

land (1918) S 52 kaloiden

Th Weyl Methoden der org Chemie Spaltung racemischer Mannon-

(1911) II, S 261 Saure durch MorphinDr J Schmidt Oi g Magnesium-Verbdgen Gngnard-Losungen in der

(1905) S 436 Alkaloid-Chemie

François et Journ de Ph et de Chim Bestimmung von Phenolen

Seguin (1934) S 61

H Staudinger* Org Qualität Analyse Chem Eigenschaften als Tren-

nungs- u Identifizierungsweg

186

Documents

Ueber Die Bestimmung Des Morphins Im Opium (1936)