Fachartikel Apherese der Kaneka Pharma Europe NV · Ausgabe: 01/2018

Univ.-Prof. Dr. med. Florian Kronenberg

Lipoprotein(a): Was Sie darüber wissen sollten.

RepoRt

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Lp(a)-Konzentrationen: der unterschätzte Arteriosklerose-Risikofaktor

Wer kennt diese Fälle nicht, dass Angehörige vollkommen

aufgelöst das Gespräch mit dem Arzt suchen, weil sie sich

einen schweren kardiovaskulären Zwischenfall eines engen

Angehörigen nicht erklären können? Der Betroffene hat

nicht geraucht, hatte keine erkennbaren Risikofaktoren und

hat immer gesund gelebt.

Der Blick in die Patientenak-

te bestätigt dies. Nicht sel-

ten verbirgt sich dahinter

ein sehr hoher Lp(a)-Wert,

der im Plasma oder Serum

gemessen werden kann.

Diese Messung hat aller-

dings bisher noch nicht in

die Routine Einzug gehal-

ten, obwohl sie in den aller-

meisten Labors zu über-

schaubaren Kosten ange-

fordert werden kann.

Lp(a) wird auch oft als der

mysteriöse Bruder vom LDL

bezeichnet, denn es be-

steht aus einem LDL-Parti-

kel, an dem zusätzlich ein

weiteres Protein, das Apo-

lipoprotein(a) [Apo(a)] ange-

hängt ist. Dieses Protein ist

durch eine zwischen den

einzelnen Menschen sehr

variable Anzahl an Wieder-

holungen einer sogenann-

ten Kringle-IV (KIV) Struktur

charakterisiert, die gene-

tisch festgelegt ist.

Die Lp(a)-Konzentrationen

in der allgemeinen Bevölkerung reichen von weniger als 1

mg/dL bis zu sehr hohen Konzentration von mehreren hun-

dert mg/dL.

In einer sehr großen Querschnittsstudie von mehr als 6000

Studienteilnehmern aus der allgemeinen Bevölkerung

haben wir die Lp(a)-Konzentrationen gemessen (Abb.1A).

Fast die Hälfte dieser Menschen hat Konzentrationen

unter 10 mg/dL und dadurch keine durch Lp(a) bedingte Risi-

koerhöhung. Ungefähr 25% der Bevölkerung weisen aller-

dings Konzentrationen über 30 mg/dL auf, die bereits mit

einem erhöhten KHK-Risiko einhergehen. Bei Konzentratio-

nen von über 50 mg/dL

geht man von einem deut-

lich erhöhten Risiko aus (1,2).

10% der Bevölkerung haben

Lp(a) Konzentrationen über

60 mg/dL und diese Men-

schen haben im Vergleich

zu jenen mit Lp(a)-Konzent-

rationen von unter 5 mg/dL

ein um das 2 – 3-fach er-

höhtes Risiko für KHK-Zwi-

schenfälle (3). Die Grenze

von 60 mg/dL ist vor allem

in Deutschland von beson-

derem Interesse, da Patien-

ten mit fortschreitender

KHK mit mindestens zwei

Ereignissen trotz optimaler

Lipidsenker-Therapie damit

für eine Behandlung mit

Lipoproteinapherese po-

tentiell in Frage kommen.

Mehrere große Studien der

letzten Jahre haben auch

gezeigt, dass hohe Lp(a)-

Konzentrationen in einem

Zusammenhang mit Aor-

tenklappenverkalkungen

und Aortenklappensteno-

sen (4), peripherer Arterio-

sklerose (5) sowie möglicherweise auch thromboem-

bolischen Komplikationen stehen, wobei zu letzterem die

Ansichten durchaus kontrovers sind (6).

Lipoprotein(a): Was Sie darüber wissen sollten.

Univ.-Prof. Dr. med. Florian Kronenberg

Division für Genetische Epidemiologie der Medizinischen Universität Innsbruck

Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Florian Kronenberg

Division für Genetische Epidemiologie

Medizinische Universität Innsbruck

Schöpfstr. 41, A-6020 Innsbruck, Österreich

Phone: (+43)512-9003-70560, Fax: (+43)512-9003-73560

E-mail: florian.kronenberg@i-med.ac.at

Abstrakt

Lp(a)-Konzentrationen über 30 mg/dL sind mit einem er-

höhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK), Aorten-

klappenverkalkungen und peripherer Arteriosklerose

assoziiert.

Ungefähr 25% der Bevölkerung weisen diese Konzentra-

tionserhöhungen auf. 10% haben sogar Lp(a) Konzentra-

tionen über 60 mg/dL und diese Menschen haben im

Vergleich zu jenen mit Lp(a)-Konzentrationen unter

5 mg/dL ein um das 2 – 3-fach erhöhtes Risiko für KHK-

Zwischenfälle. Vor allem genetische, aber auch interven-

tionelle Studien v.a. mit Lipoproteinapherese haben sehr

eindrücklich untermauert, dass der Zusammenhang zwi-

schen hohem Lp(a) und den Zwischenfällen kausal ist.

Eine spezifische Lp(a)-senkende Therapie steht momen-

tan noch nicht zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten

hohe Lp(a)-Konzentrationen festgestellt werden und kei-

ne Indikation für eine Lipoproteinapherese gegeben

oder diese abgelehnt wird, so sollte unbedingt ein sehr

striktes Management anderer eventuell vorhandener Ri-

sikofaktoren und eine engere Kontrolle des Patienten an-

gestrebt werden.

Verteilung der Lp(a)-Konzentrationen in der allgemeinen Bevölke-rung.

PopulationsbasierteKORFA F3 & F4 KohortenDurchsnitt ± SD = 21.9 ± 25.3 mg/dlMedian = 11.4 mg/dln = 6218

Lipoprotein(a) mg/dl

%

25% mit Lp(a) >30 mg/dl

14% mit Lp(a) >50 mg/dl

10% mit Lp(a) >60 mg/dl

Abbildung 1A

11 – 22 KIV Kopien =Kleine Isoform

>22 KIV Kopien =Große Isoform

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Anzahl KIV-Wiederholungen

Med

ian

Lp(a

) mg/

dl

Schematische Darstellung der Struktur des LPA-Gens

IV1 IV2 IV3 IV4 IV5 IV6 IV7 IV8 IV9 IV10 V P( )n3151

11-16

4753

48

10 713

9 7 40,6

17-19 20-22 23-25 26-28 29-31 32-34 35-37 Null>37

Abbildung 1B

Mediane Lp(a)-Konzentrationen in den unterschiedlichen Grup-pen stratifiziert nach der Anzahl von KIV-Wiederholungen. Diese Abbildung wurde mit Genehmigung entnommen aus Referenz (5) und für diesen Artikel entsprechend adaptiert.

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Was ist der Hintergrund für die familiäre Häufung von hohen Lp(a)-Konzentrationen?

Ungefähr 70 – 90% der Lp(a)-Konzentrationen in der Bevöl-

kerung sind genetisch festgelegt. Ein wesentlicher Teil davon

wird durch die oben erwähnten KIV-Wiederholungen erklärt,

wobei wir in den letzten Jahren auch andere genetische Vari-

anten kennen lernen durften, die hierbei eine wichtige Rolle

spielen (7, 8). Die KIV wiederholen sich bis zu mehr als 40 Mal

und bedingen dadurch einen Größenpolymorphismus des

Gens und in weiterer Folge des Proteins mit mehr als 40 ver-

schiedenen Isoformen. Wir teilen diese in zwei Hauptgrup-

pen ein und zwar in solche mit kleinen oder niedermolekula-

ren Isoformen mit bis zu 22 KIV Wiederholungen und

solchen mit großen oder hochmolekularen Isoformen mit

mehr als 22 KIV Wiederholungen. Die Anzahl der KIV Wie-

derholungen hat einen starken Effekt auf die Lp(a)-Konzent-

rationen (siehe Abb. 1B auf Seite 3): Solche mit kleinen Iso-

formen gehen sehr häufig mit hohen Konzentrationen

(Median um 50 mg/dL) und damit einem hohen KHK-Risiko

einher und jene mit großen Isoformen haben eher niedrige

Konzentrationen (Median 5 – 10 mg/dL).

Warum wissen wir, dass hohes Lp(a) kausal mit KHK in Zusammenhang steht?

Diese Erkenntnisse haben wir in erster Linie aus genetischen

Studien gewinnen können (9 –11). Mit der Empfängnis steht be-

reits fest, ob ein Kind eine kleine Isoform und damit hohe

Lp(a)-Konzentrationen von seinen Eltern erbt oder nur gro-

ße Isoformen mit eher niedrigen Konzentrationen. Damit ist

im Großen und Ganzen auch festgelegt, ob jemand von Ge-

burt an und Zeit seines Lebens hohen Lp(a)-Konzentratio-

nen und damit einem höheren Risiko für KHK ausgesetzt ist.

Dieser Umstand wurde dazu genutzt, um die Kausalität zwi-

schen hohen Lp(a)-Konzentrationen und KHK zu untermau-

ern. Diese in Abbildung 2 illustrierte Methode wird „Mende-

lian Randomization“ genannt (1,12).

Wann sollte Lp(a) gemessen werden?

In Anlehnung an ein Consensus-Papier der European Athe-

rosclerosis Society (2) sollte Lp(a) in folgenden Situationen ge-

messen werden.

Da man davon ausgeht, dass sich der stark genetisch ge-

steuerte Lp(a)-Wert im Laufe des Lebens bei den meisten

Menschen eher wenig verändert, empfehlen viele Experten

über dieses Consensus-Papier hinausgehend, Lp(a) zumin-

dest einmal bei jedem Menschen zu messen, um über ein

potentiell durch Lp(a) erhöhtes Risiko frühzeitig Bescheid zu

wissen.

Kann ich hohe Lp(a) Spiegel durch Diät oder körperliche Aktivität beeinflussen?

Große Querschnittstudien aus der allgemeinen Bevölkerung

zeigen, dass weder Diät noch körperliche Aktivität die Lp(a)-

Konzentrationen wesentlich verändern (15). Prospektive In-

terventionsstudien waren meistens klein und haben in den

allermeisten Fällen keine nennenswerten Veränderungen

der Lp(a)-Konzentrationen oder sogar kontroverse Beob-

achtungen festgestellt.

Welche Therapien stehen gegen hohes Lp(a) zur Verfügung?

Eine medikamentöse Therapie, die Lp(a) isoliert senkt (also

ohne andere Parameter zu beeinflussen), gibt es noch nicht

am Markt. Vielsprechende erste Daten aus Phase 1 und 2

Studien liegen für Antisense-Oligonukleotid-Therapien vor,

die gegen das Apo(a) von Lp(a) gerichtet sind. Diese zeigen

eine Lp(a)-Senkung von 60 bis 90% ohne andere Lipid-Para-

meter wesentlich zu beeinflussen (16). Bis diese ausreichend in

Phase 3 Studien getestet sind und zur breiten Verfügung ste-

hen, werden noch einige Jahre vergehen.

Andere Medikamentengruppen, die vor allem LDL-Choleste-

rin (LDL-C) oder HDL-Cholesterin als Angriffspunkten hatten

(z.B. CETP-Inhibitoren, Thyroid-Hormon-Analoga oder mikro-

somale Triglyzerid-Transfer-Protein Inhibitoren) sind nicht am

Markt erhältlich. Niacin mit seinen zahlreichen Effekten auf

mehreren Ebenen des Fettstoffwechsels hat leider keinen Ef-

fekt auf die KHK-Zwischenfälle gezeigt, wobei klinische Studi-

en bei Patienten mit isolierter Lp(a)-Erhöhung leider fehlen.

Die sehr stark LDL-C-senkenden PCSK9-Inhibitoren reduzie-

ren zwar Lp(a) um bis zu 25 – 30%, sie sind zu diesem Zwecke

allerdings nicht zugelassen und das Ausmaß der Reduktion

wäre bei sehr hohen Lp(a)-Konzentrationen unzureichend (17).

Ein etwas aufwändigeres, aber sehr effektives Verfahren zur

Senkung von Lp(a) ist eine Lipoproteinapherese, bei der so-

wohl LDL-C als auch Lp(a) sehr effektiv um 60 – 70% gesenkt

werden. In mehreren dieser Studien wurden sehr interes-

sante Beobachtungen gemacht, die die Effektivität nicht nur

in Bezug auf eine Senkung von LDL-C und Lp(a) zeigen, son-

dern auch einen massiven Rückgang der KHK-Zwischenfälle.

In einer dieser Studien wurden nur Patienten eingeschlos-

sen, deren Lp(a) oberhalb der 90. Perzentile lag. Bei diesen

wurde durch die Lipoproteinapherese nicht nur Lp(a) um

73% gesenkt, sondern auch die koronaren Zwischenfälle um

86%. Am bemerkenswertesten war allerdings, dass in der

Subgruppe der Patienten, die bereits vor Beginn der Aphe-

rese ein sehr niedriges für Lp(a)-korrigiertes LDL-C aufwie-

sen, die Senkung der KHK-Zwischenfälle in etwa gleich hoch

war wie in der Gruppe, in der LDL-C nochmals durch die

Apherese deutlich abgesenkt werden konnte. Dies bedeu-

tet, dass in der ersten Gruppe die Senkung der KHK-Zwi-

schenfälle eher der Senkung der Lp(a)-Konzentrationen zu-

zuschreiben ist (18). Ähnlich effektive Ergebnisse in Bezug auf

Senkung von Lp(a)-Konzentrationen und KHK-Zwischenfäl-

len wurden auch in einer anderen Studie gezeigt (19,20). Eine

rezente und sehr interessante Studie wurde kürzlich in 20

Patienten mit refraktärer Angina pectoris und Lp(a)-Konzen-

trationen über 50 mg/dL (Durchschnitt bei 110 mg/dL)

durchgeführt. Diese haben sich für je drei Monate eine Lipo-

proteinapherese und drei Monate einer Scheinapherese un-

terzogen. Diese relativ kurzeitige Therapie hat allerdings zu

deutlichen Veränderungen geführt: Abnahme der Angina

pectoris Häufigkeit, Zunahme der myokardialen Perfusions-

reserve, Zunahme der körperlichen Leistungsfähigkeit und

eine Abnahme des gesamten Karotis-Wandvolumens (21).

Was können wir unseren Patienten mit hohen Lp(a)-Konzentrationen raten?

Wir haben Patienten mit hohen Lp(a)-Konzentrationen seit

vielen Jahren geraten, ihre anderen Risikofaktoren so gut wie

nur irgendwie möglich einzustellen. Allerdings ist es schwie-

rig, hier entsprechende Interventionsstudien durchzuführen.

Dass wir mit dieser Empfehlung durchaus richtig liegen, wird

durch Daten aus der populationsbasierten EPIC-Norfolk Stu-

dy mit mehr als 14000 Studienteilnehmern untermauert,

die prospektiv über 11,5 Jahre beobachtet worden sind.

„Mendelian Randomization“ Methode zur Untermauerung des kausalen Zusammenhanges zwischen hohen Lp(a)-Konzentratio-nen und koronarer Herzkrankheit (KHK). Abschnitt A zeigt die As-soziation zwischen erhöhten Lp(a)-Konzentrationen und KHK. Ab-schnitt B zeigt den Zusammenhang zwischen der Anzahl an KIV-Wiederholungen im LPA Gen und den Lp(a)-Konzentrationen. Abschnitt C zeigt das deutlich erhöhte Risiko für KHK für Träger von kleinen Apo(a) Isoformen. Zur Vertieften Diskussion siehe Re-ferenzen (1, 12).

Lp(a) sollte gemessen werden bei:

Frühzeitig auftretender KHK oder bei KHK-Fällen, die sich nicht durch andere Risikofaktoren erklären lassen.

Familiärer Hypercholesterinämie: diese Patienten haben sehr häufig zusätzlich erhöhte Lp(a)-Konzent-rationen

Frühzeitig auftretender Aortenklappenstenose

Positiver Familienanamnese für frühzeitige KHK oder Aortenklappenstenosen

Positiver Familienanamnese für erhöhte Lp(a)- Konzentrationen

Einem mittleren oder erhöhten KHK-Langzeitrisiko nach den gültigen Richtlinien der großen Europäi-schen und Amerikanischen Fachgesellschaften (13,14)

Geringem oder gar keinem Ansprechen auf Statine

Festgelegt mit der Empfängnis

Kleine Apo(a)Isoformen

BTräger von kleinen Apo(a)Isoformen haben 5 – 10-fachso hohe Lp(a)-Konzentrationenwie jene mit großen Isoformen

A

Das Risiko für KHK ist bereits ab einer Lp(a)-Konzentration von 30 mg/dL erhöht. Jene 10% der Bevölkerung mit den höchstenLp(a)-Konzentrationen haben ein 2 – 3-facher erhöhtes Risiko für KHK im Vergleich zu jenen mit den niedrigsten Konzentrationen unter 5 mg/dL

CTräger von kleinen Apo(a)Isoformen haben ein doppeltso hohes Risiko für KHK wiejene mit großen Isoformen

Kausale Assoziation

Hohes Lp(a) KHK

25 – 35% der Bevölkerung

Abbildung 2

76

In diesem Projekt wurde für jeden Teilnehmer ein sogenann-

ter „kardiovaskulärer Gesundheits-Score“ aus sieben thera-

peutisch beeinflussbaren Variablen gebildet. Diese setzen

sich zusammen aus Body-Mass-Index, gesunder Ernährung,

körperlicher Aktivität, Raucherstatus, Bluthochdruck, Diabe-

tes und Cholesterinkonzentration. Teilnehmer mit Lp(a)-

Konzentrationen über 50 mg/dL wurden dann in drei Grup-

pen eingeteilt mit idealem, mittelmäßigem und schlechtem

„kardiovaskulärer Gesundheits-Score“ aufgrund dieser ge-

nannten Parameter. Jene Teilnehmer mit einer optimalen Si-

tuation bei den genannten Faktoren hatten nur ungefähr ein

Drittel an kardiovaskulärem Risiko für die nachfolgenden

11.5 Jahre wie jene, bei denen viele dieser Risikofaktoren

vorhanden waren, obwohl alle Teilnehmer eine Lp(a)-Kon-

zentration über 50 mg/dL aufwiesen (15). Auch wenn diese

Daten von Beobachtungs- und nicht von Interventionsstudi-

en stammen, so sind sie dennoch ein sehr überzeugender

Hinweis, dass striktes Risikofaktorenmanagement bei hohen

Lp(a)-Konzentrationen von essentieller Bedeutung sein

dürfte, um das KHK-Risiko trotzdem zu verringern.

Schlussfolgerungen

Lp(a) wird mehr und mehr als sehr wichtiger Risikofaktor für

kardiovaskuläre Erkrankungen erkannt und anerkannt. Für

die Hochrisiko-Patienten steht die Lipoproteinapherese zur

Verfügung, die je nach Gesamtsituation eingesetzt werden

kann. Spezifische Lp(a)-senkende Therapien sind in Erpro-

bung. Für die große Gruppe an Patienten mit Lp(a)-Erhö-

hung steht momentan die möglichst optimale therapeuti-

sche Beeinflussung der anderen eventuell vorhandenen

Risikofaktoren im Vordergrund.

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