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KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 33. JAHRGANG, HEFT 27/28 15. JULI 1955
U B E R S I C H T E N .
~)BER DIE STOFFWECttSELYER-~NDERUNGEN IM WARMBL~TERORGANISMU8 DURCH STRAHLENDE ENERGIE UND ~BER VERSUCHE
ZUR PROPttYLAXE UND THERAPIE DER STRAHLENSCH~DEN% Von
Aus der Universitiits-Kinderklinik Heidelberg (Direktor: Prof. Dr. Pg. ]3A3~BlgRGER) und cIem Department for experimental Radiology, Strong Nemorial Hospital (Direktor: Prof. Dr. L.H. HE3LPE~}XANN) l~ochester, N.Y.
Die Voraussetzung ffir die Entwieklung einer wirMich rationeilen Therapie und Prophylaxe der Strahlenschgdigung des Mensehen w~re die Kenntnis des Sch~digungsmeehanismus mad das Wissen um alle durch die Bestrahlung gesetzten Stoff- wechselvergnderungen. Von einer endgfiltigen L6sung, ja yon dem Verstgndnis dieser Fragenkomp]exe sind wir noch welt entfernt. Da sich aber in den letzten 10 Jahren eine kaum noch fibersehbare Literatur tiber die Bestrahlungsfolgen an- gehguft hat, sell in einer kurzen ~bersicht versucht werden, die bis jetzt vorliegenden Ergebnisse der Studien auf diesem Gebiete zu resfimieren. Dabei werden die vielen Liicken evident werden, welche in unserem Wissen fiber die Strahlen- sch~digung noch klaffen.
1. Der Zellkernsto]]wechsel. SCOTT hat seinen Bericht an das Medical l~esearch Council mit der Feststeilung abge- sehlossen, dab die Wirkung der l~6ntgenstrahlen primgr auf den Zdlkern gerichtet sei und damit auf jcne Prozesse in der Zeile, welche das Wachstum kontrollieren. I n den seither verflossenen 18 Jahren ist zwar beinahe eine erdrfickende Ffille yon Untersuchungsmaterial angehgMt worden, aber diese Grundtatsache besteht offenbar aueh heute noch zu reeht. Dies zeigt sich unter anderem schon an der ungewShnlichen Emp- findlichkeit der Desoxyribonueleinsauren (DNS) nnd auch der Ribonueleinsguren (RNS) fiir strahlende Energien ailer Art. Mit ttilfe yon Pa~ konnte ttOL~ES zeigen, dab die Phosphatin- korporation hauptsgchlich in DNS durch Dosen yon fiber 850 r stark herabgesetzt wird. In Erweiterung dieser Versuche fund I-IEVES'Z init earboxylmarkiertem Acetat, dab der C ~a- Einbau in die Purine des ganzen KSrpers nach Bestrahlung mit 950 r signifikant absinkt. ~bereinstimmende Ergebnisse batten KELLY und J o ~ s , wclehe darfiber hinaus feststellten, dab sich die DNS der einzelnen Organe in der Schneiligkeit und im Grade der Herabsetzung der Einbaurate yon ¥orstufen betrgchtlieh unterscheiden.
Es ist bemerkenswert, dab die Sch~digung des NucMn- sgurestof~weehsels mi t jener des EiweiBumsatzes weder in der Dosis noch der Zeit nach parallel abl/iuft (A~A~s , F~A~KEL).
Die Schgdigung dureh mittlere Desert (800--1200 r) ist keineswegs permanent, sondern naeh etwa 24--100 Std kommt es zu einem erneuten Anstieg der Nucleinsguresynthese (KELLY und PAYEE, A~A~s) . Es war deshalb wichtig die am Nuclein- s~urestofiwechsel betefiigten Enzyme einer eingehenden Unter- suehung zu unterziehen. I n der Arbeitsgruppe um J=IE3~]~E~- ~ A ~ hat sich ve t altem KOWLESSAR damit beseMftigt. Er lmmmt zu dem Ergebnis, dab sowohl die neutrale Desoxyribo- nueleinase (welehe sich haupts~cMich in der Pankreasdrfise vorfindet) Ms besonders das entsprechende ErLzym mit dem pH-Optimum yon etwa 5,6 bei 1Xatten naeh 700 r vermehrt im Urin ausgesehieden wird. Untersuehungen an Patienten, welehe betr~chtliche Strahlendosen therapeutisch erhalten hatten, fielen dagegen weniger eindeutig und uneinheitlich aus. Wie wir inzwisehen festgestellt haben, fiihrt die Applikation yon radioaktivem Gold zu sehr hohen Enzymwerten im Bint. Die Ribonueleaseaktivit~t wurde yon OKADA studiert. Aueh dieses Enz)nn steigt nach der Best rahhng der t~atten im Urin an. Die Wichtigkeit dieses Ergebnisses wird durch die Studien yon C ~ t ~ unterstriehen. Dieser Autor konnte zeigen, dab bereits nach 100 r Ganzbestrahlung die l~ibo-
* Nach einem Vortrag, gehaIten vor dem 3~ediziniseh&Va~arhis~ori- sehen Verein in tIeidelberg. Es wurde im Wesentliehen Literatur aus den letzten 10 Jahren beriicksichtigt. Ieh bin Herrn Prof. 3~[~LNXNSr und K. L ALT3IAN ffir ihre groBzfigige Hilfe auf allen Gebieten zu grol3em Dank verbunden.
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nuclease der tlattenmflz einen starken Aktivitgtsverlust erleidet.
Diese und weitere Studien (HERESY, _Aml~A~S, LIJTWA~- M n ~ ) lassen den SetfluB zu, dab die KSrperganzbestrahlung zu einem meist reversiblen Abfall des Einbaues yon ]?a2 und C14-¥orstufen der Purine in DNS und etwas weniger in RNS ffihrt. Der Meehanismus dieser Sehgdigung ist noch weit- gehend unklar. Es steht zur Diskussion, ob die Enzyme des Kernstoffweehsels die empfindliehste Stelle darstellen oder ob die Synthese der DNS auf der Energieseite der Prozesse nnterbroehen ist. Es seheint sich dabei um weitgehend spe- zifische Hemmstellen zu handeln, denn naeh I-IARRINGTON und LAVIK ist nur der Einbau yon Orotsaure und nicht yon Adenin in das DNS-Molekfil blockiert. Daffir spricht auch die Tatsaehe, dab die Empfindlichkeit gegeniiber X-Strahlen in der Prophase bzw. Metaphase der Kernteflung am grSBten zu sein pflegt (G~Y). Sehon 1906 batten BERGONIE und T~IBO~DE~U die prinzipielle Feststellung getroffen, dan rasch proliferierende Gewebe die hSchste Radiosensibilitat auf- weist. Diese Generalisierung kann nieht mehr als richtig an- erkannt werden (PATT, HENSHAW). Vor ailem ist darauf hinzuweisen, dan die Kernschadigung in einem hohen Mane yon der direkten Bestrahlung des Nucleus abhangig ist (z. B. BLv~ und Mitarbeiter, Se~IE~, tIENS~AW U.a.).
ES kann keineswegs als bewiesen gelten, dan die Verande- rungen im Kernstoffweehsel Ausdruek der sog. Prim~rsch/idi- gung darstellen, und auch die Beobaehtung yon LUTWAK- MA~N, dab bei fiberlebenden l~atten der Nueleinsaureumsatz (des Knoehenmarks) sich nach und nach wieder normalisiert, erlaubt nicht die SehluBfolgerung, dab der Grad der Sch~di- gung des NucMns~urestoifweehsels fiber Ted bzw. fiber Leben entseheidet. Es kann vielmehr aueh das Wiedereinsetzen der Stoffwechselvorggnge nur der Ausdruck daffir sein, dab die Schgdigung yon vornherein nicht letal war. Die Vergnde- rungen am Cytoplasma sind keineswegs yon untergeordneter Bedeutung, ja es liegen sogar gut fundierte Hinweise daffir vor, dab die Kernpyknose (bei Amphibieneiern) din'oh im Cytoplasma entstehende toxische Substanzen ausgel6st wird (Dut~YEE). ~iir die in vitro Depolymerisierung yon DNS werden Dosen yon etwa 50000--100000 r ben6tigt. Eine Auf- spaltung der DNS-Molekfile erfolgt nur, wenn in der LSsung freie tladikale entstehen kSrmen (BuTIm~ und iKitarbeiter) und Sauerstoff vorhanden ist (Lr~pE~os und MOSHE~). Es besteht keine Einheitlichkeit dal~iber, ob bei der Depolymeri- sierung Phosphat und Purinbasen abgespalten werden oder nicht (SCI~OLES und WEISS u.a.).
I I . Der Eiwei[3stof]wechsel, Naeh O.~D und STOCXE~ ist eine der eindruckvollsten und konstantesten Folgen der K6r- perganzbestrahlung bei Neersehweinchen die Verminderung der Gewebsproteine. Dieser Eiweigverlust manifestiert sich durch einen Anstieg der stieks~ffhaltigen Stoffwechselend- produkte. In einem Experiment mit paarweiser Fiitterung der Tiere haben GVSTASSm¢ und ~{OLETZKY eine Vermehrung der N-Eliminierung der mit 660 r bestrahlten Ratten yon 30% gegenfiber den Kontrollen gefunden. B~vss hat diese Befunde bestgtig~. GRos und MA~DEr~ fanden bei Rat ten auf eiweil3- freier Xost nach 400 r eine durehschnittliche Steigerung des endogenen N-Verlustes yon 36%. Bemerkenswerterweise blieb die Xreatininausscheidung konstant. Eine genauere ~raktio- nierung des I-Iarnstickstoffes liegt nieht vet. Bei dem Un- g]iicksiall in Los Alamos (wobei mehrere der Vemmglfiekten bis zu 30000 r erhalten batten) fund HEM~EL~rASX papier- ehromatographisch zum Toil eine betrgehtliche Aminoaciduric. J~OSZALKA koImte dagegen bei Hunden naeh LD~o o keine
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642 KV~T SCHREIE~: Uber die Stoffweehselver~nderungen im Warmbliiterorganismus. ];linische Wochenscbrif~
signffikanten ErhShungen der Amino-N-Eliminierung fest- stellen. Ganz im Gegens~tz zu diesen Ergebnissen will Fcs~ra ein Absinlcen der Ausseheidungswerte yon Gesamt-N trod Amino-N nach RSntgenbestrahlung yon PatJenten mit Uterus- earcinom ~estgestellt haben. In eigenen Versuehen glaubten wit das Problem einer ,,in r ive Autolyse" am ehesten dutch die Injektion markierter Aminos~uren 15sen zu kSrmen. An Ver/~nderungen im ,,pool" (Speieher) muI~te die Freisetzung der entsprechenden AS aus endogenen Quellen dutch die Be- strahlung manifest werden. Wit injizierten deshalb C ~ mar- kiertes Glykokoll 6 Std naeh 700 r an Ratten und banden alles frei verftigbare Glykokoll dutch eine Injektion yon Natriumbenzoat.
In einer weiteren Versuehsserie wurden Ratten 7 Tage markiertes Glykokoll in einer Tagesdosis yon etwa 350000 Im- pulse/min injiziert und 16 Std naeh der Bestrahlung die C ~t- Aktivitat der ttippnrs~ure mit einer yon uns entwiekelten Methode bestimmt (G~F~E~, SCH~E~En und Mitarbeiter). In den Experimenten, in denen das C~t-Glykokoll nach der Bestrahlung injiziert wurde, kam es zu einer Verminderung der Markierung der Itippurs/ture infolge der Verdiinnung dureh inaktives Glykokoll im Vergleich zu den Kontrolltieren. Bei den anderen Versuehen dagegen, in denen dureh mehrfaehe Injektion das Glykokoll der KSrperproteine mit C ~ hoeh- gradig angereiehert wurde, kam es durch die Bestrahlung zu einem Anstieg der C~-Aktivit/tt des Hippurats. Unsere Ergeb- nisse sind inzwisehen durch I-I~EE~n~gD best~tigt worden. Damit seheint der Beweis erbraeht, dal~ aueh eine BestrMdung m~Bigen Grades zu einem betr/iehtliehen EiweiBzerfall ftihrt. Es bleibt zu untersuehen, ob dieser Zerfall dureh Aktivierung intraeelluli~rer Proteasen zustande kommt oder ob dureh Ver- /inderung der Zellgrenzfl~chen oder ~hnliehe physiologisehe Itemmsubstanzen der Proteolyse eliminiert oder inaktiviert werden. Eine Verminderung der EiweiBsynthese seheint nieht zu erfolgen. A L ~ und Mitarbeiter und aueh HE~PE~?CE fanden vielmehr eher einen Anstieg der Einbaurate markierter AS in die K6rperproteine. Bemerkenswerterweise hat bereits C I ~ E E yon einer ,,Autolyse" des Gewebseiweil~es dureh ioni- sierende Bestrahlung gesprochen. Er land eine I-Iemmung der Dopaoxydase und diskutiert die I~olle der SulfhydrylkSrper.
Eingehendere Untersuehungen tiber das VerhMten der wiehtigeren Enzyme des Proteinstoffwechsels nach ionisieren- der Bestrahlung liegen unseres Wissens nieht vet. Ledlglieh die Transaminasen wurden yon ToNJ~z¥ und Mitarbeiter und aul~erdem yon BE~ studiert. Die Ergebnisse sind sehwer interpretierbar. Im groBen und ganzen sind die Ver/inde- rungen gering. Lediglieh im Duodenum land sich ein Abfall der Glutamins/iuretransaminase auf bis zu 5% der Norm (naCh 1500 r bei Ratten), wobei naeh 10 Tagen bereits wieder ein deutlieher Anstieg der Aktivit/it erkennbar war. In diesem Zusammenhang und mit Hinblick auf die ~ast stets ausgepr/~gte Unterern~hrung in Kriegszeiten verdienen die Untersuehungen yon J ~ G s Erw/~hnung. Dieser Autor fand, dal~ eiweiB- verarmte Ratten eine welt h6here Strahlensensibilitat auf- weisen als die normal ern/~hrten Kontrollen. Aueh S~TE und Mitarbeiter sahen einen deutliehen Einflug der Ernghrungs- form auf die Uberlebenszahl yon Ratten naeh 550 r.
Nach Einfiihrung der Elektrophorese lag es nahe, diese Methode fiir das Studium der SerumeiweiBver~nderungen naeh Strahlensehi~den heranzuziehen. Die damit gewonnenen Er- gebnisse sind sehr widerspruehsvoll. Leider wird sehr h~ufig die erforderliehe Kritik bei der Interpretation der Resultate vermiBt, da ja bekarmtlieh Ver~nderungen im Plasmavolumen, in der Permeabilit/it der GefiiBe, Versehiebungenin den Plasma- lipoiden and vor allem Sekund~rinfektionen das Elektropho- resediagramm versehieben, sind diese und wohl noeh andere Eaktoren in Reehnung zu stellen. Bei h6heren Desert und besonders bei der t6dliehen Ganzbestrahlung fallt offenbar stets das Serumalbumin ab und die Globulinfraktion weist eine gewisse Vermehrung auf (HE~L~ANZg und Mitarbeiter, Mvsr~z und Mitarbeiter). Weitere Publikationen verschiedener Autoren (Do~r~w~Y und Mitarbeiter, M~N~ und Mitarbeiter) berichten teilweise tiber kurzfristige Serumeiweigvermehrung, wobei Veranderungen in den Fraktionen naeh 200--1000 r in den ersten 2~ Std racist vermigt wurden (s. dazu auch HSHNE und Mitarbeiter). Aueh mit der Methode yon Co]~g liegen Untersuchungen des Plasmas nach KOrperganzbestrah- lung vet.
Die Anamie geh6rt zu den am langsten bekannten Folge- erscheinungen der RSntgenbestrahlung. Dennoeh konnten wir lediglieh eine Arbeit linden, welche sieh eingehender mit dem tI/imoglobinstoffweehsel nach KSrperganzbestrahlung
besch/~ftigt. RICHMOND, ALTM_~N und SALO~ON fanden nach 800 r i m Kaninehenknoehenmark zun~ehst einen Anstieg der C14-Inkorporation aus markiertem Glykokoll in ttgmin, wi~h-. rend die Einbaurate yon Globin nnbeeirflul~t blieb. Nach etwa 48 Std fiel der Einbau von markiertem Glykokoll stark ab und erreiehte einen Tiefpunkt naeh einer Woehe. Die An- fangsstimulierung ist wohl nieht Ausdruck einer Xatalyse ana- bolischer Prozesse, sondern Abbauprodukte, welche zugMeh Intermedigrstoffe fiir den ttfimoglobinaufbau sind, werden wahrscheinlieh dureh die Bestrahlung freigesetzt. Dafiir spre- chert die Untersuehungen yon Hsss und Mitarbeiter, welche ergaben, daft Fe s9 dutch die Bestrahlung eine Ver/~nderung der Verteilung erfghrt. Bemerkenswerterweise war aber die Eisen- aufnahme in die Xnoehenmarkzellen herabgesetzt. In Uber- einstimmung mit LUDEWZG und Cm~suTI~ wurde ein Anstieg im Fe-Gehalt der Leber festgestellt.
Die Steigerung der Stiekstoffausscheidung und den er- hShten EiweiBzerfall hat die Strahlenschgdigung gemeinsam mit der Verbrennung gr6Berer K6rperpartien und mit ehirur- gischen Eingriffen. Es handelt sieh sehr wahrscheinlich aueh beim Bestrahlungs-Proteinzerfall um eine Reaktion im Sinne des SEnYEsehen Adaptationssyndroms, wie wit es fiir den postoperativen N-Verlust glaubten, interpretieren zu kSrmen (ScJ~REI~ und KARTS). Der Grund dafiir, dab eine sgiirkere tIyperaminoacidurie nach der Bestrahlung gew6hnlieh ver- mi t t wird, ist darin zu snehen, dag die Leber ziemlich strahlen- resistent ist.
Wit konnten in der uns zug~ngliehen Literatur keine Unter- suehungen linden, welche sich experimentell mit den Be- ziehungen der Nebennierenhormone zum N-Verlust naeh der Bestrahlung beseh/~ftigen. HE~BE~T und MOLE vermigten lediglieh naeh AdrenMektomie die Yermehrung des Glykogen- bestandes der Leber, welehe sich 2--3 Tage naeh der Bestrah- lung bei Normaltieren naehweisen lieB. Eine ganze Reihe yon Autoren (z. B. BETZ, S~ffTH und Mitarbeiter, TABE~, ELLINGER haben sich dagegen mit dem Einflult der Nebenniere auf Strahlenresistenz und ~berlebenszeit auseinandergesetzt.
I I I . Der Kohlenhydratsto[/wechsel. Da sich in don bereits vorliegenden Studien nicht unbedeutende Widerspriiehe tiber den Einflug der KSrperganzbestrahlung auf den Kohlenhydrat- umsatz vorf~nden, schien uns die Verwendung yon einheitlich markierter Glucose fiir das Studium dieses Problemes besonders vielverspreehend, well dadurch eindeutige Ergebnisse bei der Messung derResorptionsrate, der CO~-Bildung und der Glyko- gensynthese ermSglicht wird ohne mathematisehe oder bioche- mische Pr/~sumptionen. Wir gaben insgesamt 8 Ratten mit der Sehlundsonde 2 g Glueose/kg, welehe je Tier 40 y Curie 1--6 C it Glucose enthielt. 4 Tiere dienten als Kontrol]en und 4 Ratten wurden mit 700 r bestrahlt. Nach entsprechenden Zeitabst/~n- den wurde die Radioaktivitat yon Blutplasma, Leber, Mus- kulatur, Magen-Darmtrakt und der Atemluft gemessen. Als wiehtigste Ergebnisse fanden wir eine signifikante VerzSgerung der Resorption, eine aueh bei Berfieksichtigung der Resorp- tionsretardation deutlieh niedrigere Veratmung der Glucose zu C02 und eine hShere Radioaktivitat des Leberglykogens. Durch diese Befunde erhalten versehiedene ~ltere Studien zum Teil eine Bestatigung und sind einer wahrseheinlieheren Inter- pretation zug/inglich geworden. So haben z. B. Lou~av mad ]~ARTIGUE mit Hilfe der Co~Isehen Teehnik beim Meerschwein- ehen eine leiehte Herabsetzung der Resorptionsrate naeh 500 r gefunden. Ebenso bestimmte BAR~O~ mit seinen Mitarbeitern am Rattendtinndarm bereits naeh 50 r eine Resorptionsretar- darien. FIS]~E~ und PARSONS fanden nach 200 r keine sicheren Veranderuugen. Die Veranderungen des Glykogengehaltes der Leber wurden bereits in alteren Untersuchungen studiert. Die Ergebnisse sind durchweg mit waeher Kritik zu werten, da eigentlich nur pair feeding-Experimente einen sicheren SehluB- zulassen. So geringe ¥-eranderungen, wie Ersatz yon Kohl dureh Riiben fiihrt bereits zu einer deutliehen Ver/inderung der Strahlenempfindliehkeit (LouRAU und Nitarbeiter). No~TJ~ und N ~ s stellten wenige Stunden nach der Bestrah- lung bei Ratten einen Anstieg im Glykogengehalt der Leber gegeniiber den Kontrollen lest. Ross und ELY, we]ehe diese Versuehe bei paarweise gefiitterten Tieren wiederholten, be- statigten diese Ergebnisse und fanden als wirksame Grenzdosis 300 r. Es ist bemerkenswert, dab weder die Abschirmung der Leber noeh der ttypophyse diese friihe Glykogenanreieherung verhindern konnte. McKE~. beobaehtete nach 1500 r K6rper- ganzbestrahlung (Ratte) eine Itemmung tier Glykogenolyse und bei Kaninehen fand sich eine diabetoide Blutzuekerkurve naeh einer Belastungsdosis. Er nimmt an, dab die Gluconeo- genese auf dem Wege des Nebennierenhypophysensystems
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erh 6ht ist. AltereUntersuehungen,welehe ein entsprechendes Er - gebnis hatten, stammen yon S ~ v s s und ROTH. Die Verminde- rung der Glykogenolyse ist besonders yon H~c~:~A~ trod ASg- WELL studiert worden. Sie nehmen ats ursgehliehenFaktor ft~r die Hemmung des Glykogenabbaues das Fehlen bzw. die Ver- minderung yon Phosphata.ceeptoren an. In dieser Riebtung spreehen anch die Untersuehm~gen yon PO~TE~ and BE'r~E~" Diese Autoren fanden, dag t~attenmilzmitoehondrien weit- gehend .die F~higkeit der Phosphorylierung verlieren und anorganisehes Phosphat kaum noch verestern. Auch Thymus- homogenate (TJ~osiso~- und Mitarbeiter) zeigen eine deutliche Verminderung in der F~higkeit zur Phosphatveresterung. Die Herabsetzung der glykolytisehen Aktivitat yon Milzhomo- genaten f~llt bei M£usen nach 650 r u m 80--90% (tt~CKNAN und ASmVE~5). Onn mud STOO~:EN hatten urspriinglieh auch eine Blockade im Glykogenabbau h~folge einer St6rung der Phosphataufnahme postutiert. Bei der Wiederholung dieser Versuche in einer anderen Jahreszeit zeigten sich abet kaum Versehiebungen in der Phosphatverteilung der bestrahlten Tiere gegeniiber den Kontrollen. Damit werden die Versuche yon LovEAc und Mitarbeiter wieder in das Ged~ehtnis zuriick- gerufen, welche eberffalls eine geradezu unwahrseheinliche Be- einflussung der Strahlensensibilit~t und des Ausmages der Stoffwechselver~nderungen dutch jahreszeitliche klimatisehe und Ern~brungsfaktoren festgestellt haben. Es wurde bis jetzt fast durchweg angenommen, dag die a.~ngliche Glykogen- anreieherung der Leber nach einer entsprechenden Strahlen- dosis auf das vermehrte Angebot yon 2 C-Bruchstticken und besonders von desaminierten Abbauprodukten verschiedener Aminos~uren zurt~ekzuftihren sei. Diese A~mahme ist nach unseren Untersuchungen dahingehend zu erweitern, dal~ ein Teil des Glykogens auch aus den Kohlenhydraten der Nahrung stammen mug.
Ob das vermehrte Angebot yon Intermedi~rwodukten aus- reieht die kurzdauernde Glykogenvermehrung in der Leber zu erkl/~ren, mSchten wir deshalb bezweifeh~. Wit glauben vielmehr mit H~cKs~ und Mitarbeiter an das Vorliegen einer Blockade wo aueh immer diese liegen mag.
Etwa 24 Std naeh der BestrMdung sinkt dagegen der Glykogengehalt der Leber raseh ab und erreieht Werte bis zu 10% und weniger der Kontrollen (z. B. Arbeiten yon Knee und BOE~ANDEn, PEOSSE~, F~SEEL U. a.). LouI~u und L~n- TmUE fanden auch einen Abfall des Muskelglykogens beim Meersehweinehen.
Eine tterabsetzung der CO~-Bildung aus markierter Gln- eose, die wit bei I~atten naeh 700 r gefunden haben, wurde yon HErEsY und FO~SS~E~G bei M~usen naeh 2000 r ebenfalls festgestellt. Ein weiterer Beweis fiir die Vermin@rung der Gewebsatmung sind die Versuehe yon DvBo~s mit Fluoro- aeetat bei t~atten. In versehiedenen Organen laud sieh naeh Bestrahlung eine Verminderung der Citratbildung. Die aus- gedehnten Untersuehungen yon B ~ o N sehlieBlieh demon- strieren in den versehiedensten Geweben eine Oxydationsver- minderung bei einer ganzen t~eihe yon Substraten (Brenz- traubensaure, Bernsteinsa.ure, Glutamins~.ure usw.). Der Autor f~ihrt diese Ergebnisse auf eine Hemmung der SIt- Enzyme zuriiek, eine Annahme, wetehe wie weiter unten aus- geIiihrt werden soll, nieht unwidersproehen geblieben ist. Mit I-Iilfe der Warburg-Methode haben zablreiehe Autoren den aeroben and anaeroben Kohlenhydratstoffweehsel des Ge- webes naeh entspreehenden Strahlendosen studierg (z. B. LSW-BEE~ und R~ms, INO~YE, KagLSTO~F). Meist wird fiber eine Verminderung der Oxydationsprozesse beriehtet. INouYE fund, dab ,,sehwaehe" R6ntgendosen die Glykolyse steigern.
Unser Ergebnis sehliel31ieh, daft die Blutzuekerwerte naeh einer Belastung bei den bestrahlten Tieren l~nger erhSht bleiben Ms bei Tieren aus demselben Stature and gleieher Ern~hrung, wurde yon ]~L-4II~ und McKEE ebenfalls exhoben.
IV. Fettsto]]wechsel. Es liegen nur sehr wenige Studien fiber Ver~nderungen des Fettumsatzes naeh Bestrahlung vor. Lediglieh die Fettphanerose der Leber seheint ein stets zu erhebender Befund zu sein (ELLINGE~). Viel beaehtet wurden die Untersuehungen yon :BAcQ und Mitarbeiter, welehe 70 bis 150 Std nach der Bestrahlung einen deutlieh h6heren Fett- gehalt im Gesamtorganismus ergab, a]s bei den Kontrolltieren. Es blieb zu kl~ren, ob dieser Untersehied auf einer erh6hten Synthese oder einer verminderten Verwertung der Fette be- ruht. Studien in dieser Riehtung haben ALT~A~ und Mit- arbeiter unternommen. Sie untersuehten die in vitro Inkorpo- rierung yon 1-C ~ Acetat im Knoehenmark yon Kaninehen, welche zum Tell 800 r Ganzbestrahlung erhalten batten. Sie fanden unmittelbar im AnsehluB an die Bestrahlung einen
Klin. Wschr., 33. Jahrg.
betr/~ehtlichen Al~stieg der Inkorporationsrate in die ges~t- tigten und unges~ttigten t~etts~uren. In derselben l~iehtung liegen auch die Ergebnisse yon EN~EN~A~ und WEI~MAN. Diese Autoren fanden einen Anstieg der Einbaurate yon pa~ in die Phospholipoide der Leber bei gatten, welehe 1000 bis 2500 r erhalten batten. In einer kritisehen and exM~ten Studie haben Co,amen und Mitarbeiter den Beweis erbracht, dab der grSBte Teit der Fettstoffwechselverandertmgen nieht auf den EinfluB der RSntger=strahlen zuriickzuftihren ist, sondetm dab es sich am HungerstSrungen handelt. Die Inappetenz geh6rt ja zu den eharakteristischen Folgen der Strahlen- schadigung. Bei 1/inger dauernden Stoffwechsetversuehen naeh einer Bestrahlung irgendwelcher Art ist denmaeh die paaJc- weise Ftitterung der gesamten Versuehstiere ein unbedingtes Erfordernis.
~berblickt man die his jetzt mitgeteflten Ver~nderungen des Stoffwechsels nach energiereicher Strahlung, so tallen vor allem die geradezu ~mwahrscheinlichen Widersprfiche in den versehiedenen lVIitteilungen auf. Die Differenzen sind zum Teil auf Unterschiede in der Dosis, uneinheitliches Tiermaterial, aber aueh auf ungeeignete Methodik zurtiekzufiihren. Wir haben deshMb versucht, die vergleichbaren und einigermaBen kritiseh angesetzten Versuche bier zusammenzufassen. Dabei ist die Empfindlichkeit der verschiedenen Tierarten, z. B. ffir t~6ntgenbestrahlung recht konstant. Die LDs0 sehwankt yon 325 r fiir ttunde bis etwa 800 r fiir Kaninehen (PRossER). Augerdem hat eine geringe Verschiebung der Dosis innerhMb einer Tierart einen ausgepr/~gten Einfiug auf Uberlebenszahl und ~zeit.
Naeh dem oben Gesagten kann es jedenfalls Ms gesiehert gelten, dab die ionisierende Strahlung in versehiedener Weise in das Stoffweehselgesehehen eingreift, wobei Untersehiede je naeh dem verwendeten biologisehen Objekt, den Bestrahlungs- bedingungen, dem Milieu interieur and exterieur naehweisbar sind. Alle bioehemisehen Veranderungen, welehe his jetzt zur J3eobaehtung gelangten, reiehen aber nieht aus das Ersehei- nungsbild des akuten Strahlensehadens in allen seinen Einzel- heiten zu erkl~ren. Sieher spielt die hohe Empfindliehkeit der DNS eine groBe Rolle, abet zur Erzielung signifikanter Ver~nderungen sind aueh dabei LDs0-Dosen erforderlieh (KELLEY und PAYEE). MSglieherweise sind aber auch unsere Methoden fiir den Naehweis der Stoffweehselver~nderungen noeh nieht geniigend empfindlieh, denn immerhin gelingt es ja bereits dureh 50 r Chromosomenveranderungen zu erzielen and die Dosen zur Beeinfiussung des Wachstums liegen weit unter jenen, welche faBb~re StoffweehselstSrungen erzeugen (F~:N:s und Mitarbeiter, GOLDFEDEI~ and Mitarbeiter, HUBERT).
Zum Verstandnis des wahrscheiniichen Mechanismus tier Strahlenschadigung in einfaeheren Modellen and zur Inter- pretation der mSglichen Wirkung yon Strahlensehutzstoffen sind einige theoretisehe ErSrterungen erforderlich.
V. Theoretisehe Erw~igungenL Wa~ immer aueh tier eigent- liehe Mech~nismus der bio]ogisehen Wirkung der ionisierenden Strahlen sein mag, so ist es jedenfMts Mar, dab die lokMe Frei- setzung yon Ener~e eine wesentliche l~o]le spielt. Sowohl Neutronen, y-Strahlen, fl-Teilehen Ms aneh R6ntgenstrahlen haben die Eigensehait gemeinsam, dutch Ionisierung yon Atomen Energie zu zerstreuen. Es entstehen so ffir Sekunden Ionenpaare his durch Vereinigung mit anderen Ionen der gegensinnigen Lmtung Neutralisation er~olgt. Die dureh Bil- dung eines Ionenpaares freigesetzte Energie ist nicht konstant, da ja die EIektronen yon versehiedenen Sehalen (Orbits) stare- men kSnnen. Angerdem gibt es inkomplette Trenaungen der Elek~ronen yore Atom (sog. Exzitation des Atoms). Nimmt man an, dab Mle Energie eines einzelnen y-Strahls oder ~-Teil- ehens mit einer Ladung yon 1000000 Elek~rovolt dissipiert wird, so entstehen 30785 Ionenpaare (Z~LE, tIEMPEL'~ANN). Alle ionisierenden Strahlen erzeugen dieselbe Form der Gewebs- reaktion. Die Wirksamkeit h~ngt jedoeh nicht nut yore Energiegehalt der Strahlenform ab. Zum Beispiel rulen Neu- tronen eine st~rkere Gewebssch~digung je Energieeinheit her- vor, Ms eine identisehe Energiemenge yon y-Strahlen. Die Untersehiede sind offenbar durch die r/tumliehe Verteilung der gebildeten Ionen bedingt. Im allgemeinen ergibt sich eine Korrelation der Wh'ksamkeit der ]~estrablungen zur Ionen- diehte, welehe sie ausl6st. Um einen Bezugswert ftir die ver- sehiedenen Strahlenarten zu sehaffen, wurde der BegrifI der re]ativen biologisehen Effektivit~t (RBE) eingeftihrt. Die I1BE sehneller Neutronen liegt im Vergleich zu den y-Strahlen
Siehe dazu vor Mlem DESSA1JER: Quantenbiologie sowie die mehr klinisch ausgerich~ete Zusammenfassung yon L~DIX.
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644 KUI~T SC~REIER; lJber die Stoffwechselver/~nderungen im Warmbliiterorganismus. Klinische Wochenschrif~
zwischen 4 und 10 (EvAns). HE~rEL3~A_W~¢ weist darauf hin, dait die RBE keineswegs eine konstante GrSl]e ist, sondern je nach Gewebsart, Applikationsform usw. deutlich variiert. Im al]gemeinen entspricht die Reaktion des lebenden Organismus auf die Bestrahlung den allbekannten Gesetzen des Schwellen- wertes, der Summation usw. (PATT, BLOOM, EVAES usw.). Nach den Untersuehungen yon BLAIE ist aber zumindest bei Ratten und M~usen die Lebensverkiirzung durch eine krMtige Einzelbestrahlung in einer GrSBenordnung yon 5 und mehr hSher als nach verteilten kleinen Dosen. Wenn sich die Er- gebnisse dieser Tierversuche auf den Menschen iibertragen lassen, so mii~te ein junger Mann, der eine Dosis nahe der L]Dso iiberIebt, eine Verkiirzung seiner Lebenserwartung yon etwa 20% (= fund 10 gahre) erleiden, w~hrend 300 r in kleine Einzeldosen aufgeteilt eine Lebensverkiirzung um nut etwa 7% oder 1 Jahr hervorrufen wiirde. Es liegt nahe, anzu- nehmen, da$ dabei eine Einzeldosis his zu 100 r sein daft. Selbstversti~ndlich sind weitere ausgedehnte Untersuchungen erforderlich, um dieses wichtige und bemerkenswerte Problem zu kl~ren. Aus diesen Versuchen ergibt sich, dab 2 Formen der Zellsch/~digung deutlich voneinander abzugrenzen sind: 1. eine reparierbare und 2. eine nicht reparierbare, welche bei chronischer Applikation kleiner Dosen sich zur letalen Dosis addiert. Die ~bersterbliehkeit naeh einer hohen Strahlenquantit~t beruht sehr wahrseheinlieh darauf, dal] im Rahmen des akuten Strahlenschadens reparable Komponenten der Strahlensch~tdigung derart angereichert werden, dab sie einen additiven Effekt auslSsen.
Die Energiemenge, welche in Form yon ionisierender Strah- lung einen letalen Effekt auf die Zelle ausiibt, ist auBerordent- lich klein. Man hat ausgerechnet, dab 400 r in Form yon RSntgenstrahlen (welche ftir den Menschen im allgemeinen tOdlich wirken) in der Durchschnittszelle etwa 360000 Ionen- paare erzeugen. Die Energiemenge, welche diesen Ionisierungs- effekt auslSst, betr/~gt weniger als den 1 Millionsten Teil jener Energie, welche im Gesamtstoffwechsel der Zelle innerhalb 24 Std umgesetzt wlrd. ]:)as bedeutet, dab nur eine geringe Zahl der Molekiile einer Zelle auch bei einer so hohen Dosis in Mitleidenschaft gezogen werden. ZmKLE glaubt, dal~ naeh 1000 r lediglich 1 Molekiil in 10 Millionen in der Zelle ergrfffen wird. Es kann kein Zweifel dariiber bestehen, dal~ demnach die prim~ren radiochemisehen Effekte durch Sekund~rvor- g~nge gewaltig verst~rkt werden miissen.
Man wird geneigt sein die beiden Komponenten der Strahlensch/~digung mit den beiden g~ngigen Theorien der Wirkungsweise ionisierender Strahlung in Verbindung zu bringen. Wit meinen die vieldiskutierte Treffertheorie (s. z. B. JOEDA~ sowie DESSAVER) und die These der biologischen Wir- kung freier Radikale, welehe besonders im wgBrigen Milieu entstehen. Es will uns seheinen, da$ die freien Radikale momentan etwas zu sehr im Zentrum der ]3eachtung stehen, wohl als Folge der gewissen Wirkung, welche die Sulfhydryl- k5rper in der Verhiitung yon Strahlensch~tden ausiiben. Zu- n~tchst ist es sowieso sinnlos dariiber zu streiten ob die wich- tigsten Effekte der BestraMung in der Zelle ,,direkt" oder ,,indirekt" wirksam werden. Mit gr5$ter Wahrscheinlichkeit sind aber die genetischen Wirkungen im Sinne yon Mutationen und wohl auch der Carcinogenese durch Chromatidbriiche, aus- gelOst dutch direkte Treffer yon Ionenpaaren oder Ionen- biisehein bedingt. Die Ausbeute an chromosomalen Ver/~nde- rungen ist gradlinig proportional der Strahlendosis. Sie ent- spricht demnach den Bedingungen der Eintreffertheorie (S*rAD~A~).
Viele andere biologische Wirkungen der Strahlung sind aber dutch die Annahme der direkten ~¢Virkung auf die Struk- turelemente der Zelle nicht erkl~rbar. Deswegen wurde die Rolle des Wassers bei der Strahlensch/~digung intensiv studiert. Die Bestrah]ung des Mediums yon Mikroorganismen oder der Fliissigkeit in der Seeigeleier suspendiert wurden, hat unzwei- deutig gezeigt, dab toxische Substanzen entstehen, welche das Wachstum der Zellen hemmen (WYss und Mitarbeiter, BAX~O~¢ und Mitarbeiter). (Literaturiibersichten bei ALLSOer, BrETOn, G ~ ¥ usw.). CASPAnI hat diese toxischen Produkte als ,,Neuro- hormone" bezeichnet und ihnen die Fernwirkungen der ROnt- genstrahlen zugeschrieben.
BAI~EO~ postuliert die Entstehung folgender freier Radi- kale, wenn Wasser mit ionisierenden Strahlen beschossen wird:
Bestrahlung H20 -> I'i20 + e H20 + + OH ~- H +
H~O- + H + OH-
Ist auSerdem molekularer Sauerstoff im Wasser enthalten, so kommt es zu einer stufenweisen Reduktion dieses Molekiils dutch atomaren Wasserstoff mit der Bfidung yon 2 oxydieren- den Agentien: dem freien Radikal O,E und H~O 2. Die Be@u- tung des Wasserstoffsuperoxyds als primates Radiotoxin (Bo~cs, T-MAv~r und Mitarbeiter usw. s. auch RISSE und Fmcxn) ist keineswegs bewiesen, im Gegenteil LATA~JE~ und Mitarbeiter halten die Bildung yon H~O~ fiir einen wichtigen entgiftenden Mechanismus im bestrahlten Wasser. MSglicher- weise spielen abet organische Peroxyde eine wesentliche Rolle. Nach den Untersuchungen yon BAERO~¢ mit Katalase soll I-I,O 2 etwa 20% der Oxydationskapaziti~t bestrahlten Wassers be- streiten. Da$ Sauerstoff also dem bestrahlten Wasser die Eigensehaften eines aktiven Oxydationssystems verleiht ist fest naehgewiesen. So wurde gezeigt, da$ verschiedene Enzyme tiberhaupt nut dutch Bestrahlung inaktiviert werden, wenn in der LSsung sauerstg.ffhaltige Radikale enthalten sind (COT,- Lissom, ]:)ALE usw.). Ubrigens hat ttOLTEUSE~¢ im Jahre 1921 bereits erkannt, da$ im Sauerstoffmangel eine deutliche Herab- minderung der Wirksamkeit der RSntgenstrahlen naehweisbar ist. In vivo und in vitro Versuche der letzten 30 Jahre haben diese Tatsache fiir das gesamte Tier- und Pflanzenreich be- statigt (s. Zusammenfassung bei PART). Es ergab sich, da$ bei roller oder anni~hernden Anoxie die Strahlenempfind- lichkeit im allgemeinen auf 1/~ oder 1/~ absinkt. Andererseits sol1 aber Hypoxie die H~ufigkeit der Tumorentstehung nach der Bestrahlung erh5hen (CAsARETT). Wenn die Carcino- genese alas Resultat einer spezifisehen somatischen Mutation ist, muI3 man erwarten, da$ keine Sehwellendosis far diesen Strahleneffekt existiert. Dies scheint aueh nicht tier Fall zu sein (KArnAN und B~ow~¢, LOrEnz u. a.). Erwartungs- gem/~$ haben Hormone und verschiedene andere Faktoren auf die Tumorhaufigkeit naeh Bestrahlung einen groSen Einflu$. Das Neoplasma ist eben mehr die Eesultante dieser Einfliisse und die ionisierende Bestrahfung demaskiert die Bereitsehaft der Zellen zu irreversiblen nieht letalen Struktur- und Funk- tionsveranderungen. B~vs, s hat es folgendermaSen formuliert: ,,Die malignen Erkrankungen and die hereditiiren Ver/~nde- rungen, welche fiir die kleineren Strahlendosen so charakte- ristisch sind und die im Endeffekt jene Faktoren darstellen, welche die ungefi~hrlichen und akzeptierbaren Strahlenmengen bestimmen, sind gerade jene, welehe am schwierigsten einem experimentellfaSbaren Experiment zugefiihrt werden kSnnen."
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, da$ nach der Bestrahlung der Gehalt an Sulfhydrylgruppen an- scheinend nieht starker absinkt (Sm~tr und Mitarbeiter). Da- mit werden die theoretischen Erwagungen, welche BA~o~ an seine Befunde gekniipft hatte, dab die Sulfhydrylenzyme eine besonders hohe Strahlenempfindlichkeit aufweisen, reeht unwahrscheinlich, zumal auch DWOTS und Mitarbeiter sowie ~E MA~ eine exzessive Eadiosensibiliti~t der SHI-Fermente nicht best~tigen konnten. ~brigens hat sich schon PI~c~ssE~ mit der Frage der SulfhydrylkSrper auseinandergesetzt.
Einer ErSrterung bedarf abschliei~end noch die unter- schiedliche Latenzperiode zwisehen der Bestrahlung und der biologischen Antwort. Sie betr~gt bei der Zellteilung wenige Miunten, far die Entstehung der Lymphopenie Stunden, far die Ausbildung der Leukopenie Tage bis zum Vollbild der An/~mie Wochen und bis zur Entstehung yon Tumoren Monate oder Jahre (PATT). Es bestehen offenbar keine experimentellen Hinweise, welehe auch nut eine Andeutung zur Erkli~rung der Variabiliti~t dieses Intervalles lieferten. HtE~rEL~A~ glaubt eine Erklarung dutch den Hinweis zu ermSgliehen, dab der Zelltod gewShnlieh erst eintritt, wenn die Zelle sich zu teilen ansehickt. Die Zwischenphase bis zur Gewebsreaktion w~re demnach der Ausdruek der Lebensdauer der Einzelzelle des Gewebes (K~owcToc¢ und HE~rnn~x~¢). Nun h~ngt abet die Latenzperiode auSerdem yon der Art der Bestrahinng und wohl auch yon der Stoffwechselaktivitat der Zelle ab. Hier rut sieh also ein besonders groBes Loch in unseren Kenntnissen tier l~adiobiochemie auf und die mehr als beseheidenen Erfolge der Bemiihungen um eine wirksame Prophylaxe und Therapie der Strahlensch~digung mSgen hier ihre Wurzel haben.
171. Therapie und Prophylaxe. Es liegt auf der Hand, daI] ein Schaden durch ,,Treffer" energiereicher Strahlen nur ver- hiitet werden kann, indem man sich ihnen nieht aussetzt. Bei der bereehtigten Annahme der Irreversibflit~t zumindest eines groBen Teiles dieser Trefferseh/iden, bleibt naeh erfolgter Bestrahlung lediglich der Versuch, die gesch~digten Struktur- elemente der Zellen durch nachfolgende Transplantation un- bestrahlter identischer Elemente zu ersetzen, oder dureh Ab- schirmung bestimmter Organe eine Neubfldung im bestrahlten
Jg. 33, Heft 27[28 KURT SC~R~E~: ~ber die Stoffwechselverinderungen im Warmbliiterorganismus. 645 15, Juli 1955
Organismus setbst zu erm6glichen. Versuehe in dieser Rich- tung liegen natfirlieh in groBer Zahl vet (z. B. JACOBSOg, COL~, STO~E~; ~bersieh~ bei PATT und JACO]~SO~). Die Ergebnisse sind ungew61mlieh widerspruehsvoll and wit mSehten gar nicht in Einzelheiten verfMlen. Eine Reduktion der bestrahlten K6rperoberfliehe, dureh Abschirmung irgendeines Teites setz~ die LDso signifikant herauf. Bei dem am intensivsten stn- dierten Organ der Milz verhMten sieh die Tierarten sehr unter- sehiedlich and inch bet der Maus, bei weleher die 3~Iilzabschir- mung die besten l~esnltate liefert, ergeben sieh grebe Unter- sehiede je naeh Alter, Rasse und Ernihrung der Versnehstiere (Jacobsen). Diese Differenzen maehen es wahrseheinlieh, dab ein humoraler Sehutzstoff fiir die Wiedergesundung der Tiere verantwortlieh ist. Dies wurde neuerdings dutch H~5~I~aSg und Miturbeiter mit Hilfe yon Knoehenmarkemulsio- hen erneut wahrseheinlieh gemaeht. Dafiir swieht inch, dub die Form der 1. Anoxie AMbereitung der Exgrakte die Wirks~mkei~ entsehei- dend beeinfiugt (S~Avss).
Vom Parabioseversuch miifite man eigen~lieh eine endgNtige Alltwort auf diese Frage erwarten. In ver- sehiedenen Hinden wurde zwar dutch Parabiose mit unbehandelten Tieren die Letalitit yon etwa 94 auf unnihernd 0% gesenkt (F~E~TY und Mitarbeiter), auger einem geringgradigen Abfall der Leukoeyten beim 3. unbestrahlten Para.bionten, fanden sieh jedoeh keine Beweise iiir positiv oder negativ wirkende Humoral- faktoren (EDWA!~DS und Mitarbeiter). 4.
~Venn man, bet Mler er- forderliehen Reserve, als 5. riehtig anerkennt, dab bet der Bestrahlung des Ge- samtorganismus (mit seinem hohen WassergehMt) freie I~adil<Me ins Wasser und versehiedenen Stoffweehsel- 6. produkten entstehen, so ist es yon vornherein klar, dab sieh Mle diese toxisehen Substanzen dutch eine augerordentlieh kurze Le- bensdauer auszeiehnen. Ne- ben der grol~en Labflit&t dieser RadikMe besitzen sie ja auch noeh eine hohe ehemisehe Reaktivitit. Es ist sehon ins diesen iYberlegungen heraus verstindlich, dab die sog. ,,ehemisehen" Sehntzstoffe zur Zeit der Bestrahlung oder Bruchteile yon Sekunden spiter zur Verfiigtmg stehen miissen, wenn man yon ihnen efi]e Wirkung erwarten wilI.
Eine Zufuhr nach erfolgter Strahlenschidigung ist sirmlos. Dies haben unter anderem aueh eigene Versuehe im Gegensatz zu alteren Behauptungen erneut unzweideutig gezeigt.
Aus der Grogzahl der bis jetzt versuchten Substanzen wurden fiir die folgende Tubelle jene ausgewihlt, deren Ver- wendung aug Grand yon theoretischen Erwagungen mehr oder weniger sinnvoll erseheinen mag.
Bei der Diskussion der Ergebnisse yon mehr Ms 100 Mit- teilungen kann die Sehutzwirkung yon Sauerstoffmangel und Sulfhydrylk6rpern gemeinsam erSrtert werden, denn der bio- chemische Meehanismus ihres Einflusses ist essentiell gleich- urtig. Wie aus dem V. Abschnitt hervorgeht, modiliziert Sauerstoff die bioehemisehe Wirkung der Bestrahlung dadureh, dig er die Bildung yon hochaktiven freien Radikalen und Per- oxyden f6rdert. Augerdem wird offenbar die Energiefiber- tragung in wigrigen L6sungen und wie man jetzt zu wissen glaubt aueh im Eiweigmolekiil dureh Sauerstoff anf dis inten- sivste beeinfiuBt. Saaersf~ffmangel hfi, lt dis Oxydutions- potential der Zeile niedrig, so dab empfindliehe Enzyme wirk- sam bleiben. Sauerstoff bestflnmt natiirlieh nieht allein die Strah]ensensibilitit, denn zahlreiehe Enzyme und z. B. aueh
Bakteriophagen zeigen mit and ohne Sauerstoff die gMehe EmpfindJichkeit (DALe, I-IOL~]~S, HEwI~:~). Die ers~aunliehe J~hnlichkeit im Grad des Anoxiesehutzes gegen die Entstehung -con Chromosomenverinderungen, der Hemmung der Zell- ~eilung und des Zellwachstums und seh]ieNieh der Verhiitung oder Verz6gerung des Todes bet den bestrahlten Organismen, t igt die begrtindete Vermutnng aufkommen, dab die Uni- formit.i~ darauf beruht, dab der EinfluB des Sa.ne~toffs ani einer sehr friihen Stufe der S~rahtensehidignng einsetzt, wenn nieht sogar bet der Primirreaktion (PATT). Ft~r diese Ansieht sprieht aueh der protektive Einflug der Sul~hydrylk6rper. Dieser ist optimal, wenn die entspreehende Substanz unmittel- bar vor der Bestrahlung injiziert wird und der Effekt ist yon der verabfolgten Dosis abhingig. Infotge der sehr st~iten
Tabel]e 1 *. Methoden and Medikamente zur Verhi~tung and Therapie der Strahlensehdidigung.
Ia. Gewebsanoxie durch histotoxisehe Substanzen NaCN, KCN, NaSCN, NaOCN, NAN,, NaNO~, p-Aminopropio- pheDon
2. S~lfhydrylkSrper Cystein, Glutathion, BAL, Cystein. amin (Merealoto~thylamin) Mereap- tobernsteins/£ure, Mercaptobrenz- traubens~nre
Vitamine B-Komplex Ascorbinsiure Vitamin Y (l~utin usw. and ah~fliehe Flavinoide)
LDs0 der Siugetiere and Fr6sehe im 02-Mangel si- gnifikant niedriger, inch bet Pflanzen und Mikro- organismen E{fekte der Bestrahlung bet niedriger O~-Spannung signifikant niedriger
Hormone
Syml)athicus- und Parasymathieus- blocker u. it. Atropin, Cholin, Physostigmin, Beta- in, Adrenalin, Acetylmethylcholin, Carbaminoyleholin
Verschiedenes ISOl?ropylamin, Malononnitril, Jkthyl- a]kohol, Thioharnstoff, Fremdeiweig- k6rper, Salieylsiure
Antibiotiea
* Siehe dazu besonders O~D
Lediglich NaCN und KCN zeigen geringen Einflug auf die Mortalitit und Blutregeneration. Each p-Amino- propiophenon sollen 70% iiberleben (Kontrotlen 0% naeh 800r)
Unwidersproehene Wirkung der Sulfhydr37Ik6rper auf LetMitit, Milzatrophie, Panmyelophthise nsw.
Keine unwidersproehenen Effekte Keine unwidersprochenen Effekte Ergebnisse sehr widerspreehend. Neuere Arbeiten fast
alle negativ
Cortison and Testosteron erhbhen eher die l~
646 Kv~T SC~mE~ER: Uber die Stoffwechselveranderungen im Warmblfiterorganismus. Klinische Wochenschrift
Nach den neueren Ergebnissen scheint Cysteinamin die wirk- samste Substanz aus dieser Gruppe zu sein (BAcQ), da es aber bedeutend toxischer ist a]s Cystein, wird man offenbar doch mit letzterer Substanz eine grSl]ere Wirkung auf die LD~o erzielen. Sauerstoffmangel End Sulfhydry]kSrper sind in ihrer Wirkung auf den Bcstrah]ungseffekt additiv. PATT erhebt die wiehtige Frage, ob es sinnvoll ist, das klinische Syndrom der Strah]enkrankheit dutch wirksame Substanzen zu verhfiten. Es ]iegt sehr nahe anznnehmen, dal~ dadurch zum Tell der Effekt der Therapie aufgehoben wird, wenn man die 1%adio- resistenz der Gewebe durch Strahlenschutzstoffe erh5ht.
Da bereits Dosen yon LDa0 zu einer starken Beschleunigtmg tier Bakterieninvasion yon pathogenen und apathogenen Keimen besonders aus dem Magen-Darmtrakt fiihren (KAPLAI~ U. V. a.), ist es verst~ndlieh, daI] Antibiotica vor allem die mit breitem Spektrum die D-berlebenszahl und -zeit aller Versuchs- tiere signifikant erhShen. Dosen fiber LD~00 aber zeigen durch Antibiotica keine VerKnderung (HE~PEL~A~VN). Die Erfolge dieser Therapie sind offenbar dadnrch gegeben, dal] sie bei einem Prozentsatz der bestrablten Individuen das Leben so Iange verl~ngern, bis die spontane Regeneration vitaler Organe (besonders Knochenmark) das Weiterleben garantiert.
VII. Die Behandlung des strahlengeschiidigten Menschen. Naeh den bisherigen Ausffihrungen ist es unn5tig zu betonen, dab wit eine kausale Therapie gegen die ionisierende Strahlung nicht besitzen. Die geringen Erfahrungen in Japan und Los Alamos (ttE~PE~ANE) und an einigen anderen Orten lassen es als nnbedingte Notwendigkeit erscheinen, da$ eine wom5g- lieh klinische Beobachtung yon mindestens 4 Wochen nach einer Strahlendosis ab etwa 300 r erfolgt. Bei bestehender Strahlenkrankheit ist die Beobaehtungsdauer nach klinischer Gesundung entsprechend ]~nger auszudehnen.
Als besonders schwierig erwies sich bei den schwerer Ge- sch~digten eine ausreichende Calorien- und Eiwei$zufuhr zu gew~hrleisten. Nicht nur die ESunlust, sondern aueh die schwere Diarrhoe sind daffir verantwortlich. Aul]erdem ist ja auch die 1%esorption der Nahrungsstoffe vermindert (SC]ZREIER und Mitarbeiter, MART~N und ROGERS USW.). Daneben ist die Sch~digung der G e f ~ e ein schweres ttindernis ffir die par- enterale Zufuhr yon Medikamenten und Nahrungsstoffen. Sic wird h~ufig durch einen Kreislaufkollaps exazerbiert, dabei erwiesen sich gerade Blut- und Plasmatransfusionen auch im Tierversuch (ALLEN), vor allem in Kombination mit Anti- bioticis als recht wirksame therapeutische iMal~nahme. Ob zur Hebung der starken Blutungsneignng Pr£parate wie Tolu- idinblau o. ~. sinnvoll sind, bleibt noch endgii]tig zu kl~ren. Vitamin P hat entgegen zahlreichen anderslautenden Behaup- tnngen keinen sicheren Einflul~ (H~LE¥ und iM~NN).
Bettruhe fiber viele Wochen scheint yon wesentlichem Einflul~ zu sein, denn 1%attenversuche haben ergeben, daI] kSrperliche Anstrengung die Mortalit~tsrate stark in die HShe schnellen li~l]t. Leider erschSpft sich damit nnser therapeu- tisches 1%epertoire und es bleibt uns nur die Hoffnung, da~ uns das Schicksal einen Atombombenabwurf vorenthalten mSge.
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ERYTHROCYTEN- UND tI~MOGLOBINUMSATZ IM ZUSAMMENttANfi MIT DER GEBUI{T U N D IM YERLAUFE DER E R S T E N L E B E N S H O N A T E * .
Yon
K . S E E L E M X ~ . Aus 4er Universi t~i ts-Kinderklinik t t a m b u r g - E p p e n 4 o r f (Direktor : Prof. Dr. K . H. SC~£FE~).
Die Erythropoese beim Menschen ist veto Beginn der Blutbi ldung in der Embryonalzei t bis zur Pube r t a t einem standigen Umbau unterworfen, der sich in t rau ter in relat iv rasch vollzieht, mi t der Gebur t und in der I~ieugeborenen- periode eine scharfe Casur erf&hrt, u m sich in den nachs ten Monaten an des extrauter ine Dasein zu adaptieren. Veto 2. Lebensjahr an ngher t sieh dann die Erythropoese a]]- m~hlich den VerhMtnissen des Erwaehsenen, erreicht diese aber tats~ehlich erst mi t Beginn der Adolescenz.
Zwei Vorg~nge im Organismus des Kindes nach der Geburt interessieren nun immer wieder den klinischen Beob- achter : der Icterus neonatorum simplex und die Trimenon- angimie.
Zum Versti~ndnis dieser Vorg£nge ist es notwendig, sich einen kurzen Uberbl iek fiber die
Erythropoese in utero zu verschaffen (Einze]heiten s. bei KNOLL 1932 un d 1950, VARLQUIST, WmTgO~E und SHU~KER).
a) MorphoIogie. Die e r s ~ n Blutzellen s tammen aus dem Mesenchym des
Dottersackes, des Bauchstieles, dann auch des Epithel- bl~schens und des Chorions. Die Blutbi ldung grei~t dann in dieser 1. Periode auf das mesodermale Gebilde des Keimes
* Her in Prof. Dr. H. KLEINSCHMIDT zum 70. Geburtstag gewidmet.
Klin. ~schr . , 33. Jahrg.
fiber und erfolgt hier in sog. , ,Blutinseln". Es handel t sich um sehr grebe kernhalt ige Zellen mi t einem Durchmesser yon 20 tt, die Xhnlichkeit mi t den Megaloblasten der Perniciosa haben, nach einigen Autoren sogar dami t identisch sind (KNOLL). Diese 1. Generation der Ery th rocy ten wird veto 3. Feta lmonat ab durch kleinere Zel]en ersetzt (8--9/~ Durch- messer), die vorwiegend in der Leber, zum ldeineren Tell auch in der Milz gebildet werden. Infolge den gegenfiber dem Knochenmark andersart igen Bedingungen ffir den Zellfiber- t r i t t in die B lu tbahn (l~om~) sind diese hepatogen en ts tandenen roten BlutkSrperchen der 2. Generation in der Peripherie haufig noch kernhaltig. Die Erythroblas tamie geht aber noch wahrend der hepatischen Periode zurfick, so dab sie nur einen Indicator ffir die extramedullare Periode darstellt . Die 1%eticuloeytenzahl liegt anfangs ebenfalls hoeh (40% im 3 , 20% im 7. Monet). Veto 4. Monet an t r i t t nun auch die medullgre Blutbi ldung auf, znerst in bescheidenem Ausmal], vom 7. Monet ab immer starker, um kurz vor der Gebur t fast v611ig vorzuherrschen. Bei normalen Neugeborenen finden sich in der Leber nur noch wenige Blutbildungsherde (LANG- hEY) und auch die Ery throblas ten und Reticulocyten in Mark und peripherem B h t nehmen weiter ub. Es bes teht eine ausgepragte Anisocytose, wobel die Ery th rocy ten im Durchschni t t deutlich grSBer sind als beim Erwachsenen.
Der Hamoglobingehalt und die Erythrocytenzahl des fetalen Blutes zeigen insofern Besonderheiten, als die Werte n icht kontinuierlich ansteigen, sondern nach einem anfangs steileren Anstieg zwischen dem 5. und 8. Monat fast konstant
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