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Angstkrankheiten II
Verhaltenspharmakologische und genetische Methoden
Tiermodelle
A äh V id P di
Tiermodelle
Annäherungs – Vermeidungs-ParadigmaInstinktives Verhalten
o Schock-induzierto Isolations-induziert
Interaktion mit anxiogenen DrogenAndere MethodenAndere Methoden
o Handling-induziertes VerhaltenEl kt i h Sti l ti d i äd t l Go Elektrische Stimulation des periaquäductalen Graus (PAG)
Annäherung - Vermeidung Paradigma
Annäherung Vermeidung
Hunger/DurstSchock
VerhaltenOffene ArealeExploratorisches Verhalten
(Angst?)DunkelheitBeleuchtung
Sozialer KontaktHöhe
Neues
Verhaltenselemente in aversiver Situation
Orientation – Fight or flight! Freezing
r
planning Fight or flight! Freezing
beha
viou
rue
ncy
of b
Freq
u
Aversivityy
Annäherungs – Vermeidungs-Paradigmag g g
E l t i h V h lt Höh /Exploratorisches Verhalten ‐ Höhe / offene Areale: Offenfeld
Elevated Plus Maze, Zero Maze
H / D t S h k I t ktiHunger / Durst ‐ Schock Interaktion:Trinken‐BestrafungGeller‐Seifter Test
Annäherungs – Vermeidungs-Paradigmag g g
Exploratorisches Verhalten - Beleuchtungp gHell / Dunkel Test
Exploratorisches Verhalten - NeuigkeitHole-board
Hunger - oder Futter, neue UmgebungN h biNeophobiaPassive Vermeidung
Offenfeld TestKonflikt-ParadigmaPositiver Verstärker:Positiver Verstärker: Exploratorisches VerhaltenNegativer Verstärker: Angst vorNegativer Verstärker: Angst vor dem offenen Areal
Erhöhte Angst: Verminderte Exploration des zentralenExploration des zentralenBereichsC57BL6/J
Erniedrigte Angst: Vermehrte Exploration des zentralenpBereichsBALB/c
Enkephalin und Substanz P Knockout-Tiermodelle für Angst
Zeitverlauf im OffenfeldZeitverlauf im Offenfeld
ZeitverlaufZeitverlauf
Angst
ätA
ktiv
itä
Neugier
Spontane motorische Aktivität
Zeit
Wiederholungseffekt - verminderte AktivitätWiederholungseffekt - verminderte Aktivität
140
100
120
80wild type - salinewild type - DSP4hAPP23 - salinehAPP23 DSP4
40
60hAPP23 - DSP4
0
20
01 2 3
Time (day)
Umgebungseffekte - beleuchtungsabhängiger Phänotyp in Tac1-/- Mäusen
Zero-MazeZero Maze
Verminderte Angst
Erhöhte AngstErhöhte Angst
Umgebungsspezifisches AngstverhaltensUmgebungsspezifisches Angstverhaltens
Erhöhte Latenz in Penk1-/- MäusenErhöhte Latenz in Penk1 Mäusen
Verhaltenselemente in aversiver Situation
Orientation – Fight or flight! Freezing
r
planning Fight or flight! Freezing
ehav
iour
ency
of b
Freq
ue
AversivityAversivity
Hell-Dunkel BoxHell Dunkel Box
E l i+ Exploration
-Offenes Areal
-Helles Licht
-Neue Umgebung-Neue Umgebung
Aktivität von CD1-Mäusen im Hell-Dunkel Test
Aktivität von C57Bl/6J und ENK/C57 Mäusen im H ll D k l T tHell-Dunkel Test
**
***
*
Soziale AktivitätSoziale Aktivität
Konflikt-Paradigma: positiver Verstärker ist deri l A t i b ti V tä k i t disoziale Antrieb, negativer Verstärker ist die
ungewohnte, aversive Umgebung.
Erhöhte Angst: verringerte Zeit in sozialerg gInteraktion
Verringerte Angst: erhöhte Zeit in sozialerInteraktionInteraktion
Soziale Aktivität von Penk1-/- und Wildtyp-Mäusen
***
Thatcher-Britton-ParadigmaThatcher Britton Paradigma
Konflikt Paradigma: positiver Verstärker ist derKonflikt-Paradigma: positiver Verstärker ist derHunger, negative Verstärker ist die
ffungewohnte, offene Umgebung.?
Erhöhte Angst: erhöhte Latenzzeit bis zurErhöhte Angst: erhöhte Latenzzeit bis zurNahrungsaufnahmeVerringerte Angst: verringerte Latenzzeit bis zur Nahrungsaufnahmezur Nahrungsaufnahme
Thatcher-Britton-Paradigma in Penk1-/- undThatcher Britton Paradigma in Penk1 und Wildtyp-Mäusen
Instinktives VerhaltenInstinktives Verhalten
Genetisch kodiertes Verhalten, z.B. Interspezies -Aggression, Gefahrrufe oder defensives Vergrabenwerden experimentell aufgehoben.Aggression: Isolation, elektrischer Schockgg ,Gefahr-Vokalisierung: Jungtiere- von der Mutterwegnehmen, adulte Mäuse - elektrischer Schockg ,Defensives Vergraben: Schock-Probe-VergrabenTest, Glaskugel-TestTest, Glaskugel Test
Startle-Reaktivität
Die Amplitude der Reaktionen imDie Amplitude der Reaktionen imStartle-Apparat zeigt die Stärke derAngstreaktion.Die basale Reaktivtät korreliert mitdem generellen emotionalen Zustandder Tiereder Tiere.Die potenzierte Reaktivität zeigt dieerhöhte Angst der Tiere, die von derg ,erwarteten Furcht induziert wurde.
E höht A t höht St tl A lit dErhöhte Angst: erhöhte Startle-AmplitudeVerringerte Angst: verringerte Startle-Amplitudeg g g p
Startle-Aktivität von C57BL/6J und Penk1-/-
Mäusen
Difference between strains: F(1,20)=7,23; p=0,013
Difference between stimulus: F(1,20)=23,15; p<<0,001Response typep yp
Resident-Intruder Test
Aggression in männlichen Enkephalin Knockout-Mäusen
Nature 383: 535-538 (1996)Nature, 383: 535-538 (1996)
Interaktion mit anxiogenen Drogeng g
Anxiogene Substanzen sind Drogen dieAnxiogene Substanzen sind Drogen, dieAngstgefühle auslösen können. Die behandeltenIndividuen zeigen Angst- oder Panikreaktionen nachIndividuen zeigen Angst- oder Panikreaktionen nachder Behandlung ⇒ hole-bord Test
o Laktoseo COo CO2
o Koffein, o Serotonerge Substanzen (m-Chlorophenilpiperazine 5-HT-1-o Serotonerge Substanzen (m Chlorophenilpiperazine, 5 HT 1
und 5-HT2-Agonisten)o Adrenerge Substanzen (Yohimbine, α2 Antagonisten)g ( 2 g )o Cholecystokinine
Effekt von mCPP (meta-Chlorophenylpiperazin) auf die Aktivität von RattenAktivität von Ratten
Bilkei-Gorzó, Psychopharmacology (1998) 136e Go ó, syc op a aco ogy ( 998) 36
Effekt anxiolytischer DrogenEffekt anxiolytischer Drogen
Bilkei-Gorzó, Psychopharmacology (1998) 136
Hole-board Test
Anxiolytische Drogen:y gDiazepamChlordiazepoxidFlesinoxanFlesinoxan
Anxiogene Drogen:g gN-methyl-β-carboline-3-carboxamidMethyl- β-carboline-3-Methyl β carboline 3carboxilat
Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Anxiolytische EffekteAnxiolytische Effekte
Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)( )
Anxiogene EffekteAnxiogene Effekte
Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)( )
Stress und Verabreichung anxiolytischer Substanzen
Hiroshi T. et al. Eur. J. Pharmacol. 350 (1998)
Handling induzierte HyperthermieHandling-induzierte Hyperthermie
Psychologisches Stressmodely gIn humanen Patienten - Psychogenes Fieber(38-39°C) wochen- bis monatelang(38 39 C) wochen bis monatelangDie Körpertemperatur erhöht sich um 2°C inTieren nach Handling“ oder KäfigwechselTieren nach „Handling oder Käfigwechselo Ratten
Mäo Mäuseo Reptilien
Tiermodelle für Angstkrankheiten:Ratten
Zucht-Selektion für erhöhte AngstZucht-Selektion für erhöhte Angsto Maudsley Linie: die Tiere wurden nach der Kotabsatz-Menge
im Offenfeld selektiert (sie zeigen Angstverhalten aber keine( g gerhöhten Hormonlevel)
o Roman High and Low Avoidance Ratten /RHA, RLA/: Wistar-Ratten wurden für erhöhte Angst selektiert (RHA zeigen einehöhere endokrine Antwort auf belastende Situationen)
o Flinders Sensitiv Ratten: Selektion aufgrund hypothermischero Flinders Sensitiv Ratten: Selektion aufgrund hypothermischerAntwort auf den Cholinesterase Inhibitor(Diisopropylfluorophosphate), sind hyper-sensitiv aufcholinerge Agonisten ⇒ Depressions-Model
o Hyperängstliche Ratten: Wistar-Ratten wurden für extremhöht d i t A t i El t d Pl Merhöhte oder verringerte Angst im Elevated Plus-Maze
gezüchtet
Tiermodelle für Angstkrankheiten:Mäuse
Inzucht-Mauslinie:o C57BL6/J, BALB/c - kontradiktorische Ergebnisseo C57BL6/J, BALB/c kontradiktorische Ergebnisse
Genetisch modifizierte Mäuseo GABA-Rezeptor Knockout-Mäuse zeigen verändertesp g
Angstverhalten (Benzodiazepin Rezeptoren, spielen einewichtige Rolle bei Angst)So Serotonin-Rezeptor Knockout-Mäuse zeigen erhöhteAngst
o Genetisch verändert Mäuse für Gene des Hormonaleno Genetisch verändert Mäuse für Gene des HormonalenStress-Systems
ENU-Mutagenese bei Mäusen (Behandlung mitENU Mutagenese bei Mäusen (Behandlung mitEthylnitrosurea)
Mausmodelle für AngstMausmodelle für Angst
Angstverhalten von Inzucht-Mauslinien ENU Screen für Vermeidung
Tiermodelle für Angst
Telemetrische Methodene e et sc e et ode
Mithilfe der Telemetrie kann man
o den systolischeno den systolischen, diastolischen Blutdruck
o die Herzfrequenzo die Herzfrequenz o die Bewegungsaktivität
von frei laufenden Mäusen bestimmen
Telemetrische Aufnahme von Blutdruck und Herzfrequenz in Mäusen
Blood pressure during O-maze
140 00
Heart rate during O-maze
750 00
120,00
130,00
140,00
650,00
700,00
750,00
100,00
110,00
500 00
550,00
600,00
80,00
90,00
ti ( i )before O-maze (5 min)
400,00
450,00
500,00
time (min)before O-maze (5 min)time (min)before O-maze (5 min) time (min)before O maze (5 min)