1

Labor Lademannbogen

Update Hepatitis C-Diagnostik

Christian NoahLabor LademannbogenHamburg

Labor Lademannbogen

.

Therapieindikation

Sarrazin C et al., Z Gastroenterol, 2010, 48, 289-351

Frühzeitiger Behandlungsbeginn erhöht Chancen

auf einen Therapieerfolg

■ Therapieindikation ist unabhängig von erhöhten

Transaminasen und/oder Nachweis einer Fibrose

2

Labor Lademannbogen

.

100

80

60

40

20

0

SV

R r

ate

(%)

2–7%

IFN1

16–28%

IFN+

RBV1

42–54%

Peg-IFN+

RBV2–4

59–75%

DAA+

Peg-IFN +

RBV5–8

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82

3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

7. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5(Suppl.1):14

Therapieerfolg bei HCV-Genotyp 1

Labor Lademannbogen

500.000 HCV-Infektionen

70 %

30 %

Das Problem der Dunkelziffer

3

Labor Lademannbogen

n = 5829

0 10 20 30 40 50 60 70

Müdigkeit/Mattigkeit

Konzentrationsschwäche

Abominelle Beschwerden

Gewichtsverlust

Keine klinische Symptomatik

Anorexie

Sonstige klinische Symptomatik

Ikterus

Prozent

Niederau et al, Med. Klin., 2006

Problem 1: meistens nur unspezifische Symptome

Labor Lademannbogen

Verteilung der GPT-Werte bei HCV-Patienten

Labor Lademannbogen

2-3x erhöht

>3xerhöht

Norm

1-2xerhöht

N= 176

34

27

17

22

BNG-Studie

Norm

1-2x erhöht

2-3x erhöht

>3xerhöht

22

36

30

12

N= 10.885 N= 176

Problem 2: Transaminasen nicht immer erhöht

4

Labor Lademannbogen

Problem 3: häufig keine Risikofaktoren

Niederau et al., Med. Klin., 2006

Labor Lademannbogen

.

Wer sollte untersucht werden?

Sarrazin C et al., Z Gastroenterol, 2010, 48, 289-351.

5

Labor Lademannbogen

Müdigkeit

Leistungsminderung

Konzentrationsprobleme

Oberbauchbeschwerden

Gelenkbeschwerden

GPT HCV-AKHBs-Antigen, HBc-AK

Symptome

Diagnostisches Vorgehen

Labor Lademannbogen

Frage: Wie hoch ist der Anteil aktiver/therapiewürdiger HCV-Infektionenbei Patienten mit erhöhtem GPT-Wert?

600 Patienten

300GPT erhöht

300GPT normal

Ausschluss:

Proben ausKrankenhäusernDialysepraxenKinderarztpraxenSchwerpunktpraxen

HCV-Antikörper

Das GPT-Projekt

6

Labor Lademannbogen

.

GPT erhöht GPT normal

HCV-Antikörper positiv negativ positiv negativ

19 281 5 295

Abklärung mit PCR + Immunoblot

3 aktive Infektionen

0 ausgeheilte Infektionen

2 unspez. AK-Reaktionen

15 aktive Infektionen

2 ausgeheilte Infektionen

2 unspez. AK-Reaktionen

Aktive HCV-Infektion bei jedem 20. Patienten mit erhöhtem GPT-Wert

Das GPT-Projekt

Labor Lademannbogen

Diagnostik der Hepatitis C

7

Labor Lademannbogen

Antikörpertest (EIA)Serologisch kein AnhaltFür eine HCV-Infektionnegativ

Akute HCV-Infektionnicht ausgeschlossen

Hepatitis C: Basisdiagnostik

Labor Lademannbogen

1640 20 24 28 32 50 75 100128 Wochen

Anti-HCV

GPT

Übertragung

Referenz-

Bereich

GPT

Zeitraum nach Übertragung:

GPT-Erhöhung: 4-12 WochenSerokonversion: 2-6 MonateHCV-PCR positiv: 1-6 Wochen

HCV-RNA

Das diagnostische Fenster

8

Labor Lademannbogen

Anteil derPatienten [%]

0 3 6 9 12 Monate

43 HIV-Patienten mit akuter Hepatitis Cpositive HCV-PCRnegatives Testergebnis (Antikörper oder PCR)innerhalb der letzten 6-8 Monate

Nachweis von HCV-Antikörpern

Emma C. et al. (2009), AIDS, 23 (1): 89-93

Verzögerte Serokonversion bei HIV-Infektion

Labor Lademannbogen

.

HCV-PCR als Screening-Untersuchung

Verdacht auf akute Infektion

● Immunsuppression

● HIV-Infektion

● Dialyse-Patienten

● Postnatal

9

Labor Lademannbogen

Antikörpertest (EIA)

positiv

Hinweis auf bestehende oder durchgemachte

Infektion

Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

Aktive Hepatitis C

positiv

Hepatitis C: Basisdiagnostik

Labor Lademannbogen

Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

positivnegativ

253

60(24 %)

193(76 %)

Virusaktivität bei Erstdiagnose

10

Labor Lademannbogen

Immunoblot

Abklärung fraglicher Antikörperbefunde

Labor Lademannbogen

Antikörpertest (EIA)

positiv

Hinweis auf bestehende oder durchgemachte

Infektion

Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

Aktive Hepatitis C

positiv

Hepatitis C: Basisdiagnostik

schwach

negativ

Immunoblotpositiv

negativ

Ausgeheilte Infektion

Kontrolle der PCR nach

6-12 Monaten

Unspezifisch

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Labor Lademannbogen

.

HCV-Antikörper sind als

Verlaufsparameter ungeeignet

Labor Lademannbogen

.

Therapie-begleitende HCV-Diagnostik

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Labor Lademannbogen

Therapie-begleitende Diagnostik

Genotyp

HCV-PCR

Labor Lademannbogen

.

Prädiktoren für den Therapieerfolg

HCV-Genotyp

■ Viruslast vor Therapie

■ IL28B-Genotyp

■ Ethnizität

■ Geschlecht

■ Alter

■ Ausmaß der Fibrose

Nachteil1, 4, 5, 6

>600.000 IU/ml

T/T

Afro-Amerikaner (AA)

Männlich

>40

F3, F4

Vorteil2, 3

<600.000 IU/ml

C/C

Non-AA

Weiblich

<40

F0, F1

13

Labor Lademannbogen

Beobachtungszeitraum: 01/2003 – 05/2007Anzahl der Untersuchungen: 1.654

Anzahl1009

104447

8824

GT161,1 %

GT26,3 %

GT327 %

GT45,3 %

GT5: 0,1 %GT6: 0,2 %

Genotyp123456

Genotyp-Verteilung im Labor Lademannbogen

Labor Lademannbogen

.

Therapiekonzepte und Genotypen

PEG-Interferon

+

Ribavirin

alle Genotypen

PEG-Interferon

+

Ribavirin

Telaprevir

oder

Boceprevir

+ Genotyp 1

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Labor Lademannbogen

.

Therapiealgorithmus bei Genotyp 1, 4, 5, 6 (ohne DAAs)

Labor Lademannbogen

.

Therapiealgorithmus bei Genotyp 2 und 3

15

Labor Lademannbogen

4 12 24

48

HCV-PCRnegativ

HCV-PCRnegativ

Telaprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

4 12 24

HCV-PCRpositiv

HCV-PCRpositiv

Telaprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir

> 1000 IU/ml

Stopp

1. Therapie-naive Patienten und Patienten mit Relapse

36

HCV-PCRpositiv

HCV-PCRpositiv

Stopp Stopp

Labor Lademannbogen

484 12 24

HCV-PCR HCV-PCR

Telaprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir

> 1000 IU/ml

Stopp

2. Vorbehandelte Patienten mit partiellem Ansprechen und Null-Responder

8*

*bei Null-Respondern

36

HCV-PCRpositiv

HCV-PCRpositiv

Stopp Stopp

16

Labor Lademannbogen

.

Stopp-Regeln bei Telaprevir-Therapie

1. HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 4

2. HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 12

3. HCV-RNA positiv in Woche 24

4. HCV-RNA positiv in Woche 36

Labor Lademannbogen

4 24 28

HCV-PCRnegativ

HCV-PCRnegativ

Boceprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir

> 100 IU/ml

Stopp

1. Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose

Stopp

8

4 24

HCV-PCRpositiv

HCV-PCRnegativ

Boceprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

8 36 4812

positiv

17

Labor Lademannbogen

Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir

> 100 IU/ml

Stopp

2. Relapser

Stopp

4 24

HCV-PCRpositiv/negativ

HCV-PCRnegativ

Boceprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

8 36 4812

positiv

4 24

HCV-PCRpositiv/negativ

HCV-PCRnegativ

Boceprevir

Peginterferon alfa + Ribavirin

8 36 4812

3. Patienten mit Zirrhose und Non-Responder

Labor Lademannbogen

.

Stopp-Regeln bei Boceprevir-Therapie

1. HCV-RNA >100 IU/ml in Woche 12

2. HCV-RNA positiv in Woche 24

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Labor Lademannbogen

Therapie

SVRSustained virologic responseHCV-RNA negativ

Therapieende

+ 6 Monate

Monitoring nach Therapie

Labor Lademannbogen

.

Prädiktoren für den Therapieerfolg

HCV-Genotyp

■ Viruslast vor Therapie

■ IL28B-Genotyp

■ Ethnizität

■ Geschlecht

■ Alter

■ Ausmaß der Fibrose

Nachteil1, 4, 5, 6

>600.000 IU/ml

T/T

Afro-Amerikaner (AA)

Männlich

>40

F3, F4

Vorteil2, 3

<600.000 IU/ml

C/C

Non-AA

Weiblich

<40

F0, F1

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Labor Lademannbogen

.

DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009)

Identifizierung eines genetischen Polymorphismusupstream des IL28B-Gens (Interferon lambda-3)

● Genotypen C/C, T/T, T/C

IL28B-Polymorphismus

● HCV-Genotyp 1

Labor Lademannbogen

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DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309

IL28B-Polymorphismus

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Labor Lademannbogen

.

IL28B-Polymorphismus und Therapieerfolg

Müller T et al., Hepatitis & more, 1/2010

Labor Lademannbogen

.

RVR und Therapieerfolg

Müller T et al., Hepatitis & more, 1/2010

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Labor Lademannbogen

.

IL28B-Polymorphismus

Prädiktiver Parameter im Hinblick auf das Therapieansprechen

und für spontane Ausheilung (Genotyp 1)

● Beeinflussung des Therapiealgorithmus

● Motivation des Patienten bei günstigem Genotyp

● Erhöhung der Therapieadhärenz bei ungünstigem Genotyp

Labor Lademannbogen

.

ITPase-Polymorphismus

Risikoabschätzung: Ribavirin-assoziierte hämolytische Anämie

■ Polymorphismen führen zu Inosintriphosphatase-Defizienz

■ Schutz vor Anämie

Fellay J et al., Nature, 464, 2010,

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Labor Lademannbogen

.

Proteaseinhibitoren und Resistenz

Telaprevir Boceprevir

T54A V36G, T54S, R155L

V36A/M, R155K/TV55A, R155K, V170A,

T54A, A156S

A156V/T A156T

gering

intermediär

hoch

Labor Lademannbogen

.

32006 32005Antivirale Therapie der chronischen

Hepatitis B oder C mit Interferon und/

oder Nukleosidanaloga

Erkrankungen oder Verdacht auf

Erkrankungen, bei denen eine

gesetzliche Meldepflicht besteht

Keine Budgetbelastung!