Verein Dyslexie Winterthur Montag, 12. November …Wichtige Merkmale Ritalin® LA: • Dosisstärken 20, 30, 40 mg 1• Initialdosis 50 % 2• Verzögerungsdosis 50 % 2• Wirkdauer

Psychostimulanzien

Verein Dyslexie WinterthurMontag, 12. November

Urs HunzikerKinderklinik Kantonsspital

Sozialpädiatrisches Zentrum (SPZ)

Themen dieses Referats

• Ritalin – welche Medikamente sind damit gemeint ?• Wo im Körper wirken die Psychostimulantien,

respektive welche Funktionen des Körpers werden beeinflusst?

• Beziehung zum ADHS (Aufmerksamkeit- Defizit-Hyperaktivität-Syndrom)

• Wie wirken die Psychostimulantien?– Wirkungen– Nebenwirkungen

Substanzen zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-

Hyperaktivitätsstörung (ADHS)Handelsnamen CHWirkstoffeSubstanzklasse

ModasomilModafinilDopaminerge substanzen

AurorixMoclobemidMonoaminooxydasehemmer

EfexorTofranil

VenlafaxinImipramin

AntidepressivaSSRITrizyklische

CatapressanClonidinAdrenerg wirksame Substanzen

StratteraStratteraAtomoxetinAtomoxetinSelektiver Selektiver NoradrenalinNoradrenalin--wiederaufnahmehemmerwiederaufnahmehemmer

Ritalin, RitalinSR, Medikinet, Medikinet retard, Equasym, Concerta

Dexamin

Methylphenidat

PemolinD-Amphetamin

Psychostimulantien





EfexorTofranil

VenlafaxinImipramin





Dexamin

Methylphenidat

PemolinD-Amphetamin

Psychostimulantien





EfexorTofranil

VenlafaxinImipramin





Dexamin

Methylphenidat

PemolinD-Amphetamin

Psychostimulantien

Methylphenidat

20 mg Retard T20/30/40 mg Kaps

Ritalin-SRRitalin LA

Zugelassen zur Behandlung der ADHS bei Kindern ab 6 Jahren und zur Weiterführung der Therapie bei Jugendlichen im Rahmen eines therapeutsichenGesamtkonzepts

10 mg TablRitalin

KommentarDosierungsformHandelsname

Methylphenidat (ab 6 Jahren)

• Ritalin® (Novartis) (Tbl.)10 mg (C max 2 h, WD ca. 3 h)

• Ritalin-SR (Sustained Release)20 mg (C max 3 h, WD ca. 8 h)(Retardtbl. = verzögerte Wirkstoffabgabe)

• Ritalin-LA (Long Acting) (1 x tgl., à 20, 30, 40 mg)(lang wirksame Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreigabe, „Beifügen in MZ möglich“)

Wirkung: Dopamin- und Noradrenalin-Verfügbarkeit im synapt. Spalt ↑


Medikinet® (Medice) (Tbl.) 10 mg(C max 2 h, WD ca. 3 h)

(Bioscience AG) 5/20 mg Zulassung CH 12/2005

Trägersubstanz Maisstärke


Concerta® (Janssen Cilag) (Tbl.) 18, 27, 36, 54 mg ( WD ca. 12 h)

OROS delivery system (Sustained Release)„osmotically released, timed drug-delivery system“

Kapsel nicht teilbar


Equasym® (Tbl.) 5/10/20 mg WD ca. 3-4 h

glutenfrei, Trägersubstanz Lactose

Ritalin® LA - SODAS™

Wichtige Merkmale

Ritalin® LA:

• Dosisstärken 20, 30, 40 mg 1

• Initialdosis 50 % 2

• Verzögerungsdosis 50 % 2

• Wirkdauer mindestens 8 h• Kapsel kann geöffnet werden 1

1) Arzneimittelkompendium der Schweiz2) Lyseng-Williamson et al. Extended-Release Methylphenidate (Ritalin LA). Drugs 2002; 62 (15): 2251-22593) Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®)

and placebo in children with attention deficit hyperactivity disorder across the school day. Pediatr Drugs 2003; 5 (8): 545–555

Methylphenidat IR vs. SR

Markowitz JS et al. Advances in the pharmacotherapy of attention-deficit-hyperactivity disorder: focus on methylphenidate formulations. Pharmacotherapy 2003; 23 (10): 1281–1299

Methylphenidat „once daily“

Markowitz JS et al. Pharmacokinetics of Methylphenidate After Oral Administration of Two Modified-Release Forulations in Healthy Adults Clin Pharmacokinet 2003; 42 (4): 393 401

Methylphenidat-Plasmaspiegel

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0

Time (h)

Mea

n ch

ange

from

pre

dose

in

SK

AM

P-co

mbi

ned

N=36Placebo Concerta® 36 mg

Concerta® 18 mg Ritalin® LA 20 mg

*P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 36 mg.†P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 18 mg.

*† *†*†

*

0

Ritalin® LA vs. Concerta®

SKAMP Combined (Aufmerksamkeits- und Verhaltenstest)

Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®) and placebo in children with attention deficit hyperactivity disorder across the school day. Pediatr Drugs 2003; 5 (8): 545–555

*†

*†*†

*†

*† †

†

8.0

20-

-20-

60-

-60-

Atomoxetin (ab 6 Jahren)

• Strattera® (Lilly) (Kps.) 10/18/25/40/60 mg

Zulassung in den USA (C max 2 h, WD ca. 3 h)

• Dosierung < 70 kg: Beginn: 0.5 mg/kg/die (1-0-0 oder 1-0-1)Zieldosis: 1.2 mg/kg/die (nach ca. 3 Tagen)

> 70 kg: Beginn: 40 mg/dieZieldosis: 80 mg/die (nach ca. 3 Tagen)

max. 100 mg/die (nach2-3 Wochen)

• Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

• Anderer Wirkmechanismus als Psychostimulanzien

• Zulassung in der Schweiz ? “Individueller Heilmittelversuch”

Wo wirken die Psychostimulantien ?

BEWEGUNGS-VORSTELLUNGEN

OBJEKTE GESICHTER SZENEN

ANALYSE PLANUNG ENTSCHEIDUNG

BEWERTUNG

KÖRPER RAUM SYMBOLE

Funktionale Gliederung der Großhirnrinde

MOTORIK SOMATOSENSORIK

SEHEN

HÖREN/SPRACHEAUTOBIOGRAPHIE

SPRACHE

Noradrenerges System/Noradrenalin/Locus coeruleus: Aktivierung, Erregung, unspezifische Aufmerksamkeit

Serotonerges System/Serotonin/Raphe-Kerne:Dämpfung, Beruhigung, Wohlbefinden

Dopaminerges System/Dopamin/VTA und Nucleus accumbens: Antreibend, belohnungs-assoziert, Neugierde

Cholinerges System/Acetylcholin/basales Vorderhirn: Gezielte Aufmerksamkeit, Gedächtnis-steuerung

Neuromodulatorische Systeme

Ventrales TegmentalesAreal

MesolimbischesSystem:

Belohnungssystem (Dopamin, hirn-eigene Opiate)

Nucleusaccumbens

Wechselbeziehung zwischen Dopamin und Noradrenalin (NA)

• Gemeinsamer Synthese- und Abbauweg• Störungen des α2-NA-Rezeptorsystems:

– Im präfrontalen Kortex: Verminderung der Inhibitorischen Kontrolle

– Im Hirnstamm (Lokus coeruleus): Störung der Aufmerksamkeit

– Im Striatum: Dyskinesien und Tics– Postzentraler Kortex: Störung der Verarbeitung

sensorischer Reize

Auffälligkeiten auch bei Kindern mit ADHS bekannt

Kinder mit ADHS• Dopaminerges System besonders stark ausgeprägt

mit abnorm hoher Dichte an Synapsen• Erhöhte Ansprechbarkeit der Neurotransmittersysteme

von Dopamin und/oder Noradrenalin auf interne und externe Stimulationen oder Anregungen

Amphetamine und Derivate führen (>< Erwachsenen)1. zu einer Hemmung weiterer Ausschüttung

zumindest in übersteigerter Intensität, so dass bei Stress nur noch eine gemässigte Reaktion erfolgt

2. zu einer erhöhten Konzentration von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt

ADHS

Störung der exekutiven Funktionen

Exekutive FunktionenFähigkeiten für die Handlungsplanung und Ausführung:

• Kognitive Flexibilität• Arbeitsgedächtnis• Selektive und Daueraufmerksamkeit• Intereferenzkontrolle• Selbstkontrolle von Affekt und Motivation• Adäquate Inhibition des Verhaltens

Kennzeichen hyperkinetischer Störungen (ICD 10)

• Geringe Verhaltensmodulation• Deutliche Unaufmerksamkeit• Überaktives (hyperaktives) Verhalten• Früher Beginn• Mangel an Ausdauer bei Aufgabenstellungen• Impulsivität• Situationsunabhängigkeit, zeitstabile

Verhaltenscharakteristika

Wie wirken die Psychostimulantien ?

Allgemeine Wirkungen

• Antriebs-, Konzentrationsstörung ↓• Selbststeuerung ↑• Stimmungsschwankungen ↓,

Ausgeglichenheit ↑• Keine direkte Auswirkung auf

Wahrnehmungsfunktionen• Keine verlässlichen Kriterien betr.

Responder / Non-Responder

Schule

• Störverhalten ↓• Herumzappeln ↓• Fingerklopfen ↓• Aufgabenerledigung↑

(on-task)

Zu Hause

• Eltern-Kind-Interaktion ↑• Aufgabenerledigung ↑• Compliance ↑

Soziale Interaktion

• Aufmerksamkeit ↑• Soziales Ranking (peers) ↑

(sportl. Aktivitäten)

Labor

• Antwortvariabilität ↓ • Durchführungsgenauigkeit ↑• Kurzzeitgedächtnis ↑• Reaktionszeit ↓• Rechenfähigkeit ↑• Problemlösefertigkeiten ↑

(Spiele)• Daueraufmerksamkeit ↑

Psychopharmakologische Effekte• Wirkung auf Verhalten > Aufmerksamkeit

• Verbesserung - des ADHD bei komorbiden Erkrankungen- der Komorbidität (u.a. St. Sozialverhalten, Angststörungen)

• Langzeitstudien (12-24 Monate): max. Dosis MPH 50 mg/die

• MPH mit oder ohne kombinierte Verhaltensmaßnahmen:Stabile Effekte unter Medikation

• 70% der Kinder: Response auf MPH oder DMX alleine90%: Response auf eines der beiden Medikamente

MPH : MethylphenidatDMX : Dexmethylphenidat

• Toleranzentwicklung gegenüber Psychostimulantien in ca 15% ⇒Dosiserhöhung oder Wechsel auf anderes Präparat

Nebenwirkungen• Dosisveränderung / Applikationszeitpunkt• Milde NW häufig• Schwere NW selten, kurze Dauer (nach

Dosisreduktion oder Absetzen)• NW selten, kurze Dauer• Sehr selten: schwere Bewegungsstörungen

RuminationPsychotische Symptome

(Verschwinden bei Absetzen der Medikation)• PEM: Leberversagen 17x häufiger als

Spontanrate

Haupt-Nebenwirkungen• Einschlafstörung, Nervosität• Inappetenz• Gewichtsverlust • Schneller Herzschlag, erhöhter BD • Tics• Sodbrennen, Übelkeit (← Einnahme zu den MZ)• Mundtrockenheit (← Kaugummi, Bonbon; süsse

Getränke vermeiden)• Kopfschmerzen• Unruhe

Die meisten NW bessern sich mit der Zeit oder verschwinden

Gegenmassnahmen zu Gewichtsverlust

• Einnahme der Medikation zu den Mahlzeiten

• Häufigere kleinere Mahlzeiten• Trinken von hochkalorischen Getränken

Tics• Relativ hohe Komorbidität

– von ADHS mit Tic-Störungen (20%)– Von Tic Störungen mit ADHS (50%)

Stimulantiengabe nicht Ursache der Tics• Unter Stimulantien aufgetretene Tics

verschwinden nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen

• Stimulantien können eine bestehende Tic-Störung verstärken (5-10%) oder auch verbessern

Längenwachstum

• Widersprüchliche Daten• Höchstens bei sehr hohen Dosen über

Jahre und ohne Therapiepausen

Kontraindikationen

• Psychotische Erkrankung• Lebererkrankung• Vorsicht bei familiärer Tic-störung: 20-50% Tic-

Inzidenz• Anorexia nervosa• Neigung zu Ängsten, besonderer Anspannung

oder agitiertem Verhalten• Engwinkelglaukom• Thyreotoxikose

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Dopaminerges System

LimbischesSystem

3 dopaminerge Systeme mit unterschiedlicher Wirkung

1. Nigrorostrales System

Eingeschaltet bei der motorischen Kontolle

2. Mesolimbisches-mesokortikales System

Zusammen mit dem frontalen System (belohnungsassoziertes Verhalten) für Gedächtnis-und Lernleistungen zuständig

3. Tuberoinfundibuläes System

Kontrolliert endokronilogische Prozesse mit

AEF = vorderes Augenfeld; BSC = Brocasches Sprachzentrum; FEF = frontales Augenfeld; ITC = inferotemporaler Cortex; MC = motorischer Cortex; OC = occipitalerCortex; OFC = orbitofrontaler Cortex; PFC = präfrontaler Cortex; PMC = dorsolateralerprämotorischer Cortex; PPC = posteriorer parietaler Cortex; SSC = somatosenso-rischer Cortex; TC = temporaler Cortex, WSC = Wernickesches Sprachzentrum.

Das Gehirn als Lernmaschine

Kognitives Lernen: Neocortex und Hippocampus

Emotionales Lernen: Amygdala, Hippocampus, mesolimbisches System

Exekutives Lernen: Präfrontaler und parietalerCortex, Supplementärmotorisches Areal, Basalganglien

Motorisches Lernen: Motorischer Cortex, Basal-ganglien, Brücke, Colliculus superior, Kleinhirn, Rückenmark

Störungen des dopaminergenSystems

• Striatum : motorische Störungen (Parkinson mit Dopamindefizit, Dyskinesiesyndrom mit Dopaminüberschuss)

• Frontalhirn: psychische Störungen (Schizophrenie, major depression)

• Substantia nigra und Tegmentum: Störungen im Lern- und Belohnungsverhalten

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Verein Dyslexie Winterthur Montag, 12. November …Wichtige Merkmale Ritalin® LA: • Dosisstärken 20, 30, 40 mg 1• Initialdosis 50 % 2• Verzögerungsdosis 50 % 2• Wirkdauer