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IX. Aus der Medizinischen Klinik in Kiel. Direktor : Professor Dr. L iithj e. L'ber experimentelle Eosinophilie ,aeh parenteraler Zufuhr artfremden Eiweifies und fiber die Beziehungen tier Eosino- philie zur Anaphylaxie. Vorz Privatdozent Dr. Heinrie~ Schleeht. (Mit 5 Kurven.) Wi~hrend wit tiber die physiologisehe Funktion der spezial-granu- lierten, polymorphkernigen Zellen des Blutes schon seit langem in ausreiehendem Mal~e orientiert sind, ist die Frage naeh der funktio- nellen Bedeutung der sogenanten eosinophilen Zellen d. h. der grob- granulierten mit der Ehrlichsehen a-KSrnelung versehenen, polymorph- kernigen Leukozyten noeh immer nieht gelSst. Wit kennen zwar eine Reihe yon Zustiinden, sowohl kliniseher als aueh experimenteller Art, bei denen es zu einer gewissen Beeinflussung der genannten Zellen, sei es zu einer Vermehrung oder Verminderung derselben im Blute oder auch an lokal begrenzten Stdlen kommen kann. So ist es bekannt, dal~ die eosinophilen Zellen allen bakteriellen Einfliissen gegeniiber eine ausgesproehen negative Chemotaxis besitzen. Wit sehen das sowohl im Experiment, als aneh bei der klinisehen Be- obaehtung am Krankenbett, we wit bei den meisten Infektionskrank- heiten ein Verschwinden der Eosinophilen aus dem Blur auf der YfShe der Infektion feststellen k(innen, wiihrend erst in der Rekonvaleszenz eine Vermehrung einsetzt, die wir bisher als reparatorisehe Uber- produktion aufzufassen gewohnt sind. Andererseits gibt es eine grofie Reihe yon Krankheiten, die mit einer primi~ren, sowohl allgemeinen als aueh lokalen Vermehrung tier genannten Zellen einhergehen. Wit erinnern hier z. B. an die Eosinophilie bei parasit~tren Erkrankungen, bei gewissen Dermatosen und beim Asthma bronehiale. Aueh ist es experimentell gelungen, z. B. dutch Injektion yon Parasitenextrakten, Archly f. experiment. Path. u. Pharmakol. Btt. 67. 1 0

Über experimentelle Eosinophilie nach parenteraler Zufuhr artfremden Eiweißes und über die Beziehungen der Eosinophilie zur Anaphylaxie

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IX. Aus der Medizinischen Klinik in Kiel.

Direktor : Professor Dr. L iithj e.

L 'ber expe r imen te l l e Eosinophi l ie , a e h pa ren t e r a l e r Zu fuh r a r t f r e m d e n Eiweifies und fiber die Bez iehungen tier Eosino-

phil ie zur Anaphylaxie .

Vorz

Privatdozent Dr. Heinrie~ Schleeht. (Mit 5 Kurven.)

Wi~hrend wit tiber die physiologisehe Funktion der spezial-granu- lierten, polymorphkernigen Zellen des Blutes schon seit langem in ausreiehendem Mal~e orientiert sind, ist die Frage naeh der funktio- nellen Bedeutung der sogenanten eosinophilen Zellen d. h. der grob- granulierten mit der Ehrlichsehen a-KSrnelung versehenen, polymorph- kernigen Leukozyten noeh immer nieht gelSst. Wit kennen zwar eine Reihe yon Zustiinden, sowohl kliniseher als aueh experimenteller Art, bei denen es zu einer gewissen Beeinflussung der genannten Zellen, sei es zu einer Vermehrung oder Verminderung derselben im Blute oder auch an lokal begrenzten Stdlen kommen kann. So ist es bekannt, dal~ die eosinophilen Zellen allen bakteriellen Einfliissen gegeniiber eine ausgesproehen negative Chemotaxis besitzen. Wit sehen das sowohl im Experiment, als aneh bei der klinisehen Be- obaehtung am Krankenbett, we wit bei den meisten Infektionskrank- heiten ein Verschwinden der Eosinophilen aus dem Blur auf der YfShe der Infektion feststellen k(innen, wiihrend erst in der Rekonvaleszenz eine Vermehrung einsetzt, die wir bisher als reparatorisehe Uber- produktion aufzufassen gewohnt sind. Andererseits gibt es eine grofie Reihe yon Krankheiten, die mit einer primi~ren, sowohl allgemeinen als aueh lokalen Vermehrung tier genannten Zellen einhergehen. Wit erinnern hier z. B. an die Eosinophilie bei parasit~tren Erkrankungen, bei gewissen Dermatosen und beim Asthma bronehiale. Aueh ist es experimentell gelungen, z. B. dutch Injektion yon Parasitenextrakten,

Archly f. experiment. Path. u. Pharmakol . Btt. 67. 1 0

138 IX. HEI~aici~ SCHLEC~T.

wie auch dureh kiinstliehe parasit~ire Infektionen Eosinophilie zu er- zeugen. Welehe einheitliehe Aufgabe, welcher Zweck, welche funk- tionelle Bedeutung aber bei allen diesen Zust~inden den eosinophile~ Zellen zukommt, ist noeh keineswegs eindeutig erkannt.

Auf Grund kliniseher und experimenteller Untersuchungen haber~ wir nun vor kurzem (D. Arch. f. klin. Med. Bd. 98) fiber Ver~inderungeu des eosinophilen Blutbildes berichtet~ die im Anschlul~ an p a r e nte r at e I n j e k t i o n e n yon a r t f r e m d e m Se rum auftraten. Es hatte sieh gezeigt~ dal~ man bei Menschen, namentlieh bei Kindern, im Anschlul~ an einmalige oder wiederholte Diphtherieheilseruminjektionen mitunter eine Vermehrung der eosinophilen Zellen beobachten kann. Tier- versuehe an Meersehweinehen und Hunden best~tigten die Beobachtung und ergaben, da~ eine fortgesetzte Behandlung mit intraperitonealen Seruminjektionen eine hochgradige Eosinophilie, mitunter auch ein starkes Ansteigen der Mastzellen hervorzurtffen imstande wax. Es zeigte sieh ferner: dal~ es sich hierbei nicht um eine Reaktion auf das im I-Ieilserum enthaltene Diphtherieantitoxin hundelte, sondern um eine Wirkung des artfremden Serums an sich. Es konnte n~imlich dureh die einfache fortlaufende Behandlung mit a r t f r e m d e n S e r u m (Pferde-, Hummel- and Rinderserum) allein dieselbe Reaktioa erzielt werden, w~ihrend diese bei der Injektion a r t g l e i c h e n S e r u m s aus- blieb. Der Hypereosinophilie ging in den meisten F~llen eine Hyp- eosinophilie voraus. Die erstere konntc bei fortgese/zter weiterer Serumbehandlung durch l~ingere Zeit hindurch auf betr~ichtlicher HShe gehalten werden~ k]ang nach Aussetzen der Behandlung all- m~ihlich ab, umbe i erneuter lnjektion yon neuem wieder aufzutreten. Bei einer Reihe yon Tieren zeigten die Mas tze l l en ein ~ihnliehes~ im zeitlichen Ablauf zur Eosinophilie jedoch nicht konstantes Ver- halten.

Hatten die frfiheren Untersuchungen somit gezeigt, da~ eine fort- laufende parenterale Zufuhr yon artfremden Serum einen spezifischea Einflul~ auf die qualitative Zusammensetzung des morphologischen Blutbildes ausiiben kann, so war weiter die Frage zu erheben, welche Bestandteile des Serums die Reaktion auslSsen7 sowie welche bio- logische Bedeutung den gefundenen Tatsaehen zukommt.

l]ber solche Untersuehungen soll an der Hand weiterer Ver- Suehstabellen berichtet werden.

Die U n t e r s u e h u n g s t e e h n i k war im wesentliehen dieselbe wic sie frtiher (Schleeht 1. c.)beschrieben worden ist. Als F~irbe- methoden fiir die Blutausstriche und Sehnittpr~iparate wurden an- gewandt J e n n e r - May- Gr~inwald~ G iemsa , die kombinierte

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweiges usw. 139

May-Giemsa-F i i rbung nach P a p p e n h e i m , aui~erdem das Ehr- l ichsche Tri-Glyceringemisch und Triaeid, sowie die Methylgriin- Pyroninmethode nach P a p p e n h e i m.

Die e o s i n o p h i l e n Z e l l e n des M e e r s e h w e i n e h e n s sind sowohl im Blutausstrieh wie aueh im SchnittprS~p~rat gut zu er- kennen; sie haben den charakteristisehen Kern und grol~e, runde, stark lichtbrechende, mit Eosin sieh leuchtend rot f~irbende Granula. Eine

Unterscheidung yon den s p e z i a l g r a n u l i e r t e n Zel len ist absolut leicht und sicher vorzunehmen. Die sehr feinen und spiirlichen Spezialgranula der den neutrophilen Zellen des Menschen entspreehen- den bisher als pseudoeosinophil und amphophil bezeichneten poly- morphkernigen Leukozyten des Meerschweinchenblutes f~rben sieh nach Giemsa und May-Griinwald mattrosa, mit Triacid violett, mit dem Triglyzeringemiseh braun-rStlieh; namentlieh bei letzterer F~rbung sind sie auch im Schnittpr~iparat yon den echten Eosinophilen, deren Granula eine leuchtende hoehgelbe Farbe annehmen, sehr gut zu differenzieren. Beziiglieh der Benennung der spezialgranulierten Zellen in den Tabellen habe ich, um eine besiimmte Charakterisierung der- selben (als neutrophile, pseudoeosinophile, oxy- oder amphophile) zu vermeiden, diese unter der Bezeichnung , p o l y m o r p h k e r n i g e L e u k o z y t e n " gefiihrt. Die yon Ehrlieh ursprtinglich als amphophil bezeiehnete Spezialgranulation scheint n~mlich nach den neuesten Untersuehungen yon P a p p e n h e i m und seinen Sehfilern wohl nicht amphophil im Ehrlichsehen Sinne zu sein, sondern vielmehr ampho- oxyphil resp. oxyphil, miiglieherweise aueh neutrophil (Fur no).

Die Versuehe wurden siimtlieh an Meersehweinehen angestellt und zwar wurde wiederum besonderes Gewieht auf die Auswahl soleher Tiere gelegt, die bei mehrmaliger Untersuchung keine spontane Eosinophi l ie auf- wiesen. Wit waren in der Lage unsere Versuehstiere stets you derselben Zueht beziehen zu kSnnen, undes zeigte sieh, da$ bei den verwandten ea. 60 Tieren weder bei alten noeh bei jungen Exemplaren eine Eosino- philie beobaehtet wurde. Es erseheint alas als ein weiterer Beweis far die aueh yon Staubli vertretene Ansicht, dab die bei vielen Meersehweinehen beobaehtete Eosinophilie eine wahrseheinlieh d u r e h ~ u f e r e U r s a e h e n (Parasiten?) erworbene E igenscha f t ist . Daftir sprieht neben der Tatsache, daft junge Tiere yon alten eosinophilen Tieren stets normale Zahlen aufweisen, tier Umstand, dail sie wie in unserem Falle unter gtin- stigen Umstanden, d. h. also bei Fortbleiben der die Eosinophilie erzeugenden auferen Ursaehen, yon dieser fi'ei bleiben k~nnen. Es ware wtinsehenswert, an langen Versuehsreihen festzustellen, ob die Eosinophilie yon eosinophilen Tieren auf nieht eosinophile bei liingerem Zusammenleben tibertragen werden kann.

Um zu untersuehen, welehe B e s t a n d t e i l e des Serums, ob die Eiweif~k~irper oder die im Serum enthaltenen Salze die Reaktion

10*

140 IX. I-IEISt~tCH SCltsI~CttT.

I t+ i+ m +++

0

B

+ oo o+~176 i + - ~ 1 7 6 1 7 6 1 7 6 1 7 6 1 7 6 ~ 1 7 6 1 7 6 +++~=++ =+~ =+~++o~ +++ +==o-

~ o ~ o ~ . ~ o o . ~ - ~ - ~ o ~ t ~ o ~ . ~ ~ - ~ - ~

+I ~ 'l

~c~ ~o Qo o~ ~ ~ ~'~ ~ o ~ o ' ~ �9 ~ ~"q ~ ~ ~ ~"~ ~ o'~ ~ oo

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteralerZufuhr artfremd. Eiweil]es usw. 141

Tabelle II.

Datum

14. XI.

15. ,, 16. ,, 17. ,, 18. ,, 19. 20. :: 22. ,, 24. ,, 25. , 2 7 . . 29. , 30. ,,

2. XIL 4 . ~

5 , .

10, ,, 14. ,, 15. ,,

1 7 . . 18. ,, 20. ,, 21. ,, 2 2 . . 24. ,, 2 6 . . 27. ,, 28. ,,

ccm

3

3 3 3 3 3 3

3 3 3 3

I0000

9000

12000 112000 11000 10000 10000 11000

14000 i0000 12000

I10000 9000

13000 12000 9000 9000 8000 9000

10000 ii000

2000 i000 3000 3000

8100

6100

7440 7680 9020 8145 5350 5775

7830 6900 6900 7650 4365 6960 6460 5670 4140 4480 4815 3200 5620 6000 2915 3310 5928

1650

1910

4200 3840 1485 1388 4200 4169

4720 2500 4080 1800 3690 4990 4560 2555 4575 2640

3240 4900 3290 4(t80 5385 4503 2613

200

9OO

I 240 300 275 267 400

66

880 50

780 250 585 40O 780 405 150 400 360 800 385 840 610

2158 3250

Eossinophile Mastzellen

absol, proz.

50 0,5

90 1,0

60 0,5 60 0~5

1 i 0 1,0 100 1,0

50 0,5 605 5,5

560 4,0 400 4,0 180 1,5 100 1,0 270 3,0 650 5,0 120 1,0 180 2,0 135 1,5 320 4,0 540 6,0 650 6,5

1320 12,0 600 5,0

1320 12,0

? ?

absol. I proz.

0

60 120 I10

loOO 385

0 150

60 20O

90

;o 45

350 385 480 770

2249 1209

Bemer-

kungen

0 armer Aszites

H~--80 Proz. 0 E -- 5,000000

0,5

1,0

1,0

? 3,5

0 1,5 0,5 2,0 1,0 0

0,5 1~0 Normales

Rinderserum 0

2,0 0,5 3,5 3,5 4,0 7,0

17,3 HZ--78 Proz. 9,3 E--4,900000

Exitus infolge Darmperforation.

veranlassen, wurden zuniichst Sermn and Aszites injiziert, denen das koagulable Eiweifi miiglichst entzogen war, des weiteren physiologisehe Kochsalzliisung und Ringersche L~isung. Die Resultate ergeben sich aus den folgenden Tabellen:

Meerschweinchen :No. i9, 425 g, injiziert mit e n t e i w e i i i t e m Blur- s e r u m , s p ~ t e i " m i t n o r m a l e m S e r u m . Das S e r u m w u r d e z u m K o c h e n erhitzt , mi t Essigs~iure schwaeh anges~iuert, f i l tr iert und das F i l t ra t du t ch Zusatz yon :Natronlauge sehwach alkaliseh gemacht . (Tab. 1.) W i t sehen in den ersten Tagen nach der In jek t ion un te r @leiehbleiben der Gesamt- leukozytenzahl die schon frt iher beschr iebene t typeos inophi l ie . Vom achten T a g e an tr i t t eine deutliche V e r m e h r u n g der Eosinophi len und ein ge-

142 IX. HEINI~ICH SCHLECHT.

ringes Ansteigen der Mastzellen auf. Beide Reaktionen sind aber trotz fortgeffihrter Injektionen yon nut kurzer Dauer. Synehron mit dem An- stieg der Eosinophilen erfolgt eine Vermehrung der gro~en Mononukle~ren, aber auch der Lymphozyten. Nach vSliigem Abklingen der Reaktion am elften - - zwSlften Tag hat eine veto vierzehnten aber folgende Behandlung mix Normalserum ohne noehmalige Hypeosinophilie ein sofortiges rapides An- steigen tier Eosinophilen und sp~ter auch der Mastzellen zur Folge. Sie erreiehen Werte~ die die vorherigen um mehr als das Doppelte iibersteigen. Naeh Aussetzen der Injektionen klingen beide Reaktionen raseh ab.

)/Ieerschweinchen No. 18~ iniiziert mit ei w e ill a r m e n A s z i t es, s p i~ t e r mi t n o r m a l e m B l u t s e r u m . (Tab. 2.) Auf die Injektion des eiweil]- armen Aszites hin erfolgt eine kaum angedeutete Reaktion, bei der sp~teren Injektion yon Blutserum dagegen eine deutliehe Vermehrung der Eosino- phflen und ]gastzellen; aueh hier ist die ~astzellenvermehrung der Eosino- philie retroponiert. Das Tier ging an einer P e r i t o n i t i s infolge yon Darm- verletzung zugrunde. Das Einsetzen der letzteren iiul~ert sieh dureh das rapide Versehwinden der Eosinophilen und das gleichzeitige Ansteigen der Neutrophilen.

Meerschweinchen No. 2l (603 g)~ iniiziert mit p h y s i o l o g i s c h e r K o e h s a l z l S s u n g ~ zeigte keineflei Beeinflussung der Eosinophilen und Mastzellen. Auch die Kurve tier iibrigen Blutzellen wies ein ann~hernd konstantes und normales Verhalten auf.

Meersehweinehen No. 24 (500 g), injiziert mit R inge r sehe r L i J sung , s p ~ t e r mi t B l u t s e r u m . Es blieb die Ringersehe LSsung o h n e j e d e n a u s s e h l a g g e b e n d e n Einf lul~ a u f da s m o r p h o - l o g i s c h e B l u t b i l d . Die spiitere Seruminiektion fiihrte prompt zu einer Eosinophilie von 11 Proz. gegen 0~5--1~0 Proz. zu Beginn derUntersuehung.

Die vorstehenden Versuchsergebnisse weisen darauf hin~ da[~ die E i w e i i ~ k S r p e r des Blutserums es sind, dutch deren fortlaufende Injekt ion eine eosinophile und basophile Leukozytose beim Meer-

Tabelle I[I . Eiereiweifi.

Datum

21. II. 22. ,, 24. , 25, , 26. ,, 28. n

1. III

5 , .

Poly- Injek- Gesamt- tion leuko- morph.-

zyten Leukozyt. ccm / Zahl

3 �9

3 3

3 8000 3 9000 3 12000 3 10[)00 3 9500 3 9000

10000 9000

llooo 10500

4960 6255 8300 5500 4525 4704 4940 5004 6320 5198

Lym- pho- zyten

Grofie Eosinophile Mastzellen Mono- ]

nukle- - - . . . . absoL ~re absol, proz. proz.

160 675 120 350 285 360 900 954

1054 766

2480 1395 3200 3450 4000 3215 3100 1584 2530 1785

320 675 300 450 500 478 560 684 491

21_63

2,0 80 1,0 7,5 0 0 1,0 120 1,0 3,5 250 2,5 3,0 190 2,0 4,0 243 2,7 9,0 500 5,0

10,6 774 8,6 9,5 605 5,5 7,3 588 5,6

U e b e r experiment . Eosinophi l ie n .parentera ler Zufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 143

schweinchen hervorgerufen werden kann. Die nun folgenden Ver- suche wurden mit Eiere iwei l~ und mit (yon der Firma Griibler bezogenen) EiweiI~prS~paraten angestellt.

Meersehweinchen No. 31, injiziert mit Eiereiwei6. (Tab. 3.) 0hue wesentliche Schwankung der Gesamtleukozytenzahl erfolgt sehr bald (am 5. und 7. Tage) die Eosinophilie, die aueh hier yon einer zeitlieh etwas sp~tter einsetzenden Mastzellenvermehrung begleitet ist.

Tabelle IV. Eiereiweii].

Datum

15. III. 15. , 16. ,, t7. ,, ~8. , 20. ,, 23. ,

Injek- Gesamt ' t ion ieuko-

zyten

ec m Zahl

5

5

12000 15000 20000 16000 15000 14000 16000

Lym- pho- zyten

Gro6e Eosinophi le Mono- I

I nukle- ~re absol, proz.

Poly- morph.-

Leukozyt.

5280 4500 11370 1440 14600 1800

7360 4720 6000 4350 5880 4340 8160 3200

Tabelle V.

840 1545 2600 1040 825 840

1280

Mastzellen

absol. I proz.

1260 10,5 120 1,0 645 4,3 0 0

1000i 5,0 0 0

2320 14,5 560 3 ,5 3075 2 0 , 4 750 5,0 2520 18,0 420 3,0 2 8 0 0 17,5 560 3,5

Serumalbumin.

Datum

26. I. 27. ,, ~8. ,, "29. ,, 30 . . . . .~I.

l. I].

6 . .

:tO. ,, I I . ,,

12. ,, 14. ,, 16. 18. ,, 20. ~2. ,,

.'ee Zahl ~ -~

3 9000 3 7000 3 8000 3 - -

9000 3 - - 3 9000 3 10000 3 12000 3 9500 3 9000 3 1O000 3 11000

3 - - 3 112ooo 3 lOuO0

- - 12000

~ Eos inophi le

3" ~ J ~ r ~ 3 ~ absol proz.

4590 4140 3920 2555 3360 3240

3420 4230

1939 4950 2700 5500 4005 5405 4465 3895 4365 4005 14900 3600 4620 4665 3300 4450 3120 3530

4960 4510 3900 3205 4500 5100

180 175 880

900

410 600

1250 760 135 45O 396 95O 910

44O 960

1080

~ I a s t z e l l e n Bemer-

] a b s o l . proz. k u n g e n

0 0 Hg~98 Prz. 00 0 0 E=5g00000.

- - - - [

255 __2'5 Normoblas-

234 2,6 { ~en. 200 2,0 IPolyehro-

masie. 420 3,5 Hg--.~ 5 Prz. 190 2,0 IE - 5,000000.

45 0,5 bTormoblas- 250 2,5 ten. 143 1,3 300 3,0 3f 4,0

1( 0 0 0

90 350 520

225

1467 1000 1020 190 450 800

1176 1000 1080

1925 2220 1320

t,O 5,0 6,5

2,5

16,3 10,0 8,5 2,0 5,0 8,0

11,6 10,0 12,0

17,5 18,5 11,0

144 IX. HEINI~ICI-i SCUL};CttT.

_~hnliehe Verhiltnisse, allerdings mit etwas stiirkerer Beeinflussung der Gesamtleukozytenzahl, bietet der folgende Versueh:

Meerschweineben 51o. 36, injiziert mit E ie re iwe i l l . (Tab. 4.) Die weiteren Experimente wurden mit folgenden Eiweil~pr~iparaten angestellt: S e r u m a l b u m i n , S e r u m g l o b n l i n , dem yon Griibler als H e m i - a l b u m o s e in den Handel gebrachten EiweiBpr~iparat, F i b r i n und P e p - ton . Die LSsungen win'den so hergestellt~ dall 1/o.--2 g des Priparates in 100 ccm Wasser unter Zusatz yon 1 - -2 Tropfen Natronlauge dutch. lingeres Erhitzen im Wasserbad gelSst win'den. Die Liisung win'de filtriert, his zu sehwachalkaliseher Reakfion neutralisiert und dann sterilisiert.

Meersehweinehen 51o. 26 injiziert mit S e r u m a l b u m i n (l proz.). (Tab. 5.) Ausgesproehene Re~tktion am 6. Tage, nachdem gleich zu Beginn eine leichte Vermehrung der Eosinophilen eingesetzt hatte. Im weiteren Verlauf der eosinophilen Km've erfolgen bet fortgesetzter Injektion dentliehe Schwankungen. Als Zeichen der intensiven Reizung des Knoehenmarks, treten am 5. Tage gleichzeifig mit der Eosinophilie vereinzelte Normoblastea auf. Die Mastzellen zeigen kaum eine Alteration.

Meerschweinchen 51o. 27 , injiziert mit S e r u m g l o b u l i n (1 proz.). (Tab. 6.) Aueh bier iihnlicbes Verhalten wie im vorigen Falle; die Eosino- philie setzt am 5. his 6. Tage ein und steigt mit fortlaufender Injektion langsam an; gleichzeitig unter Vermehrung der Gesamtleukozytenzahl, Zu- nahme der grol~en ~lononukleiiren, dagegen auch hier von Seiten der Mast- zellen geringe Reaktion.

Meersehweinchen No. 33, injiziert mit sog. H e m i a l b u m o s e (2 proz.). (Tab. 7.) Durehaus ~ihnliehes Verhalten wie in den friiheren Versuehen~ deutliehe Reaktion am 8. bis 9. Tage, hier aueh wieder stirkere Reaktion der ~astzellen. Eine reaktive Vermehrung der Mastzellen wurde schor~

Tabelle VI. Serumglobulin.

Datum

2. II. 4 , ~:

5. 6. D

7 . 8. 9.

1 0 . . ll. ,7

12. . 15, ,: 18.,, 20. ,,

F

'Injek- i

tion

e e m

Gesamt- Leuko- zyten Zahl

Poly- morph.-

Leukozyt.

Grol~e Lyre- IM~176 Eosinophile

pho- nukle- I - zyten are abSol, i proz.

495 175 637 320 135 200 330 300 420

1100 450 720

1045

225 252 255 280 405 950 550 860 924 500

1350 1716 1155

275 3,6 3,0 3,5 4,5 9,5 5,0 8,6 7,7 5,0

13,5 !4,3 10,5

/~iastzellen

9000 7000 8500 8000 9000

10000 11000 1O000 12000 10000 10000 12000 11000

3070 3360 4930 3420 4500 3750 4477 5340 6348 3500 5050 5110 4455

5120 3185 2508 4120 3960 5]00 4983 3400 4164 4850 3150 4260 4235

L

absol, i proz.

90 28

170 40 0 0

660 100 144 50 0

204 110

1~0 0,4 2,0 0~5

0 0

6,0

1,2

1,7

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweilies usw. 145

friiher yon L e v a d i t i einmal nach Injektion yon Hemialbumose bei einera Kaninchen beobachtet.

Meersehweinchen No. 47, injiziert mit 2 proz. F i b r i n l S s u n g . Meerschweinchen No. 48, injiziert mit 2 proz. F i b r i n l i S s u n g .

(Tab. 8.) In beiden Fallen ist die R e a k t i o n de r E o s i n o p h i l e n e ine a u B e r o r d e n t l i e h r a s c h e u n d i n t e n s i v e . Sieerfolgtsofor tamzwei ten Tage und erreieht wie namentlich Tab. 8 zeigt, ganz enorme Werte (yon 150 am ersten Tage auf nahezu 5000 am 20, Tage, resp. yon 175 auf 33 Proz.); hier gleichzeitig unter Vermehrung der Gesamtleukozytenzahl starke Zunahme der Mononukleiiren, die im ersten Fall nicht deutlich ausgesprochen ist. So- wohl hier wie bei den Injektionen yon Sernma!bumin nnd Globulin ist die friiher beschriebene Hypeosinophilie nicht so deutlich ausgesprochen.

Der Versuch Tier 47 zeigte uns vor allen Dingen wieder, wie am 7. VII. durch eine sekundiire Infektion plStzlich das ganze Blutbild im Sinne einer entziindliehen Leukozytose ver~indert wird. Die Obduktion des Tieres ergab das Bestehen einer fi'ischen Peritonitis. Dementsprechen4 sahen wir im Blutbild einen haupts~ehlich dureh Vermehrung der Neutro- philen bedingten Anstieg der Gesamtleukozytenzahl unter gMehzeitigem vNligen Verschwinden der Eosinophilen. Der Versuch beweist uns~ d ag a u c h h i e r u n t e r den v i i l l ig ge~ tnde r t en B e d i n g u n g e n ft ir d ie e o s i n o p h i l e n Z e l l e n d e r n e g a t i v e h e m o t a k t i s e h e E i n f l u B d e r b a k t e r i e ] l e n I n f e k t i o n e r h a l t e n b le ib t .

Das zweite mit Fibrin injizierte Tier bietet insofern noch besonderes Interesse, als das Abklingen der Reaktion nach Aussetzen der Behandlung durch einen liingeren Zeitraum hindurch verfolgt wurde. Die Zahl tier Eosinophilen sinkt unter geringen Schwankungen langsam ab~ erreicht aber erst naeh 1 J/,~ Monaten ann~hernd normale Werte. Eine daraufhin er- folgende Reinjektion hat wieder rasehes Ansteigen der Eosinophilen zur Folge, doeh gelingt es in den n~ichsten Tagen durch Aussetzen der Behand- lung und gleiehzeitiges Hungern die eosinophilen Werte innerhalb yon vier Tagen zur Norm herabzudrtieken. (Tab. 8.)

Tabelle VII . itemialbumose.

Datum

7. IIL ~~ ~

13. ,, 15. , 16. , 17. ,, 18. , 20. ,

'Injek- Gesamt- Leuko-

tion zyten

I cem / Zahl

9500 10000 12000 12000 10000 9000

10000 11000 10000 12000

Poly- morph. Leuko- zyten

Lym - pho- zyten

Grol3e Eosinophile Mono- I nukle-/ - - [ - -

~re ]absol. [ proz.

9o o

120 1,0 120 1,o 15o 1,5 270 3~o 800 8,0

1155 10,5 1500 15,0 1320 11,0

]Kastzellen

2375 4900 4500 3430 3700 5544 2600 2915 4240 4200

6365 41.00 6780 6710 5750 2520 5300 5665 3260 4800

6 6 5

1000 48o

1560 250 630

1250 825 44O 84O

b ol]proz. 0

�9 0

120 180 150 36 50

440 460 840

0 0

1,0 1,5 1,5 0,4 0,5 4,0 4,6 7,0

146 IX. ttmNmc~ SCHUberT.

"TabeUe VIII. Fibrin.

Datum

2. VI.

5 . ,

~:Jo ,

7 . .

10. ,, 11. .

Injek- tion

c e m

3 3 3 3

3

3

12. , 3 13. , 16. I - - n j

22. , ! - - I

25. ,, - - 29. 5. Vii.

15. t8. i

27. i 1. V If. 3. 2 4

8. I

Gesamt-[ Poly- Leuko- morph.- zyten Leuko- Zahl zyten

10000 9000 9800

I%OO 14100

18300

16509

17200 13000 14200 12600 13500 11000 10200 8000

12000 104OO 12400

13300

Groge Lym- i M~176 pho- nukle-

i zytcn / I ~re

5200 3960 4214 4125

3877,5

6222 i

6600

688O 2535 2627 3906 4725 4235 4070 3825 4282 2400 4240 3756 6276 5564 3016 5952 4712

4788 4056,5 Hungerperiode

18000 12420 I 3420

I 4200 ~ 400 [ 3735 540

3332 294 4875 ! 1250

4300,5[ 987

f

6588 i1281

Eosinophile

i absol. ! proz.

150 / 1,5 765 ] 8,5

1960 2010 2000 16,0 4653 33 0

- - ] - - -

3751,51 20,5

Mastzellen

30,0

�9 29,0 344 2,0 32,0 130 l,O 31,0 213 J,5 27,0 63 0,5 20,0 67,5 0,5 22,0 55" 0,5 17,0 204 2,0 14,0 120 1,5 14,4 168 1,4 10,0 4~2 0,5 4,0 0

20,0 ,%2 2,5

5,3 252 1,4

absol, proz.

50 0.5 O () 0 0

250 2,0 284 2,0

457,5 2,5

1,9 I

3300 ! 1485 4950

3956 1032 4988 5655 520 4160 6319 639 4402 4914 315 3402 4130 877,5 2700

220 2420 155 1734 120 1120 72 1728

728 1040 1612 496

1463 2660

954 954

Meerschweinchen No. 23, iniiziert mit I proz. P e p t o n l i i s u n g . (Tab. 9.) Wit beobachten bei einer initialen Hypeosinophilie eine m~.gige Itypereosinophilie und deutliche Mastze|lenvermehrung vom sechsten Tage ab.

Meerschweinchen No. 13, injiziert mit I proz. P e p t o n l S s u n g . Beide Reaktionen waren deutlich ausgebildet, doch zeigten die Kurven starke Schwankungen. Es kam, wie schon in der frtiheren Mitteilung bei DiphtherieserumbehandIung einmal beschrieben, zu einer schweren An~imie: Absinkea des tt~moglobingehaltes un 4 der Erythrozyten, Auftreten zahlreicher Normoblasten, punktierter Erythrozyten unter gleichzeitiger ausgesprochener Poikilozytose und Polychromasie. Trotzdem war die Eosinophilie hier doch geringer wie z. B. bei den Fibrininiektionen, wo eine Beeinflussung des roten Blutbildes nicht zur Beobaehtung kam. Es spricht das gegen die Auffassung, dab h~molytische Vorgitnge (im Sinne yon. Courmont) allein ftir das Zustandekommen der Eosinophilie verantwortlich zu machen sind.

Naehdem die geschilderten Versuche mit Eiweil3pr~iparaten im pes i t ivem Sinne ausgefallen waren, bezweckten die weiteren

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr arffremd. Eiweil]es usw. 14:7

Tabelle IX. Pepton.

Datum

I

tion

e c m

Gesamt- Leuko- zyten

Zahl

Poly- morph.- Leuko- zyten

Grol~e Eosinophile Lym- Mono- pho- nukie - - ~ - - zytcn ~re absol , proz.

MastzeIIen

I absol, i proz.

30. X[I. 31. ,,

2. I. 3 . ,

4 . ,

6 . ~,

8 . ~

10.,. 11. ,, 14. ,, 15. ,, 17, .

3 3 3 3 3 5 5 4 5 5 5 0

10000 9000 8000

10000 9000

12000 9000 8000 8000

10000 9000

4450 6210 2480

3~00 1620 4680 3755 2480 3240 4700 5040

4550 2295 4800

4000 4860 4560 3150 3921) 4400 3650 2700

8OO 45O 48O

1000 1170

600

1260 320 32O 850 630

150 1,5 50 0,5 0 0 45 0,5 o 0 240 3 o

900 9,0 400 4,0 990 I1,0 360 4,0 900 7,5 1260 10,5 360 4,0 495 5,5 560 7~0 720 9,0 40 0,5 0 0

350 3~5 450 4,5 270 3,0 360 4,0

Experimente, zu untersuchen i ob auch die tieferen Abbauprodukte der Eiwei6kiirper, die A m i n o s ~ u ren , imstande seien, die Eosinophilen und Mastzellen beziiglich ihrer Zahl zu beeinflussen, und ob auch sonstige Stoffe, wie K o h l e h y d r a t e u n d F e t t e wirksam seien. Von erstem wurde injiziert L e u z i n , A l a n i n , P h e n y l a l a n i n , G l y k o k o l l und A s p a r a g i n ; yon letzterem R o h r z u c k e r , S t ~ r k e , 0 l i v e n S 1 .

Meerschweinchen Nr. 5 4 injiziert mit 2 proz. L e u z i n 15 s u n g (Tab. 10). Weder die Eosinophilen noch die Mastzellen noch auch die iibrigen Blut- zellen zeigen eine nennenswerte Beeinflussung. Bei der sp~ter folgenden Injekfion yon l proz. FibrinlSsung setzt die Eosinophilie wieder prompt ein, wobei das rote Blutbild vollst~ndig normal bleibt. Aueh die weiteren mit Aminosauren tiber einen Monat hindurch behandelten Tiere gaben keine Reaktion, wir geben des Raummangels halber nicht alle Tabellen wieder, sondern begniigen uns mit einigen Beispielen.

Meersehweinchen Nr. 55 injiziert mit 2proz. A l a n i n l S s u n g . Meersehweinchen Nr. 57 injiziert mit 2proz. P h e n y l a l a n i n l S s u n g .

Bei beiden Tieren vermil]ten wir jede Reaktion. Im zweiteu Versueh ergab die sp~itere Nachbehandlung mit I proz. AlbuminlSsung eine, wenn auch nicht sehr'hochgradige Eosinophilie. Dabei blieb das rote Blutbild unbeeinflu6t.

Meersehweinchen Nr. 58 injiziert mit 2proz. A s p a r a g i n l S s u n g (Tab. 11). Aueh hier ist die lange Zeit hindurch fortgeftihrte Behandlung ergebnislos. Sp~itere Fibrininjektionen haben eine nut leiehte Eosinophilie zur Folge.

Aueh die in den beiden folgenden Versuehen vorgenommenen In- jektionen yon 2 und 4proz. Glykokoll6sung in selbst hohen Einzeldosen blieben erfolglos auch bei lange fortgefiihrter Behandlung.

Meersehweinehen Nr. 59 injiziert mit G - l y k o k o l l (2proz.): Keine Eosinophilie.

148 IX. HEIS!~IcII SCtILECtIT.

D a t u m ~ :~ ~ ~ c ~ g

eem ~

20. VII. 21. ,

22. ,, 23. ,, 24. . 25. ,, 26. . 27. ,, 28. . 29. ,, 30. . 31. ,

1. VIII . 2. ,

3. ~

4. ,

5. ,

6. ,

8. ,

9. ~

10. ,, 11. ,

12. . 13. ,, ;1_6. . 18. ,, 19. . 20. ,, 21. ,, 24. ,, 25. . 27.

2: IX. 5. ,

5900 2 6400 2 8000

2

2

3

3

2

2

2

2

O

T a b e l l e X .

Eos inoph i l e ~ Mastzellen

absol, proz. I absol , proz.

2950 2596 88,5 3584 2592 128 5720 1920 240

6000 3060 !2520 180 i

I

5700 2764.5]2679 I99,5

7100 3908 2911 213

5800]2204 3364 174

6900 2760 3877~8 138

6500[2879,5 3295~5 195

5000 2125 2525 150

174,5 2,5 t 18 2,0 32 0,5 64 1,0 40 0,5 80 1,0

240 4,0 0 0

57 1,0 0 0

35~5 0,5 35,5 0~5

29 0,5 29 0,

69~ 1,0 55.2 0,8

65 1,0 65 1,0

170 3,4 30 0,6

- - 7300

2 - - 5000 2 - - 6800 2 2 - - 8200 2 6000 2 8000

11400 2 5

- - 10100 - - 1 1 0 0 0 - - 9000 - - 12100

3504

2050

2822

4018 3510 2060 4218

343l I

2600

3264

3362 1890 3720 5415

182,5

100

442

574 420 840 684

73

175

238

0 60

320 912

4545 2272,5 1414 .!1868,3 3575 5225 660 [1375 1770 3510 180 378 4053,5 i 5808 1573 484

1,0 109,5

3,5 75

3.5 34

0 246 1,0 120

470 160 870 171

18,5 0 12)5 165 4,2 162

4,0 18175

1,5

J_,5

0,5

B e m e t ' -

k u n g e n

"2 Proz. Leazin

1 Proz. F i - 3~0 brini6sung"

2 ,0 H g = 9 0 Proz

2~0 E ~ 4,340009

t,5

0 Hg" 95Proz.

1,5 E = 4A60000

1,8 1,5

M e e r s c h w e i n c h e n Nr . 18 in j iz ier t m i t G l y k o k o l l ( 4 p r o z . ) : K e i n e Eos inophi l ie . Be i d e m le tz t en T i e r e ze ig t e sich au l ] e rdem, da6 a u c h n a c h A u s s e t z e n d e r B e h a n d l u n g e i n e r e p a r a t o r i s c h e E o s i n o p h i l i e n i c h t a u f t r i t t .

E b e n s o w e n i g wie die I n j e k t i o n e n e i n z e l ne l" A m i n o s ~ u r e n i m s t a n d e

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 149

Tabelle Xl.

\

D a t u m

12. XI. 13. ,,

14 . ,, 15. , 16. ,, 17. , 18. , 19. ,, 24) . ,

21. ,, 22. ,, 23. ,, 24. ,, 25. ,, 26. ,, 27. , 0-8. ,,

29. ,: 30. ,,

1. X I L

2 . n

3 . .

4 . .

5 . , .

6 . .

9 . .

10. ,, ] i . ,, 12. ,, 13. ,, 14. , 1 5 . .

16. , 17. ,, 18. ,, 19. ,, 20. , ~I . , -22. ,,

2 12000 6480 - - 10600 6148 2

- - 10000 4650

11800 6324,

- - 9700 5044 2

- - 10000 4380 2

9000 4278 2

- - 14300 8665,8 4947,8 2

- - 11500 8t65 2492~5 2

- - 13100 7270,5 5109 2

- - 12600 6993 4788 4

--4 10400 5252 4784

- - 9000 4995 13780 4

2 8600 / 4179,5i 3990,4

2 102001 6754 4539

- - 110001 5500 3344 2

- - 10"000 7250 3440 2

- - 12500 6000 3287:

2 13200

- - 12000 6000 3960 2

6138 4448 2

- - 15000 8460 4695

+

4380 900 240 106

3922 I 318

4550 650 50 ]

4956 4248 ! 47~2

I 242,5 48,5 4365

5200 350 50

4545 135 0

690 57,2

429 0

458,5 131

693 0

156 156

90 45

258 103,2

8 t6 204

110 506

360 500

1125 537

96O

795 j 600

Eos inoph i l e

absol , proz.

0

1,5

0,5

1,2

2,0

4,6

5,0

4,3

4,0

9,0

4,0

Mastze l len

absol, proz.

1 1,0

100 1,0

47,2 0,4

0 0

50 0,5

45 0.5

200,2 1,4

i72,5 1~5

131 1,0

126 1,0

52 0,5

90 ,0

68,8 ,8

0 O

286 ,6

200 2,0

300 2,4

600 5,0

4,5 5 9 4

450 3,0

Bemer - k u n g e n

2 Proz. As- paragin

]~g=75Proz.

E = 3.80000O

Fibrin]~. sung 1 Proz.

Etg--80Proz E 3750000

I

150 IX. HEII~RICIi SCHLE(~HT.

Tabelle XII.

Datum

2. V I .

9. 10. , 11. , 13. , 14. ,, 15. , 16. ,, 17. 18. ,, 20. 22. ,, 23. 24. , 25. 26. ,, 28. 29. ,,

30.

1. V i i 2 . .

3 , ~

5 . . :

7 . .

9 . .

12. ,, 14. ,, 18. ,, 22. ,, 26. ,

1. VIII. 3 . ~

4 , .

8 .

~ [

lcemr -~

7000 3255 3745 8000 5200 2240 ~ 0 0 ~ . 2 1452 ~000i~9~0 ~060

10 000 7 5 5 0

!10700 5760 3

_ 11-~00 i 8508,5

420 480 330 810

Eosinophi le

absol. [ proz.

35 0,5 24 0~3 66 6,0

1'~0 2,0

Mastzellen Bemer- kungen

absol, proz.

35 0,5 56 0,7

St~irke- 15sung-

2 %

3 ! - - i

- - i 9600 5232 3 [ - -

!10090 4950 3

7 300 4526 3 '

9 500 5510 3

6 600 2838 3

8 000 4240 3

- - 7 200 ' 3945,6

_ _ - - m

3300 700 200

2214 918 108

2796,5 595

3648 528 144

45O0 5O0 50

2284,9 365 124,1

3581,5 313,5 57,0

- - I

3330 __330 66

3360 I 200 200 I I

2613,6 ! 309,6 3 io2oo]52o2 4233 i 255 3 14000!8820 3710 770 3 L17 800i9843,~ 2987,21 712

i15 5o016587:5 5115 ~65 114000 3850 8470 70 116000!6720 ~6480 1040 i1300!4124,5~5593,5 624,5

- 1,2600 5922 i5796 378 113800 7 2 ~ 16141 27~

- 10000 4 . 0 1~800 250 11 200

3 12 000 14 000

- - 12 000

3315,2 7712,8! 536 536 5712 !4968 792 480 551~ i610~ i 840 1260 4020 ]6600 i 840 480

2,0

1,0

1,5

0,5

1,7

0,6

LO

2,5

309,6 4,3 306 3,0 630 I 4,5 29t]1,41 16,3 2402,51 15,5 630 I 4,5 560 / .3,5 508,5 I 5,5 403,2 / 3,0

i 69 1 0,5 170 ! 0,7

3,0 4,0 9,0 4.0

50 0,5

48 0,5

38 O 0,4

33 0,5

21.6 0:3 104 2,0 70 0,5

356 2,0 930 6,0 980 7,0

1200 7,5 452 4,8 100.8 0,8

69 0,5 30 0,3

48 0,4 280 2,0

60 0~5

Normales R iMer -

s t rum

waren , eine Eosinophi l ie zu erzeugen, ebensowen ig f i ihrte aueh die In- iekt ion m e h r e r e r A m i n o s ~ u r e n g l e i e h z e i t i g zu posi t iven E r g e b - nissen, wie fo lgender Versueh zeigt.

Ueber experiment.Eosinophilie n. parenteralerZufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 151

~ I �84

6

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g g g ~ g g g g g g g O

152 IX. H~i~Rxcrr SCHLECHT

Meersehweinchen Nr. 70 injizier~ mit einer Liisung, die je 2 Proz. L e u z i n , A l a n i n und G l y k o k o l l enthlilt. Die Verfolgung der Eosino- philen-Kurve ergab keinerlei Beeinflussung derselben dutch die Injektionen.

Die folgenden Versuehe mit K o h l e h y d r a t e n und F e t t zeigten nns tibereinstimmend, dull eine nennenswerte Versehiebung des eosinophilen Blutbildes nieht zu erzielen war, da$ aber aueh hier eine naehfolgende parenterale EiweiBbehandlung yon positivem Ei'folg begleitet ist.

Meerschweinchen Nr. 40 injiziert mit 20proz. R o h r z u e k e r l S s u n g . VoJllst~indig negatives Ergebnis.

Meersehweinehen Nr. 39 injiziert mit 50proz. T r a u b e n z u e k e r - 15s ung . Keinerlei Beeinflussung der eosinophilen Zellen.

Meerschweinchen Nr. 50 injiziert mit 2proz. S t ~ i r k e l S s u n g (Tab. 12). Die durch einen Monat hindureh fortgesetzten StKrkeinjektionen haben keine Eosinophilie zur Folge, wohl dagegen die naehfolgende Normalseruminjektion.

Meerschweinchen Nr. 41 injiziert mit 0 l i yen 51 : Keine Eosinophilie. Ehe wir auf eine gemeinsame Bespreehung tier geschilderten Experi-

mente eingehen, fiigen wir noch einen Versueh mit arteigenem Serum an, tier ein weiterer Beweis fiir die sehon frtiher gefundene Tatsaehe ist, dal~ artgleiehes Serum eine Vermehrung der Eosinophilen und Mastzellen nieht hervorruft, ferner einen Versueh mit Injektionen yon S e r u m e i n e r m y e l o i d e n L e u k i ~ m i e , bei dem wir eine s e h r b e t r a e h t l i e h e V e r - m e h r u n g d e r E o s i n o p h i l e n u n d i n s b e s o n d e r e a u e h d e r M a s t - z e l l e n u n d g r o i i e n ) i o n o n u e l e i i r e n b e o b a e h t e n k S n n e n .

Meersehweinehen Nr. 24 injiziert mit a r t g l e i e h e m Serum (Tab. 13): K d n e Eosinophilie.

Meersehweinehen Nr. 25 injiziert mit Serum einer m y e l o i d e n Leuk~mie (Tab. 14).

Tabel le X I V . Leukaemieserum.

Datum

23. HI. 24. ,, 25. , 26. ,, 28.

t . .

9 , .

11. ,, 13. . 15. ,: 17. ,,

tion

c c m

3 3 3 3 3 3 3 3 3

3 3 3 3 3

Gesamt- Leukozyt.

Zahl

Poly- morph.

Leukozyt.

I

i r ! Eosinophile ]

~ absol, proz.

600 0 0

3840 160 1,0

5040 180 1,0 3060 442 2,6 2340 540 3,0 1600 592 3,7 3502 578 3,4 2280 3120 15,6 4085 665 3,5 3250 600 4,0 1540 560 4,0 3525 1500 10,0

845 20]_5 15,5

~Iastzellen

10000

16000

18000 17000 18000 16000 17000 20000 19000 15000 14000 15000 13000

2900

8080

7650 9418

]1700 11520 5270 9320 5700 5700 7000 4275 5655

6450

3920

4500 3740 2700 1440 3808 3000 6555 5775 4200 4125 3835

absol, proz.

5O

0

630 340 720 848

3842 2280 I995 675 700

1575 650

0,5

0

3,5 2,0 4,0 5,3

22,6 11,4 10,5 4,5 5,0

10,5 5,0

Ucber experiment.Eosinophilie n. parenteralerZufuhr artfremd. Eiweii~es usw. 153

Beziiglich des Verhaltens des ro t en B l u t b i l d e s bei den be- schriebenen Versuehen ist zu bemerken, dal~ bis auf eine Ausnahme (Peptonversuch Tier Nr. 13) eine wesentliehe Beeinflussung durch die Injektion etwa im Sinne einer H ~ m o l y s e ( S t s c h a s n y i ) 1) oder auch Aniimie weder z. Zt. der ausgesprochenen Reaktion der Eosinophilen noch auch in deren spiiteren Ablauf festzustellen war. Der H ii m o g 1 o b i n - g e h a l t und die G e s a m t z a h l de r E r y t h r o e y t e n blieben kon- s t~n t oder zeigten geringe Schwankungen~ welehe die innerhalb der Fehlergrenze liegemen Werte yon 3 bis hSchstens 5 Proz. nicht iiber- schritten.

Eine besondere Bespreehung erfordern noch die Ver~nderung'en in der morphologisehen Zusammensetzung der P e r i t o n e a l f l t i s s i g k eit und der Befunde in den h ~ m a t o p o ~ t i s c h e n O r g a n e n .

Beim Meerschweinchen sind schon im normalen Peritonealexsudat neben Lymphoeyten und Epithelie n eosinophile Zellen vorhanden (S t ~ u b l i l ~ b ei T i e r e n , d i e k e i n e a l l g e m e i n e B l u t e o s i n o p h i l i e a u f w e i s e n , i s t d i e s e Z a h l j e d o e h n a e h u n s e r e n U n t e r s u e h u n g e n n u t g e r i n g . Bei einer Reihe yon Tieren haben wir w~ihrend der Iniektionen die Peritonealfliissigkeit fortlaufend untersucht, indem mit der Glascapillare oder der Rekordspritze Exsudat angesaugt und im Ausstrichpr~parat unter- sucht wurde. Die folgende Tabelle zeigt, wie im Laufe der Eiwei~- injektionen sich das morphologisehe Bild des Exsudates ~tndert. Die Tabelle bezieht sich auf das Tier Nr. 5 (Tab. 5), das mit Eiereiweil~ injiziert wurde (Tab. 15).

Tabe l le XV.

Datum

21.1I.

2 2 . .

' ) 4 . ,

25. ;:

2 6 . j~

28. ,, 1.1II,

4 . ,

Eosinophilie Mastzellen Peritonealexsudat

abs. proz. abs. proz.

160 2.0 80 1,0 u Lymphozyten, grol~e einkernige Zellen, Endothelien, nur sp~irlich Neutro- phile. Eosinophile sehr sp~rlich. Keine Mastzellen.

675 75 0 0 Zunahme der Neutrophilcn. Makrophagen. Eosinophile -~.

00 1.0 100 t.0 u INeutrophile. Eosinophile nehmen zu. 350 3 5 250 2,5 ~eutrophile nehmen stark ab, viele Makro-

phagen. Eosinophile nehmen deuttich zu. 285 3.0 190 2.0 360 4.0 243 2.7 St~ndige Abnahme der Neutrophilen und 900 9.0 500 5.0 Zunahme der eosinophilen Zellen.

954 10.6 774 8.6 Starke Zunahme der Eosinophilen, Auf- 1054 9.5 605 5 5 tretcn yon Mastzellen.

5. ,, 766 7.3 588 5.6

1) Anm. : Stschasnyi (sah Eosinophilie nach Injektion von haemolytischem Serum). A r c h l y f. expe r imen t . P a t h o l . u . P h a r m a k o l . Bd . 67. i1

154 IX. ttEi~-~Icn SCHLECH~.

V o r der Injektion waren im Peritoneum vornehmlich einkernige Zellen, einzelne Neutrophile und ganz vereinzelte eosinophile Zellen vor- handen. Nach der ersten Injektion erfolgte zuniichst eine starke Ein- sehwemmung neutrophiler Zellen in das Peritoneum, die bei weiterer In- jektion noch zunahm. Gleichzeitig traten zahlreiche Makrophag'en auf. Zu dieser Zeit waren die Eosinophilen dm'chaus nicht aus dem Peritoneum versehwunden, sie waren zwar relativ vermindert, absolut aber eher ver- mehr t . Mit d e r Z u n a h m e der E o s i n o p h i l e n im p e r i p h e r e u B l u t k o n n t e man n u n g l e i c h z e i t i g a u e h ein s t a r k e s A n - w a c h s e n d e r E o s i n o p h i l e n im P e r i t o n e a l e x s u d a t v e r f o l g ' e n , und auf der HShe der Reaktion im Blur waren sie aueh im Peritoneum stark vermehrt. Es traten auch 1Kastzel len auf, die anfiing'lieh giinzlieb gefehlt hatten. D i e fl'eien Zellen waren aussehlie~lieh meln'kernig. L 'ber- z e u g e n d e Bilder fill" eine l o k a l e E n t s t e h u n g der Eosinophilen im Per i t o n e a le x s u d a t selbst habe ich nie beobachten kSnnen.

Eine ~ihnliche lokale in traperitoneale Eosinophilie wurde von P r oes eh e r nach der Injektion yon zerriebener Taeniensubstanz beobaehtet. Da naeh seinen Angaben der Niederschlag aus eiweillartigen Substanzen bestand~ so ist vielleieht aueh diese Eosinophilie auf Kosten des al'ffremden Eiweflies zu setzen.

Bei verschiedenen Tieren win'de aueh das N e t z und das Mesen - t e r i u m in Fliichenpriiparaten und in Schnitten mikroskopiseh untersucht. Bei Giemsaflirbung zeigte sieh streckweise eine enorme Ansammlnng yon eosinophilen Zellen~ namentlieh auch in der Umgebung der sogenannten ,,t~ehes laiteuses". Aueh diese eosinophilen Zellen waren iiberwiegend mehrkernig, resp. gelapptkernig; immerbin waren auch zahlreiehe einkernige Formen v0rhanden. Diese hatten alle einen sehr dunkelgefiirbten, chromatin- reiehen Kern, wiesen z. T. bei genauer Betraehtung aul]erhalb des Kerns gelegene Kernreste oder Brticken, z. T. aueh kleine Ausliiufer am Kern auf, aus denen man schliel~en mulite~ daI3 ein grol~er Teil dieser Formen als D e g e n e r a t i o n s p r o d u k t e oder als kiinstliehe Schniitprodukte auf- zufassen sind. Immerhin fand sieh auctl eine Minderheit einkerniger Zellen, die derarfige Erseheinungen nieht aufwiesen, so daft eine lokale Bildung von eosinophilen Zellen in den Falten des Peritonemns, wie auch yon Weiden - re ieh , D o m i n i e i , S t i iub l i und P a p p e n h e i m angenommen uird~ nicht ganz yon der Hand zu weisen ist, doeh mtissen wir betonen~ da~ wit i i b e r z e u g e n d e ~lberg-~inge y o n L y m p h o z y t e n in e o s i n o p h i l e Ze l l en n i r g e n d s h a b e n b e o b a c h t e n k 6 n n e n . Wir glauben fiir unsere jetzigen Versuche ~ihnlieh wie bei den friiheren die H a u p t q u e l l e de r E o s i n o p h i l i e im K n o c h e n m a r k suchen zu miissen. Wenigstens deutet der grol~e Reichtum des Knoehenmarks an eosinephilen Zellen, namentlich der einkernigen und unreifen amphophilen Vorstufen auf eine vermehrte Bildung dieser Zel]en hin. Im iibrigen waren auch diesmal die Milz und die m e s e n t e r i a l e n L y m p h d r i i s e n sehr reich an eosinophilen Zellen, die alle mehrkernig~ vor allem dicht um die Follikel herumgelagert waren, vereinzelt auch sich in diesem selbst fanden. In der L e b e r wareI1 sie nur ganz vereinzelt zu finden.

Wenn wit die Ergebnisse der gesamten bisherigen Versuche be- trachten, so l~iISt sich folgendes sag'en: Unsere friiheren und jetzigen

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 155

klinisehen und experimentellen Untersuchungen baben uns gezeigt, dal~ wir dureh fortgesetzte In}ektionen a r t f r e m d e n S e r u m s bei Meerschweinchen eine Eosinophilie zu erzeugen imstande sind, wShrend a r t g l e i eb es S e r u m nieht wirksam ist. Die jetzigen Untersuehungen zeigen~ dal~ die E i w e i l ~ s u b s t a n z e n fiir die Reaktion verantworlieh zu maehen sind. E i e r e i w e i f i und E i w e i ~ p r ~ p a r a t e wieSerum- globulin und Albumin, in besonders hohem Grade aueh das F ib r in , vermSgen die l~e~ktion aUSZUlSsen, doch aueh die niederen Eiweif3e wie die A l b u m o s e n und P e p t o n e , sind im positiven Sinne verwert- bar. Injektionen. yon A m i n o s E u r e n: Leuzin, Alanin, Pbenylalanin, Asparagin undGlykokol l haben k e i n e r l e i Einflul~ auf die morpho- logisehe Zusammensetzung des Blutes binsichtlieh der genannten Zellart und zwar weder allein noeh aueh bei gemeinsamer Injektion mehrerer Aminos~uren. Injektionen von K o b 1 e h y dr a te n wie Rohr- zueker, Traubenzucker, Sfiirke oder yon F e t t e n wie OlivenS1 sind u n w i r k s a m .

A u e h bei der Injektion yon EiweifiprSparaten kann der H y p e r e o s i n o p h i l i e eine H y p e o s i n o p h i l i e vorausgehen. Auf- fallend raseh nnd ohne vorherige Verminderung setzte die Eosinophilie bei Injektionen yon Fibrin ein. In anderen F~llen dauert der Eintritt der Reaktion his zu ihrer vollen Ausbildung 6 bis 10 Tage bei fort- l aufender Injektion.

In vielen Fallen, namentlich bei den Versueben mit Serum, war die Eosinophilie yon einer Vermehrung tier Mas tze l l en begleitet; bei den Ei- weiBinjektionen, namentlich bei Fibrin fehlte sie g~tnzlich, oder war nur gering. Wenn also aueh in vielen Versuehen ein gewisser Parallelismus im Verhalteu beider Zellarten bestand, so m[issen wir doeh aus dem letzteren Umstand sehlie~en~ dal~ in funkfioneller Hinsieht gewisse Differenzen zwischen beiden Zellarten bestehen. Im folgenden soil beztiglieh tier Deutung unserer Befunde far die Biologie vorl~tufig nur yon den Eosinophilen die Rede sein, zumal iiber die Auffassung der Stellung der Mastzellen im Blut und Knoehen- mark namentlich naeh den neuesten Arbeiten der Pap p e n h e i m s e h e n Sehule (Ben a ehi o und K ard o s) eine eindeutige Auffassung noeh nieht besteht.

Welehe b i o l o g i s e h e B e d e u t u n g haben wir nun der be- schriebenen experimentellen Eosinophilie zuzusehreiben, und sind wit imstande, aus den vorliegenden Befunden in dieser ttinsieht bindende Schltisse zu ziehen? Beziiglich der Auffassung der Reaktion miissen wir vor allen Dingen darauf hinweisen, dais wir sie n i e h t als iden- tiseh auffassen diirfen mit der z. B. naeh Infektionskrankheiten auf- tretenden sogenannten r e p a r a t o r i s e h e n E o s i n o p h i l i e . Denn in unseren FS~llen setzt die Reaktion nieht n a e h , sondem d u r e h und w/ th re n d d e r Injektionen ein. Wir konnten aueh naeh einer einmaligen

11"

156 lX. HEII, Cl~mI~I SCHLECHT.

Injektion yon Serum eine sp~ter einsetzende reparatorisehe Eosinophilie nicht beobachten. Auch setzte die Eosinophilie in einzelnen F~llen, wie z. B. der Fibrininjektion, ohne vorherige Eosinopenie ein.

Wir glauben in den Ergebnissen unserer Versuche vor allen Dingen eine weitere Best~tigung der Ehrlichsehen Anschauung er- blieken zu miissen, da~ wit in den e o s i n o p h i l e n Ze l len se lb- s t ~ n d i g e Zel len , T r ~ g e r e i n e r bes t immten e i g e n e n b io - l o g i s e h e n F u n k t i o n zu erblieken haben, wobei wir vorl~iufig dahingestellt sein lassen, ob man die Granula als P r o d u k t e einer bestimmten Zellt~tigkeit (Eh rli ch) oder als T rS.g er der Zellfunktionen (Arnold) auffassen will.

Daft diese Funktionen zum Teil in einer allgemein gesagt ,,Ver- a r b e i t u n g " des a r t f r e m d e n E i w e i f i e s besteht, seheint uns nach unseren Versuchen miiglich zu sein, wobei wir allerdings nicht an eine einfache Verdauung im herkSmmlichen Sinne denken~ die Reaktion also aueh nicht gewissermai~en als eine eosinophile Ver- dauungsleukozytose auffassen wollen. Es wi~re das nach Mlem, was wir bisher fiber die eosinophilen Zellen wissen, nieht wahrscheinlich~ kann aueh aus unseren Versuchen nicht geschlossen werden, zumal den eosinophilen Zellen ein proteolytisehes Ferment, wie es die Neutro- philen besitzen, nicht zukommt. DaB aber der genannten Zellart bei der A s s i m i l a t i o n und R e s o r p t i o n des vorher in irgend einer Weise umgewandelten Eiweifies eine Funktion zukommen kSnne, erseheint uns mit Riicksicht auf das Gefundene diskutabel zu sein, namentlieh in Anlehnung an den yon P f elf f e r formulierten Satz, ~,da[/, die durch parenterale Zufuhr von artfremdem und yon manehem art- gleichen aber blutfremden EiweiB erworbene F i ih igke i t - teils dureh

Aufl~sung und FS~|lung unter Vertust des Artcharakters. teils durch Zelltod, tells abet auch durch direkte fermentative S p a l t u n g - dieses aus dem Blutkreislaufe zu entfernen, nichts anderes darstellt, als eine besondere Art der Eiwei~verdauung :'. Es finden sieh aueh in tier D a r m s c h l e i m h a u t r ege lm~Big e o s i n o p h i l e Z e l l e n ( N ~ g e l i , K. Z ieg le r ) und in der Literatur finden sich Angaben dariiber, da{~ ihre Zahl auf der tiShe tier Verdauung und zwar namentlich bei Eiweifinahrung besonders groB sei (Held enh ein, S tu tz , S im o n, S a n s o n o w); wir selbst haben bei Meerschweinchen s t e t s eosinophile Zellen in der Darmsehleimhaut gefunden, konnten abet bis jetzt keine be- sonders auffi~llige Differenz bei Eiwei~, Kohlehydrat- oder Fettnahrung beobaehten. Es bedarf hier noeh weiterer uusgedehnter Untersuchungen ~).

1) Auch die interessanten Befunde :Erdelys sprechen viellcicht in diesem Sinne. Es w~ire nachzuweisen, da~ die yon ihr in der Darmzelle namentlich bei

Uebe~ experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 157

Es scheint uns aber noch eine andere Deutung der Reaktion mSglich zu sein. Wir finden z. B. in der Umgebnng yon T u m o r e n (N oel~ke, N e u b e r , K a p p i s , E rben , K.Ziegler) , yon denen wir unter anderen nach den Versuchen von A b d e r h a l den, S t S b e r undWacke r wissen, da6 die sie zusammensetzenden Eiwei~kSrper einen a b n o r m e n c h e m i s c h e n A u f b a u besitzen, wie auch ihre Stoffwechselprodukte (z. B. Fermente) ein abnormes chemisches Verhalten zeigen, mitunter gro~e Ansammlungen eosinophiler Zellen. Dasselbe beobachten wi t mitunter in der Umgebung yon B l u t e x t r a v a s a t e n , in h a e m o r - r h a gi s e h e n E x s u d a t e n bei paroxysmaler Haemoglobinurie (B e n- j a m i n , Kle in , H a r m s e n , W i d a l u n d F a u r e ) . Aueh dieInjektion a r t f r e m d e r B l u t k ~ r p e r e h e n kann zu lokaler Eosinophilie im Peritoneum ffihren ( S t s c h a s t n y i , W e i d e n r e i c h , S a l t y k o w ) . Die Eosinophilie bei parasit~ren Erkrankungen fiihrt man urs~ehlieh auf a b n o r m e S t o f f w e c h s e l p r o d u k t e der Parasiten zurtiek: Sie findet sich namentlich aueh lokal bei der Trichinosis ( T h a y e r und B r o w n , S c h l e i p , S t~ub l i ) in der Umgebung zerfallender Muskelsubstanz; dabei treten die Eosinophilen im Blute nach S t~ub l i erst dann auf~ wenn die Triehinen in die Muskelsubstanz eingewandert sind, und nach Noel~ke findet man auch z. B. in der Umgebung zerfallenden Muskelgewebes naeh Injektion yon Tuberkelbazillen lokal Eosinophi]ie, wobei die Zellen sich nicht nut in der Umgebung der Bazillen, sondern vor allem auch in der Umgebung der zerfallenden Muskel- oder Eiwei~- snbstanz fanden. Aus allem diesen und unseren Versuchen geht

hervor, da~ wir die Ehrlich-Lazarussehe Auffassung, da~ Eosinophilie fiberall da auftrete i wo E p i t h e l z e r f a l l , also Z e l l z e r f a l l statt= finde, im Sinne yon Piotrowski und Zalewski dahin erweitern miissen, dal~ ffir diese Prozesse irgendwelehe d u t c h den G e w e b s - d . h. E i w e i l ~ z e r f a l l e n t s t e h e n d e n t o x i s e h e n S u b s t a n z e n i n F r a g e kommen, wobei wit mit S t~ub l i annehmen kSnnen, dal~ das positive chemotaktisehe Agens ffir die Eosinophilen erst ein sekund~ires Umwand- lungsprodukt der Zerfallstoffe ist. Aus ~hnlichen Gesiehtspunkten hat neuerdings auch Reicher die E o s i n o p h i l i e b e i m A s t h m a b r o n - c h i a l e aufgefa~t, indem er annimmt~ da~ die durch reichliehen Kern- zerfall freiwerdenden ~Nuklein e und P u r i n b a s e n fiir das Zustande- kommen der Asthmaeosinophilie verantwortlieh zu maehen seien. Er weist darauf hin, dal~ fiberall da, wo reichlich Purinbasen entstfinden, mimnter Eosinophilie zu beobachten sei. Wfirden die Folgerungen

Eiwei6nahrung vorkommenden mit Triacid gef~irbten grobkSrnigen Zellen mit eosinophilen Zellen identisch sind.

158 IX. HEINRICI-I SCtILECttT.

Re ich ers zutreffen, so miil/te man dureh die Injektionen yon Nuklein and Purinbascn Eosinophllie erzeugen kSnnen. Wir h a b e n mit N u k l e i n ein n e g a t i v e s R e s u l t a t g e h a b t , glauben daher, dag die Eosinophilie weniger an das Auftreten bestimmter Abbauprodukte gebunden ist, wie wir sic ja auch bei den Aminosgureninjektionen vermi[St haben, als vielmehr, dag iiberhaupt der toxisch wirkende Ei- w e i g z e r f a l l an s ich in Frage kommt.

Es erseheint uns aber eine weitere Erkl~irungsmSglichkeit insofern gegeben zu sein, als wir vielleicht in der besehriebenen Eosinophilie den A u s d r u c k einer g e w i s s e n S c h u t z r e a k t i o n des K S r p e r s gegen die Toxizit~it des z u g e f t i h r t e n a r t f r e m d e n Ei- weil~ e s 1) oder der bei Gewebszerfall im eigenen KSrper entstehenden abnormen Zerfallsprodukte handelt. Damit fiihren uns unsere Unter- suchungen auf das Gebiet der A n a p h y l a x i e a n d Immuni t i~ t .

Schon in unserer ersten Mittcilung (1. c. S. 327) haben wir darauf hingewiesen, dal~ wir bei einem Patienten gleichzeitig mit der Eosino- philie den Ausbrueh eines S e r u m e x a n t h e m s beobaehtet haben, und hatten auf die M8glichkeit des Zusammenhanges der experi. mentellen Eosinophilie nach Seruminjektionen mit den Fragen der Anaphylaxie und Immumt~t hingewiesen. Eine i~hnliche Auffassung vertraten auch S c h i t t e n h e l m und Fa l ta . (Kongr. f. inn. Med. 1910.) In der Tat finden wir nicht selten bei Z u s t i i n d e n , die wir nach den neueren Untersuchungen in einem gewissen Zusammenhang mit der A l l e r g i c zu bringen pflegen, das Auftreten einer Eosinophilie. Wir erinnern bier z. B. auch an die auffallende Ahnliehkeit des Zu- standes der Lunge im a s t h m a t i s c h e n A n f a l l mit der Starrheit der Lunge im anaphylaktischen Tad, wie sic yon Auer und Lev is , yon Biedl und K r a u s beschrieben worden ist~ ein Befund, der die ge- nannten Autoren direkt an die MSglichkeit denken liel~, dal~ es sieh beim Asthma bronehiale um einen anaphylaktisehen Zustand handeln kSnne. Wir kennen aber auch eine ganze Reihe van I t au t - a f f e k t i o n e n, die mit einer Eosinophilie einhergehen, und van denen ein grol~er Tell in das Gebiet der Anaphylaxie zu rechnen ist, z.B. gewisse Formen yon A r z n e i e x a n t h e m e n 2 ) , ferner auch die

1) Wobei zu bedenken ist, dal~ weniger die prim~ire Toxizit~it gewisser art- fremder Sera in Betracht kommt, da die Reaktion auch mit inaktiviertem Serum mSglieh ist; als vielmehr die bei dem Abbau entstehenden Produkte.

2) Ich selbst konnte hochgradige Eosinophilie (25 Proz.} bei [3berempfind- lichkeit gegen Arsacetin unter Exanthem beobachten (s. Neisser Beitr~ge zur Pathol. der Syphilis 1911)sowie ]fingst bei einer Salvarsanfiberempfindlichkeit (10 Proz./.

Ueber experiment.Eosinophilie n. purenteralerZufuhr artfremd. Eiwei~es usw. 159

U r t i k ar i a naeh Genul~ bestimmter Nahrungsmittel (W o l f f - E i s n e r), besonders aueh Eiereiweii) (Landmann) und Fleisch (Bruek). Auch Blo eh hat jfingst wieder mit Naehdruck auf den Zusammenhang der- artiger Affektionen mit der Anaphylaxie hingewiesen; auch fiir ge- wisse D a r m k a t a r r h e ( N e u b a u e r und S t~ub l i , L a n g s t e i n ) kSnnten ~hnliche Momente mitspielen. Alle diese Zust~inde sind sehr h~iufig' von Eosinophilie begleitet; diese bildet~ wit Stiiubli sich aus- drfickt, g e w i s s e r m a ~ e n des Mlen d i e sen Z u s t ~ n d e n ge- m e i n s u m e Bindeglied~).

Von diesen Gesichtspunkten ~usgehend haben wir uns seit andert- halb Jahreu mit U n t e r s u e h u n g e n f iber die V e r ~ n d e r u n g e n des m o r p h o l o g i s e h e n B lu tb i l de s be im a n a p h y l a k t i s c h e n T i e r v e r s u c h beschiiftigt unter b e s o n d e r e r B e r i i c k s i c h t i g u n g des e o s i n o p h i l e n Blutbildes.

Uber die Vergnderungen des morphologischen Blutbildes bei der Ana- phylaxie ]iegen noch nicht viele Untersuehungen vor, namentlich ist des Stadium nach der Reinjektion noch nicht ausgiebig untersucht. Nach der sensibilisierenden Injektion beobachteten I t a m b u r g e r u n d v. R e u B a k u t e S c h w a n k u n g e n in d e r L e u k o z y t e n z a h l , B i e n e n f e l d u n d L a z a r L e u k o p e n i e und L y m p h o z y t o s e . B i e d l und K r a u s sahen beim Hund im anaphylaktischen Shock H e r a b s e t z u n g d e r G e r i n n u n g s f ~ i h i g k e i t de s B l u t e s , L e u k o p e n i e und L y m p h o z y t o s e , desgleichen F r i e d - b e r g e r und V a l l a r d i , WeiB und T s u r u .

wir geben nun im folgenden einen kurzen Berieht iiber unsere Versuehe und werden des Verhalten der Eosinophilen an der Hand yon Tabellen und Kurven erl~utern. Zur Injektion verwandt wurde entweder inaktiviertes oder primer nieht toxisehes Serum.

Meerschweinchen No. 48. Meerschweinchen No. 5 i . Beide Tiere erhielten eine sensibilisierende Iniektion yon 0,5 resp.

1,0 ccm Rinderserum intraperitoneal. Reinjektion naeh 15 resp. 21 Tagen und zwar 1 ccm intraperitoneal. Zwischen bciden Injektionen b e o b - achteten wir in beiden F~llen eine Zunahme der Lymphozyten. Die Eosiuophilen blieben, ~bgesehen yon ganz geringen Schwankungen, un- beeinfluilt. Beide Tiere gingen im anaphylaktischen Shock zugrunde. Un- mittelbar nach der Reinjektion waren bei dem einen Tier in dem dutch

1) Wir nehmen dabei nicht wie S t ~iubli eine eosinophile Diathese und somit die Eosinophilie als des prim~ire an, sondern glauben, dal~ die Eo-Reaktion des sekund~ire Moment darstellt.

Von gro~em Interesse w~ren Untersuehungen des Blutes bei Ekl~mpsie und bei Heufieber auf des Yerhalten deL" eosinophilen Zellen, da W e i c h a r d t erstere, sowie W o l f f - E i s e n e r letzteres fiir anaphylaktische Zustlind e halten.

160 IX. HEL~RZCH SCHLECttT.

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Ueber experiment.Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd.Eiweil~es usw. 161

Punktion gewonnenen Herzblut, bei dem anderen im Ohrvenenblut eine halbe Stunde sp~ter eine nenneuswerte Verandertmg beziiglich der eosino- philen Zellen nicht nachweisbar.

Ganz anders verhalten sich nun die Tiere, die den anaphylaktisehen Shock iiberstehen.

Meerschweinehen No. 49, Tab, 26 (s. Kurve I). Nach tier Reinjektion erfolgt ein geringes Absinken der Gesamtleukozytenzahl, die dann einer langsamen Steigerung Platz maeht. Die anfangs verminderten Lympho-

, zyten steigen rasch und energisch an. Das Verhalfen de~; Eosinophilen

~,1 33 35

Kurve 1.

ergibt sich aus Kurve 1. W~ihrend der Zeit zwischen Injektion und Rein- jektion zeigen die Eosinophilen kaum eine Schwankung. Unmittelbar nach der Reinjektion erfolgt eine ganz leichte innerhalb normaler Grenzen liegende Bewegung nach abwlirts, die schon nach 8 Stunden einer Auf- wartsbewegung Platz macht. Am n~iehsten Tage sind die Werte enorm hoch, bleiben einige Tage hoch und fallen dann rasch ab. Wie die Be- merkungen der Tabelle erweisen~ fiillt das Ansteigen der Eosinophilen zu- sammen mit dem Zeitpunkt, wo alas Tier sich ~on den deuttich aus- gesproehenen Zeichen wiedererholte. Bei einer zweiten Reinjektion, die 2 Tage naeh der ersten Reinjektion und 37 Tage nach der sensibilierenden

162 IX. HEI~'RICII SCHLECHT.

Injektion vorgenommen wurde, zeigte das Tier keinerlei Krankheitsersehei- nungen mehr. Trotzdem"stiegen die Eosinophilen sofort wieder enorm an.

Die Ver6ffentlichung der Tabellen der folgenden Versuehe ist ent- behrlich, da sic bezfiglieh tier Gesamtleukozytenzahl und tier fibrigen Blut- zellen mit Ausnahme der Eosinophilen nichts Neues bringen. Das Ver- halten tier Eosinophilen ergibt sich aas den Kurven.

Meerschweinchen No. 29, Kurve II. Sensibilisierende Injektion yon 0, l ccm Menschenserum intraperitoneaL Bis zur Reinjektion keine erheb- lichen fibernormalen Schwankungen der Eos]nophilen mit Ausnahme einer leichten, innerhalb normaler Werte liegenden E~'hebung am siebenden bis achten Tage. Naeh der Reinjektion (vier Wochen naeh tier ersten Iniektion t ccm intraperitoneal gleichzeitig mit dem Abklingen der deutlich aus-

BMum B~b~D

1250 1200

1100

1000

900

8O0

700

600

5O0

400

300

200

100

Kurve 2.

gesprochenen anaphylaktisehen Erscheinung (Kr~mpfe, Dyspnoe, Temperatur- abfall) rapides Ansteigen der Eosinophilen.

Meerschweinchen :No. 30 (s. Kurve III). Am sechsten Tage nach der sensibilisierenden Injektion yon 0~t5 ccm Serum intraperitonea! erfolgt teichte Erhebung der Eosinophilie im Bereich des Normalcn. Nach tier Reinjektion am 16. Tage promptes und sehr rasches Ansteigen der Eosino- philen auf fibernormale Werte. Anaphylaktische Erscheinungen deutlich ansgesprochen. Das Tier wurde am Tag'e nach der Reinjektion zur Unter- suchung der Organe get6tet, worauf spater noch zuriickzukommen sein wird.

Meerschweinchen No. 31 (s. Kurve IV). Sensibilisierende Injekti~n 0,1 cem intraperitoneal, l~einjektion am zw5]ften Tage I ccm intraperitoneal. Leichte anaphylaktische Erscheinungen~ die bald unter deutlich auftretender

Ueber experiment.Eosinophiiie n, parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweif~es usw. 16 3

Reaktion der Eosinophilen abklingen; letztere sinkt auch bald zur Norm ab, um aber auffSJligerweise am 20. bis 21. Tage naeh der ersten Injekfion und am achten bis neunten Tage naeh der Reinjektion wieder anzusteigen. Eine nun erfolg'ende erneute Injektion yon 1 ecru Serum wird ohne jede anaphylaktisehe Erseheinung vertragen unter ganz enormem Anstieg der Eosinophilen.

Meersehweineben No. 32 (s. Kurve V). Sensibilisierende Injektion yon 1 ecru Serum intraperitoneal, Reinjektion am 16. Tage 1 cem intraperitoneal. Starkes Ansteigen der Gesamtleukozytenzahl in der Zeit zwisehen Erst- injektion und Reinjektion. hn Ansehlu6 an letztere erfolgt prompt tier starke Anstieg der Eosinophilen Abweichend yon diesen ist eine Erhebung der Eosinophilen am neunten his zehnten Tage naeh tier Erstinjektion, die die hSehste Normalzahl immerhin um ein Betr~ehtliches iibersteigt.

Betrachten wir die be- schriebenen Anaphylaxievcr- suche gemeinsam, so haben sie zuni~chst im Allgemeinen die bisher in der Literatur beschriebene, sowohl nach der Erst-, wie Reinjektion erfolgende L e u k o p c n i e be- s t ~ t i g t . Auch die Ten- denz der L y m p h o z y t e n - k u r v e n a c h aufw~t r t s war in den meisten Fiillen, wenn auch nicht konstant, festzu- stellen.

Die e o s i n o p h i l e n Ze l - len zeigten nun im anaphylak-

wie bei den vorhergehenden Versuehen.

Dalu~

~0~amT~

290C 8OO 70O 60C 50C 40C 3O0 20C 100

2000 9O0 800 700 ,500 500 400 300 200 100

1100 900 800 700 500 500 4O0 300 200

Kurve ~:

tischen Versuch ein einheitliches, bei jedem Versuch wiederkehrendes Verhalten. Unmittelbar nach der Reinjektion erfolgte n~mlich, so langc die Erscheinung'en des Shocks anhielten, entweder keine wesentliche Ver~nderung in der Zahl dcr Eosinophileu, oder in einigen F~llen s c h o n 1/2 bis e ine S t u n d e nach der Injektion eine beginnende V e r - m e h r u n g dieser Zellen. Ein viilliges Ver s ch w in d e n dieser Zellen oder eine s t ~ r k e r e t t y p e o s i n o p h i l i c kam nicht zur Beobachtung. Sobald und w~hrend nun das Tier sich einigermal~en yon den Erschei- nungen des Shocks erholte, setzte in allen Versuchen eine gleichsinnige e n o r m c Z u n a h m e d e r c o s i n o p h i l e n Z c l l e n ein, die in den

164 IX. I-]EINRICtI SCYILEC~IT.

n~ichsten Stunden und Tagen allmiihlich zu tells sehr hohen Wertea weiter anstieg. Die Eosinophilie blieb eia bis mehrere Tage bestehen und sank dann rasch ab. Eine sparer erfolgende n o c h m a l i g e Rein j e k t ion hatte ohne jede aaaphylaktische Erscheinung auszuliisen, einen s o f o r t i g e n e r n e u t e n A n s t i e g de r E o s i n o p h i l e n zur Folge.

Beobaehten wir nun das Verhalten der Eosinophilen z w i s c h e n tier e r s ten and Rein j ek t ion , so war in den meisten Versuehe~ eine Abweiehung yon der Norm nieht festzustellen. In zwei Fiillen war nur eine leiehte Steis"erung innerhalb v611ig normaler Werte am 6. bis 9. Tag zu verzeichnen, in einem Falle dagegen eine solche auf iibernormale Werte. Beriicksiehtigen wir den Zeitpunkt, in welchem

)aturn 17118 19L201 ', 2 3 4 510 7 8 9 101" 121314151511718192021i222: ....~Y'Q~"~'~tQ 213 4"151 ~ 18 19 20 21 2'22.t 24' 25126 2' 28 -;9 30 31 ~32L33 3435 35 3713813!

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Kurve 4.

diese Steigerung erfolgt, so sehen wir, daI~ es sich um den 6. bis 9. resp. 10. Tag nach der Erstinjektion handelt, also auff~illigerweise gerade um die Zeit, in deren Bereich wir beim Menschen die so- genannte Serumkrankheit auftreten sehen. Eine Serumkrankheit beim ~[eersehweinchen lii6t sich aus klinischen Erscheinungen schlecht fest- stellen. Es ist das jedoch kein Beweis, da[~ sie in einzelnen Fiilleu nicht doch vorhanden sein kann. Vielmehr mtissen wir mit v. P i r q u e t tier Ansicht sein, da6 sie nur ~,unter der Schwelle der klinischen Be- obachtung '~ liegt. Betrachten wir z. B. die KurveV; wir haben hier unter die eosinophile Kurve ein v. Pirquetsches Schema des anaphylaktisehen Versuches fiir alas Meerschweinchen angeftigt. Beim Vergleich beider Kurven ergibt sieh, dal~ am 8. Tage nach der l{einjektion, also zu einer Zeit, wo wir die zwischen 8. and 10. Tag einsetzende Serum-

Ueber experiment Eosinophilie n. parenteralerZufuhr artfremd. Eiweil~es usw. 165

krankbeit erwarten und naeh dem Vorgangc yon P i r q u e t als unter der Schwelle der klinischen Beobachtung Iiegend, in die Kurve ein- zeichnen kiinnen, auch die Vermehrung der Eosinophilen einsetzt. Da[~ diese Kurve nieht in allen F~illen eintrifft~ darf uns nicht wundern, da wia beim Menschen nieht alla injizierte Tiere mit einer Serum- krankheit zu reagieren brauchen.

Fragen wir uns nun nach der B e d e u t u n g der g e s c h i l d e r t e n e x p e r i m e n t e l l e n E o s i n o p h i l i e , so kann as nach dem ganzen Ablauf der Erscheinungen wohl miiglich sein, da~ wir in ihr den A u s d r u c k e i n e r S c h u t z - r e a k t i o n des Ki i rpe r s ge- gen d ie E i n f i i h r u n g d e s a r t f r e m d a n E i w e i B e s und gagen die S c h i i d i g u n g e n des a n a p h y l a k t i s e h an Zu- s t a n d a s zu s ehan haben . Die Tatsuehe, dab das Be- stahen der Eosinophilia und ihr stets ernautes Auftreten bei der Reinjektion (sowohl bei fort- laufenden Injektionen als auah nach liingeren Pausen) verbun- den ist mit der Erscheinung~ dal~ diesa lnjektionen ohne jede Sahttdigung vertragen werden, das betreffende Tier also immun ist, l~tBt uns mit einiger Be- Kurve 5. reehtigung bei der Eosinophilie an die Begleiterscheinung oder den Ausdruck sehiitzender (immuni- sierender? antianaphylaktischer?) Vorgiinge denken ~I. So wiire auch der Eosinophilenanstieg in Kurve V als eine giinstige Reaktion auf die latent verlaufenda Serumkrankheit anzusehcn. Wir finden nun auch eine Erkliirung daftir, warum in unseren frtiheran Versuchen mit Ausnahme tier Fibrinversuche die Eosinophilie stets erst nach einer gewissen Inkubationszeit auftmt, die durchsehnittlieh sieh zwischen 6 bis 10 Tagen bewegt.

1) Untersuchungen fiber das Verhalten der Eosinophilie in der Periode der Antianaphylaxie, ferner bei passiver Anaphylaxie, Bakterienanaphylaxie und Be- handlung mit Anaphylatoxin sind im Gange.

166 ix. HEINmCH SCHLEC~T.

Unsere Auffassung~ dab die Eosinophilie in unseren Versuchen als der Ausdruck einer Sehutzmal~regel des Organismus, als ein durchaus g f ins t iges Zeiehen aufzufassen ist, stimmt auch wiederum gut iiberein mit der gebr~iuchliehen Auffassung fiber die klinisehe Bedeutung der Eosinophilie, dal~ n~mtich ihr Auftreten wie z. B. bei den Infektionskrankheiten, als ein prognostisch giinstiges Zeichen auf- zufassen sei (St~ubli). Die sogenannte postinfektiSse Eosinophilie, die wir bisher als eine rein reparatorisehe auf eine vorberige Ver- minderung hin anzusehen gewohnt waren, gewinnt durch unsere Be- funde nach unserer Ansehauung eine andere wiehtige Bedeutung in- sofern, als sie uns vielleieht ebenfalls als der Ausdruek yon im Organismus vor sich gehenden ~hnlicher Vorg~inge erscheinen muir, insofern, als nach Ablauf des Fiebers und der Infektion die Bakterien- eiweiiie zum Abbau kommen. 0b wir dabei soweit gehen dtirfen, die eosinophilen Zellen direkt als die Tr~ger dieser Schutzkriifte (Anti- toxine) anzusprechen, mSehten wir aueh naeh unseren Untersuehungen nicht als bewiesen betrachten, obwohl der Gedanke an sieh uns nicht als absurd erscheint, auch in der Literatur durchaus nieht neu ist. Wir erw~hnen hier z. B. die Ansicht yon Fos t e r , dab die Eosino- philen entweder sensibilisierende Substanzen produzieren~ oder Anti- kSrper, die gewissen bakteriellen Produkten entgegentreten; ferner dal] H a n k i n sie direkt als Bildner der Alexine bezeichnet. Besonders interessiert uns auch die Auffassung von C h a u f f a r d und Boid in fiber die Eosinophilie bei Hydafiden-Zysten, die unter Umst~ndea reichlieh eosinophile Zellen enthalten. Die Schwere des Ausganges der Ruptur gewisser Zysten h~ngt naeh genannten Autoren mit der Anaphylaxie insofern zusammen, als sie bedingt ist dureh das Aus- fliel~en tier Flfissigkeit in eine Zone, die fiir die Absorption der Toxine noch nicht vorbereitet ist, und die noch nicht durch eine lokale Eosinophilie gesehfitzt ist: Wir sehen ganz ~hnliche Vorstetlungen wie die unsrigen tiber die Bedeutung der Eosinophilie.

Die Tatsache, dab wir im Gefolge der Anaphylaxie experimentelt eine Eosinophilie erzeugen kSnnen, schliel~t uns nun wieder den Ring der gesamten anaphylaktischen Manifestationen, wie wir sie welter oben besehrieben haben durch ein letztes Glied: Eben die experimen- telle Eosinophilie im anaphylaktisehen Versuch. Die Eosinophilie, die wir bei den genannten als $.uBerungen der Uberempfindlichkeit heute anerkannten klinisehen Erscheinungen beobaehten, gewinnt dabei eine ganz spezifische Bedeutung in dem yon uns dargelegten gfinstigen Sinne.

Von einiger Bedeutung scheinen uns unsere Versuehe noch ffir

Ueber experiment.Eosinophilie n. parenteralerZufuhr artfremd. Eiweil]es usw. 167 :

die Auffassung des A s t h m a b r o n c h i a l e zu sein. Wir erw~hnten schon oben, da[I nach A u e r und L e v i s , Biedl und K r a u s ein besonderes Charakteristikum des anaphylaktischen Shocks eine enorme Lungenbi~hung und L~ngenstarre ist, die mit einem Spasmus der Bronehialmuskulatur einhergeht. Diese vielseitig best~tigte Erschei- nung trifft auch fiir unsere Versuehe zu. M e l t z e r , Biedl urid K r a u s haben aus der _~hnliehkeit dieses Zustandes der Lunge mit demjenigen der Lunge beim Asthma bronchiale der Vermutung Aus- druek gegeben, dal~ auch beim Asthma anaphylaktische Momente mitspielen. Nach unseren Versuehen kSnnen wir ein zweites Bindeglied in der beiden Zust~nden zukommenden Eosinophilie des Blutes hin- zufiigen. Auch der zeitlieheAblauf der Eosinophilie ist bei beiden Zust~nden ~hnlich. So ist nach Untersuchungen yon H e i n e c k e und D e u t s c h - m a n n und yon v. g S s s l i n die Zahl der eosinophilen Zellen w~hrend des asthmatisehen Anfalles sehr gering oder sogar vermindert und steigt erst im Verlauf oder nach dem Anfall an, Befunde, die wir du rch eigene F~lle best~tigen k~nnen. Die Autoren nehmen ein ra- pides Auswandern der eosinophilen Zellen zu Beginn des Anfalies naeh der Lunge hin an. Gemeinsam mit S c h w e n k e r bin ich der Verfolgung des Gedankens nachgegangen, ob aueh in der anaphylak- tisehen Lunge, resp. in der Lunge solcher Tiere, die den Shock iiber- standen haben, sich etwa eine lokale Eosinophilie in der Lunge, wie wir sie ftir das Asthma kennen, naehweisen lasse. Wir kamea dabei zu den iiberraschenden Resultaten, dal~ tats~chlich die L u n g e n so l che r T i e r e , die den A n f a l l t i be r s t ehen , e ine ganz e n o r m e b T b e r s c h w e m m u n g mi t e o s i n o p h i l e n Ze l l en ze igen . Die eosinophilen Zellen liegen vor allem in n~chster Umgebung, z. T~ auch im Lumen der Bronchien. Uber diese Befunde werden wir an anderer Stelle ausftihrlich berichten. Die Resultate erw~ihnen wir hier nur als weitere Erscheinungen in der Reihe der anaphylak- tischen Manifestationen.und als ein Beweismittel [tir die Ahnlichkeit zwischen anaphylaktischem Zustand und dem Asthma. Dabei miissen wir noch au[ eine andere wiehtigc Entdeckung hinweisen. B ied l und K r a u s glauben, dal~ es sich bei der anaphylaktisehen Lungen- starre um eine tetanische Kontraktion der Bronchialmuskulatur handele (also um autonom innervierte Muskeln), zumal bei Atropininjektion die Kontraktion nachl~i~t. Ber te l l i , F a l t a und S e h w e e g e r haben nun experimentell gezeigt, dal~ nach intravenSsen Injektionen yon. Pil0karpin, das auf das autonome System reizend wirkt, eine H y p e r - e o s i n o p h i l i e auftrat. Diese yon St~tubli allerdings nicht best~tigten Befunde wfirden tin wiehtiges Moment fiir den Mechanismus der

168 IX. HEIN:RICH SCHLECtIT.

Eosinophilie sowohl im Asthma bronchiale als auch im anaphylak- tischen Versuch darstellen, insofern die Vermehrung der Eosinophiiien in einem gewissen Zusammenhang mit eincm Reizzustand des auto- nomen Systems (Vagotonie: E p p i n g e r ) zu bringen w~re I) (Stiiubli).

Fassen wir die Ergebnisse unserer Untersuchungen kurz zu- sammen, so ergeben sich folgende

Sch lul~siitze : Durch fortlaufende parenterale Injektionen a r t f r e m d e n Ei-

weil~es kann man beim Meerschweinchen eine e x p e r i m e n t e l l e E o s i n o p h i l i e erzeugen und zwar eine allgemeine Eosinophilie des Blutes und eine lokale des Peritoneums.

Wirksam sind die Injektionen genuinen Eiweil~es sowie der niedrigeren Eiweil~e his hinab zu den Peptonen. Die tieferen Abbau- produkte, wie die Aminosiiuren, sind unwirksam.

Mitunter, aber nicht konstant, kommt eine Vermehrung der Mast- zellen zur Beobachtung.

Die Eosinophilie setzt nach einer gewissen Inkubationszeit ein, die eventuell auch yon einer Hypeosinophilie begleitet sein kann.

Die Hauptquelle der allgemeinen und lokalen Eosinophilie ist eine vermehrtc Bildung der Zellen im Knochenmark und eine vermehrte Ausschwemmung aus demselben. Eine lokale Bildung" eosinophiler Zellen im >Tetz wurde nieht mit Sicherheit beobaehtet, die MSglichkeit mul~ zugegeben werden.

Die e x p e r i m e n t e l l e E o s i n o p h i l i e n a c h E i w e i l ~ i n j e k - t i o n e n ist i n B e z i c h u n g zu s e t z e n zu d e n F r a g e n d e r A n a - p h y l a x i e u n d I m m u n i t i i t , d e n n :

Tiere, welehe den anaphylaktisehen Shock iiberstehen, reagieren mit einer hoehgradigen Eosinophilie. Immune Tiere und solche im antianaphylaktischen Zustand zeigen bei erneuter Injektion erneuten Anstieg der Eosinophilen.

Die beschriebene Eosinophilie im anaphylaktischen Versuch bildet das Endglied in einer Reihe yon klinischen Manifestationen der ~ber- empfindlichkeit, bei denen eine allgemeine Bluteosinophilie das sie alle vereinigende Symptom ist; dabei kommt ihr, sowohl im Experi- ment, sowie auch in den analogen klinischen Zust~nden eine giin s t ige B e d e u t u n g zu, i n s o f e r n a is sie de r A u s d r u c k e i n e r Reak - t ion des K( i rpers g e g e n die d u r c h Z u f u h r a r t f r e m d e n

1) Anmerkung bei der Korrektm': Bisher konnten wit bei Meerschweinchen durch Pilokarpininjektionen weder eine Eosinophilie des Blutes noch auch eine solche tier Lunge erzielen.

Ueber experiment. Eosinophilie n. parenteraler Zufuhr artfremd. Eiweii~es usw. 169

o d e r a u c h b e i a b n o r m e n Z e r f a l l a r t e i g e n e n E i w e i i ~ e s

s i c h b i l d e n d e n t o x i s e h e n A b b a u p r o d u k t e i s t und zwar

im Sinne eines schi i tzenden Vorganges . In diesem Sinne ist

viel le icht auch die post infektiSse Eosinophi l ie aufzufassen. I n d i e s e r i h r b e i d e r V e r a r b e i t u n g d e s z u g e f i i h r t e n a r t -

f r e m d e n E i w e i l ~ e s i m a l l g e m e i n e n u n d d e r E i w e i l ~ a n a - p h y l a x i e i m s p e z i e l l e n z u k o m m e n d e n T ~ i t i g k e i t s c h e i n t s o m l t e i n e w i c h t i g e f u n k t i o n e l l e B e d e u t u n g d e r e o s i n o -

p h i l e n Z e l l e i i b e r h a u p t z u l i e g e n .

Es bestehen wei tgehende Ahnl ichke i ten zwischen dem a n a p h y - lak t i schen Zus tand und dem A s t h m a bronchia le : Es s ind das neben

den schon bekannten pathologisCh-anatomischen Befunden in der L u n g e die beiden Zust~inden gemeinsame a l lgemeine Bluteosinophi l ie ,

sowie die loka le Eosinophi l ie in den Lungen.

L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s .

1. Meyer , Die Eosinophilie 1905. [Literatur!) 2. S t i iub l i , Erg. d. inn. Mediz. 1910, Bd. 6. (Literatur!) 3. S c h l e c h t , Dtsch. Arch. f. klin. Med., Bd. 98. t910. ~Literaturb.

ferner: 4. A s c o l i , F01. haemat. 1904, Bd. I, Nr. 12. 5 A r n e t h , Dtsch. Arch. f. klin: Med., Bd. 99. 6. A r n o l d , Zentralbl. f. allgem. Pathol., Bd. 21, Nr. 1. 7.' A s c h e n h e i m , Zeitschr. f. Biol. 1908. Bd. 51. 8. A u b e r t i n et Ambard , Soci~t6 de Biol. 16, H~ 1907. 9. A u e r u. L e w i s , Journ. of the americ, reed. association 1909.

10. D i e s e l b e n , Jonrn. of experim. Mediz. 1910, Bd. 12. 11. B e n j a m i n , Inauguraldiss. Leipzig 1905. 12. B e s r e d k a et S t e i n h a r d t . An de ~'inst. Pasteur 1907. t3. B e t t m an n, Volkmanns Vortr~ige, 57r. 266, 1900. 14. B i e d l u. K r a u s , Wiener klin. Wochenschr. 1909, Nr. 11. 15. , Wien. klin. W0chenschr. 1910, 57r. 11. Zeitschr. f. Immunit~itsforsch;

1910. Bd. 7. 16. B e r t e l l i , F a l t a u. S c h w e e g e r , Zeitschr. f. klin. Med. 1910. Bd. 71. 17. B e n a c h i o , Fol. haemat. XI. 1911. 18. B i e b e r g e i l , Beitr. z. kiln. ~ed. (Festschr. f. Senator). 19. B i e n e n f e l d , Jahrb. f. Kinderheilk. Bd. 65, 1907. 20. B r o w n , Journ. of exp.~Med.:Vol. 3. 21. C h a n f f a r d et B o i d i n , Soci6t~ reed. des hopitaux 13. XIL 1967. 22 C o u r m o n t , Fol. haem. 1904. Nr. 7. 23. E b h a r d t , Dtsch. tier~irztl. Wochenschr. 1909, Nr. 12 u. 13, Nr. 40 u. 42. 24. E rben , Zeitschr. f. Heilkunde 1906. Bd, 2.

Archly f. experiment. Pathol. u, Pharmakol . Bd. 67. 12

170 IX. HEINnIO]~ ScttL]~oIz~.

36. 37. 38. 39. 40: 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49.

London 50. 51 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72.

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